[go: up one dir, main page]

CN1303269A - 抗癌组合物 - Google Patents

抗癌组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1303269A
CN1303269A CN99806598A CN99806598A CN1303269A CN 1303269 A CN1303269 A CN 1303269A CN 99806598 A CN99806598 A CN 99806598A CN 99806598 A CN99806598 A CN 99806598A CN 1303269 A CN1303269 A CN 1303269A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preconcentrate
weight
mixture
fatty acid
alkane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99806598A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100341485C (zh
Inventor
I·帕里克
I·穆萨
A·卡里尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RTP PHARMA Inc
Original Assignee
RTP PHARMA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RTP PHARMA Inc filed Critical RTP PHARMA Inc
Publication of CN1303269A publication Critical patent/CN1303269A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100341485C publication Critical patent/CN100341485C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

描述了抗癌药物尤其是紫杉醇的药物剂型,其中所述活性药物配制为贮存稳定的自乳化预浓缩物。

Description

抗癌组合物
发明领域
本发明一般涉及癌症治疗。更详细地讲，本发明涉及用于治疗性给予的水不溶性抗癌药物的新型药用组合物，所述水不溶性抗癌药物以包括紫杉醇(Paclitaxel)、docetaxel以及它们的衍生物和类似物的紫杉烷(taxane)作为实例。
发明背景和概述
紫杉醇是一种紫杉烷，为一种在诸如太平洋紫杉树(pacific Yewtree)的短叶红豆杉(Taxus brevifolia)品系中以很少量存在的萜族化合物。这些化合物统称为紫杉类(taxoid)、紫杉碱原质(taxin)或紫杉烷，在卵巢癌、淋巴瘤和乳癌以及其它一些癌症中具有有效抗癌特性。因为其在水中的溶解性差，所以现时市售的紫杉醇制剂的制备是将6mg药物溶解于1毫升聚氧乙基化蓖麻油(Cremophor(EL)和无水酒精的混合物中。市售可得的紫杉醇制剂仅用于静脉内给予。市售的紫杉醇制剂没有可以经口服给予的。市售的注射剂尤其在用于需要长时间输注的治疗时在物理学上不稳定的。所述输注液(infusate)可以含有至多各10％的乙醇和CremophorEL。通过增加制剂中CremophorEL的量，可以提高紫杉醇制剂的物理稳定性，但也可能导致副作用的发生率增加。在美国专利5,681,846中描述的另一种方法是降低所述制剂中的所述药物和Cremophor浓度，增加乙醇含量。
在紫杉醇制剂和其它药物制剂中的CremophorEL的不良作用是产生可能与呼吸困难、血压过低、血管性水肿和uticaria有关的过敏反应。此外，已知CremophorEL是从静脉输注管和静脉输注袋通常使用的聚合物中提取的诸如二乙基己基邻苯二甲酸盐的增塑剂。已知这些增塑剂在已具高水平的病人中促进毒性反应，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
已经使用多种其它方法增加紫杉醇和其它抗癌药物的水溶性，例如按照美国专利5,437,055、WO 97/10849和WO 97/33552所讲述使水不溶性药物部分结合水溶性聚合物。而WO 94/12031讲述紫杉醇与CremophorEL、无水酒精和柠檬酸的组合物增加了稳定性，但是没有提及所提出的组合物是否增加了紫杉醇的溶解性。其他人如Sharma等人所述(Pharm.Res.11:889-896,1994)已经使用脂质体制剂作为消除CremophorEL和降低载体毒性的方法。水包油乳状液(美国专利5,616,330)是制备无Cremophor的紫杉醇制剂的另一种方法。后面两种配制方法在低水平药物负载方面是限制性的。在WO94/26728中描述了使用环糊精制备水溶性紫杉醇制剂的另一种方法。
本发明是基于对更安全和稳定的抗癌药物、尤其是诸如紫杉醇、docetaxel以及它们的衍生物和类似物的紫杉烷和其它抗癌药物的注射剂和口服制剂的强烈需要。
