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CN1386737A - 抗纤维化吡啶酮药物及其生产工艺方法 - Google Patents

抗纤维化吡啶酮药物及其生产工艺方法 Download PDF

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陶立坚
胡高云
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Haikou Pharmaceutical Factory Co Ltd
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Abstract

一种抗纤维化吡啶酮药物,其特征为:具有式(I)的1－多取代苯基－5－甲基－2(IH)吡啶酮化合物,取代基团R为卤族元素,饱和直链烃基,氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基,n为1～2,R在苯环上的位置具有邻、间、对位等方式。所述工艺方法采用2－胺基－5－甲基吡啶作为初始原料,在加入强酸的极性溶剂中,以亚硝酸钠作为重氮化剂进行重氮化等反应,生产得到式(I)的吡啶酮化合物,所述强酸是无机酸或有机酸如盐酸、硫酸、冰醋酸,极性溶剂是冰醋酸或水。本发明的吡啶酮药物抗纤维化作用强、具有广泛的器官适用性;本发明的工艺方法采用市场上易得且分子稳定的起始原料,反应过程简单易控,适合于工业规模的生产。

Description

抗纤维化吡啶酮药物及其生产工艺方法
技术领域：本发明涉及治疗纤维化疾病的化学合成药物及其生产工艺方法，尤其涉及治疗纤维化疾病的吡啶酮类合成药物及合成工艺方法的改进。
背景技术：纤维化疾病如肾纤维化、肝硬化、心肌纤维化等是一类严重危害人类生命健康的重要疾病，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率正逐渐增加，相应地，国内外许多学者针对纤维化的发病环节，从化学药物、天然药物、生物制剂、基因治疗等不同领域进行了大量抗纤维化药物的研究，目前为止，已发现吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物；
美国专利(6090822)、(5789426)，国际专利(0044381)以及欧洲专利(1138329A2)分别公布了一些用于治疗器官纤维化疾病的吡啶酮类化合物，其结构是可用式(0)的通式表示的1-单取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮：
其中，取代基R数目为1，代表硝基、氯原子、烷基；此类吡啶酮类抗纤维化药物的药效较弱，作用范围及适应症较窄，仅能对肾纤维化疾病有较强的治疗作用，而对其他器官的纤维化疾病作用很小，不能适应医疗临床的要求。
此外，美国专利(5789426号)公开了一种工艺方法，是以(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮为原料，与(V)式的单取代基-碘苯进行反应而生成(0)式的1-苯系取代基-5-甲基-2(IH)吡啶酮类药物，反应过程如下：
美国专利(6090833号)对上述工艺方法的反应条件进行了改进，并公开了(IV)式的化合物的不同制备方法；但其缺点是：反应起始原料在中国市场上难以获得，价格昂贵，且结构不稳定，难以推广。
中国专利(1086514A)公开了一种制备式(IV)的方法，是以(VI)式的1-腈基-1-丁烯与(VII)式的1，1-双二甲基胺-甲醚作为起始原料，反应生成(VIII)式的1-二甲基胺-2-甲基-4-腈基-1，3-丁二烯的中间体，在强酸条件下再行环化，生成(IV′)式及(IV)式的所需化合物，反应过程如下：
Figure A0211419000051
上述方法虽然对以前的一些方法又作了进一步改进，但仍然存在(VI)式的化合物不稳定、易发生聚合，(VII)式的化合物不易获得的缺点。
发明内容：针对现有技术的上述缺点，本发明的技术解决方案之一是要提供一种抗纤维化作用强、且具有广泛的器官适用性的抗纤维化吡啶酮药物；本发明的技术解决方案之二是要提供一种采用市场上易得且分子稳定的起始原料生产抗纤维化吡啶酮药物的工艺方法。
为此，本发明的技术解决方案是一种抗纤维化吡啶酮药物，其特征在于：其具有如式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮化合物。
Figure A0211419000053
所述的取代基团R表示卤族元素：F、Cl、Br、I，饱和直链烃基，氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基。
所述的n取值为1～2；所述的取代基团R在苯环上的位置具有邻位、间位、对位等方式。
所述的工艺方法是采用(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶作为初始原料，
在加入强酸的极性溶剂中，以亚硝酸钠作为重氮化剂进行重氮化等反应，最终生产得到式(I)的吡啶酮化合物。
所述的强酸是无机酸或有机酸如盐酸、硫酸、冰醋酸，其中优选硫酸、冰醋酸，特别优选硫酸；所述的极性溶剂是冰醋酸或水，其中优选水。
其中的反应步骤及相应的中间产物依次是：
a、重氮化反应生成(IX)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸盐；
b、(IX)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸盐经水解反应生成(IV′)式的2-羟基-5-甲基吡啶；
c、(IV′)式的2-羟基-5-甲基吡啶经平衡反应生成(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮如下；
d、(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯进行亲核取代反应，
生成产品即所需式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮药物。
所述的重氮化反应温度范围控制在-20℃～30℃，优选-10℃～10℃，特别优选-5℃～5℃；所述的水解及平衡反应温度范围控制在50℃～150℃，优选90℃～100℃，特别优选100℃；水解及平衡反应的终点，采用无水Na2CO3中和反应液后采用萃取、吸附或冷析，得到(III)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮结晶。
本发明的药物及其生产工艺方法具有如下优点：
本发明的药物即式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮，由于采用了多种/多个合适的基团在苯环上取代，使该系列药物具有更广的适应性，更好的疗效；本发明公开的生产工艺方法，起始原料分子结构稳定，储藏运输方便，在中国市场上易得，反应过程简单易控，更适合于工业规模的生产。
具体实施方式：
实施例1，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝Br，如：
1-(2-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例2，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝Br、Cl，如：
1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，6-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例3，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝三氟甲基，如：
1-(2-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例4，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝三氟甲基，如：
1-(2，3-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，6-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例5，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝甲基，如：
1-(2-甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3-甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡比啶酮，
实施例6，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝甲基，如：
1-(2，3-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，6-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例7，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝甲氧基，如：
1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例8，
式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝甲氧基，如：
1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
实施例9，
取10g(0.1mol)(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶，加入17ml H2O和17ml浓H2SO4组成的溶液，用冰盐浴冷却至10℃以下，搅拌滴加17.2g(0.25mol/l)NaNO2与30mlH2O混合组成的溶液，控制反应温度在0℃～5℃，加毕，继续反应至完全，加入80ml水，回流约15min，冷却；搅拌下加入无水Na2CO3，使反应液呈现中性，蒸干溶液，残渣用乙醇回流提取，活性炭脱色蒸去乙醇得到(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液，溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯进行亲核取代反应，生成所需产品即式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮药物。

