CN1390198A - 制备酮亚胺的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了一种制备式(1a)化合物的方法,该方法包括:在一种适合的溶剂中,使由75－95%式(2a)的化合物与5－25%式(2b)的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应,以形成舍曲林－亚胺异构体混合物,该混合物由75－95%的式(1a)和5－25%的式(1b)组成(A1),或者在一种适合的溶剂中,使由75－95%式(2a)的化合物与5－25%式(2b)的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应,使用适合的分离方法形成富舍曲林－亚胺的异构体混合物,其由>99%的式(1a)的化合物和<1%的式(1b)的化合物组成(A2);然后,在一种适合的溶剂中,将按反应路线(A1)或(A2)得到的舍曲林－亚胺异构体混合物依照上图(I)进行重结晶(B);其中,在式(1a)中,R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1－C4烷氧基,式(1b)、(2a)和(2b)如说明书中所定义。
Description
本发明涉及一种酮亚胺的制备方法，所述酮亚胺适于作为制备具有抗抑郁药性质的药物活性成分，例如舍曲林的起始原料。
制备酮亚胺的方法描述于，例如USA-4536518和USA-4855500中。
公开在USA-4536518(第9/10栏实例1(F))中酮亚胺的制备方法包括：冷却条件下，在非质子溶剂，例如四氢呋喃中，使酮与甲胺在四氯化钛存在下反应。该方法的缺点在于方法中需要使用四氢呋喃和四氯化钛，四氢呋喃是易燃的，而四氯化钛从生态学角度来说是有害的。另外，因为反应在冷却条件下进行，所以该方法是昂贵的。该方法的另一缺点在于后处理。产品必须用额外的己烷进行沉淀。
公开在USA-4855500(第5/6栏，权利要求1)中酮亚胺的制备方法包括：冷却条件下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，酮与无水甲胺在分子筛存在下反应。
该方法也存在以下的缺点：即在无水条件下需要使用从生态学角度有害的溶剂，如二氯甲烷或易燃的溶剂，如四氢呋喃。所使用的分子筛昂贵并不得不在另外的步骤中回收利用。该方法的另一个缺点在于需要除去分子筛并且不得不用额外的己烷使产品沉淀出来。
USA-5019655描述了制备纯度为98-99％的4-二氯苯基-1-四氢萘酮的一步法。该文献公开了为使纯度大于99.5％，需要在酮的阶段使用大量的溶剂进行许多次重结晶操作。
因此需要发现一种有效的制备酮亚胺的方法，该方法不存在上述缺点，特别是与所用溶剂和重结晶有关的缺点。
令人惊奇的是，现在已经发现在亚胺合成中，通过在亚胺阶段进行重结晶，和在亚胺合成中使用以粗产物沉淀出来的舍曲酮(sertralone)可以得到需要纯度的酮亚胺。同时可以获得高的产率，以及基本上较小量的溶剂足以满足重结晶的需要。
因此本发明涉及用于制备下式(1a)化合物的方法：该方法包括：在一种适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物
与5-25％式(2b)的化合物组成的异构体混合物(a)与甲胺反应，以形成舍曲林-亚胺异构体混合物，该混合物由75-95％的式(1a)的化合物和5-25％的式(1b)的化合物组成(A1)，或者在适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物与5-25％式(2b)的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，使用适合的分离方法形成富舍曲林-亚胺的异构体混合物，其由＞99％的式(1a)的化合物和＜1％的式(1b)的化合物组成(A2)；
然后，在适合的溶剂中，将按反应路线(A1)或(A2)得到的舍曲林-亚胺异构体混合物依照下图进行重结晶(B)：其中，在式(1a)、(1b)、(2a)和(2b)中，R1，R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基。
优选用于反应路线(A1)、(A2)和(B)中的溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C1-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，
(l)超临界二氧化碳，和
(m)质子溶剂。
特别优选的溶剂(a)选自脂肪单胺，特别是甲胺，氮杂环，和脂族和芳族，未取代或取代的仲和叔单胺、二胺和三胺。
另外优选的溶剂(a)符合下式(3)：其中：