美国专利5,407,683公开了一种组合物，它包含在没有表面活性剂的情况下在鲨烯(作为溶液)中的紫杉醇溶液，然后通过加入蔗糖水溶液接着蒸发水，形成白乳化玻璃状物。产生的玻璃状物与水混合时形成颗粒大小在2至10μm范围内的乳状液，制备这种玻璃状物需要使用不太理想的有机溶剂，其在医疗使用前必须完全去除。
Quay等人描述了一种由作为载体油的维生素E构成的常规水包油乳化体系(WO 98/30205)，药物和聚乙二醇及相关表面活性剂一起溶解于其中。常规的乳状液限制了保存期，并经常难以最终加热灭菌乃至过滤除菌。常规乳状液的颗粒大小通常远大于微乳状液。
微乳状液是热力学稳定的，并根据所述乳状液的颗粒大小目视透明或不透明。微乳状液的平均液滴大小低于200nm，通常在20-100nm之间。与常规乳状液相反，微乳状液是在水相存在下通过自乳化形成，没有任何能量输入。在没有水时，这种自乳化体系以看起来透明的油和表面活性剂的混合物存在，亲脂性药物溶解于其中。
Wheeler等人描述了包含紫杉醇、油和连接聚乙二醇的脂质的混合物的乳剂(美国专利5,478,860)，所述脂质由诸如磷脂酰甘油或磷脂酰乙醇胺的极性脂质的单分子层覆被。该混合物在水相存在下于合适的压力匀化后，产生颗粒大小在100 nm范围的乳状液。不知道这是平均颗粒大小还是最小颗粒大小，以及是数重(number weight)还是容重。即使在使用前除去所述有机溶剂，需要使用不太理想的有机溶剂用于成分最初的溶解也是不可取的。除了精巧的蒸发步骤之外，该方法需要为高压匀化输入能量，这增加了整体成本。因为理想的微乳状液的预浓缩物通常是非水性的，所以它可以具有水性悬浮液的普通乳状液更长的保存期。
Lacy等人公开了经口输送疏水药物的胶囊输送体系(美国专利5,645,856)，该体系含有一种可消化的油和一种表面活性剂的组合物。对表面活性剂进行选择，以使其抑制所述油在体内的脂解。
Eugster公开了一种紫杉醇及其类似物的超微乳剂体系(瑞士专利CH 688504A5)，该体系由一种油和一种或多种表面活性剂组成，提供了一种平均颗粒大小为2.2-3 nm的药物制剂，因此近似于溶液而不是乳状液。不知道这种制剂是口服使用、注射使用还是局部使用。
已经通过共给予紫杉烷和诸如金鸡宁(WO 97/27855)或环孢菌素、酮康唑等(WO 97/15269)的另一种药物，尝试增强紫杉烷的口服活性。同样，WO 97/48689描述了各种碳环化合物与抗癌药物联合使用，以增强所述药物的口服生物利用率。所有这三种方法都具有联合药物治疗的缺点，即给予具有完全不同药理学活性的第二种药物。实际上，这种药物组合方法是那些熟悉药物开发过程的人所采取的最后手段，因为在临床前和临床常规批准要求急剧增加，造成成本增加和推向市场时间的延长。
发明概述
按照本发明，现在已经惊奇地发现，可获得特别稳定的抗癌药物制剂(特别是紫杉烷)，其在水性介质中自乳化产生的平均颗粒大小在约10nm至约10μm范围内，并提高了生物利用率特性。也描述了自乳化预浓缩物，它在没有输入高能量(即不是混合能引起分散)的情况下分散形成平均大小至多约10μm的液滴。
因此，本发明提供一种自乳化预浓缩物形式的药用组合物，它包含溶于载体介质中的活性成分的抗癌药物，所述介质包括至少一种疏水组分、至少一种亲水组分和至少一种表面活性剂。
在本发明中描述的自乳化体系及其相应的预浓缩物由一种疏水组分，即一种选自以下的成分单独或组合组分，所述成分为甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸酯(诸如羟基烷烃的脂肪酸酯或二羟基烷烃的脂肪酸酯)及其衍生物。所述表面活性剂最好是非离子表面活性剂或是非离子表面活性剂的混合物。本发明还表征为可选地包括一种亲水组分，例如，诸如乙醇的羟基烷烃和/或诸如1,2-丙二醇的二羟基烷烃和/或平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇。
本发明组合物除了水不溶性药物以外，还将包括疏水组分和可选的亲水组分，以及至少一种表面活性剂。合适的表面活性剂的实例是：
1．聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯；例如一和三月桂酰酯、棕榈酰酯、硬脂酰酯和油酰酯；例如该类产品已知有多乙氧基醚，并根据市售商品名“Tween”可从市场上购买。
2．聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知型的聚氧乙烯硬脂酸酯，根据市售商品名Myrj可从市场上购买。
3．聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如已知类型的产品，根据市售商品名Cremophors可从市场上购买。聚氧基35蓖麻油(CremophorEL)和聚氧基40氢化蓖麻油(CremophorRH40)特别适合。
4．α-生育酚、α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯(维生素E TPGS)、α-生育酚棕榈酸酯和α-生育酚乙酸酯。
5．PEG脂肪酸甘油酯，诸如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(市售称为Labrasol)、PEG-4辛酸/癸酸甘油酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、PEG-6一油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6亚油酸甘油酯(Labrafil M 2125 CS)。
