CN1387529A

CN1387529A - N－取代的氨基甲酰氧基烷基－吡咯鎓衍生物

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Publication number: CN1387529A
Application number: CN00815329A
Authority: CN
Inventors: 福田宽; 早濑忠胜; 水口荣作; 真间信雄; 大和田顺; 笈川信弘; 酒井谷正弘; 塚崎政夫; 梅田勋
Original assignee: BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Current assignee: BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 2000-10-25
Publication date: 2002-12-25
Anticipated expiration: 2020-10-25
Also published as: TR200201205T2; ES2238341T3; FR15C0096I2; DK1280795T3; ES2238341T9; AR029403A1; BRPI0015254C1; JP2003513090A; BR0015254B1; AU2835201A; BE2016C007I2; CY2016002I1; PT1280795E; DE60018989D1; CA2388320A1; CA2388320C; BR0015254A; EP1280795A2; KR100449797B1; ATE291575T1

Abstract

式(I)的N－取代的氨基甲酰氧基烷基－吡咯鎓衍生物及其盐、水合物或溶剂化物,其中Q、Y、R¹、R²、R³、Y和X^－定义如权利要求和说明书。本发明的化合物具有抗真菌活性,并且用于治疗真菌疾病。

Description

N-取代的氨基甲酰氧基烷基-吡咯鎓衍生物

尽管当前多种吡咯化合物用于系统性真菌病(systemic mycoses)，它们中没有一个完全全面地满足临床需要，即，有效对抗包括播散性曲霉病的大部分系统性真菌病，安全，口服或非肠道配方。尤其是，为了治疗严重的系统性真菌病，对吡咯化合物非肠道给药的需要日益增加。大多数市场上的和开发中的吡咯化合物是高度亲脂性的化合物，从而使得非肠道配方很困难。

本发明涉及新的可用于治疗系统性真菌病的、并且适用于口服和特别是非肠道给药的水溶性吡咯化合物、它们的制备方法、含有它们的抗真菌组合物和治疗真菌病的方法。

更特别地，本发明涉及式(I)化合物以及式(I)化合物药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中

Q是式(II)具有抗真菌活性的吡咯化合物的基团，

Y是氮或＝CH-；

R¹是氢或烷基；

R²是氢、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰基氧基烷基；

R³是烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氢、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基、酰基氨基烷基、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或基团(R²，R³)N-可形成任选取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；和

X^-是药学可接受的阴离子。

更具体地，上述化合物可以具有式(III)特征，

其中

R¹、R²、Q、Y和X定义如上；

R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基磺酰基或磺酸基；

R⁶是羟基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基烷基氨基-烷基羰基氧基、烷氧基羰基氨基-烷基羰基氧基、烷基氨基烷基羰基氧基，

基团

是苯基或吡啶-2-基。

在本说明书中，术语“烷基”指支化或非支化的饱和烃基，仅由碳和氢原子构成，具有1-6、优选1-4个碳原子(除非另有说明)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、正戊基或戊-3-基等。

术语“5-或6-元环烷基”指一价饱和碳环基，例如环戊基和环己基。在基团R³中术语“任选取代的5-或6-元环烷基”指上述定义的5-或6-元环烷基任选被羟基、氨基、烷基氨基、酰氧基、酰氨基或酰基烷基氨基取代，其中酰基指在生理条件下易于水解的基团。

术语“溶剂化物”和“水合物”是指例如式(I)化合物，其中另外含有溶剂分子，或在水合物的情况下，含有水分子。

“任选取代的苯基”指任选被氨基烷基羰基、硝基、烷基氨基烷基、三氟甲氧基、烷基、卤素、烷氧基、氰基或烷基氨基烷基羰基氧基烷基取代的苯基。其它取代基是上述定义的R⁴、R⁵和-CH₂-R⁶。

术语“任选取代的吡啶-2-基”指任选被烷基氨基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基氧基烷基或氨基烷基羰基氧基烷基取代的吡啶-2-基。其它取代基是上述定义的R⁴、R⁵和-CH₂-R⁶。

术语“任选取代的苯基”和“任选取代的吡啶-2-基”优选指式(VI)基团：

其中R⁴、R⁵和R⁶定义如上。

R⁶宜为羟基、氨基、烷基氨基、酰氧基、酰氨基或酰基、烷基氨基、烷基氨基烷基羰基氧基、氨基烷基羰基氧基，其中酰基指在生理条件下易于水解的基团。

术语“酰基”指在生理条件下易于水解的基团，优选指氨基酸的酰基残基或式R⁷CO-或(R⁸O)₂PO-表示的基团，其中R⁷是氢、烷氧基、可任选被羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或芳基(优选苯基)取代的烷基；R⁸是氢或烷基。更优选“酰基”是甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、烟酰基、磷酰基、二甲基磷酰基、氨基乙酰基、3-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酰基、(S)-2，5-二氨基戊酰基、(S)-2-氨基丙酰基、(S)-吡咯烷-2-羰基、(甲基氨基)乙酰基、(丙基氨基)乙酰基、(S)-2-(甲基氨基)丙酰基、3-(甲基氨基)丙酰基、(S)-2-氨基-3-甲基丁酰基、(异丙基氨基)乙酰基、(2S)-2-(乙基氨基)丙酰基、(乙基氨基)乙酰基等。

术语“烷氧基”指优选直链或支化的有1-5个碳原子的烷基-O-链，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基。

术语“卤素”指氟、氯或溴。

术语“烷硫基”指优选直链或支化的有1-4个碳原子的烷基-S-链，诸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基。

X^-是药学可接受的无机酸(例如矿物酸)的阴离子，诸如氯化物、溴化物或硫酸盐；或来自有机酸，例如脂族、芳族或芳脂族羧酸或磺酸，诸如乙酰氧、三氟乙酰氧、甲磺酰氧阴离子等。

术语“离去基团”指氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。

术语“羰基”指基团-C(O)-。

术语“氧基”指基团-O-。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“亚磺酰基”指基团-SO-。

术语“磺酰基”指基团-SO₂-。

术语“磺酸基”指基团HO-SO₂-。

更具体地，本发明涉及式(I)化合物以及式(I)化合物药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中

Q是式(II)具有抗真菌活性的吡咯化合物的基团，

Y是氮或＝CH-；

R¹是氢或烷基；

R³是烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氢、酰基烷基氨基烷基、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基、酰基氨基烷基、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或

基团(R²，R³)N-可形成任选取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；和

X^-是药学可接受的阴离子。

在一个更优选的实施方案中，上述化合物可以具有式(III)特征，

其中

R¹、R²、Q、Y和X定义如上；

R⁶是羟基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基烷基氨基-烷基羰基氧基、烷氧基羰基氨基-烷基羰基氧基、烷基氨基烷基羰基氧基，氨基烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、酰氧基、酰氨基、酰基烷基氨基；

基团

是苯基或吡啶-2-基。

一个优选的实施方案包括上述化合物，其中式(I)中的基团

衍生自下述化合物：

a) 1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基

-1H-咪唑(咪康唑)，

b) 顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-

基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(酮康唑)，

c) 4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-

基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-

二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-[1，2，4]三唑-3-酮(伊曲康唑)，

d) 2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基

-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯

基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，

e) (+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-

基)-3-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哒嗪-3-基硫代)丁-2-醇，

f) (2R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙

氧基)-苯乙烯基]-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)]丙

-2-醇，

g) dl-苏式-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-磺酰基

-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，

h) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-三

唑-1-基甲基)四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪基]苯

基]-2-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮，

i) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯

基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，

j) 3-甲基-3-甲基硫基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基

苯基)-丁-2-醇，

k) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1，2，4-

三唑-1-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-醇，

l) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯

基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，

m) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(3-氟苯

基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇。

最优选的式(II)实施方案

是下述结构的基团：

本发明另一个优选的实施方案中是那些化合物，其中R¹是氢或烷基，优选甲基。R²是氢、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一或二烷基氨基烷基羰基氧基烷基，优选氢或烷基，更优选烷基，例如甲基。上述化合物中R³是烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基、酰基氨基烷基、烷基氨基烷基酰氧基烷基或更优选烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基，最优选取代的吡啶-2-基。在本发明的另一个优选实施方案中，化合物是其中基团(R²，R³)N-形成一个任选取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶，优选任选取代的吡咯烷。吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶的取代基优选是氨基、氨基甲基或(甲基氨基)乙酰氧基甲基。

本发明进一步包括其中Y是次甲基(＝CH-)或氮(优选氮)的上述化合物。在优选化合物中，X是卤素，优选氯。在上述发明的优选实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲氧基、硝基、氨基磺酰基或磺酸基，优选氢、卤素、烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。在一个优选实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素和烷氧基，最优选R⁴和R⁵均为氢。

在本发明的另一个优选实施方案的化合物中，R⁶是羟基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基烷基氨基-烷基羰基氧基、烷氧基羰基氨基-烷基羰基氧基、烷基氨基烷基羰基氧基、氨基烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、酰氧基、酰氨基、酰基烷基氨基、酰基烷基氨基，优选R⁶是烷基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基烷基羰基氧基或氨基烷基羰基氧基，更优选R⁶是酰氧基，其中酰基是氨基酸的酰基残基，诸如肌氨酰、丙氨酰、丝氨酰、半胱氨酰等，例如烷基氨基烷基羰基氧基。

另外，本发明还包括化合物，其中基团

是任选取代的苯基或吡啶-2-基，优选吡啶-2-基。

在本发明最优选的实施方案中涉及上述式(I)化合物及其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Q是

Y是氮或＝CH-，R¹是烷基，R²是烷基，R³是任选取代的吡啶-2-基，X^-是卤素，R⁴和R⁵是氢，R⁶是烷基氨基烷基羰基氧基。

本发明特别涉及选自下述的化合物、其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物：

a) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[2-(2，4-二氯苄氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙

基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物盐酸盐，

b) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物盐酸盐，

c) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物二盐酸盐，

d) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[(2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧

基甲基]-2-(2，4-二氯苯基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-3H-咪唑-1-

鎓氯化物盐酸盐，

e) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[(2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧

基甲基]-2-(2，4-二氯苯基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-3H-咪唑-1-

鎓氯化物盐酸盐，

f) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[(2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧

基甲基]-2-(2，4-二氯苯基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-3H-咪唑-1-

鎓氯化物二盐酸盐，

g) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-丁基-5-氧代-1，5-二氢

[1，2，4]三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基]-2-(2，4-二氯苯

基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸

盐，

h) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-丁基-5-氧代-1，5-二氢

[1，2，4]三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基]-2-(2，4-二氯苯

基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸

盐，

i) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[4-[4-[4-[4(1-(2-丁基-5-氧代-1，5-二氢

[1，2，4]三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基]-2-(2，4-二氯苯

基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸

盐，

j) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-{5-

氧代-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-4，5-二氢-[1，2，4]三唑

-1-基}丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

k) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-{5-

-1-基}丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

l) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-{5-

-1-基}丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

m) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-哌嗪-3-基磺酰基)丁基]-1H-[1，2，4]三

唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

n) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-哌嗪-3-基磺酰基)丁基]-1H-[1，2，4]三

唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

o) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-哌嗪-3-基磺酰基)丁基]-1H-[1，2，4]三

唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

p) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-

(3-{(Z)-2-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]乙烯基}-[1，2，4]三唑

-1-基)丙基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

q) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-(3-{(Z)-2-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]乙烯基}-[1，2，4]三