R3为氢；C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；羟基-C1-C5烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5与氮原子一起形成3-6元杂环基。
此外优选使用的溶剂(a)符合下式(4)：
其中：
R6和R8各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，
R7和R9各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基，
或R6和R7、R8和R9、或R7和R9、视情况而定，形成3-6元的杂环基；和
A2为C1-C5亚烷基。
下面所述可以作为用于本发明的溶剂(a)的代表性实例：
作为脂族单胺，如甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺和三正丙胺；
作为氮杂环，如乙烯亚胺、吡咯烷、哌啶和吗啉，
作为脂族二胺，如N，N-二甲基乙二胺和1，6-己二胺；
作为芳族单胺，如N-甲基苯胺和N，N-二甲基苯胺；
作为取代的芳族单胺，如邻、间和对甲苯胺、2-、3-和4-氯苯胺、2-、3-和4-硝基苯胺；
作为芳族二胺，如邻、间和对苯二胺。
优选所用溶剂(b)符合以下通式(5)：(5)R10-C≡N，其中：
R10为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶剂中具有代表性的实例包括乙腈和苄腈。
作为溶剂(c)，优选使用具有通式(6)的化合物：其中：
R12和R13各自独立地为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
这类溶剂的代表性的实例包括乙酸酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。
本发明优选使用的溶剂(d)符合以下通式(7)：
其中：
R14为氢；直链或支链的C1-C5烷基；或C5-C7环烷基；和
R15为C1-C5烷基。
这类溶剂的代表性的实例包括原甲酸C1-C3烷基酯，特别是原甲酸甲酯或乙酯，和原乙酸C1-C3烷基酯，特别是原乙酸乙酯。
本发明优选使用的溶剂(e)符合以下通式(8)，(8)R16-O-R17，其中：R16和R17各自独立地为直链或支链的C1-C12烷基；或C5-C7环烷基。
这种溶剂的代表性的实例包括二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、甲基正丙基醚、甲基异丙基醚、二异丙醚，二丁醚和叔丁基甲基醚。也可以使用聚醚。
本发明优选使用的溶剂(f)为饱和的C6-C22烃，如己烷、新己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷和二十二烷。
本发明优选使用的溶剂(g)为苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的异构体混合物。
本发明优选使用的溶剂(h)特别为符合下式(9)的脂族和芳族酰胺，其中：
R18和R19各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，和
R20为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶剂(i)的例子符合通式(10)，
(10)R21-(S＝O)-R22，其中：
R21和R22各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶剂(k)的例子符合通式(11a)：
(11a)ClCR23R24R25，(11b)C12CR26R27或(11c)C13CR28，其中：
R23、R24、R25、R26、R27和R28各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；或未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
此类溶剂的代表性的例子包括二氯乙烷、二氯丙烷、三氯乙烷、以及卤代芳烃化合物，如氯苯和二氯苯。
当使用超临界CO2时，以CO2作为溶剂的反应在T＞＝T临界和P＞＝P临界下进行。随着反应的进行，CO2被蒸发掉，亚胺以固体形式被排放出来。
质子溶剂(m)优选为特别符合式(12)的醇：
(12)X(OH)b，其中：b为1、2、3或4，并且，
当b为1时，
X为C1-C8烷基，C5-C8环烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)cR21，
c为0、1或2，
R21为C1-C4烷氧基，或
当b为2时，
X为C2-C8亚烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)c-，c含义同上，或