6．丙二醇一脂肪酸酯和二脂肪酸酯，诸如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯；还有二甘醇-一乙醚(DGME)，市售称为Transcutol(Gattefosse,Westwood,NJ)。
7．脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如已知类型的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，根据市售商品名Span(例如Span 20)可从市场上获得。
8．聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如已知类型产品，并以Pluronic或Poloxamer市售可得。
9．甘油三乙酸酯。
10．单酸甘油酯和乙酰化单酸甘油酯，例如monodicocoate甘油酯(Imwitor 928)，一辛酸甘油酯(Imwitor 308)和一乙酰化和二乙酰化单酸甘油酯。
合适的表面活性剂不限于以上提及的那些，而是可以包括任何一种或多种能增强所述预浓缩物的盖仑派医学(galenic)特性的化合物。
按照本发明的组合物可以包括除了所述药物的其它成分：一种或多种疏水组分、一种或多种亲水组分、一种或多种表面活性剂、细胞色素P450酶的抑制剂或p-糖蛋白转运系统的抑制剂，所述抑制剂诸如柚子提取物或从其中分离出的化合物。所述组合物除了前述的一种或多种成分以外，还可以包括诸如药学上可接受的聚合物质或无机物质的添加剂或稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂或甜味剂等等。
按照本发明的组合物在室温下可以是液体或固体。它们可以以液体组合物、熔融组合物或颗粒或粉末的形式装填在软明胶胶囊或硬明胶胶囊中(如果组合物在室温下是固体，则在装填前对其冷却和加工)。也可以对胶囊或片剂包衣。所述预浓缩物还可以用水稀释，以获得稳定的乳状液，所述乳状液可以用作饮剂，或者例如用水性介质适当稀释后包装成注射剂。
发明详述
本发明的包含一种抗癌药物的自乳化预浓缩物必须包含一种疏水组分、一种表面活性剂和可选地一种亲水组分。所述组合物需要所述表面活性剂和亲水组分，以在水性介质中形成平均颗粒大小在约10nm至约10μm之间的自乳化体系。它们也可能有助于增强在制剂中的抗癌药物的溶解度和稳定性。需要所述疏水组分是因为如果没有将其以合适的量加入到所述制剂中，那么在混合所述组合物与水性介质时和/或在贮存时将观察到所述药物沉淀。对于所述亲水组分和表面活性剂组分，可以得到同样的观察结果。
根据以上所述，疏水组分、表面活性剂和亲水组分(当使用时)与水不溶性药物的合适的组合物或混合物是获得稳定微乳状液预浓缩物的必要条件，所述微乳状液预浓缩物与水性介质混合时会产生平均颗粒大小在约10nm至约10μm之间的稳定分散体。
优选的疏水组分是单独或组合的甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸酯及其衍生物。疏水组分的实例包括但不限于单独或组合的丙二醇二辛酸/癸酸酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯(例如具有C8-12脂肪酸链的合成中链甘油三酯或其它已知类型的衍生(合成)甘油三酯，并以Miglyol 810、812、818、829和840市售可得)、亚油酸、亚油酸乙酯、为游离脂肪酸的鱼油、它们的酯化产物和酯基转移产物(例如已知类型并以EPAX 6000FA、EPAX 4510 TG市售可得的产品)。另外的实例包括植物油和C12-18脂肪酸单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯(通过单独混合植物油(诸如豆油、杏仁油、葵花油、橄榄油或玉米油)与甘油制得，或作为所述植物油与甘油的酯基转移产物)。
优选的亲水组分是单独或组合的1,2-丙二醇、乙醇和平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇。更优选的亲水组分是单独或组合的1,2-丙二醇和乙醇。特别优选的亲水组分是1,2-丙二醇和乙醇的组合物或混合物。
在本发明的组合物中的药物和其它成分的相对比例将根据所述组合物是否以自乳化预浓缩物输送，或在用水稀释后，根据制剂中的特殊成分和所需的物理特性而有所变化。在所述自乳化预浓缩物中特别需要限制浓度如下：
1．油相：所述预浓缩物的10％至80％(重量)。所述油相可以包括单独或组合的甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸、丙二醇一酯或二酯和游离脂肪酸、其酯及其衍生物。
2．表面活性剂的总量：所述预浓缩物的20％至80％(重量)。
3．诸如1,2-丙二醇和/或乙醇和/或平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇的亲水组分的总量：所述预浓缩物的0％至40％(重量)。所有成分的总和为100％。