唑-1-基)丙基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

r) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-(3-{(Z)-2-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]乙烯基}-[1，2，4]三

唑-1-基)丙基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

s) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲

磺酰基丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

t) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲

磺酰基丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

u) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲

磺酰基丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

v) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R-顺)-2-(2，4-二氟苯

基)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-5-氧代-1，5-

二氢-[1，2，4]三唑-4-基]苯基]哌嗪-1-基]苯氧基甲基]四氢呋喃

-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

w) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R-顺)-2-(2，4-二氟苯

基)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-5-氧代-1，5-

二氢-[1，2，4]三唑-4-基]苯基]哌嗪-1-基]苯氧基甲基]四氢呋喃

-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

x) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R-顺)-2-(2，4-二氟苯

基)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-5-氧代-1，5-

二氢-[1，2，4]三唑-4-基]苯基]哌嗪-1-基]苯氧基甲基]四氢呋喃

-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

y) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

z) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

aa) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

bb) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[2-羟基-3-甲基-3-甲基磺酰基-2-(4-三氟

甲基苯基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

cc) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[2-羟基-3-甲基-3-甲基磺酰基-2-(4-三氟

甲基苯基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

dd) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[2-羟基-3-甲基-3-甲基磺酰基-2-(4-三氟

甲基苯基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

ee) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ff) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

gg) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物二盐酸盐，

hh) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

ii) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

jj) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸

盐，

另外，本发明涉及选自下列的化合物、其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物：

a) [[N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，

b) 1-[[N-甲基-N-2-(异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]

乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)

噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

c) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物二盐酸盐，

d) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

e) 1-[[N-乙基-N-2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

f) [[N-甲基-N-苯基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，

g) 1-[[N-甲基-N-3-(乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰氧

基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯

基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

h) 1-[[N-乙酰基-N-甲基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

i) [[2(S)-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基甲酰氧基]甲

基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻

唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

j) [[N-甲基-N-2-(乙酰氧基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

k) [[N-甲基-N-3-(乙酰氧基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

l) [[N-2-(甲基)苯基-N-2-(乙酰氧基)乙基]氨基甲酰氧基]

甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)

噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

m) 1-[[N-2-[(异丙基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

n) 1-[[N-2-[(戊-3-基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

o) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]

乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)

噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

p) [[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基甲

酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

q) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基

甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

r) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4，5-二氟苯

基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

s) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氟苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

t) [[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4，5-二甲氧基

苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

u) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氟苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

v) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-6-甲基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

w) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

x) 1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-2，4-二氟苯基]氨基

甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

y) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

z) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-硝基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

aa) [[5(S)-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-吡咯烷酮-1-基]羰

基氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐，

bb) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氟苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

cc) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氰基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

dd) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ee) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氰基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ff) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-三氟甲基

苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

gg) 1-[[N-甲基-N-2-(氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨基甲

酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

hh) 1-[[N-乙基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ii) 1-[[N-甲基-N-3-[(氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基

甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

jj) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-甲基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

kk) 1-[[N-乙氧基羰基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ll) 1-[[N-新戊酰基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

mm) 1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-新戊酰基]氨基甲酰氧

基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯

基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

nn) 1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-乙氧基羰基]氨基甲酰

氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基

苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

oo) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

pp) 1-[[N-甲基-N-3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

qq) 1-[[3(S)-氨基-吡咯烷-1-基]羰基氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

rr) 1-[[2(S)-氨基甲基-吡咯烷-1-基]羰基氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

ss) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)-1，2-反-环己-1-基]氨基甲

酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。

最优选的化合物是1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐和其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。

本发明的另一个方面涉及用于制备上述化合物的中间体。优选的中间体是式(IV)化合物

其中，R¹、R²、R³定义如上，L是离去基团。

在本发明的更优选的实施方案中包括式(V)中间体

其中其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶定义如上，基团

定义如上，L是离去基团。

优选的式(IV)和(V)化合物是选自下列的化合物：

a) [N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酸氯甲酯，

b) [N-甲基-N-2-((叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基)苯基]氨

基甲酸1-氯乙酯，

c) [N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡

啶-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯，

d) [N-乙基-N-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酸1-氯

乙酯，

e) [N-甲基-N-苯基]氨基甲酸氯甲酯，

f) [N-甲基-N-3-(乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸1-氯

乙酯，

g) [N-乙酰基-N-甲基]氨基甲酸1-氯乙酯，

h) 2(S)-[乙酰氧基甲基]-1-[氯甲基氧基羰基]吡咯烷，

i) [N-甲基-N-乙酰氧基乙基]氨基甲酸氯甲酯，

j) [N-甲基-N-3-(乙酰氧基)丙基]氨基甲酸氯甲酯，

k) [N-2-(甲基)苯基-N-乙酰氧基乙基]氨基甲酸氯甲酯，

l) [N-2-[(叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基]苯基]氨基甲酸

1-氯乙酯，

m) [N-2-[(叔丁氧基羰基戊-3-基氨基)甲基]苯基]氨基甲酸

1-氯乙酯，

n) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]苯基]氨基

甲酸1-氯乙酯，

o) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯

基]氨基甲酸氯甲酯，

p) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯

基]氨基甲酸1-氯乙酯，

q) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-4，5-二氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

r) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-4-氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

s) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-4，5-二甲氧基苯基]氨基甲酸氯甲酯，

t) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-5-氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

u) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-6-甲基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

v) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-4-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

w) [N-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-2，4-二氟

苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

x) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-5-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

y) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-5-硝基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

z) 5(S)-[(叔丁氧基羰基)甲基氨基乙酰氧基甲基]-1-[氯甲

基氧基羰基]-2-吡咯烷酮，

aa) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-3-氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

bb) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-5-氰基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

cc) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-3-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

dd) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-4-氰基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

ee) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-5-三氟甲基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

ff) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基甲基]-3-氯

苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

gg) [N-乙基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-3-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

hh) [N-甲基-N-3-[(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶

-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯，

ii) [N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基]-3-甲基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

jj) [N-乙氧基羰基-N-2-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基

甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

kk) [N-新戊酰基-N-2-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲

基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，

ll) [N-新戊酰基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基乙酰氧基)乙基]

氨基甲酸1-氯乙酯，

mm) [N-乙氧基羰基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基乙酰氧基)乙

基]氨基甲酸1-氯乙酯，

nn) [N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙基]氨基甲酸1-

氯乙酯，

oo) [N-甲基-N-3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙基]氨基甲酸1-

氯乙酯，

pp) 3(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-1-[1-氯乙氧基羰基]吡咯烷，

qq) 2(S)-[叔丁氧基羰基氨基甲基]-1-[1-氯乙氧基羰基]吡

咯烷，

rr) [N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-1，2-反-环己-1-

基]氨基甲酸1-氯乙酯。

式(II)化合物是公知的吡咯抗真菌剂，可从市场购买(例如1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑的制备：E.F.Godefroi等人，J.Med.Chem.12，784(1969)；顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪的制备：J.Heeres等人，Ger.Pat.2804496；4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-[1，2，4]三唑-3-酮的制备：J.Heeres，L.J.J.Backx，Eur.Pat Appl.6711；2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制备：A.Tasaka等人，Chem.Pharm.Bull.45，321-326，1997；(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哒嗪-3-基硫基)丁-2-醇的制备：T.Kai等人，Chem.Pharm.Bull.44(3)，568-571，1996；(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯乙烯基]-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)]丙-2-醇的制备：H.Yamada等人，Antimicrob.Agents Chemother.37(11)，2412-2417，1993；dl-苏式-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇的制备：Drugs Future，17，1145-1146，1992；(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪基]苯基]-2[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制备：Curr.Pharm.Des.，2，209-224，1996；(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇的制备：Eisai Co.Ltd.，EP667346；3-甲基-3-甲基硫基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基苯基)丁-2-醇的制备：S.S.Pharmaceutical Co.Ltd.，EP435081。

其它式(II)的吡咯及其盐、水合物或溶剂化物，如3-氟、2，5-二氟和2，4，5-三氟衍生物，可以根据下述合成路线A从4-[(2R)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酰基]吗啉[可用与Chem.Pharm.Bull.41，1035，1993所述相同方法制备]开始生产。该合成路线在例如欧洲专利申请No.99101360.8中已有描述。路线A：

(a)4-[(2R)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酰基]吗啉与式(1)化合物在诸如四氢呋喃(THF)的有机溶剂中在-10℃至室温之间的温度反应3-8小时，得到式(2)化合物，

其中R¹⁴和R¹⁵分别独立地是例如氢或氟(下文中R¹⁴和R¹⁵具有如此的含义)，

然后

(b)式(2)化合物与三甲基氧化锍碘化物在氢化钠存在下在THF和二甲基亚砜(DMSO)中或在丁基锂(BuLi)存在下在THF和N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)中在-5℃至室温的温度反应2-8小时，得到式(3)化合物，

然后

(c)式(3)化合物与三唑在氢化钠存在下在干二甲基甲酰胺(DMF)中在50-100℃的温度反应6-12小时，得到式(4)化合物，

然后

(d)式(4)化合物与浓度在1N-0.1N的盐酸水溶液在甲醇和正己烷中在室温，或与吡啶鎓对甲苯磺酸盐在乙醇中在室温至100℃的温度反应2-6小时。得到的化合物在叔丁基甲基醚和正己烷中重结晶，得到式(5)化合物，

然后

(e)式(5)化合物与在CH₂Cl₂和乙酸甲酯(AcOEt)中的甲磺酰氯在诸如三乙胺或吡啶的有机碱存在下反应30分钟至2小时。接着这个反应，用在甲醇中的甲醇钠进行环氧环的形成15分钟至1小时。得到的化合物通过在叔丁基甲基醚和正己烷中重结晶或通过使用CH₂Cl₂和甲醇作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯，得到式(6)化合物，

然后

(f)式(6)化合物与丙酮氰醇在氢化锂存在下在THF中回流反应4-8小时，或与三甲基甲硅烷基氰化物在氧化镁存在下在邻二甲苯中在100-160℃反应20-40小时，然后用浓氯化氢溶液在THF中除去三甲基甲硅烷基，得到式(7)化合物，

然后

(g)式(7)化合物与二硫代磷酸O，O-二乙酯和水或与二硫代磷酸O，O-二乙酯、水和异丙醇在90-150℃反应4-8小时，得到式(8)化合物，

然后

(h)式(8)化合物与2-溴-4’-氰基苯乙酮在室温至80℃的温度在乙腈、乙醇或甲醇中反应2-24小时，得到式(III)化合物。

式(IV)和(V)化合物可用本领域已知的那些类似方法制备。反应典型的例子在实施例1[路线(1)]、实施例2[路线(2)]、实施例3[路线(3)]或实施例4[路线(4)]中描述。在这些实施例中，每种起始原料[(a)、(d)、(i)、(n)或(r)购自TOKYO CHEMICAL INDUSTRY DO.，LTD(1-3-6 NihonbashiMuromachi，Chuo-ku，Tokyo 103，Japan)。其它起始原料是本领域已知的和/或可从市场购买。

因此，本发明还涉及生产上述定义的式(I)化合物的方法，包括将具有抗真菌活性的上述定义的通式(II)化合物与上述定义的通式(IV)化合物反应。

另外，本发明包括生产上述定义的式(III)化合物及其盐、水合物或溶剂化物的方法，包括将具有抗真菌活性的上述定义的通式(II)吡咯化合物与上述定义的通式(V)化合物反应。