当b为3时，
X为C3-C8烷三基或N(CH2CH2)3，或
当b为4时，
X为C4-C8烷四基。
X的优选的含义(当b＝1时)为，例如，C1-C6烷基，特别是C1-C4烷基，如乙基或异丙基。
X的优选的含义(当b＝2时)为，例如，C2-C6亚烷基，特别是C2-C4亚烷基，如亚乙基。
特别令人感兴趣的是在制备式(1)化合物的方法中，质子溶剂为式(12)的化合物，其中：
b为1或2，并且，
当b为1时，
X为C1-C4烷基或C5-C6环烷基，或
当b为2时，
X为C2-C4亚烷基。
适合实际使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纤剂、乙基溶纤剂，环己醇、甘油、二甘醇、三乙醇胺、聚乙二醇，仲丁醇、正丙醇和叔丁醇。
上述R1-R21的定义中：
C1-C12烷基为支链或直链的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、异戊基、1-甲基戊基、1，3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、异庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基；
C5-C8环烷基为，例如，环戊基，环庚基、环辛基或优选环己基；
C1-C4烷氧基为支链或直链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基；
C2-C18链烯基为，例如，烯丙基、甲代烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基，3-丁烯基、异丁烯基、正戊-2，4-二烯基、3-甲基丁-2-烯基，正辛-2-烯基，正十二-2-烯基，异十二烯基、正十二-2-烯基或正十八-4-烯基；
C3-C12炔基为双重不饱和一次或多次的C3-C12烯基，其中三键可以任选地彼此或与双键分离或共轭，如1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、1，4-戊二炔-3-基，1，3-戊二炔-5-基、1-己炔-6-基、顺-3-甲基-2-戊-4-炔(pentenyn)-1-基、反-3-甲基-2-戊-4-炔-1-基、1，3-己二炔-5-基、1-辛炔-8-基、1-壬炔-9-基或1-癸炔-10-基；
C2-C8亚烷基为支链或直链的基团，例如亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基或1，8-亚辛基。
含有3-8个碳原子的烷三基源自于含有3-8个碳原子的链烷，去掉3个氢原子，可以是例如
优选甘油基。
C4-C8烷四基源自于含有4-8个碳原子的链烷，去掉3个氢原子，可以是
优选季戊四醇基。
卤素为例如，氯、溴或碘。优选氯。
此外，可以加入另外的溶解或溶解抑制添加剂(如甲苯、环己烷)。
本发明方法可以任选地在催化剂存在下进行。优选用于制备式(1)化合物的方法的催化剂为质子酸、路易斯酸、硅酸铝、离子交换树脂、沸石、天然存在的层硅酸盐(layer silicate)和改性的层硅酸盐。
优选使用质子酸。
适合的质子酸包括：例如，无机或有机盐的酸，如盐酸；硫酸；磷酸或磺酸类，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或樟脑-10-磺酸。
适合的路易斯酸为，例如，tristriflate钪[Sc(OTf)3]。
适合的硅酸铝包括，例如，广泛用于石油化学工业的那些硅酸铝并且也指无定形的硅酸铝。这种化合物包含大约10-30％的二氧化硅和70-90％的氧化铝。
适合的离子交换树脂包括，例如，另外带有磺酸基的苯乙烯-二乙烯基苯树脂，如Rohm and Haas公司的Amberlite 200和Amberlyst以及Dow Chemicals公司的Dowex 50；多氟化离子交换树脂，如，DuPont公司的NafionH；以及其它超酸离子交换树脂，如由T.Yamaguchi在Applied Catalysis，61，1-25(1990)或M.Hino等人在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980，851-852中进行了描述。
适合的沸石包括，例如，广泛用于石油化学工业作为裂化催化剂的那些沸石以及已知的具有各种晶体结构的以晶体硅-氧化铝形式存在的那些沸石。特别优选Union Carbide公司的八面沸石，如沸石X、沸石Y和超稳沸石Y，Beta沸石以及Mobil Oil Co.的沸石ZSM-12和Norton公司的沸石Mordenit。