应当理解，本发明的讲述对所述病症的应用，对于在制备这类制剂的领域的技术人员和治疗这类医学病症的技术人员来说将是显而易见的。在以下优选的实施方案中描述了本发明的其它特征和优势，所述实施方案意在作为实施例，而不是限制性的。在以下的实施例中，所述成分以下文所述的量称入到合适的容器中。在下文描述的所有实施例中，通过适当的混合和加热获得澄清的液体。实施例
通过将所述油组分和表面活性剂和辅助表面活性剂混合，接着加入所示药粉，制备在以下实施例中提出的制剂。所述组合物可以在室温下制备，或者可以将其加热至40-50℃以加速溶解过程。可以使用几种混合技术，从机械搅拌和摇动到声波振荡。所有示于以下的组合物在室温下都为液体或半固体预浓缩物。
通过用水或模拟胃液在温和搅拌或震荡下稀释所述预浓缩物20-50倍，进行测试由所述预浓缩物形成微乳状液的效率的实验。水性介质温度在20℃和37℃之间变化。然后使用基于光子关联光谱的粒度分级器Nicomp 370进行颗粒大小的分析。在以下实施例中发表的数据相当于容重颗粒大小。
实施例1成分               量(g)Miglyol 840        1.971CremophorRH40    2.190Imwitor 308        0.767Labrasol           0.548紫杉醇             0.175总量               5.651平均颗粒大小：31 nm
实施例2成分               量(g)Miglyol 840        4.820CremophorRH40    4.990Imwitor 308        1.750Labrasol           1.250紫杉醇             0.489Transcutol         2.000总量              15.299平均颗粒大小：13 nm
实施例3成分               量(g)Miglyol 840        1.396CremophorRH40    1.551Imwitor 308        0.543Labrasol           0.388紫杉醇             0.122柚子提取物         0.400总量               4.400平均颗粒大小：30 nm
实施例4成分               量(g)Miglyol 840        1.560CremophorRH40    1.610Imwitor 308        0.565Labrasol           0.405紫杉醇             0.285乙醇               0.575总量               5.000平均颗粒大小：14 nm
实施例5成分               量(g)Miglyol 840        1.435Tween 80           2.150类脂E80            0.705豆油               0.178亚油酸             0.174乙醇               0.305紫杉醇             0.068总量               5.000平均颗粒大小：102 nm
实施例6
使用在实施例1中所述的制剂评价紫杉醇微乳状液预浓缩物的生物利用率。给予8只体重约10公斤的雄性狗的剂量为2.5 mg/Kg或5 mg/Kg的紫杉醇。在禁食过夜后的早晨以胶囊继之以水的形式给予该制剂。给药后2小时让它们自由进食和饮水。在不同时间点(给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时)取血液样品，并用EDTA固化，置于Vacutainer中并储存在2-8℃。然后使用液-液法提取所述血液样品，并对其用HPLC/UV测定。通过比较经口给予的紫杉醇微乳状液预浓缩物和市售静脉制剂获得的药代动力学(PK)类型，进行生物利用率计算。获得的生物利用率值的范围为25％至60％。图1相当于紫杉醇预浓缩物获得的典型药物动力学类型。
尽管已经随同目前被认为是最切实可行和最优选的实施方案描述了本发明，但应当理解本发明不限于所公开的实施方案，而是正相反，意欲涵盖在所附权利要求书的精神和范围内包括的各种修改和等同方案。

Claims (21)

1．包含作为溶于载体体系中的活性成分的抗癌药物的药用组合物，所述载体体系包括至少一种疏水组分、一种亲水组分和至少一种表面活性剂，其中所述疏水组分为选自以下的单独或组合组分：甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸酯及其衍生物，并且其中所述亲水组分是羟基烷烃、二羟基烷烃、平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇或它们的混合物。
2．基本上由溶解于载体体系中的紫杉烷(taxane)组成的药用组合物，所述载体体系由表面活性剂、包括甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸酯或其混合物的疏水组分和包括羟基烷烃、二羟基烷烃、分子量至多1000的聚乙二醇的亲水相组成。
3．权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述疏水组分是羟基烷烃的脂肪酸酯、二羟基烷烃的脂肪酸酯、一、二或三脂肪酸甘油酯或植物油与甘油的酯基转移产物。