式(II)化合物与式(IV)或(V)化合物反应的典型例子在实施例5[路线(5)]、实施例6[路线(6)]、实施例7[路线(7)]或实施例8[路线(8)]中描述。在这些实施例中，化合物通过本领域技术人员已知的方法合成，这些方法描述在例如欧洲专利申请No.99101360.8中。

季化反应可在溶剂中进行，诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺，优选氯仿、乙腈或二甲基甲酰胺。

在上述季化反应中反应时间可在相对宽的范围内变化。通常反应在0-100℃、优选0-50℃的温度进行。

式(V)化合物中R⁶中存在的氨基或式(IV)化合物中R³中存在的氨基宜被适当的氨基保护基保护，例如叔丁氧基羰基。

如果需要，可在如实施例6[路线(6)]、实施例7[路线(7)]或实施例8[路线(8)]中所述的季化反应后通过本领域技术人员已知的方法除去。

式(I)化合物可含有氨基酸酯取代基和/或其它可形成酸加成盐的碱性氨基。术语“式(I)化合物的盐”指这类酸加成盐。这些盐可由如前关于符号X^-所述的药学可接受的酸衍生。这些盐的形成可在除去保护基的时候进行，或可用本身已知的方法专门地进行。

水合可在生产期间进行，或可由最初无水产物的吸湿性导致逐渐发生。与诸如乙醇的药学可接受的溶剂溶剂化物例如可在沉淀期间获得。

本发明还涉及用上述方法得到的式(I)化合物和含有上述定义的化合物和药学可接受的载体的药物组合物，特别是用作抗真菌剂，。

另外，本发明涉及真菌传染病的治疗方法，包括给被感染的生物体施以有效量的上述定义的化合物，还涉及上述定义的化合物作为治疗活性物质的用途，特别是作为抗真菌活性物质，并涉及上述定义的化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗真菌传染病。该药物含有上述定义的化合物。

式(I)所示的新的吡咯化合物及其水合物或溶剂化物比式(II)所示的已知抗真菌吡咯化合物水溶性更高。(见表1)

表1：溶解性

化合物(实施例号)	溶解性(毫克/毫升)	溶剂
化合物(实施例号)	溶解性(毫克/毫升)	溶剂	5	1	a
6	＞10	a	5	1	a
6	＞10	a	7	＞1000	a，b
8	＞10	a	7	＞1000	a，b
8	＞10	a	6.1.	＞10	a
6.2.	＞10	a	6.1.	＞10	a
6.2.	＞10	a	7.10.	＞10	a
7.15	＞10	a	7.10.	＞10	a
7.15	＞10	a	7.20	＞30	a
7.21	＞10	a	7.20	＞30	a
7.21	＞10	a	8.5	＞10	a

*溶剂a＝蒸馏水，溶剂b＝生理盐水

另外，新的式(I)吡咯化合物在水溶液中在室温化学稳定超过3天，但是在小鼠、大鼠、猴子或人血浆中有效地转化为式(II)化合物。

表2表示了在人血浆中代表性的式(I)新的吡咯化合物转化为(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇。

该式化合物与人血浆以10μg/毫升的浓度在37℃培养最多120分钟。通过加入乙醇(EtOH)淬灭后，用HPLC-MASS分析确定半衰期转化率(见实施例D)。

表2：新的吡咯化合物在血浆中转化为(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇

实施例号	在血浆中转化为(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇
实施例号		5	在大鼠血浆中＜2分钟
7	在人血浆中＜2分钟	5	在大鼠血浆中＜2分钟
7	在人血浆中＜2分钟	7.3.	在人血浆中6分钟
7.4.	在人血浆中2分钟	7.3.	在人血浆中6分钟
7.4.	在人血浆中2分钟	7.10.	在人血浆中3分钟
7.13.	在人血浆中2分钟	7.10.	在人血浆中3分钟

本发明的化合物在体内的功效如表3所示。雄性Fisher大鼠F344/DuCrj系用于实验感染模型，诸如系统性念珠菌病、系统性曲霉病和肺曲霉病模型。免疫有效的4周龄大鼠用于系统性念珠菌病或系统性曲霉病，其发生在经尾静脉用白色念珠菌分生孢子5×10⁶/大鼠或用烟曲霉分生孢子6×10⁵/大鼠感染后。而对于肺曲霉病的模型，大鼠在用2×10⁵/大鼠气管内感染之前已经用醋酸可的松处理被免疫抑制。对于系统性和肺部曲霉病，第一天治疗两次，随后4天每天一次(Ib.i.+4q.d.)，对于系统性念珠菌病大鼠在感染后在0、4、24和48小时治疗(Ib.i.d.+2q.d.)。在感染后的14天确定有效剂量50％(ED50％)值。

表：体内功效 (微摩尔/千克)

	系统性耐氟康唑念珠菌病p.o. i.v.	肺曲霉病p.o. i.v.	系统性曲霉病p.o. i.v.
	系统性耐氟康唑念珠菌病p.o. i.v.	肺曲霉病p.o. i.v.	系统性曲霉病p.o. i.v.	实施例7伊曲康唑氟康唑	14.1 13.321.8		8.8 13.54.9

大鼠系统性真菌病[在第14天ED50(微摩尔/千克)]

		C.albicansCY1002	C.albicansCY3003	C.parapsi-losisKULM219C	C.tropicalisCY5042	FCZR-C.albicansUTHS93-2076	A.fumiga-tusCF1003
		C.albicansCY1002	C.albicansCY3003	C.parapsi-losisKULM219C	C.tropicalisCY5042	FCZR-C.albicansUTHS93-2076	A.fumiga-tusCF1003	实施例7	I.V.PO.	44	1.62.5	7.66.5	11	2.87	119
氟康唑	PO.	1.9	1	17	2	8.1	94	实施例7	I.V.PO.	44	1.62.5	7.66.5	11	2.87	119
氟康唑	PO.	1.9	1	17	2	8.1	94	伊曲康唑	PO.	4.7	2.3	20	2	4.2	8.9

因此，根据本发明的式(I)所示水溶性吡咯抗真菌剂及其盐、水合物或溶剂化物在非常宽的剂量范围内经口服和非肠道给药表现出对包括在小鼠体内曲霉病的各种真菌感染的有力抗真菌活性并且用作抗真菌剂。

本发明进一步涉及含有式(I)吡咯化合物及其盐、水合物或溶剂化物和药学可接受载体的药物组合物。

式(I)所示水溶性吡咯抗真菌剂及其盐、水合物或溶剂化物对多种真菌有药物活性，所述的真菌包括念珠菌属、新型隐球酵母、曲霉属、毛癣菌属、小孢子菌属、外瓶柄霉属、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌。

因此，本发明的化合物用于局部和系统性治疗动物和人的真菌病。例如，用于治疗局部和粘膜真菌感染，这些感染，除了其它种类以外，由念珠菌属、毛癣菌属或小孢子菌属导致。它们还用于治疗系统性真菌感染，这些感染由例如念珠菌属、新型隐球酵母、曲霉属、副球孢子菌属、分枝孢菌属、外瓶柄霉属、芽生菌属或组织浆孢菌属导致。

为了临床应用，式(I)吡咯化合物及其盐、水合物或溶剂化物可单独给药，但通常在药物组合物中给药，该药物组合物适合于特定用途和所需目的，通过与赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、吸收增效剂和/或软膏基质混合配置。

用于口服给药的药物配制品可以是颗粒、片、糖衣片、胶囊、丸、悬浮液或乳液。为了非肠道注射，例如静脉内注射、肌内注射或皮下注射，式(I)吡咯化合物可以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质，例如使溶液等渗的盐或葡萄糖。吡咯化合物还可以栓剂或阴道栓的形式给药，或可以洗液、溶液、霜、软膏或扑粉的形式局部使用。

当通过口服或非肠道途径以一、二或更多剂量给药时，式(I)吡咯化合物的日剂量为约0.1至约50毫克/千克(以均分量)。因此，为了给药，该化合物的片或胶囊可含有约5mg至约0.5g活性化合物。无论如何，实际剂量可由医师确定，其可随着年龄、体重和特定患者的反应而变化。

另外，式(I)吡咯化合物及其盐、水合物或溶剂化物具有对多种植物致病真菌的药物活性，这些真菌包括例如Pyricularia oryzae、瓜果腐霉、链格孢属和宛氏拟青霉。

因此，它们可用于农业和园艺目的，特别是以适合于特定用途和所需目的配置的组合物的形式，例如粉剂或颗粒、种子包衣、水溶液、分散体或乳液、浸渍剂、喷剂或烟雾剂。该组合物可含有已知的、农业和园艺可接受的常规载体、稀释剂或助剂。其它具有除草或杀虫、或附加的抗真菌活性的化合物可包括在该组合物中。化合物和组合物可以多种方法施用，例如它们可直接施用给植物叶片、茎部、枝条、种子或根部或施用给土壤或其它生长介质，它们不但可用于消灭疾病，而且可以预防性地保护植物或种子使其不受到攻击。

下述实施例详细描述了制备本发明化合物的优选方法，其不对本发明的范围构成限制。实施例实施例1

[N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酸氯甲酯

a)2-(N-甲基氨基)-苯甲醇的制备

向氢化锂铝(0.76g，0.02mol)在干四氢呋喃(40毫升)中的悬浮液中在Ar气氛下加入N-甲基邻氨基苯甲酸(a)(1.51g，0.01mol)在干四氢呋喃中的溶液。回流1小时后，通过加入冰水(50毫升)淬灭反应。混合物在硅藻土垫上过滤，用二氯甲烷(50毫升)彻底洗涤。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(50毫升)。合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留的黄色油在硅胶柱上提纯(wakogel C-200 50g，洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(b)无色油。

(1.18g，86％).¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ2.87(3H，s)，3.00-3.10(1H，br.s)，4.64(2H，

s)，6.65-6.69(2H，m)，7.05(1H，d，J＝7.2)，7.23-7.29(1H，m)

b)[N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酸氯甲酯的制备

步骤1

向2-(N-甲基氨基)-苯甲醇(b)(536mg，3.9毫摩尔)在干二氯甲烷(25毫升)和二异丙基乙胺(681μl，3.9毫摩尔)中的溶液中滴加氯甲酸氯甲酯(360μl，4.0毫摩尔)，反应混合物在0℃搅拌，同时通过薄层色谱法(t.l.c)(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)间隔地检查反应进程。2小时后，在t.l.c.上起始原料消失，溶液直接用于后继反应。

步骤2

向反应混合物中加入二异丙基乙胺(900μl，5.0毫摩尔)和乙酸酐(400mg)，在室温搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(50毫升)和水(30毫升)分配。分离水层，再次用二氯甲烷(50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(30毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的黄色油在硅胶柱上提纯(wakogel C-200 10g，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得到标题化合物(c)无色浆(740mg，70％)。

EI-MS：m/z 271(M⁺)；¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ2.10(3H，s)，3.30(3H，s)，5.07-5.78(2H，br.d)，

5.60(0.8H，d，J＝5.9)，5.73(0.8H，d，J＝5.9)，5.85(0.4H，br.s)，7.16-7.23(1H，m)，7.37-7.49(3H，m).

根据与实施例1类似的方法得到下述实施例1.1-1.7中的化合物。

1.1

[N-甲基-N-苯基]氨基甲酸氯甲酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z200(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.35(s，3H)，5.76(bs，2H)，7.19-7.43(m，5H).