适合的天然存在的层硅酸盐也称做＂酸性白土＂，包括，例如，皂土和蒙脱土，其在大规模生产中，经分解、磨碎、用无机酸和煅烧方法对其进行处理。特别适合的天然存在的层硅酸盐为LaporteAdsorbents公司的Fulcat类物质，如Fulcat 22A、Fulcat 22B、Fulcat 20、Fulcat 30和Fulcat 40；和Laporte Adsorbents公司的Fulmont类物质，如Fulmont XMP-3和Fulmont XMP-4。本发明方法特别优选的催化剂为Fulcat 22B。但是，其它Fulcat类和Fulmont类物质也同样优选，因为在个别类型之间仅仅存在轻微的差异，如，酸中心的数目。
改性层硅酸盐也被称为＂柱粘土＂，源自于上述天然存在的层硅酸盐，另外在硅酸盐层之间含有金属氧化物，例如锆、铁、锌、镍、铬、钴或镁的氧化物。该类催化剂在许多文献中提到，如由J.Clark等人在J.Chem.Soc.Chem.Com.1989，1353-1354中进行了描述、但是其仅由极少数公司生产。特别优选的改性层硅酸盐包括，例如，Contract Chemicals公司的Envirocat EPZ-10、Envirocat EPZG和Envirocat EPIC。
特别优选用于式(1a)化合物的制备方法中的催化剂为磺酸，特别是对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑-10-磺酸。
使用的催化剂的量与所用甲胺的量的摩尔比率为0.001∶1-1∶1，特别是0.01∶1-0.5∶1，如0.05∶1-0.1∶1是有利的。
催化剂的量与甲胺的量的摩尔比率为1∶1意思是指甲胺也可以以盐，如盐酸甲胺的形式用于本发明的方法中。
反应步骤(A1)和(A2)优选在20-150℃，特别是30-100℃的温度下进行，其中在低压(slight pressure)下进行反应是合适的。
原料化合物在反应混合物中的比例为5-70wt％，优选30-60wt％。
特别优选反应进行时甲胺的摩尔用量过量很多。
因此特别优选式(1a)化合物的制备方法中，式(2a和2b)化合物的量与甲胺的量的摩尔比率为1∶1-1∶1000，特别是1∶1.05-1∶50，如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺气体的形式使用，也可以以在合适的溶剂中的溶液的形式使用。
特别令人感兴趣的是在变化的制备方法中反应在压力下，在纯的甲胺中进行，所述化合物同时用作溶剂和试剂。
还特别令人感兴趣的还有在式(1a)化合物的制备方法中，化合物在制备过程中以不同程度连续地从反应介质中结晶出来，并随后滤掉。
还特别令人感兴趣的还有在式(1a)化合物的制备方法中，在制备式(1a)化合物的另外的反应中使用滤液。在那个方法中，式(2a)化合物和甲胺的消耗量得以补充。优选使用2到10个滤液回收操作。
因此，本发明方法适合以连续法用于式(1a)的化合物的制备。
过程中形成的水可以任选地由另外的吸水剂吸附，例如分子筛或原酸酯，如原甲酸三甲酯。
为分离非富集舍曲林-亚胺的异构体混合物(反应路线A1)，当反应结束时，将溶剂蒸馏掉，或将甲胺或其它气态胺释放出来，将所得残留物干燥。
为分离富集舍曲林-亚胺的异构体混合物(A2)，将反应物质冷却，悬浮液进行过滤，滤饼用溶剂洗涤。然后将产品干燥。
用于重结晶(B)中的溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C1-C24烷烃，特别是C6-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，
(l)超临界二氧化碳，
(m)质子溶剂，和
(n)C2-C24酮。
C2-C24酮(组分(n))尤其符合式(11)：其中：
R22和R23各自独立地为支链或直链的C1-C12烷基；C5-C7环烷基；C2-C12链烯基；C3-C12炔基；未取代苯基或苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；
A1为直接的键；或C1-C5亚烷基；和
n为0或1。
该种酮的代表性的例子包括，如，脂肪族饱和酮，如丙酮，丁酮(甲基乙基酮)和2-戊酮(甲基丙基酮)；脂环族饱和酮，如环戊酮、环己酮和环庚酮(软木酮)；脂肪族不饱和酮，如3-丁烯-2-酮、1，4-戊二烯-3-酮、3-戊炔-2-酮；芳香酮，如苯甲酮； 芳族脂族酮，如甲基苯基酮(苯乙酮)和苯基·乙基酮；二酮，如2，3-丁二酮，2，4-戊二酮和2，5-己二酮；以及芳族二酮，如二苯基乙二酮(苯偶酰)。在特别优选的实施方案中，重结晶(B)使用与反应(A1)或(A2)相同的溶剂。
本发明中使用的溶剂可以是溶剂(a)-(n)中的单独化合物或溶剂(a)-(n)中相同或不同种类的两个或多个单独化合物的混合物。