4．权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述亲水组分是1,2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇或它们的混合物。
5．权利要求1或权利要求2的组合物，其中至少一种表面活性剂是非离性的。
6．权利要求1或权利要求2的组合物，所述组合物还包括P-糖蛋白转运系统的抑制剂或P450酶的抑制剂。
7．权利要求6的组合物，其中所述抑制剂是柚子提取物或其一种组分。
8．在微乳状液中的一种抗癌药物的贮存稳定的自乳化预浓缩物，所述自乳化预浓缩物包括：10％至80％(重量)的至少一种甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸、脂肪酸酯、鱼油、植物油或其混合物的疏水组分；20％至80％(重量)的包含至少一种非离子表面活性剂的表面活性剂相，0％-35％(重量)的二甘醇一乙醚，和0％至40％(重量)的选自羟基烷烃、二羟基烷烃、平均分子量至多1000的聚乙二醇以及它们的混合物的至少一种亲水组分，其中所述预浓缩物当与水性介质混合时，产生的平均颗粒大小至多10μm。
9．权利要求8的自乳化预浓缩物，它包含15％至75％(重量)的疏水组分。
10．权利要求8的自乳化预浓缩物，它包含20％至80％(重量)的表面活性剂。
11．权利要求8的自乳化预浓缩物，它包含至多30％(重量)的亲水组分。
12．至少一种紫杉烷的贮存稳定的、自乳化的、澄清的液体预浓缩物，该预浓缩物基本上包括：10％至80％(重量)的至少一种甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸、脂肪酸酯、鱼油、植物油或其混合物的疏水组分；20％至80％(重量)的包含至少一种非离子表面活性剂的表面活性剂相，和至多40％(重量)的选自羟基烷烃、二羟基烷烃、平均分子量至多1000的聚乙二醇以及它们的混合物的至少一种亲水组分，其中所述预浓缩物当与水性介质混合时，产生的平均颗粒大小至多10μm，或者所述预浓缩物当经口给予时，在胃肠道中原位形成微乳状液。
13．权利要求12的液体预浓缩物，其中所述亲水组分选自1,2-丙二醇、乙醇、平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇以及它们的组合。
14．权利要求13的液体预浓缩物，其中存在的亲水组分为1,2-丙二醇和乙醇的混合物。
15．权利要求12的液体预浓缩物，它包含至多30％(重量)的亲水组分。
16．权利要求12的液体预浓缩物，其中所述疏水组分为羟基烷烃的脂肪酸酯、二羟基烷烃的脂肪酸酯、一、二或三脂肪酸甘油酯或植物油与甘油的酯基转移产物。
17．在药学上可接受的载体或稀释剂中的基本上由权利要求12的预浓缩物组成的可经口给予的药用组合物。
18．在药学上可接受的稀释剂中的基本上由权利要求12的预浓缩物组成的可胃肠外注射的药用组合物。
19．经口或胃肠外给予其需要患者抗癌药物的方法，所述抗癌药物包括一种溶解的抗癌药物的贮存稳定的自乳化预浓缩物，所述预浓缩物包括：10％至80％(重量)的至少一种甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸、脂肪酸酯、鱼油、植物油以及它们的混合物的疏水组分；20％至80％(重量)的包含至少一种非离子表面活性剂的表面活性剂相，和至多40％(重量)的选自羟基烷烃、二羟基烷烃、平均分子量至多1000的聚乙二醇以及它们的混合物的至少一种亲水组分，其中所述预浓缩物当与水性介质混合时，产生的平均颗粒大小至多10μm。
20．经口给予权利要求12的自乳化预浓缩物的方法，所述预浓缩物包括溶解于稳定的自乳化体系中的紫杉烷，所述自乳化体系自分散于水、模拟肠液或模拟胃液中产生颗粒大小在10μm以下的均一相。
21．增强紫杉烷口服生物利用率的方法，所述方法包括将紫杉烷溶解于稳定的自乳化体系中，其在给予时在胃肠道中原位形成微乳状液。
CNB998065986A 1998-04-01 1999-03-30 抗癌组合物 Expired - Fee Related CN100341485C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8027398P 1998-04-01 1998-04-01
US8027298P 1998-04-01 1998-04-01
US60/080,273 1998-04-01
US60/080272 1998-04-01
US60/080273 1998-04-01
US60/080,272 1998-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1303269A true CN1303269A (zh) 2001-07-11
CN100341485C CN100341485C (zh) 2007-10-10

Family

ID=26763305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998065986A Expired - Fee Related CN100341485C (zh) 1998-04-01 1999-03-30 抗癌组合物

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1067908B9 (zh)