1.2

[N-甲基-N-3-(乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z287(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.60(3H，br.s)，2.12(3H，s)，

3.35(3H，br.s)，5.10(2H，m)，6.57(1H，m)，7.30(1H，m)，7.82(1H，m)，8.46(1H，m).

1.3

[N-乙酰基-N-甲基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z180(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.89(3H，d，J＝5.6Hz)，2.56(3H，s)，3.22(3H，s)，

6.57(1H，q，J＝5.6Hz).

1.4

2(S)-[乙酰氧基甲基]-1-[氯甲基氧基羰基]吡咯烷。物理形式：无色油；LC-Ms：m/z 236(M+1)⁺。

1.5

[N-甲基-N-乙酰氧基乙基]氨基甲酸氯甲酯。物理形式：黄色油；

LC-MS：m/z210(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.08(3H，s)，3.01(3H，m)，3.57(2H，m)，4.17-

4.41(2H，m)，5.76(2H，br.s).

1.6

[N-甲基-N-3-(乙酰氧基)丙基]氨基甲酸氯甲酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z224(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.82-1.98(2H，m)，2.06(3H，s)，

2.96(3H，d，J＝8.6Hz)，3.32-3.46(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.0Hz)，5.78(2H，s).

1.7

[N-2-(甲基)苯基-N-乙酰氧基乙基]氨基甲酸氯甲酯。物理形式：黄色油；

LC-MS：m/z286(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.99(s，3H)，2.24(s，3H)，3.62-3.69(m，1H)，4.04-4.29(m，3H)，5.58(d，J＝5.9Hz，1H)，5.79(d，J＝5.9Hz，1H)，7.12-7.28(m，4H).实施例2

[N-甲基-N-2-((叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯

a)异丙基-(2-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向在甲醇(13毫升)中的2-硝基苄基胺盐酸盐(500mg，2.65毫摩尔)和丙酮(0.39毫升，5.30毫摩尔)混合物中在0℃加入氰基氢硼化钠(500mg，7.95毫摩尔)。温度温热至室温。搅拌3小时后，真空浓缩混合物，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到N-异丙基-2-硝基苄基胺黄色油。该化合物无需进一步提纯，用于下一步骤。

向在四氢呋喃(20毫升)中的N-异丙基-2-硝基苄基胺和N，N-二异丙基乙基胺(1.15毫升，6.63毫摩尔)的混合物在室温加入二碳酸二叔丁基酯[di-tert-butyl dicarbonate](1.22毫升，5.30毫摩尔)。搅拌过夜后，用水淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(15％乙酸乙酯-己烷)提纯，得到异丙基-(2-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯(e)(736mg，2.50毫摩尔，94％)浅黄色油。

b)(2-氨基苄基)异丙基-氨基甲酸叔丁酯的制备

向异丙基-(2-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，2.48毫摩尔)在乙酸乙酯(10毫升)中的溶液中加入乙酸(0.156毫升，2.73毫摩尔)和催化量的10wt％在活性碳上的钯.混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过滤混合物，真空浓缩。残余物用柱色谱(15％乙酸乙酯-己烷)，得到(2-氨基苄基)异丙基-氨基甲酸叔丁酯(f)(586mg，2.15毫摩尔，87％)，为微红色油。

c)异丙基-(2-甲基氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将(2-氨基苄基)异丙基-氨基甲酸叔丁酯(f)(552mg，2.09毫摩尔)溶于甲酸乙酯(10毫升)中。溶液在70℃搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到N-甲酸酯红色油。该化合物不经进一步提纯用于下一步反应。

氢化铝锂(79mg，2.09毫摩尔)悬浮在四氢呋喃中(5毫升)。N-甲酸酯在四氢呋喃(5毫升)中的溶液逐渐滴加到氢化铝锂的悬浮液中。搅拌30分钟后，缓慢加入氯化铵溶液淬灭反应。过滤反应混合物并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)提纯，得到异丙基-(2-甲基氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(g)(126mg，0.453毫摩尔，22％)。

d)[N-甲基-N-2-((叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯的制备

向异丙基-(2-甲基氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.428毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.97毫升，0.556毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中在0℃加入氯甲酸氯乙酯(0.55毫升，0.514毫摩尔)。反应温度温热至室温。搅拌15分钟后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)提纯，得到[N-甲基-N-2-((叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯，为无色油(158mg，0.409毫摩尔，96％)。物理形式：无色油；EI-MS：m/z 384(M⁺)¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.93～1.12(6H，m)，1.16～1.60(12H，m)，3.20(3H，s)，4.02～4.58(3H，m)，6.49～6.67(1H，m)，6.98～7.31(4H，m).

根据与实施例2类似的方法得到下述实施例2.1-2.3中的化合物。

2.1

[N-2-[(叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基]苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-Ms：m/z 371(M+1)⁺

2.2

[N-2-[(叔丁氧基羰基戊-3-基氨基)甲基]苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-Ms：m/z 399(M+1)⁺

2.3

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：浅黄色油；LC-Ms：m/z 357(M+1)⁺ ¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.22～1.71(12H，m)，2.64～2.93(3H，m)，3.21(3H，s)，4.17～4.58(2H，m)，6.49～6.63(1H，m)，7.02～7.39(4H，m).实施例3

[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯

a)2-氯烟酰氯的制备

向在冰浴中冷却的2-氯烟酸(37.8g，0.240mol)于干DCM(150毫升)和DMF(0.1毫升)中的悬浮液中用15分钟滴加草酰氯(22.9毫升，0.264mol)。在0℃搅拌1小时后，反应混合物加热至回流6小时(混合物变成澄清的棕色溶液)。在减压下蒸发溶剂和过量的草酰氯。向残余物中加入甲苯(100毫升)，蒸发混合物。得到的残余物通过真空蒸馏提纯，得到2-氯烟酰氯(41.7g，99％)；沸点98-100℃/2mmHg，熔点38-39℃(来自Lancaster目录)。注意：由于产品熔点高，蒸馏需要特别小心。

b)2-氯烟酸叔丁酯的制备

2-氯烟酰氯(41.7g，0.237mol)在干THF(400毫升)中的溶液在冰-乙醇-水浴中冷却(-5℃)。用30分钟分部分加入叔丁醇钾(KOBu^t)(27.9g，0.249mol)，混合物在0℃搅拌2小时。减压下蒸馏THF，残余物用乙酸乙酯(EtOAc)(600毫升)萃取。用水和盐水洗涤EtOAc层，用MgSO₄干燥，减压蒸发。得到的残余物用短硅胶柱色谱(约100g硅胶，洗脱液：EtOAc/己烷＝1/1)提纯，得到2-氯盐酸叔丁酯(49.0g，97％)油；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.64(s，9H)，7.32(dd，J＝4.6和7.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.0和4.6Hz，1H).

c)2-(N-甲基氨基)烟酸叔丁酯的制备

将2-氯烟酸叔丁酯(k)(50.0g，0.234mol)溶于40％甲胺-甲醇溶液(300毫升)中，混合物在室温搅拌30小时。减压蒸发混合物，残余物溶于EtOAc(750毫升)中。EtOAc溶液用水洗涤，用MgSO₄干燥，减压蒸发。得到的油状粗产物用短硅胶柱色谱(约300g硅胶，洗脱液：EtOAc/己烷＝1/3)提纯，得到2-(N-甲基氨基)烟酸叔丁酯(1)(45.0g，约92％)含起始原料；

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.57(s，9H)，3.05(d，J＝5.0Hz，3H)，6.49(dd，J＝4.6和7.6Hz，1H)，7.96(bs，1H)，8.04(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝2.0和4.6Hz，1H).

d)3-羟基甲基-2-(甲基氨基)吡啶的制备

向冰浴冷却的2-(N-甲基氨基)烟酸叔丁酯(45.0g，0.216mol)在干THF(500毫升)中的溶液中用30分钟分部分加入LiAlH₄(9.84g，0.259mol)。在0℃搅拌1小时后，混合物温热至室温，搅拌2小时。在冰浴中冷却后，通过小心地加入H₂O(10毫升)和1N NaOH水溶液(10毫升)将过量的LiAlH₄完全分解。加入Na₂SO₄(100g)，混合物通过硅藻土垫过滤。减压蒸发滤液，得到的残余物通过柱色谱提纯(400g硅胶，洗脱液：DCM/甲醇(MeOH)＝20/1-10/1)，得到需要的产物，并进一步通过DCM-己烷重结晶，得到3-羟基甲基-2-(甲基氨基)吡啶(m)(22.7g，76％)；

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.30

(brs，1H)，3.01(d，J＝4.6Hz，3H)，4.58(s，2H)，5.40(brs，1H)，6.50(dd，J＝5.1和7.3

Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.7和7.3Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.7和5.1Hz，1H).

e)2-氨基烟酸甲酯的制备

向2-氨基烟酸(n)(30.0g，217毫摩尔)和2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(55.2g，326毫摩尔)在MeOH(750毫升)中的混合物中滴加三乙胺(91毫升，652毫摩尔)。得到的混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸发混合物，得到残余物。残余物通过用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取提纯。合并的有机相用水(200毫升×2)和盐水(200毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到基本纯净的2-氨基烟酸甲酯(31.3g，产率94％)。该化合物不进一步提纯，用于下一步骤。

f)N-甲酰基氨基烟酸甲酯的制备

在烧瓶中向保持在0℃的乙酸酐(50.0毫升，530毫摩尔)滴加98％甲酸(24.5毫升，650毫摩尔)，然后温和加热(50℃，2小时)，生成乙酸甲酸酐(AFA)。

将混合物冷却至室温。将2-氨基烟酸甲酯(o)(31.3g，206毫摩尔)溶解在干THF(120毫升)中，并加入混合物中。混合物在室温搅拌过夜，在真空中除去溶剂，得到基本纯净的N-甲酰基氨基烟酸甲酯(p)(37.0g)。该化合物不进一步提纯，用于下一步骤。

g)2-(N-甲基氨基)-3-羟基甲基吡啶的制备

在有冷凝器、滴液漏斗和机械搅拌器的3升烧瓶中，向氢化铝锂(22.0g，578毫摩尔)在干THF(750毫升)中的悬浮液中滴加N-甲酰基氨基烟酸酯(37.0g，243毫摩尔)在400毫升干THF中的溶液。混合物搅拌30分钟。向混合物滴加乙酸乙酯(80毫升)、MeOH(50毫升)、DCM(600毫升)和水(60毫升)，然后加入无水硫酸镁(300g)。

搅拌1小时后，过滤混合物，在真空中浓缩。残留的溶液用正己烷结晶，得到纯2-(N-甲基氨基)-3-羟基甲基吡啶(19.8g，从2-氨基烟酸的总产率为66％)。

h)[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯的制备

2-(N-甲基氨基)-3-羟基甲基吡啶(22g，0.159mol)和二异丙基胺(36.1毫升，0.207mol，1.3eq.)溶于二氯甲烷(1L)，在乙醇-冰浴(约-13℃)中冷却。用1小时滴加氯甲酸1-氯乙酯(17.5毫升，0.161mol，1.01eq.)，混合物搅拌1小时。向搅拌的混合物中加入Boc-肌氨酸(39.2g，0.207mol，13.eq.)，用10分钟分部分加入WSC(39.7g，0.207mol，1.3eq.)。向混合物加入DMAP(5.8g，0.047mol，0.3eq.)，混合物在-7℃搅拌2小时。反应混合物在25℃浓缩，残余物溶解在乙醚(1L)中。溶液转移到分液漏斗，用0.1N-HCl(500毫升×3)、水(500毫升)、NaHCO₃水溶液(500毫升)和盐水(500毫升×2)顺序洗涤，用MgSO₄干燥，减压浓缩。得到的残余物(48.2g，约72.9％产率)不提纯，用于下一步骤。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ1.42(9H，d，J＝24.1)，1.57(1.5H，br.s)，1.88(1.5H，br.s)，2.94(3H，s)，3.37(3H，s)，4.00(2H，d，J＝21.1)，5.18(2H，d，J＝13.5)，6.58(1H，q，J＝5.45，11.0)，7.30(1H，s)，7.82(1H，d，J＝6.9)，8.47(1H，s)；FAB-MS：m/z 416(M+H)⁺.