重结晶(B)优选通过在回流下重结晶舍曲林-亚胺的异构体混合物或富舍曲林-亚胺的异构体混合物而进行。为此，将根据(A1)或(A2)得到的在一种适合的溶剂中的舍曲林-亚胺引入到装有搅拌器和回流冷凝器的适合的反应容器中。在回流温度下，在惰性气体气氛中，搅拌条件下将反应物质加热直到得到澄清溶液。然后将溶液冷却到合适的分离温度，产品慢慢地沉淀出来。过滤悬浮液，滤饼用溶剂洗涤并干燥。得到异构体纯的(＞99.9％)式(1a)的舍曲林-亚胺，产率为80％到90％，含有舍曲酮的量为0.1到0.3％(HPLC)，催化剂杂质量为≤0.001％，水含量为0.1到0.3％。
在另一种方法中，舍曲林-亚胺异构体混合物或富舍曲林-亚胺的异构体混合物的重结晶(B)在压力下进行。为此，将通过(A1)或(A2)得到的舍曲林-亚胺和溶剂引入到装有搅拌器的适合的加压反应器中。反应器在氮气气氛中密封。开动搅拌器并在想要的反应温度下将反应混合物加热直到得到澄清溶液。然后将溶液冷却到合适的分离温度，产品慢慢地沉淀出来。过滤悬浮液，滤饼用溶剂洗涤并干燥。
选择在溶剂中的溶解温度为30-150℃，优选50-150℃，最优选70-120℃。
根据所列溶剂的沸点，重结晶(B)可以在正常压力、回流下进行，或在高压，通常为0-10巴，优选0-3巴下进行。
冷却梯度为0.005-10℃/min.，优选0.05-10℃/min，最优选0.1-1℃/min.。
分离温度为-20-40℃，优选0-25℃。
澄清溶液中舍曲林-亚胺的浓度为5-40wt％，优选15-20wt％。
为了除去使产品有颜色的杂质，可以在方法中加入吸附剂，如活性炭或吸附剂树脂。这种物质的加入量为澄清溶液的1-10％，并在热的时候通过过滤将其在结晶过程之前除去。
通过重结晶，有可能既提高产品纯度，又除去妨碍进一步反应的杂质，如水或催化剂残留物。
本发明也涉及一种制备旋光纯的顺(cis)和/或反(trans)舍曲林或富顺(cis)和反(trans)舍曲林对映异构的混合物的方法。该方法包括下列反应步骤(I)-(III)：
(I)使分别由75-95％式(2a)和25-5％式(2b)组成的异构体混合物反应，形成式(1a)的舍曲林-亚胺，相当于权利要求1的方法，
(II)随后使用贵金属催化剂或其它基于铜或镍的催化剂顺式选择性加氢形成富顺-舍曲林的外消旋的顺-和反-舍曲林的混合物，
(III)随后以扁桃酸为基准拆分外消旋物以选择性地制备所需的对映异构纯的顺-异构体。
从粗舍曲林-酮(式(2a)和(2b)化合物的异构体混合物)开始，按照权利要求1中描述的方法制备舍曲林-亚胺。在随后的顺-选择性加氢中，使用贵金属催化剂或其它基于铜或镍的催化剂将亚胺转化为富顺-舍曲林的顺-和反-舍曲林的外消旋混合物，所述铜或镍催化剂负载于各式各样的载体上，如碳、Alox、氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡等。
所需的对映异构纯的顺-异构体可以在随后的以扁桃酸为基准的外消旋物拆分中有选择性地结晶出来。
使用氢氧化钠溶液将旋光纯的胺游离出来，然后在适合的溶剂中将其转换成所需的多晶型的形式、如盐酸盐。
下列的实施例更进一步地说明本发明。份数或百分数为重量份数或百分数。实施例1：在乙醇中制备舍曲林-亚胺异构体混合物
将240克舍曲酮异构体混合物(95％3，4-二氯舍曲酮，5％2，3-二氯舍曲酮)和800毫升乙醇引入到适合的装有搅拌器和进气口的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，在溶剂下面，即在溶剂的表面以下引入55克甲胺。加入10毫升甲磺酸(催化剂)后，将反应物质加热并在50℃下搅拌3小时，在70℃下搅拌1小时。在40℃下，通过减压蒸发将反应物质浓缩至干并分离产品。
产量：248克舍曲林-亚胺粗的干燥形式产品，组成如下：
87.8％3，4-二氯舍曲林-亚胺，
4.6％2，3-二氯舍曲林-亚胺，
4.9％舍曲酮，
2.7％甲磺酸衍生物和盐。
异构体的最初的比例保持不变。亚胺的收率为95％。
在使用了催化剂时，可以以通常的方法除去，如离子交换作用、吸附或用不倾向于富集异构体的溶剂重结晶。实施例2：在乙醇中制备富异构体的舍曲林-亚胺异构体混合物
将240克舍曲酮异构体混合物(95％3，4-二氯舍曲酮，5％2，3-二氯舍曲酮)和800毫升乙醇引入到适合的装有搅拌器和进气口的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，在溶剂下，即在溶剂的表面以下引入55克甲胺。加入10毫升甲磺酸(催化剂)后，将反应物质加热并在50℃下搅拌3小时，在70℃下搅拌1小时。悬浮液冷却到10℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤。产品在升高的温度下真空干燥。
产量：213克舍曲林-亚胺粗的干燥形式产品，组成如下：
96.9％3，4-二氯舍曲林-亚胺，
0.6％2，3-二氯舍曲林-亚胺，
1.8％舍曲酮。
将3，4-二氯异构体从95％富集到99％以上。收率为88％。
水和催化剂组成＜0.1％。实施例3：在乙腈中制备富异构体的舍曲林-亚胺异构体混合物
方法同实施例2，除了溶剂为650毫升乙腈，而不是800毫升乙醇。