Claims (7)

1、一种抗纤维化吡啶酮药物，其特征在于：其具有如式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮化合物。
Figure A0211419000021
2、如权利要求1所述的抗纤维化吡啶酮药物，其特征在于：所述的取代基团R表示卤族元素：F、Cl、Br、I，饱和直链烃基，氧代饱和直链烃基，卤代饱和直链烃基。
3、如权利要求1或2所述的抗纤维化吡啶酮药物，其特征在于：所述的n取值为1～2；所述的取代基团R在苯环上的位置具有邻位、间位、对位等方式。
4、一种生产如式(I)的抗纤维化吡啶酮药物的工艺方法，其特征在于：所述的工艺方法是采用(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶作为初始原料，
在加入强酸的极性溶剂中，以亚硝酸钠作为重氮化剂进行重氮化等反应，最终生产得到式(I)的吡啶酮化合物。
5、根据权利要求4所述的生产抗纤维化吡啶酮药物原料的工艺方法，其特征在于：所述的强酸是无机酸或有机酸如盐酸、硫酸、冰醋酸，其中优选硫酸、冰醋酸，特别优选硫酸；所述的极性溶剂是冰醋酸或水，其中优选水。
6、根据权利要求4或5所述的生产抗纤维化吡啶酮药物原料的工艺方法，其特征在于其中的反应步骤及相应的中间产物依次是：
a、重氮化反应生成(III)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸盐；
Figure A0211419000023
b、(III)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸盐经水解反应生成(IV′)式的2-羟基-5-甲基吡啶；
c、(IV′)式的2-羟基-5-甲基吡啶经平衡反应生成(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮如下；
d、(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯进行亲核取代反应，(其中n为1～2)
生成产品即所需式(I)的1-取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮药物。
7、根据权利要求6所述的生产抗纤维化吡啶酮药物原料的工艺方法，其特征在于：所述的重氮化反应温度范围控制在-20℃～30℃，优选-10℃～10℃，特别优选-5℃～5℃；所述的水解及平衡反应温度范围控制在50℃～150℃，优选90℃～100℃，特别优选100℃；水解及平衡反应的终点，采用无水Na2CO3中和反应液后采用萃取、吸附或冷析，得到(III)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮结晶。
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