CN1223591A - 胶束化含水组合物及溶解疏水药物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由聚氨基葡糖衍生物和疏水药物组成的胶束化含水组合物,其中聚氨基葡糖衍生物已引入作为亲水基的羧基－C1－5烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的烷基或具有9到21个碳原子的脂族酰基,和一种溶解疏水药物的方法,其中包括将聚氨基葡糖衍生物和疏水药物加入含水溶剂形成胶束化含水组合物。根据本发明,可将由于不溶于水而不能用于注射的药物配制成注射剂,也能有效地提高由于溶解性差而导致口服吸收不佳的药物的吸收度。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用其中已引入亲水基和疏水基的聚氨基葡糖衍生物溶解疏水药物的技术。
背景技术
现已公开了各种使用表面活性剂、环糊精、或其他聚合物的溶解疏水药物的方法。
关于聚氨基葡糖衍生物，日本已审专利申请No.63-28414公开了使用聚乙酰氨基葡糖和/或聚氨基葡糖改进疏水药物不溶性质的药物制剂，日本未审专利申请No.2-131434公开了使用低分子量的聚氨基葡糖改进疏水药物在水中的不溶性质和提高溶解度的药物制剂，以及日本未审专利申请No.4-18036公开了使用碱溶性低分子量聚氨基葡糖和碱不溶性高分子量聚氨基葡萄糠改进疏水药物在水中的不溶性质并提高溶解度的药物制剂。
但是，上述文献中未能使用聚氨基葡糖和聚乙酰氨基葡糖制备胶束化合物含水组合物，因此上述疏水药物的制剂难于注射。
一份最新的文献公开了使用聚氨基葡糖衍生物溶解疏水药物的技术。但是该文献却没有举例说明使用其中已引入羧甲基的聚氨基葡糖溶解疏水药物的例子。
发明公开
本发明的目的是提供一种含有可形成胶束化含水组合物的疏水药物的药物组合物。该组合物可改进由于水溶性很差而不能用于注射的药物制剂并促进由于溶解度很低而使口服制剂吸收度很差的药物的吸收。
在对上述目的进行了深入细致的研究之后，本发明的发明者已发现使用其中已引入作为亲水基团的羧基-C1-5烷基和作为疏水基团的含9到21个碳原子的烷基或含9到21个碳原子的脂族酰基的聚氨基葡糖衍生物可形成含有疏水药物的胶束化含水组合物，并完成了本发明。
因此，本申请的第一项发明为组成如下的药物组合物：
(1)一种疏水药物，和
(2)一种(Ⅰ)表示的聚氨基葡糖衍生物或其盐：
其中R1表示氢原子，乙酰基，具有9到21个碳原子的烷基，或具有9到21个碳原子的脂族酰基，而R2表示氢原子或羧基-C1-5烷基；以及
如果将100％定义为每个单糖脱一个乙酰基的话，R1表示的N-乙酰基的脱乙酰基的程度为70到100％，如果将100％定义为每个单糖具有一个取代基的话，R1表示的烷基的取代程度为10到100％，如果将200％定义为每个单糖具有两个取代基的话，R2表示的羧基-C1-5烷基的取代程度为50到200％，以及羧甲基聚氨基葡糖的分子量为150,000或更小。
本申请的第二项发明为一种溶解疏水药物的方法，其中包括将疏水药物与聚氨基葡萄糖或其盐混合物形成胶束化含水组合物。
这里使用的“羧甲基聚氨基葡糖的分子量”表示换算成引入上述式(Ⅰ)中R1表示的具有9到21个碳原子的烷基或具有9到21个碳原子的脂族酰基以前的羧甲基聚氨基葡糖原料的分子量。
上述式(Ⅰ)中R1表示的具有9到21个碳原子的烷基可为直链的或支链的，但优选C9-21直链烷基，即式-(CH2)nCH3表示的烷基，其中n为8到20的整数，特别包括壬基，癸基，十一烷基，十二烷基(月桂基)，十三烷基，十四烷基(肉豆蔻基)，十五烷基，十六烷基(鲸蜡基)，十七烷基，十八烷基(硬脂基)，十九烷基，二十烷基，二十一烷基等。
具有9到21个碳原子的脂族酰基可为直链的或支链的，饱和的或不饱和的，但优选直链饱和C9-21脂族酰基，即式-CO(CH2)nCH3表示的酰基，其中n为7到19的整数，特别包括壬酰基，癸酰基，十一碳酰基，十二碳酰基(月桂酰基)，十三碳酰基，十四碳酰基(肉豆蔻酰基)，十五碳酰基，十六碳酰基(棕榈酰基)，十七碳酰基，十八碳酰基(硬脂酰基)，十九碳酰基，二十碳酰基，二十一碳酰基等。
上述式(Ⅰ)中R2表示的羧基-C1-5烷基可为直链的或支链的，但优选其中烷基部分为直链的羧基-C1-5烷基，即式-(CH2)nCOOH表示的基团，其中n为1到5的整数，特别地包括羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基等。