产量：213克舍曲林-亚胺粗的干燥形式产品，组成如下：
96.8％3，4-二氯舍曲林-亚胺，
0.7％2，3-二氯舍曲林-亚胺，
2.3％舍曲酮。
将3，4-二氯异构体从95％富集到99％以上。收率为88％。实施例4：在乙醇中，回流下重结晶和异构体富集
将15.4克舍曲林-亚胺异构体混合物(来自于实施例2)和270毫升乙醇引入到装有搅拌器、氮气进口和回流冷凝器的适合的反应容器中。使反应物质处于惰性气体保护下，开动搅拌器并在回流温度下将其加热直至得到澄清溶液。然后将溶液冷却到5℃，产品慢慢地沉淀出来。过滤悬浮液，滤饼用冷乙醇洗涤并干燥。
产量：12.9克(84％)的舍曲林-亚胺，组成如下：
99.3％的3，4-二氯舍曲林-亚胺，
＜0.1％的2，3-二氯舍曲林-亚胺，
0.6％的舍曲酮。实施例5：在乙醇中、压力下重结晶和异构体富集
将15.4克舍曲林-亚胺异构体混合物(来自于实施例2)和120毫升乙醇引入到装有搅拌器的适合的加压反应容器中。反应器中充入惰性气体并密封，开动搅拌器。在110℃下加热反应混合物直至得到澄清溶液。然后将溶液冷却到25℃，产品慢慢地沉淀出来。过滤悬浮液，滤饼用冷乙醇洗涤并干燥。
产量：13.2克(86％)的舍曲林-亚胺，组成如下：
99.2％的3，4-二氯舍曲林-亚胺，
＜0.1％的2，3-二氯舍曲林-亚胺，
0.7％的舍曲酮。实施例6-13：重结晶和异构体富集
按照与实施例4和5类似的方法得到下面的结果(表1)：
表1
实施例14：在甲胺中、60℃、催化剂存在下制备舍曲林-亚胺异构体混合物
| 实施例 | 方法 | 过程参数 | 产量 | 产品组成 |
| 起始原料 | 没有重结晶 | 舍曲林-亚胺异构体混合物(见实施例2) | 起始原料 | 3，4-二氯异构体：96.4％2，3-二氯异构体：0.8％舍曲酮： 2.7％ |
| 6 | A1 | 2.0g舍曲林-亚胺粗产品25ml的2-丙醇RT分离 | 1.56g(78％) | 3，4-二氯异构体：99.2％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.7％ |
| 7 | A1 | 10g舍曲林-亚胺粗产品30ml的乙酸丁酯RT分离 | 8.4g(86％) | 3，4-二氯异构体：99.3％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.6％ |
| 8 | A1 | 2.0g舍曲林-亚胺粗产品8ml的异丁基乙基酮RT分离 | 1.68g(84％) | 3，4-二氯异构体：99.2％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.7％ |
| 9 | A1 | 3g舍曲林-亚胺粗产品9ml的乙基甲基酮RT分离 | 2.36g(79％) | 3，4-二氯异构体：99.5％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.4％ |
| 10 | A1 | 3g舍曲林-亚胺粗产品15ml的乙酸乙酯RT分离 | 2.57g(86％) | 3，4-二氯异构体：99.1％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.7％ |
| 11 | A2 | 3g舍曲林-亚胺粗产品6ml的乙酸乙酯温度110℃/RT分离 | 2.53g(84％) | 3，4-二氯异构体：98.9％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.8％ |
| 12 | A1 | 15.4g舍曲林-亚胺粗产品250ml的乙腈5℃分离 | 12.9g(84％) | 3，4-二氯异构体：99.3％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.6％ |
| 13 | A1 | 3g舍曲林-亚胺粗产品10ml的三乙胺RT分离 | 2.56g(85％) | 3，4-二氯异构体：99.2％2，3-二氯异构体：＜0.1％舍曲酮： 0.6％ |
将舍曲酮异构体混合物(95％3，4-二氯舍曲酮，5％2，3-二氯舍曲酮)和0.5克对甲苯磺酸引入到装有搅拌器和进气口的适合的加压反应容器(高压釜)中。然后在压力下引入24克甲胺。开动搅拌器。将反应物质加热并保持在60℃5小时(压力为5-10巴)，随后冷却到室温。
以控制方式释放甲胺，剩余的固态产物真空干燥。
产量：6.9克舍曲林-亚胺(相当于理论产量的100％)，含量如下：
84.5％的2，4-二氯舍曲林-亚胺，
4.5％的2，3-二氯舍曲林-亚胺，
1％的舍曲林酮，
3％的水，
7％的对甲苯磺酸衍生物。实施例15：在胺中、50℃、酸催化剂存在下制备舍曲林-亚胺异构体混合物