根据类似于实施例3的方法得到在实施例3.1-3.25中的下述化合物。

3.1

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基甲酸氯甲酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z401(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.37(s，9/2H)，1.46(s，9/2H)，2.93(s，3H)，3.29(s，3H)，3.93-4.02(m，2H)，3.95(s，1H)，4.03(s，1H)，5.15(s，2H)，5.57-5.84(m，2H)，7.15-7.49(m，4H).

3.2

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z415(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.37(s，9/2H)，1.46(s，9/2H)，1.55-1.60(m，9/4H)，1.90(d，d＝5.6Hz，3/4H)，2.93(s，3H)，3.29(s，3H)，3.94-4.05(m，2H)，5.10-5.19(m，2H)，6.51-6.63(m，1H)，7.11-7.48(m，4H).

3.3

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-4，5-二氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 451(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(s，9/2H)，1.47(s，9/2H)，1.59-1.64(m，9/4H)，1.89(d，J＝5.3Hz，

3/4H)，2.94(s，3H)，3.26(s，3H)，3.96-4.03(m，2H)，5.07-5.16(m，2H)，6.51-6.61(m，1H)，

6.96-7.37(m，2H).

3.4

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-4-氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：浅黄色油；LC-MS：m/z 433(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38(9/2H，s)，1.44(9/2H，s)，1.55(3/2H，d，J＝5.61Hz)，1.59

(3/2H，d，J＝5.61Hz)，2.92(3H，brs)，3.18～3.30(3H，m)，3.87～4.08(2H，m)，4.95～5.18

(2H，m)，6.44～6.60(1H，m)，6.90～7.21(3H，m).

3.5

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-4，5-二甲氧基苯基]氨基甲酸氯甲酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 461(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.35-1.45(9H，m)，2.92(3H，s)，3.27(3H，s)，3.80-4.00(2H，m)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，5.05(2H，m)，5.62-5.84(2H，m)，6.62(1H，br.s)，6.93(1H，br.s).

3.6

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-5-氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 433(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.37(s，9/2H)，1.46(s，9/2H)，1.56-1.62(m，9/4H)，1.89(d，J＝5.3Hz，3/4H)，2.92(s，3H)，3.28(s，3H)，3.93-4.02(m，2H)，5.05-5.13(m，2H)，6.52-6.60(m，1H)，6.83-7.09(m，2H)，7.41-7.49(m，1H).

3.7

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-6-甲基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 429(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：1.36-1.49(9H，m)，1.61(3H，s)，2.18-2.25(3H，m)，2.92(3H，s)，3.21(3H，s)，3.91-4.05(2H，m)，5.04-5.22(2H.m)，6.51-6.64(1H，m).

3.8

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-4-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 449(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38-1.47(9H，m)，1.59(3H，s)，2.94(3H，s)，3.27(3H，s)，3.94-4.08(2H，

m)，5.05-5.17(2H，m)，6.55(1H，m)，7.02-7.21(1H，m)，7.36(1H，m)，7.45(1H，s).

3.9

[N-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-2，4-二氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z 451(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.41(s，9/2H)，1.46(s，9/2H)，1.59-1.64(m，9/4H)，1.89(d，d＝5.6Hz，3/4H)，2.89(s，3H)，3.85-4.00(m，4H)，4.27-4.36(m，2H)，6.49-6.83(m，3H)，7.19-7.32(m，1H).

3.10

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-5-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 449(M+1)⁺；¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ1.37(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.59(2H，br.s)，1.89(1H，br.s)，2.92(3H，s)，3.28(3H，s)，3.94(1H，s)，4.02(1H，s)，5.06(1H，br.s)，5.10(1H，br.s)，6.39-6.59(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.31-7.43(2H，m)

3.11

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-5-硝基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：黄色油；LC-MS：m/z 460(M+1)⁺；¹H-NMR

(CDCl₃)：δ1.22～1.70(11H，m)，1.88(1H，d，J＝4.95Hz)，2.90(3H，br.s)，3.29(3H，br.s)，3.90～4.08(2H，m)，5.03～5.28(2H，m)，6.46～6.61(1H，m)，7.55～7.72(1H，m)，7.96～8.27(2H，m).

3.12

5(S)-[(叔丁氧基羰基)甲基氨基乙酰氧基甲基]-1-[氯甲氧基羰基]-2-吡咯烷酮。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z 379(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(9H，m)，1.92-2.80(4H，m)，2.90(3H，br.s)，3.88-4.56(5H，m)，5.79-5.90(2H，m).

3.13

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 433(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38(s，9/2H)，1.44(s，9/2H)，1.58-1.62(m，9/4H)，1.89(d，J＝5.6Hz，3/4H)，2.91(s，3H)，3.28(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，5.00-5.35(m，2H)，6.50-6.61(m，1H)，6.96-7.14(m，2H)，7.31-7.42(m，1H).

3.14

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-5-氰基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 440(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.36-1.48(9H，m)，1.57(3H，s)，2.93(3H，d，J＝4.9Hz)，3.29(3H，s)，

3.88-4.04(2H，m)，5.06-5.20(2H，m)，6.53(1H，m)，6.81-6.95(1H，m)，7.46-7.68(2H，m).

3.15

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-3-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 449(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(s，9/2H)，1.44(s，9/2H)，1.57-1.61(m，9/4H)，1.89(m，3/4H)，

2.91(s，3H)，3.26(s，3H)，3.93-4.03(m，2H)，5.06-5.39(m，2H)，6.50-6.56(m，1H)，7.07-

7.45(m，3H).

3.16

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-4-氰基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 440(M+1)⁺。

3.17

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-5-三氟甲基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 483(M+1)⁺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.36-1.45(9H，m)，1.56(3H，s)，2.93(3H，s)，3.31(3H，s)，3.95-

4.08(2H，m)，5.12-5.21(2H，m)，6.56(1H，m)，7.37-7.60(3H，m).

3.18

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基甲基]-3-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 449(M+1)⁺；¹H-NMR

(CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，1.57-1.6l(m，2H)，1.85-1.89(m，1H)，3.24(s，1H)，3.26(s，2H)，3.88-3.94(m，2H)，5.03(bs，1H)，5.13-5.36(m，2H)，6.48-6.56(m，1H)，7.08-7.45(m，3H).

3.19

[N-乙基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-3-氯苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 463(M+1)⁺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.14-1.21(m，3H)，1.41(s，9/2H)，1.44(s，9/2H)，1.56-1.66(m，9/4H)，

1.89(m，3/4H)，2.91(s，3H)，3.39-3.52(m，1H)，3.80-4.05(m，3H)，5.03-5.14(m，1H)，

5.26-5.40(m，1H)，6.49-6.60(m，1H)，7.04-7.46(m，3H).

3.20

[N-甲基-N-3-[(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z 401(M)⁺；¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ1.43(9H，s)，1.55(3/2H，br.s)，1.87(3/2H，br.s)，3.20(3H，s)，3.93(1H，s)，3.96(1H，s)，5.15(1H，br.s)，5.20(1H，br.s)，5.64(1H，br.s)，6.57(1H，m)，7.32(1H，m)，7.85(1H，m)，8.46(1H，m)

3.21

[N-甲基-N-2-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]-3-甲基苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 429(M+1)⁺。

3.22

[N-乙氧基羰基-N-2-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z 473(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.24(3H，t，

J＝6.9Hz)1.41-1.47(9H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，2.91(3H，d，J＝3.6Hz)，3.92-4.00(2H，

m)，4.26(2H，q，J＝6.9Hz)，5.13(2H，m)，6.53(1H，q，J＝5.6Hz)，7.12-7.21(1H，m)，7.38-

7.50(3H，m).

3.23

[N-新戊酰基-N-2-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 485(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33-1.49(18H，m)，1.65(3H，d，J＝5.6Hz)，2.91(3H，d，J＝4.0Hz)，3.91-4.05(2H，m)，5.03-5.26(2H，m)，6.50(1H，q，J＝5.6Hz)，7.06-7.19(1H，m)，7.36-7.53(3H，m).

3.24

[N-新戊酰基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基乙酰氧基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z 423(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33(9H，s)，1.36-1.49(9H，m)，1.87(3H，d，J＝5.9Hz)，2.91(3H，s)，3.84-3.96(4H，m)，4.28(2H，t，J＝5.3Hz)，6.56(1H，q，J＝5.9Hz).

3.25

[N-乙氧基羰基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基乙酰氧基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；LC-MS：m/z 411(M+1)⁺；¹H-NMR

(CDCl₃)：1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，1.41-1.49(9H，m)，1.86(3H，d，J＝5.6Hz)，2.92(3H，s)，3.88-

4.06(4H，m)，4.29-4.38(4H，m)，6.57(1H，q，J＝5.6Hz).实施例4

[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯

a)乙基-(2-乙基氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备

向N，N’-二乙基亚乙基二胺(r)(5g，43.0毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液中在0℃滴加在四氢呋喃(20毫升)中的重碳酸二叔丁基酯(3.30毫升，14.3毫摩尔)。反应温度逐渐升至室温。搅拌过夜后，在真空去除溶剂。残余物通过柱色谱(50％甲醇-二氯甲烷和0.5％三乙胺)提纯，得到乙基-(2-乙基氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯浅黄色油(3.5g)。

b)[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯的制备

向乙基-(2-乙基氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，4.62毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(1.05毫升，6.01毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中在0℃加入氯甲酸氯乙酯(0.6毫升，5.54毫摩尔)。反应温度温热至室温。搅拌过夜后，反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在真空浓缩。粗产物用柱色谱提纯(30％乙酸乙酯-己烷)，得到[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯(t)浅黄色油(1.14g，3.52毫摩尔，76％)。物理形式：浅黄色油；EI-MS：m/z 322(M⁺)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.00～1.18(6H，m)，1.42(9H，s)，1.77(3H，d，J＝5.9Hz)，3.10～3.49(8H，m)，6.49～6.64(1H，m).

根据类似于实施例4的方法得到下述实施例4.1-4.5的化合物。

4.1

[N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：295(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40(9H，s)，

1.73～1.83(3H，m)，2.85(3H，s)，2.92(3H，d，J＝5.28Hz)，3.18～3.54(4H，m)，6.46～6.61

(1H，m).

4.2

[N-甲基-N-3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z 309(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43

(9H，s)，1.78(3H，d，J＝5.61Hz)，2.83(3H，brs)，2.90(3H，d，J＝6.27Hz)，3.11～3.38(6H，m)，

6.48～6.62(1H，m).