JP (1) JP4695260B2 (zh)
KR (1) KR100661879B1 (zh)
CN (1) CN100341485C (zh)
AT (1) ATE327735T1 (zh)
AU (1) AU756752B2 (zh)
CA (1) CA2326485C (zh)
DE (1) DE69931617T2 (zh)
IL (2) IL138767A0 (zh)
SE (1) SE0003449L (zh)
TW (1) TW546152B (zh)
WO (1) WO1999049848A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100479812C (zh) * 2004-02-13 2009-04-22 生物药效率有限公司 麻醉用高浓度异丙酚微乳制剂
CN100566758C (zh) * 2003-07-18 2009-12-09 安万特医药股份有限公司 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂
CN101785757B (zh) * 2009-01-22 2012-02-22 美迪思生物科技(北京)有限公司 一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途
CN105848643A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 强生消费者公司 消旋卡多曲组合物
CN106999440A (zh) * 2014-10-31 2017-08-01 大化制药株式会社 含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
CN108697683A (zh) * 2015-09-30 2018-10-23 慧源香港创新有限公司 口服紫杉烷组合物和方法
CN109589305A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 昆明积大制药股份有限公司 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US7255877B2 (en) 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
DE69832173T2 (de) * 1997-05-27 2006-08-03 IVAX RESEARCH, INC., Miami Zusammensetzungen zur oralen verabreichung von taxanen und deren verwendung
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
EP1479382A1 (en) * 1999-06-18 2004-11-24 IVAX Research, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
CA2383233C (en) * 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
AU2006201100B2 (en) * 1999-09-21 2009-09-24 Jagotec Ag Surface modified particulate compositions of biologically active substances
EP1408930A1 (de) 1999-10-20 2004-04-21 Vesifact Ag Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
CZ20021484A3 (cs) * 1999-10-27 2003-12-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostředek obsahující taxan pro orální podávání lidem
EP1118333A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-25 Eurand International S.P.A. Compositions with enhanced oral bioavailability
DE10030378A1 (de) * 2000-06-21 2002-03-14 Audit Inst For Medical Service Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen
CA2410683A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs
US6919370B2 (en) 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6607784B2 (en) 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