在这里使用的降氨基葡糖衍生物中，上述式(Ⅰ)中R2表示的羧基-C1-5烷基的羧基部分可形成盐，优选碱金属盐如钠盐和钾盐。
这里使用的聚氨基葡糖衍生物可按例如下述方法制备：
首先，将分子量为150,000或更小，优选1,000到100,000的聚乙酰氨基葡糖用碱，优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠处理，制备碱性聚乙酰氨基葡糖。将其在-40到0℃的温度下冷冻5到24小时后温热至0到40℃，然后再在-40到0℃的温度下冷冻到5到24小时后温热至0到40℃。随后，在合适的溶剂如2-丙醇的存在下使其与式X-C1-5 alk-COOH表示的卤化的饱和脂肪酸(例如，单氯乙酸，其中X为卤原子，优选氯原子，alk为亚烷基)反应，得到羧基-C1-5烷基聚乙酰氨基葡糖(例如，羧甲基聚乙酰氨基葡糖)。在合适的溶剂如2-丙醇存在下，用碱金属氢氧化物如氢氧化钠处理该产物，得到羧基-C1-5烷基聚氨基葡糖(例如，羧甲基聚氨基葡糖)。然后在合适的溶剂如水-甲醇混合物中，使该产物与式R3-CHO表示的醛(其中R3表示8到20个碳原子的烷基(例如十二碳醛))反应，得到其中已引入作为亲水基的羧基-C1-5烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的烷基的聚氨基葡糖衍生物(例如，十二烷基化的羧甲基聚氨基葡糖)。
选择性地，在合适的溶剂存在下，使上述羧基-C1-5烷基聚氨基葡糖(例如，羧甲基聚氨基葡糖)与式R4-COX表示的酰卤反应，其中R4为具有8到20个碳原子的烷基，而X为卤原子，优选氯原子(例如，十二碳酰氯)，或式R4-COOR5表示的酯，其中R4为具有8到20个碳原子的烷基，而R5为具有1到2个碳原子的烷基(例如，十二碳酸乙酯)，得到其中已引入作为亲水基的羧基-C1-5烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的脂族酰基的聚氨基葡糖衍生物(例如，十二碳酰基化的羧甲基聚氨基葡糖)。
疏水性药物为由于其在水中的溶解度低而不被配制成药用注射剂或口服吸收度低的药物。它们包括，例如，抗癌药如紫杉醇和阿霉素，抗生素如大环内酯类，以及其他在小中溶解度低的药物如抗类药，解热镇痛药，胃肠药，和微生素。
下列将参照优选方案更具体地解释本发明。
本发明提供了一种含疏水药物和上述聚氨基衍生物的胶束化含水组合物及其干燥组合物。
这里使用的胶束化含水组合物表示一种药物已溶解在其中的液体组合物，其中疏水药物均匀地分散和在含水溶剂中，肉眼观察时该组合物澄清或乳化。这里使用的含水溶剂包括蒸馏水等。另外，如果合适，它可与盐、单糖、酸等混合，其实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、糖溶液、输液溶液、缓冲溶液等。另外上述含水溶剂可含有水溶性有机溶剂，例如小量乙醇等，只要该溶剂是无毒的。合适时以常规干燥方法干燥的含水组合物称为干燥组合物。
疏水药物与上述聚氨基葡糖衍生物的比例优选地为1∶0.5到1∶5重量比。
溶解的方法优选地包括(但不限于)在20到100℃，更优选40到60℃的温度下加热溶胀一种聚氨基葡糖。当加入药物形成胶束时，优选地进行超声匀化。溶解的量取决于超声匀化的时间，该时间优选10到120分钟，更优选20到40分钟。例如，将2份重量的聚氨基葡糖衍生物搅拌加热，使聚合物溶胀溶解。然后，加入一份重量的疏水药物，将该混合物超声匀化，得到其中药物已均匀地分散的胶束化含水组合物。在制备注射液时，使用天菌溶液如灭菌蒸馏水制备含水组合物溶液，并使用膜过滤器进行灭菌过滤。
本发明的药物组合物可为胶束化含水组合物或其干燥组合物，但优选干燥的组合物，因为这样可在贮存期间保持疏水物质的稳定性。在制备干燥组合物的方法中，优选通过各种干燥方法将含水组合物形式的溶液转化成干燥组合物。干燥方法包括冷冻干燥法，喷雾干燥法，真空干燥法等，其中最优选冷冻干燥法。
由此制备的胶束化含水组合物或干燥组合物可用作药物制剂；如注射剂、口服药剂、栓剂、经皮给药制剂、外用制剂等。
实施本发明的最佳方式
尽管下面将参照制备例、实施例和试验例具体说明本发明，但本发明不限于这些例子，在本发明的公开范围内，可根据需要选择生产设备、生产方法、所掺合的药物的类型和量、所掺合的聚合物的分子量、取代基的类型、取代程度和聚合物的用量。制备例1