将10克舍曲酮异构体混合物和2 3克三乙胺引入到装有搅拌器和进气口的适合的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，在溶剂下，即在溶剂的表面以下引入3克甲胺。加入0.65克(0.1当量)对甲苯磺酸(催化剂)后，加热反应物质，在50℃下搅拌4小时，然后冷却到10℃。过滤悬浮液，用冷三乙胺洗涤并在真空中干燥。
产量：8.6克舍曲林-亚胺(相当于理论产量的83％)，含量如下：
94.1％的3，4-二氯舍曲林-亚胺，
0.8％的2，3-二氯舍曲林-亚胺，
4.8％的舍曲酮。
将3，4-二氯异构体从95％富集到99％以上。收率为82％。
水和催化剂组成＜0.2％。实施例16：在90℃、无酸催化条件下制备舍曲林-亚胺
将10克舍曲酮异构体混合物和23克三乙胺引入到装有搅拌器和进气口的适合的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，在表面以下引入3克甲胺。加热反应物质，在90℃搅拌10小时，然后冷却到10℃。过滤悬浮液，用冷三乙胺洗涤并在真空中干燥。
产量：9.0克舍曲林-亚胺(相当于理论产量的87％)，含量如下：94.3％的3，4-二氯舍曲林-亚胺，0.7％的2，3-二氯舍曲林-亚胺，4.8％的舍曲酮。将3，4-二氯异构体从95％富集到99％以上。收率为87％。水含量为＜0.2％。
Claims (36)
1.制备下式化合物(1a)的方法：
该方法包括：在一种适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物
与5-25％式(2b)的化合物
组成的异构体混合物(a)与甲胺反应，以形成舍曲林-亚胺异构体混合物，该混合物由75-95％的式(1a)的化合物和5-25％的式(1b)的化合物组成(A1)，或者在一种适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物与5-25％式(2b)的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，使用适合的分离方法形成富舍曲林-亚胺的异构体混合物，其由＞99％的式(1a)的化合物和＜1％的式(1b)的化合物组成(A2)；
然后，在一种适合的溶剂中，将按反应路线(A1)或(A2)得到的舍曲林-亚胺异构体混合物依照下图进行重结晶(B)：其中，在式(1a)、(1b)、(2a)和(2b)中，R1，R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基。
2.权利要求1的方法，其中用于反应路线(A1)和(A2)中的溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C1-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，
(l)超临界二氧化碳，和
(m)质子溶剂。
3.权利要求1或2的方法，其中溶剂(a)选自甲胺，氮杂环，和脂族和芳族，未取代或取代的仲和叔单胺、二胺和三胺。
4.权利要求3的方法，其中式(3)的化合物用作溶剂(a)：
其中：
R3为氢；C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；羟基-C1-C5烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或
R4和R5与氮原子一起形成3-6元的杂环基。
5.权利要求3的方法，其中式(4)的化合物用作溶剂(a)：
其中：
R6和R8各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，
R7和R9各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或
R6和R7、R8和R9，或R7和R9，视情况而定形成3-6元的杂环基；和，
A2为C1-C5亚烷基。
6.权利要求1或2的方法，其中式(5)的化合物用作溶剂(b)，(5)R10-C≡N，其中：
R10为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
7.权利要求1或2的方法，其中式(6)的化合物用作溶剂(c)：
其中：
R12和R13各自独立地为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
8.权利要求1或2的方法，其中式(7)的化合物用作溶剂(d)：
其中：
R14为氢；直链或支链的C1-C5烷基；或C5-C7环烷基；
R15为C1-C5烷基。
9.权利要求1或2的方法，其中式(8)的化合物用作溶剂(e)：(8)R16-O-R17，其中：
R16和R17各自独立地为直链或支链的C1-C12烷基；或C5-C7环烷基；或R16和R17与氧原子一起形成5到6元环基团。