PT1249231E (pt) * 2001-04-12 2004-06-30 Vesifact Ag Formulacoes farmaceuticas contendo substancias activas anti-inflamatorias e sua utilizacao
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
JP2005515197A (ja) * 2001-12-03 2005-05-26 ドー バイオファーマ インコーポレイテッド 安定化された逆ミセル組成物およびその使用
WO2003097027A1 (fr) * 2002-05-22 2003-11-27 Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. Emulsion huile dans eau de 1-menthol
KR20040008816A (ko) * 2002-07-19 2004-01-31 한미약품 주식회사 파클리탁셀 또는 그의 유도체와 ｐ-당단백질 저해제를함유하는 혈관재협착 방지를 위한 경구투여용 약학 조성물
KR100573289B1 (ko) * 2002-07-20 2006-04-24 대화제약 주식회사 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법
DE10247399A1 (de) * 2002-10-08 2004-04-29 Schering Ag Pharmazeutische Zubereitungen, Verwendung dieser Zubereitung und Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von peroral zu applizierenden Arzneistoffen
EP1498120A1 (en) 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
WO2005037251A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Self-emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds
WO2005037250A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Self emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds
EP1728505B1 (en) * 2004-03-24 2014-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation with elevated content
US7345093B2 (en) 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US7659310B2 (en) 2004-04-27 2010-02-09 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of agents
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
CN100361656C (zh) 2004-08-27 2008-01-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用
WO2006102157A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Crystallization inhibitor and its use in gelatin capsules
WO2008058366A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
EP2204167A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
EP2301523A1 (de) 2009-09-22 2011-03-30 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Galenische Formulierung in kolloidaler Form
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
US8591942B2 (en) 2009-09-23 2013-11-26 Indu JAVERI Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel
CN102228431A (zh) * 2010-03-16 2011-11-02 王国强 紫杉烷类化合物的自乳化药物组合物
MX341082B (es) * 2010-05-03 2016-08-08 Teikoku Pharma Usa Inc Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas.