在2g粉碎的聚乙酰氨基葡糖(由普通squid(Todarodes pacificus)pen衍生)中加入55％氢氧化钠水溶液(8ml)和8％十二烷基硫酸钠水溶液(200μl)，将该混合物在4℃搅拌2小时制备碱性聚乙酰氨基葡糖。将其在-20℃冷冻8小时后温热至室温，然后再在-20℃冷冻8小时后温热至室温。在产物中加入2-丙醇(30ml)，并在搅拌下加入单氯乙酸直到溶液呈中性，得到粗品羧甲基聚乙酰氨基葡糖。将得到的聚乙酰氨基葡糖用甲醇洗涤、渗析、过滤，得到纯化的羧甲基聚乙酰氨基葡糖，在其中加入45％氢氧化钠水溶液(40ml)和2-丙醇(40ml)，并将所得混合物在110℃回流1小时。除去2-丙醇，并用盐酸中和水层后，用甲醇沉积粗品羧甲基聚氨基葡糖。将其渗析得到纯品羧甲基聚氨基葡糖，在其中加入水(40ml)和甲醇(40ml)。随后加入十二碳醛，搅拌30分钟，然后加入硼氢化钠(1.3g)并在室温下搅拌8小时。在其中加入丙酮，并将所得沉淀用甲醇和己烷洗涤、渗析并冷冻干燥，得到十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(0.75g)。
所得十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖的物理性质如表1所示：
表1十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖的物理性质
| 分子量* | 十二烷基化程度(％) | 羧甲基化程度(％) | 脱乙酰基程度(％) |
| 50000 | 90 | 140 | 100 |
*分子量：羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量
聚乙酰氨基葡糖及其衍生物的物理性质(分子量、脱乙酰化程度、羧甲基化程度、和十二烷基化程度)分别按下列方法测量。
按Inoue等(Inoue Y.,Kaneko M.and Takura S,Rep.Progr.Polym.Phy.Jap.,25.,759(1982)的方法测定羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量。使用元素分析仪(2400 CHN元素分析仪器，由Perkin-Elmer生产)测定聚乙酰氨基葡糖及其衍生物的脱乙酰基化程度，羧甲基化程度、和十二烷基化程度、并由元素组成计算取代程度。制备例2和3
除反应时间、反应温度等不同外按与制备例1相同的方法制备具有不同十二烷基化程度、羧甲基化程度、和脱乙酰化程度的十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖。
所得十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖的物理性质如表2所示。制备例4到6
室温下，将制备例1得到的中间体羧甲基聚乙酰氨基葡糖(4g)在浓盐酸(100ml)中搅拌1小时。将其中和并沉积，得到低分子量的羧甲基聚乙酰氨基葡糖。使用其作为原料，按与制备例1相同的方法，得到十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(0.8g)。
所得十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖的物理性质如表2所示。
表2十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖的物理性质
| 分子量* | 十二烷基化程度(％) | 羧甲基化程度(％) | 脱乙酰基化程度(％) | |
| 制备例2 | 50000 | 65 | 140 | 100 |
| 制备例3 | 50000 | 19 | 200 | 90 |
| 制备例4 | 2600 | 25 | 140 | 100 |
| 制备例5 | 2300 | 25 | 140 | 100 |
| 制备例6 | 2000 | 25 | 140 | 100 |
*分子量：羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量实施例1
称取约10mg盐酸阿霉素，加入1ml水，搅拌该混合物使其溶解。然后在搅拌下加入约5mg碳酸氢钠，得到游离阿霉素的悬浮液。