10.权利要求1或2的方法，其中，饱和C1-C22烃用作溶剂(f)。
11.权利要求1或2的方法，其中溶剂(g)选自苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的异构体混合物。
12.权利要求1或2的方法，其中溶剂(h)符合下式(9)：其中：
R18和R19各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，和
R20为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；或未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
13.权利要求1或2的方法，其中质子溶剂(m)为醇。
14.权利要求13的方法，其中质子溶剂(m)选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纤剂、乙基溶纤剂，环己醇、甘油、二甘醇、三乙醇胺、聚乙二醇，仲丁醇、正丙醇和叔丁醇。
15.权利要求1到14中任何一项的方法，其中用于纯化步骤(B)中的溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C1-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，见上，
(h)酰胺，
(i)亚砜，见上，
(j)卤代溶剂，
(l)超临界二氧化碳，
(m)质子溶剂，和
(n)C2-C24酮。
16.权利要求15的方法，其中溶剂(n)选自式(11)的化合物：
其中：
R22和R23各自独立地为支链或直链的C1-C12烷基；C5-C7环烷基；C2-C12链烯基；C3-C12炔基；未取代苯基或未取代苯基-C1-C3烷基，或由一个或多个C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；
A1为直键；或C1-C5亚烷基；和
n为0或1。
17.权利要求1到15中任何一项的方法，其中使用的溶剂可以是溶剂(a)-(n)中的单独化合物或两个或多个溶剂(a)-(n)中相同或不同种类的单独化合物的混合物。
18.权利要求1到17中任何一项的方法，其中在制备过程中式(1a)或(1b)的化合物以不同的程度连续地从反应介质中结晶出来，随后滤掉。
19.权利要求18的方法，其中滤液在制备式(1)化合物的更进一步的反应中使用。
20.权利要求1到19中任何一项的方法，其中式(2a和2b)的化合物的量与甲胺的量的摩尔比率为1∶1到1∶1000。
21.权利要求1到20中任何一项的方法，其中反应(A1)和(A2)在20到150℃的温度下进行。
22.权利要求1到21中任何一项的方法，其中反应在升高的压力下进行。
23.权利要求1到22中任何一项的方法，其中为分离非富集舍曲林-亚胺的异构体混合物(反应路线A1)，当反应结束时，将溶剂蒸馏掉，或将甲胺或其它气态胺释放出来，并将所得残留物干燥。
24.权利要求1到22中任何一项的方法，其中为分离富集舍曲林-亚胺的异构体混合物(A2)，将反应物质冷却，过滤悬浮液，且滤饼用溶剂洗涤。
25.权利要求1到24中任何一项的方法，其包括在催化剂存在下进行反应(A1)或(A2)。
26.权利要求25的方法，其中催化剂为质子酸、路易斯酸、硅酸铝、离子交换树脂、沸石、天然存在的层状硅酸盐或改性的层状硅酸盐。
27.权利要求25的方法，其中催化剂为质子酸。
28.权利要求27的方法，其中催化剂为磺酸。
29.权利要求28的方法，其中催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑-10-磺酸。
30.权利要求1到29中任何一项的方法，其包括用与反应(A1)或(A2)相同的溶剂下进行重结晶。
31.权利要求30的方法，其包括在回流下进行重结晶。
32.权利要求30的方法，其包括在升高的压力下进行重结晶。
33.权利要求30到32中任何一项的方法，其包括在50-150℃温度下进行重结晶。
34.权利要求30到32中任何一项的方法，其中冷却梯度为0.005-10℃/min.。
35.权利要求30到34中任何一项的方法，其中分离温度为-20-40℃。
36.制备旋光纯的顺和/或反舍曲林或富顺和反舍曲林对映异构的混合物的方法，其包括下列反应步骤(I)-(III)：
(I)使分别由75-95％式(2a)和25-5％式(2b)组成的异构体混合物反应，以形成式(1a)的舍曲林-亚胺，相当于权利要求1的方法，
(II)随后使用贵金属催化剂或其它基于铜或镍的催化剂顺式选择性加氢形成富顺-舍曲林的外消旋的顺-和反-舍曲林的混合物，以及
(III)随后以扁桃酸为基准拆分外消旋物以选择性地制备所需的对映异构纯的顺-异构体。
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