4.3

3(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-1-[1-氯乙基氧基羰基]吡咯烷。物理形式：白色无定形；

LC-MS：m/z293(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(9H，s)，1.77-2.23(5H，m)，3.20-3.75(4H，m)，4.20(1H，m)，4.60(1H，m)，6.58(1H，m).

4.4

2(S)-[叔丁氧基羰基氨基甲基]-1-[1-氯乙基氧基羰基]吡咯烷。物理形式：无色油；

LC-MS：m/z307(M+1)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(9H，s)，1.65-2.05(7H，m)，3.20-3.45(4H，m)，3.95(1H，m)，6.56(1H，m).

4.5

[N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-1，2-顺-环己-1-基]氨基甲酸1-氯乙酯。物理形式：浅棕色油；LC-MS：m/z 349(M+1)⁺。实施例5

[[N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物

a)[[N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制备

1-[3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基丁基-1H-[1，2，4]三唑(200mg，0.457毫摩尔)、碘化钠(6.8mg，0.045毫摩尔)和乙酸2-(氯甲氧基羰基-甲基-氨基)苄基酯(150mg，0.552毫摩尔)的溶液在室温搅拌6小时，然后在Ar气氛下在80℃搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，得到的物质在硅胶柱上洗脱(Kusano Si-5，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。在减压下浓缩含有产物的部分，得到标题化合物a]无色无定形体(204.5毫克，63％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)：δ1.20(3H，d，J＝6.9)，1.99(3H，s)，3.12(2.4H，s)，3.15(0.6H，s)，4.15(1H，q，J＝7.3)，4.79-4.9l(3H，m)，5.09(1H，d，J＝14.8)，5.76(1H，s)，5.90-6.10(1.6H，m)，6.17(0.4H，br.s)，6.61-6.66(1H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.26-7.44(6H，m)，7.91-7.96(2H，m)，8.20-8.24(2H，m)，8.49(1H，s)，9.01(0.8H，br.d，J＝3.6)，9.12(0.2H，br.s)，10.16(0.8H，br.d，J＝4.9)，10.27(0.2H，br.s)；FAB-MS：673(M-Cl)⁺

在HPLC中的保留时间的比：1.79(参见实施例D)。

根据类似于实施例5的方法得到下述实施例5.1-5.7的化合物。

5.1

[[N-甲基-N-苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：601(M-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：1.10(参见实施例D)。

5.2

1-[[N-甲基-N-3-(乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：688(M-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.82(参见实施例D)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，1.50-1.88(3H，m)，2.02(3H，m)，3.18(3H，br.s)，4.16(1H，m)，4.70-5.12(4H，m)，6.80(1H，m)，7.05-7.48(4H，m)，7.91(3H，br.d，J＝8.3Hz)，8.21(2H，d，J＝8.3Hz)，8.46(2H，br.s)，9.21(1H，m)，10.4(1H，m).

5.3

1-[(N-乙酰基-N-甲基)氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物。物理形式：浅色无定形固体；LC-MS：m/z 581(M-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.77(参见实施例D)。

5.4

[[2(S)-(乙酰氧甲基)吡咯烷-1-基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：637(M-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：1.36(参见实施例D)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82-2.15(7H，m)，3.30-4.40(6H，m)，4.90-5.15(2H，m)，6.15-7.30(5H，m)，7.66(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(2H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，br.s)，11.3(1H，br.s).

5.5

[[N-甲基-N-2-(乙酰氧基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：611(M-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.78(参见实施例D)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.98(3H，br.s)，3.50(2H，m)，4.10-4.32(3H，m)，4.88-5.15(2H，m)，6.22-6.40(2H，m)，6.95-7.22(3H，m)，7.66(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.11(2H，d，J＝8.2Hz)，8.51(1H，br.s)，11.2(1H，m).

5.6

[[N-甲基-N-3-(乙酰氧基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物。物理形式：白色粉末；LC-MS：m/z625(M-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.83(参见实施例D)。

5.7

[[N-2-(甲基)苯基-N-2-(乙酰氧基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：68 7(M-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：1.79(参见实施例D)。实施例6

1-[[N-甲基-N-2-(异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐

a)1-[[N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制备

向[N-甲基-N-2-((叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基)苯基]氨基甲酸1-氯乙酯(143mg，0.342毫摩尔)在乙腈(1毫升)中的溶液中在70℃加入吡咯化合物(163mg，0.372毫摩尔)和催化量的碘化钠。搅拌过夜后，除去溶剂，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤。在真空除去溶剂。残余物用柱色谱提纯(乙酸乙酯对10％甲醇-二氯甲烷)，得到1-[[N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(155mg，0.189毫摩尔，51％)，黄白色无定形体。

b)1-[[N-甲基-N-2-(异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐的制备

向1-[[N-甲基-N-2-(叔丁氧基羰基异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(148mg，0.180毫摩尔)在乙酸乙酯(1毫升)中的溶液(1毫升)中在室温加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(1毫升)。搅拌2小时后，过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。干燥沉淀直至得到1-[[N-甲基-N-2-(异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐(137mg，0.180毫摩尔，定量)黄白色无定形体。物理形式：黄白色无定形粉末；FAB-MS：686(M-HCl-Cl)⁺；1H-NMR(DMSO)：δ1.10～1.64(12H，m)，3.10～3.30(3H，m)，3.79～4.28(2H，m)，4.56～5.22(5H，m)，6.59～6.84(1H，m)，7.02～7.49(6H，m)，7.99(2H，d，J＝8.25Hz)，8.20(2H，d，J＝7.92Hz)，8.48(1H，s)，9.08～9.39(3H，m)，10.35～10.62(1H，m).

根据类似于实施例6的方法得到下述实施例6.1-6.3的化合物。

6.1

1-[[N-2-[(异丙基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；

FAB-MS：672(M-HCl-Cl)⁺.1H-NMR(DMSO)：δ1.09～1.39(6H，m)，1.82(3H，brs)，3.30(1H，brs)，3.98～4.20(3H，m)，4.78(1H，dd，J＝4.95，9.51Hz)，5.08(2H，d，J＝14.18Hz)，6.73～6.92(1H，m)，7.05～7.48(7H，m)，7.58～7.68(1H，m)，7.92(2H，d，J＝7.92Hz)，8.22(2H，d，J＝8.25Hz)，8.49(1H，d，J＝2.97Hz)，9.17～9.37(3H，m)，9.96(1H，brs)，10.50(1H，d，J＝13.86Hz).

6.2

1-[[N-2-[(戊-3-基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末； (M-HCl-Cl)⁺.¹H-NMR(DMSO)：δ0.78～0.97(6H，m)，1.07～1.28(3H，m)，1.59～1.90(4H，m)，2.96(1H，brs)，4.08～4.19(3H，m)，4.79(1H，dd，J＝5.28，9.51Hz)，5.08(2H，d，J＝14.18Hz)，6.74～6.99(2H，m)，7.08～7.46(6H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.32，3.25Hz)，8.19(2H，d，J＝8.58Hz)，8.48(2H，d，J＝2.97Hz)，9.21(1H，brs)，9.30(1H，s)，10.00(1H，brs)，10.54(1H，d，J＝16.82Hz).

6.3

1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：658(M-HCl-C1)⁺.¹H-NMR(DMSO)：δ1.13～1.32(4H，m)，1.48～1.65(2H，m)，1.78～1.96(1H，m)，3.08～3.32(4H，m)，3.80～4.25(3H，m)，4.70～4.89(1H，m)，5.06(1H，d，J＝13.85Hz)，6.38(1H，brs)，6.58～6.84(1H，m)，7.05～7.52(7H，m)，7.72～8.15(1H，m)，7.94(2H，d，J＝8.24Hz)，8.22(2H，d，J＝8.25Hz)，8.49(1H，s)，9.08～9.42(1H，m)，9.78(1H，brs)，10.30～10.77(1H，m).实施例7

1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐

a)1-[[N-甲基-N-3-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制备

[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸1-氯乙酯(q)(55g，0.132mol，1.4eq.)和实施例5a)的吡咯化合物(41.2g，0.0944mol)溶解在CH₃CN(350毫升)中温热至45-55℃。向溶液中加入NaI(19.7g，0.131mol，1.4eq.)并搅拌15小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。得到的残余物通过硅胶柱色谱提纯(洗脱液：从AcOEt至AcOEt/MeOH(10/1，v/v)梯度)，得到碘化物形式的产物(78.7g，88.4％产率)。

在0℃将碘化物(66.5g，0.07mol)溶于MeOH(300毫升)和蒸馏水(200毫升)，向溶液中加入强阴离子交换树脂[Dia Ion SA10A(200g)]。混合物用蒸发器搅拌。1小时后，过滤混合物，用甲醇洗涤，蒸发滤液。得到的残余物用水(200毫升)、盐水(200毫升)和乙酸乙酯(500毫升)稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱提纯((洗脱液：DCM/MeOH(10/1，v/v)))，得到产物(521.g，86.7％产率)。

b)1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐的制备

将1-[[N-甲基-N-3-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(51.5g，0.06mol)溶于干乙酸乙酯(900毫升)并冷却至0℃。向该溶液中滴加4N-HCl/EtOAc(0.8mol，200毫升)。混合物在室温剧烈搅拌4小时。过滤后，滤液用EtOAc在N₂下洗涤。得到的白色固体经N₂干燥两天，再在减压下在70℃干燥24小时。将干燥的固体溶于蒸馏水(2L)，用二氯甲烷(2L×5)和己烷(1L×2)洗涤，水层冰冻干燥，得到最终产物(32.8g)。¹H-NMR(400MHz，100℃，DMSO-d₆)：δ1.25(3H，d，J＝6.1)，1.72(3H，br.s)，2.58(3H，d，J＝4.0)，3.21(3H，s)，3.94(2H，d，J＝2.8)，4.16(1H，q，J＝6.1)，4.85-4.90(1H，m)，5.08-5.14(1H+2H，m)，6.84(1H，q，J＝6.0)，7.14-7.17(2H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.4)，8.00(1H，d，J＝6.8)，8.16(2H，d，J＝8.4)，8.28(1H，s)，8.44-8.48(1H，m)，9.17(1H，s)，10.47(1H，d，J＝18.0)；FAB-MS：m/z 717(M-2HCl-Cl)⁺：

根据类似于实施例7的方法得到下述实施例7.1-7.25的化合物。

7.1

[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 702(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.78(参见实施例D)。

7.2

1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 716(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.75(参见实施例D)。

7.3

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4，5-二氟苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 752(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.94(参见实施例D)。

7.4

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氟苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 734(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.83(参见实施例D)。¹H-NMR(DMSO)：δ1.15～1.30(3H，m)，1.49～1.61(3H，m)，1.79～1.89(1H，m)，2.52～2.65(3H，m)，3.05～3.21(4H，m)，3.98～4.22(2H，m)，3.67～5.25(5H，m)，6.66～6.93(1H，m)，7.03～7.53(4H，m)，7.95(2H，d，J＝8.24Hz)，8.21(2H，d，J＝8.25Hz)，8.48(1H，brs)，9.06～9.30(1H，m)，9.32～9.62(2H，m)，10.32～10.53(1H，m).

7.5

[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4，5-二甲氧基苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 762(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.79(参见实施例D)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18(3H，d，J＝7.3Hz)，2.50(3H，br.s)，

3.12(3H，br.s)，3.65-4.18(11H，m)，4.79-5.12(2H，m)，5.90-7.38(7H，m)，

7.92(2H，br.d，J＝8.2Hz)，8.21(2H，br.d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，br.s)，9.05(1H，br.s)，

9.45(2H，br.s)，10.2(1H，br.s).