另外称取约10mg制备例1得到的十二烷基化的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖分子量：50000，钠盐，R1：十二烷基，R2：羧甲基，十二烷基化程度：90％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)，加入9ml 0.15M磷酸盐缓冲液(pH7.4)，在50℃及搅拌下，使聚氨基葡糖衍生物溶胀4到5小时。
在其中加入所有前步制备的阿霉素悬浮液，使用探针型超声发声器(由Branson公司生产，超声发生器型250,20kHz,20to 30w)对混合物进行30分钟的超声匀化。使用5μm膜过滤器过滤以除去沉淀。为了除去溶于滤液的阿霉素，将其用0.15M磷酸缓冲液(pH7.4)渗析过夜(分子量限度(MWCO)3500)，进一步离心除去沉淀。得到其中已包含阿霉素的十二烷基化的羧甲基聚氨基葡糖的红色乳状胶束化组合物。比较例1
称取约50mg盐酸阿霉素，加入5ml水，使混合物溶解。搅拌下加入约25mg磷酸氢钠。为了除去红色沉淀，将其用5μm膜过滤器过滤。得到滤液，为阿霉素的浅红色饱和溶液。比较例2
称取约10mg制备例1中得到的十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖分子量：50000，钠盐，R1：十二烷基，R2：羧甲基，十二烷基化程度：90％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)，加入10ml 0.15M磷酸缓冲液(pH7.4)，在50℃及搅拌下，使聚氨基葡糖衍生物溶胀4到5小时，使用探针型超声发生器(由Branson公司生产，超声发生器型250,20kHz,20到30W)超声匀化30分钟。然后将其用5μm滤器过滤以除去沉淀。得到的滤液为十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖的乳状胶束化组合物。
将实施例1、比较例1、和比较例2得到的溶液置于装有超滤膜的离心管(Centrion,manufactured by Grace Japan.MWCO 10000)中浓缩(3000rpm,20分钟)。管中上层为未通过滤膜的浓缩溶液，底层为滤液。根据离心管上层和底层的颜色可评估阿霉素的含量。
其结果是，比较例1的上层和底层都发现了浅红色的阿霉素。这说明溶解的阿霉素通过了超滤膜(MWCO 10000)。
比较例2的上层为乳白色微胶束，而底层无色透明。这说明微胶束不能通过超滤膜(MWCO 10000)。
另外，实施例1的上层为红色乳液，而底层无色透明。
如果阿霉素以分子形式溶解，它将通过超滤膜。因此，在实施例1的胶束化溶液中，阿霉素不是以分子形式溶解的，而是被包含在微胶束中了。另外，因为上述的红色比比较例1上层的阿霉素溶液深得多，因此可以肯定通过包封在十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖中可比饱和溶液溶解更多的阿霉素。实施例2
在10mg制备例1得到的十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：50000，钠盐，十二烷基化程度：90％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)中加入9ml 0.15M磷酸缓冲液(pH7.4)，将该混合物在50℃搅拌2到3小时，使聚氨基葡糖衍生物溶胀。然后，加入1ml紫杉醇的乙醇溶液(5mg/ml)。使用探针型超声波发生器(由Branson公司生产，超声发生器型250,20kHz,20 to 30W)超声匀化30分钟，使混合物溶解得到淡乳白色溶液。然后将其用磷酸缓冲液(pH7.4)渗析(MWCO 3500)过夜，并用5μm膜过滤器过滤，得到胶束化的含水组合物。实施例3
在50mg制备例1得到的十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：50000，钠盐，十二烷基化程度：90％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)中加入9ml 0.15M磷酸缓冲液(pH7.4)，将该混合物在50℃搅拌2到3小时，使聚氨基葡糖衍生物溶胀。然后加入1ml紫杉醇的乙醇溶液(30mg/ml)。随后，按与实施例2相似的方法得到胶束化的含水组合物。实施例4