US20120095098A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-19 Bhiku Patel Bioavailability Enhancement Delivery System
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
EP2878311A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-03 Freund Pharmatec Ltd. Solubility Enhancement for Hydrophobic Drugs
DE102014015625A1 (de) 2014-10-16 2016-04-21 Gonzalo Urrutia Desmaison Lösungsvermittelnde Zusammenssetzungen
ES2895948T3 (es) * 2015-07-30 2022-02-23 Dae Hwa Pharma Co Ltd Composición farmacéutica para administración oral que comprende taxano a alta concentración
CN113271925B (zh) * 2019-01-07 2023-11-10 釜山大学校产学协力团 使用w/o/w型三油酸甘油酯乳液促进血脑屏障开放的药物递送平台

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3020277B2 (ja) * 1992-09-22 2000-03-15 アメリカ合衆国 リンパ腫および乳癌を治療するためのタキソールの使用
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
GB9509321D0 (en) * 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
TW527186B (en) * 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US6060518A (en) * 1996-08-16 2000-05-09 Supratek Pharma Inc. Polymer compositions for chemotherapy and methods of treatment using the same
AU744095B2 (en) * 1997-03-27 2002-02-14 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of ovarian cancer

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100566758C (zh) * 2003-07-18 2009-12-09 安万特医药股份有限公司 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂
CN100479812C (zh) * 2004-02-13 2009-04-22 生物药效率有限公司 麻醉用高浓度异丙酚微乳制剂
CN101785757B (zh) * 2009-01-22 2012-02-22 美迪思生物科技(北京)有限公司 一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途
CN105848643A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 强生消费者公司 消旋卡多曲组合物
CN106999440A (zh) * 2014-10-31 2017-08-01 大化制药株式会社 含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
CN106999440B (zh) * 2014-10-31 2021-02-12 大化制药株式会社 含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
CN112691078A (zh) * 2014-10-31 2021-04-23 大化制药株式会社 含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
CN112691078B (zh) * 2014-10-31 2023-03-10 大化制药株式会社 含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
CN108697683A (zh) * 2015-09-30 2018-10-23 慧源香港创新有限公司 口服紫杉烷组合物和方法
CN108697683B (zh) * 2015-09-30 2021-09-17 慧源香港创新有限公司 口服紫杉烷组合物和方法
CN109589305A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 昆明积大制药股份有限公司 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法
CN109589305B (zh) * 2018-12-03 2021-03-19 昆明积大制药股份有限公司 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999049848A1 (en) 1999-10-07
AU756752B2 (en) 2003-01-23
DE69931617T2 (de) 2007-05-24
SE0003449L (sv) 2000-11-23
IL138767A (en) 2007-06-03
KR20010034622A (ko) 2001-04-25
TW546152B (en) 2003-08-11
CA2326485C (en) 2008-12-09
AU3377099A (en) 1999-10-18
KR100661879B1 (ko) 2006-12-27
ATE327735T1 (de) 2006-06-15
CA2326485A1 (en) 1999-10-07
CN100341485C (zh) 2007-10-10
JP4695260B2 (ja) 2011-06-08
JP2002509877A (ja) 2002-04-02
DE69931617D1 (de) 2006-07-06
EP1067908B1 (en) 2006-05-31
EP1067908B9 (en) 2007-01-24
EP1067908A1 (en) 2001-01-17
IL138767A0 (en) 2001-10-31
SE0003449D0 (sv) 2000-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100341485C (zh) 抗癌组合物
US6979456B1 (en) Anticancer compositions
Talegaonkar et al. Microemulsions: a novel approach to enhanced drug delivery
RU2257917C2 (ru) Самоэмульгирующиеся композиции для плохорастворимых в воде лекарственных препаратов
RU2317067C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат аналога циклоспорина
CN100488502C (zh) 用于施用水难溶性药物的自纳米乳化油性制剂
JP2004189753A (ja) サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物
CN1261796A (zh) 自体乳化剂形式的酸性亲脂性化合物的药物组合物
US9278065B2 (en) Delivery systems for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
WO2003053404A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant
US12303599B2 (en) Self-emulsifying cannabidiol formulations
US20060104997A1 (en) Monoterpene compositions and uses thereof
JP2018027949A (ja) 医薬組成物
US20060292186A1 (en) Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
KR20070018003A (ko) 특정 물질 ｐ 길항제를 포함하는 마이크로에멀젼 제제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071010

Termination date: 20160330