7.6

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氟苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 734(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.80(参见实施例D)。

7.7

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-6-甲基苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：苍白黄色固体；LC-MS：m/z 731(M+H)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.70(参见实施例D)。

7.8

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氯苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：苍白黄色固体；LC-MS：m/z 750(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.70(参见实施例D)。

7.9

1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-2，4-二氟苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 752(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.76(参见实施例D)。

7.10

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 750(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.60(参见实施例D)。

7.11

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-硝基苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 761(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.83(参见实施例D)。¹H-NMR(DMSO)：δ1.10～1.31(4H，m)，1.45～1.65(2H，m)，1.79～1.96(2H，m)，3.08～3.30(4H，m)，3.95～4.25(4H，m)，4.65～4.90(1H，m)，4.99～5.25(1H，m)，6.63～6.89(1H，m)，7.05～7.46(4H，m)，7.78～8.04(4H，m)，8.12～8.39(4H，m)，8.50(1H，s)，9.02～9.38(1H，m)，9.60(1H，brs)，10.31～10.69(1H，m).

7.12

[[5(S)-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-吡咯烷酮-1-基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 680(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.87(参见实施例D)。¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，1.83-2.76(7H，m)，3.90-4.42(6H，m)，4.81(1H，br.d，J＝14.5Hz)，5.10(1H，br.d，J＝14.5Hz)，6.25(2H，m)，7.05-7.38(3H，m)，7.93(2H，br.d，J＝8.3Hz)，8.21(2H，br.d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，br.s)，9.11(1H，br.s)，9.20(2H，br.s)，10.2(1H，br.s).

7.13

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氟苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 734(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.77(参见实施例D)。

7.14

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氰基苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：苍白黄色粉末；LC-MS：m/z 741(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.50(参见实施例D)。

7.15

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 750(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.88(参见实施例D)。

7.16

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氰基苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 741(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.82(参见实施例D)。¹H-NMR(CD₃OD)：δ1.22-2.00(6H，m)，2.73-2.77(6H，m)，3.23-3.34(1H，m)，3.88-4.10(3H，m)，4.28-4.40(1H，m)，5.06-5.24(2H，m)，5.29-5.33(1H，m)，7.00-7.30(3H，m)，7.40-7.56(1H，m)，7.73-7.85(3H，m)，7.86-7.95(1H，m)，8.10-8.22(4H，m)，8.80-9.05(1H，m).

7.17

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-三氟甲基苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：浅白黄色粉末；LC-MS：m/z 784(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：1.09(参见实施例D)。

7.18

1-[[N-甲基-N-2-(氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 736(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.83(参见实施例D)。

7.19

1-[[N-乙基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 764(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.91(参见实施例D)。

7.20

1-[[N-甲基-N-3-[(氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 703(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.70(参见实施例D)。

7.21

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-甲基苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 730(M-HCl-I)⁺.¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，1.50-1.86(3H，m)，2.32-2.55(6H，m)，3.12(3H，m)，3.82-4.20(3H，m)，4.75-5.30(4H，m)，6.66-7.38(7H，m)，7.93(2H，br.d，J＝8.3Hz)，8.22(2H，br.d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，br.s)，9.20(1H，m)，10.5(1H，m).

7.22

1-[[N-乙氧基羰基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：浅白黄色固体；LC-MS：m/z 774(M-HCl-Cl)⁺。

7.23

1-[[N-新戊酰基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：苍白黄色固体；LC-MS：m/z 786(M-HCl-Cl)⁺。

7.24

1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-新戊酰基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：白色粉末；LC-MS：m/z 724(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.83(参见实施例D)。

7.25

1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-乙氧基羰基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：白色粉末；LC-MS：m/z 712(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.69(参见实施例D)。实施例8

1-[[N-乙基-N-2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐

a)1-[[N-乙基-N-2-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制备

向[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯(t)(500mg，1.55毫摩尔)在乙腈(1毫升)中的溶液中在60℃加入实施例5a)的吡咯化合物(438mg，1毫摩尔)和催化量的碘化钠。搅拌过夜后，除去溶剂，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤。在真空除去溶剂。残余物通过柱色谱提纯(乙酸乙酯对10％甲醇-二氯甲烷)，得到1-[[N-乙基-N-2-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(α)(654mg，0.860毫摩尔，86％)，为浅棕色无定形体。

b)1-[[N-乙基-N-2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐的制备

向1-[[N-乙基-N-2-(叔丁氧基羰基乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(618mg，0.813毫摩尔)在乙酸乙酯(4毫升)中的溶液中在室温加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4毫升)。搅拌1小时后，在真空中除去溶剂，沉淀物用乙酸乙酯洗涤。干燥沉淀物直至得到1-[[N-乙基-N-2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐(505mg，0.725毫摩尔，89％)浅棕色无定形体。FAB-MS：m/z 624(M-HCl-Cl)⁺；物理形式：浅棕色无定形体；

¹H-NMR(DMSO)：δ0.90～1.30(9H，m)，1.68～1.89(3H，m)，2.71～3.75(8H，m)，4.03～4.20(1H，m)，4.66～4.87(1H，m)，4.93～5.13(1H，m)，6.65～6.98(2H，m)，7.07～7.43(3H，m)，7.93(2H，d，J＝7.92Hz)，8.20(2H，d，J＝8.25Hz)，8.48(1H，s)，9.15～9.49(2H，m)，10.48～10.68(1H，m).

根据类似于实施例8的方法得到下述实施例8.1-8.5的化合物。

8.1

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 596(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.81(参见实施例D)。

¹H-NMR(DMSO)：δ1.10～1.28(3H，m)，1.68～1.87(3H，m)，2.76～2.92(3H，m)，3.00(2H，brs)，3.33～3.79(2H，m)，4.02～4.20(1H，m)，4.66～4.84(1H，m)，4.98～5.10(1H，m)，6.59～7.42(7H，m)，7.93(2H，d，J＝8.25Hz)，8.22(2H，d，J＝8.58Hz)，8.48(1H，s)，9.05～9.41(3H，m)，10.46～10.64(1H，m).

8.2

1-[[N-甲基-N-3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；

FAB-MS：m/z

610(M-HCl-Cl)⁺.¹H-NMR(DMSO)：δ1.12～1.29(4H，m)，1.70～2.00(6H，m)，2.68～2.95

(6H，m)，3.15～3.47(1H，m)，4.07～4.25(1H，m)，4.91(2H，dd，J＝14.18Hz)，5.05(1H，d，

J＝14.19Hz)，6.63～6.79(1H，m)，7.00～7.42(3H，m)，7.73(1H，brs)，7.95(2H，d，

J＝8.25Hz)，8.23(2H，d，J＝8.25Hz)，8.48(1H，s)，9.18～9.53(3H，m)，10.45～10.68(1H，m).

8.3

1-[[3(S)-氨基吡咯烷-1-基]羰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 594(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.81(参见实施例D)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：

δ1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，1.75(3H，br.d，J＝5.9Hz)，1.97-2.22(2H，m)，3.26-3.65(4H，m)，

3.75(1H，m)，4.12(1H，m)，4.72-5.08(2H，m)，6.72(1H，m)，7.05-7.38(3H，m)，

7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，8.21(2H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，br.s)，8.60(3H，m)，9.21(1H，m)，

10.5(1H，m).

8.4

1-[[2(S)-氨基甲基吡咯烷-1-基]羰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z608(M-HCl-Cl)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.79(参见实施例D)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19(3H，m)，1.50-2.00(7H，m)，3.02-3.53(5H，m)，4.15(1H，m)，

4.74-5.07(2H，m)，6.72(1H，m)，7.05-7.38(3H，m)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，8.21(2H，d，J＝8.2Hz)，

8.46(1H，br.s)，9.21(1H，br.s)，10.4(1H，br.s).

8.5

1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)-1，2-顺-环己烷-1-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。物理形式：无色无定形粉末；FAB-MS：m/z 650(M-HCl-I)⁺；在HPLC中的保留时间的比：0.85(参见实施例D)。¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，1.30-2.18(11H，m)，2.37-2.80(6H，m)，3.26(1H，m)，3.88(1H，m)，4.12(1H，m)，4.71-5.08(2H，m)，6.72(1H，m)，7.05-7.39(3H，m)，7.93(2H，br.d)，8.21(2H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，br.s)，9.20(1H，m)，10.5(1H，m).实施例A

生产用于肌内给药的干安瓿

用常规方法制备1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐的冻干物0.5g并装入安瓿中。在给药前，用2.5毫升2％利多卡因盐酸盐水溶液处理。实施例B

用实际上常规的方法生产每个含有下述成分的硬胶囊

a)1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐 100mg

b)乳糖 56mg

c)结晶纤维素 30mg

d)硅酸，浅色无水 10mg

e)滑石 3mg

f)硬脂酸镁 1mg

总量200mg

实施例C

用实际上常规的方法生产每片含有下述成分的片剂

b)乳糖 60mg

c)玉米淀粉 20mg

d)淀粉甘醇酸钠 10mg

e)聚乙烯基吡咯烷酮 6mg

f)滑石 3mg

g)硬脂酸镁 1mg

总量200mg实施例D

通式(I)化合物的HPLC条件和停留时间比例

HPLC条件

1.分析柱：YMC-Pack ODS-AM(AM-313)5mm，120A

250×6.0mmI.D.(No.062505696(W))

前置柱：YMC Guardpack ODS-AM，5mm，120A

10×5.0mmI.D.(No.4099(W))

2.洗脱液：MeOH/CH₃CN/H₂O/AcOH＝65∶10∶25∶0.1(v/v)，含有

1g/L 1-壬烷磺酸钠：流动相A

或1g/L 1-庚烷磺酸钠：流动相B

或1g/L 1-戊烷磺酸钠：流动相C

或1g/L 1-己烷磺酸钠：流动相D

3.流速：1.1毫升/min

4.测定：荧光波长：激发：280nm

发射：350nm

5.注射体积：7μl

仪器

1. A：LC-10AS(Shimadzu)泵B：LC-64(Shimadzu)

2. 测器：FP-920(JASCO)

3. 射器：SCL-10A/SIL-10A(Shimadzu)，运行时间：18-30分钟

4. 关阀：PT-8000(TOSOH)

5. 分仪：HPLC Chemstation

通式(I)化合物的停留时间比

停留时间比：

通式(I)化合物的停留时间/实施例5a)的标准化合物的停留时间

实施例5a)标准化合物：

(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4三唑-1-基)-丁-2-醇

实施例5a)标准化合物的停留时间：

对于流动相A 13.2分

对于流动相B 12.6分

对于流动相C 14.1分

对于流动相D 13.0分表：HPLC结果

实施例号	流动相	保留时间的比
实施例号	流动相	保留时间的比	5	A	1.79
7	B	0.77	5	A	1.79
7	B	0.77	5.1.	B	1.10
5.2.	B	0.82	5.1.	B	1.10
5.2.	B	0.82	5.3.	B	0.77
5.4.	A	1.36	5.3.	B	0.77
5.4.	A	1.36	5.5.	A	0.78
5.6.	B	0.83	5.5.	A	0.78
5.6.	B	0.83	5.7.	B	1.79
7.1.	B	0.78	5.7.	B	1.79
7.1.	B	0.78	7.2.	B	0.75
7.3.	B	0.94	7.2.	B	0.75
7.3.	B	0.94	7.4.	B	0.83
7.5.	B	0.79	7.4.	B	0.83
7.5.	B	0.79	7.6.	B	0.80
7.7.	D	0.70	7.6.	B	0.80
7.7.	D	0.70	7.8.	D	0.70
7.9.	B	0.76	7.8.	D	0.70
7.9.	B	0.76	7.10.	B	0.60
7.11.	B	0.83	7.10.	B	0.60
7.11.	B	0.83	7.12.	A	0.87
7.13.	B	0.77	7.12.	A	0.87
7.13.	B	0.77	7.14.	C	0.50
7.15.	B	0.88	7.14.	C	0.50
7.15.	B	0.88	7.16.	B	0.82
7.17.	A	1.09	7.16.	B	0.82
7.17.	A	1.09	7.18.	B	0.83
7.19.	B	0.91	7.18.	B	0.83
7.19.	B	0.91	7.20.	B	0.70
7.24.	B	0.83	7.20.	B	0.70
7.24.	B	0.83	7.25.	B	0.69
8.1.	B	0.81	7.25.	B	0.69
8.1.	B	0.81	8.3.	B	0.81
8.4.	B	0.79	8.3.	B	0.81
8.4.	B	0.79	8.5.	B	0.85

Claims

1.式(I)化合物以及式(I)化合物药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中

Q是式(II)具有抗真菌活性的吡咯化合物的基团，

Y是氮或＝CH-；

R¹是氢或烷基；

X^-是药学可接受的阴离子。

2.根据权利要求1的化合物，其用式(III)表示，

其中

R¹、R²、Q、Y和X定义权利要求1；

R⁶是羟基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基烷基氨基烷基羰基氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基氧基、烷基氨基烷基羰基氧基、氨基烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、酰基氧基、酰基氨基、酰基烷基氨基，

基团是苯基或吡啶-2-基。

3.权利要求1-2任一项的化合物，其中式(I)中的基团

衍生自下述吡咯化合物：

a) 1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基

-1H-咪唑(咪康唑)，

b) 顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-

基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(酮康唑)，

c) 4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1

二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-[1，2，4]三唑-3-酮(伊曲康唑)，

d) 2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基

-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯

基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，

e) (+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-

基)-3-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哒嗪-3-基硫代)丁-2-醇，

f) (2R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙

氧基)-苯乙烯基]-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)]丙

-2-醇，

g) dl-苏式-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-磺酰基

-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，

h) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-三

唑-1-基甲基)四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪基]苯

基]-2-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮，

i) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯

基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，

j) 3-甲基-3-甲基硫基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基

苯基)-丁-2-醇，

k) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1，2，4-

三唑-1-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-醇，

l) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯

基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，

m) (2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(3-氟苯

基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇。

4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中

是

5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R¹是氢或烷基。

6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R¹是甲基。

7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R²是氢或烷基。

8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R²是烷基。

9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R³是烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基。

10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R³是任选取代的吡啶-2-基。

11.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中基团(R²，R³)N-形成一个任选取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶。

12.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中基团(R²，R³)N-形成一个任选取代的吡咯烷。

13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中Y是氮。

14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中X是卤素。

15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中X是氯。

16.根据权利要求2-15任一项的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。

17.根据权利要求2-16任一项的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素和烷氧基。

18.根据权利要求2-17任一项的化合物，其中R⁴和R⁵为氢。

19.根据权利要求2-18任一项的化合物，其中R⁶是烷基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基烷基羰基氧基或氨基烷基羰基氧基。

20.根据权利要求2-19任一项的化合物，其中R⁶是烷基氨基烷基羰基氧基。

21.根据权利要求2-20任一项的化合物，其中基团

是任选取代的苯基或吡啶-2-基。

22.根据权利要求2-21任一项的化合物，其中基团

是任选取代的吡啶-2-基。

23.根据权利要求1-21任一项的化合物，以及其药学可接收盐、水合物或溶剂化物，其中Q是

Y是氮或＝CH-；

R¹是烷基；

R²是烷基；

R³是任选取代的吡啶-2-基；

X^-是卤素；

R⁴和R⁵是氢；

R⁶是烷基氨基烷基羰基氧基。

24.权利要求2的化合物，其选自下列化合物：

a) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物盐酸盐，

b) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物盐酸盐，

c) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物二盐酸盐，

d) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[(2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧

基甲基]-2-(2，4-二氯苯基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-3H-咪唑-1-

鎓氯化物盐酸盐，

e) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[(2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧

基甲基]-2-(2，4-二氯苯基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-3H-咪唑-1-

鎓氯化物盐酸盐，

f) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-3-[(2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧

基甲基]-2-(2，4-二氯苯基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-3H-咪唑-1-

鎓氯化物二盐酸盐，

g) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-丁基-5-氧代-1，5-二氢

[1，2，4]三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基]-2-(2，4-二氯苯

基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸

盐，

h) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-丁基-5-氧代-1，5-二氢

[1，2，4]三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基]-2-(2，4-二氯苯

基)-[1，3]-二噁烷-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸

盐，

i) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[4-[4-[4-[4(1-(2-丁基-5-氧代-1，5-二氢

[1，2，4]三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基]-2-(2，4-二氯苯

盐，

j) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-{5-

-1-基}丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

k) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-{5-

-1-基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

l) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-{5-

-1-基}丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

m) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-哌嗪-3-基磺酰基)丁基]-1H-[1，2，4]三

唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

n) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-哌嗪-3-基磺酰基)丁基]-1H-[1，2，4]三

唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

o) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-哌嗪-3-基磺酰基)丁基]-1H-[1，2，4]三

唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

p) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲基

-3-(3-{(Z)-2-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]乙烯基}-[1，2，4]三

唑-1-基)丙基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

q) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-(3-{(Z)-2-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]乙烯基}-[1，2，4]三

唑-1-基)丙基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

r) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-(3-{(Z)-2-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]乙烯基}-[1，2，4]三

唑-1-基)丙基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

s) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲

磺酰基丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

t) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲

磺酰基丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

u) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-甲

磺酰基丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

v) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R-顺)-2-(2，4-二氟苯

基)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-5-氧代-1，5-

二氢-[1，2，4]三唑-4-基]苯基]哌嗪-1-基]苯氧基甲基]四氢呋喃

-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

w) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R-顺)-2-(2，4-二氟苯

基)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-5-氧代-1，5-

二氢-[1，2，4]三唑-4-基]苯基]哌嗪-1-基]苯氧基甲基]四氢呋喃

-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

x) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R-顺)-2-(2，4-二氟苯

基)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-5-氧代-1，5-

二氢-[1，2，4]三唑-4-基]苯基]哌嗪-1-基]苯氧基甲基]四氢呋喃

-2-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

y) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

z) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

aa) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物二盐酸盐，

bb) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[2-羟基-3-甲基-3-甲基磺酰基-2-(4-三氟

甲基苯基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

cc) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[2-羟基-3-甲基-3-甲基磺酰基-2-(4-三氟

甲基苯基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

dd) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[2-羟基-3-甲基-3-甲基磺酰基-2-(4-三氟

甲基苯基)丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸盐，

ee) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ff) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

gg) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物二盐酸盐，

hh) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

ii) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯-苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

jj) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物二盐酸

盐，

25.根据权利要求1-23任一项的化合物，选自下列化合物：

a) [[N-甲基-N-2-(乙酰氧基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，

b) 1-[[N-甲基-N-2-(异丙基氨基甲基)苯基]氨基甲酰氧基]

乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)

噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

c) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物二盐酸盐，

d) 1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

e) 1-[[N-乙基-N-2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

f) [[N-甲基-N-苯基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，

g) 1-[[N-甲基-N-3-(乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰氧

基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯

基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

h) 1-[[N-乙酰基-N-甲基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

i) [[2(S)-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基甲酰氧基]甲

基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻

唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

j) [[N-甲基-N-2-(乙酰氧基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

k) [[N-甲基-N-3-(乙酰氧基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

l) [[N-2-(甲基)苯基-N-2-(乙酰氧基)乙基]氨基甲酰氧基]

甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)

噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物，

m) 1-[[N-2-[(异丙基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

n) 1-[[N-2-[(戊-3-基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

o) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)甲基]苯基]氨基甲酰氧基]

乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)

噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

p) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基

甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

q) 1-[[N-甲基-N-2-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]苯基]氨基

甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

r) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4，5-二氟苯

基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

s) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氟苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

t) [[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4，5-二甲氧基

苯基]氨基甲酰氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

u) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氟苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

v) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-6-甲基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

w) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

x) 1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-2，4-二氟苯基]氨基

甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

y) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

z) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-硝基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

aa) [[5(S)-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-吡咯烷酮-1-基]羰

基氧基]甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐，

bb) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氟苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

cc) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-氰基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

dd) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ee) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-4-氰基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ff) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-5-三氟甲基

苯基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

gg) 1-[[N-甲基-N-2-(氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨基甲

酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

hh) 1-[[N-乙基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-氯苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ii) 1-[[N-甲基-N-3-[(氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基

甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-

jj) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基-3-甲基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化

物盐酸盐，

kk) 1-[[N-乙氧基羰基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基苯基]

氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

ll) 1-[[N-新戊酰基-N-2-(甲基氨基)乙酰氧基甲基苯基]氨

基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基

-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化

物盐酸盐，

mm) 1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-新戊酰基]氨基甲酰氧

基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯

基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

nn) 1-[[N-(甲基氨基)乙酰氧基乙基-N-乙氧基羰基]氨基甲酰

氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基

苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

oo) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

pp) 1-[[N-甲基-N-3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

qq) 1-[[3(S)-氨基-吡咯烷-1-基]羰基氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

rr) 1-[[2(S)-氨基甲基-吡咯烷-1-基]羰基氧基]乙基

-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑

-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐，

ss) 1-[[N-甲基-N-2-(甲基氨基)-1，2-反-环己-1-基]氨基甲

酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰

基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓碘化物盐酸盐。

26.根据权利要求1-25任一项的化合物，其为1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓氯化物盐酸盐。

27.式(IV)化合物，为

其中R¹、R²、R³定义如权利要求1-26任一项，L是离去基团。

28.式(V)化合物，为

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和基团

定义如权利要求2-26任一项，L是离去基团。

29.一种生产权利要求1定义的通式(I)化合物的方法，其包括将具有抗真菌活性的权利要求1定义的通式(II)的吡咯化合物与权利要求27定义的通式(IV)化合物反应。

30.一种生产权利要求2定义的通式(III)化合物的方法，其包括将具有抗真菌活性的权利要求2定义的通式(II)的吡咯化合物与权利要求28定义的通式(V)化合物反应。

31.根据权利要求1-26任一项的化合物，其通过根据28或29的方法获得。

32.一种药物组合物，特别用作抗真菌剂，含有权利要求1-26任一项定义的化合物和药学可接受的载体。

33.一种治疗真菌感染的方法，包括给被感染的生物体施用有效量的权利要求1-26任一项定义的化合物。

34.权利要求1-26任一项定义的化合物作为治疗活性物质、特别是做为抗真菌活性物质的用途。

35.权利要求1-26任一项定义的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于预防和/或治疗真菌感染。

36.在此实际描述的新化合物、中间体、配制品、工艺、方法和应用。