使用制备例2得到的十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：50000，钠盐，十二烷基化程度：65％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)，按与实施例3相似的方法得到胶束化含水组合物。实施例5
使用制备例3得到的十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：50000，钠盐，十二烷基化程度：19％，羧甲基化程度：200％，脱乙酰基化程度：90％)，按与实施例3相似的方法得到胶束化含水组合物。实施例6
使用制备例4得到的低分子量十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：2600，钠盐，十二烷基化程度：25％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)，按与实施例3相似的方法得到胶束化含水组合物。实施例7
使用制备例5得到的低分子量十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：2300，钠盐，十二烷基化程度：25％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)，按与实施例3相似的方法得到胶束化含水组合物。实施例8
使用制备例6得到的低分子量十二烷基取代的羧甲基聚氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖的分子量：2000，钠盐，十二烷基化程度：25％，羧甲基化程度：140％，脱乙酰基化程度：100％)，按与实施例3相似的方法得到胶束化含水组合物。比较例3
使用羧甲基聚乙酰氨基葡糖(羧甲基聚乙酰氨基葡糖分子量：50000，钠盐，R1=H,R2：羧甲基)，按与实施例2相似的方法进行。试验例
关于测定，将500μl各种约物制剂冷冻干燥，在其中加入内标(邻苯二甲酸二丁酯的乙醇溶液20μg/ml)。将该混合物进行5分钟的超声波匀化，并离心分离(3000rpm,5分钟)样品溶液(上清液)。如果需要，用乙醇稀释，然后通过高效液相层析(HPLC)测定10μl样品溶液中紫杉醇的含量。HPLC条件：
柱：直径5μm的液相层析用ODS填充于直径4.6mm×15cm的不锈钢柱中
柱温：50℃
填充材料：ODS 80Tm(Tosoh)
流动相：甲醇∶水=65∶35
检测波长：227nm
流速：1.0ml/min
注射量：10ul
将实施例2-8和比较例3的药物制剂用磷酸缓冲液(pH7.4)适当地稀释，通过动态光散射法测定其颗粒大小。颗粒大小测定条件：
仪器：DLS 7000(Otuka Electronics)
稀释溶液：磷酸缓冲液(pH7.4)
积分频率：200次
进样时间：8μsec
分析方法：矩形图形(Marquadt method)
分布方式：重量分布
所使用的聚氨基葡糖衍生物列于表3。结果如表4所示。
表3聚氨基葡糖衍生物
| 分子量* | 十二烷基化程度(％) | 羧甲基化程度(％) | 脱乙酰基化程度(％) | |
| 实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8 | 50000500005000050000260023002000 | 90906519252525 | 140140140200140140140 | 10010010090100100100 |
| 比较例3 | 50000 | 0 | 140 | 100 |
*分子量：羧甲基聚乙酰氨基葡糖分子量
表4实施例2-8的结果
| 样品量 | 过滤条件 | 结果 | |||
| 聚乙酰氨基葡萄糖衍生物(mg) | 紫杉醇(mg) | 膜过滤(μm) | 紫杉醇浓度(μg/ml) | 平均颗粒大小(nm) | |
| 实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8 | 10505050505050 | 5303030303030 | 550.80.850.85 | 25025007001400170014001600 | 32915170426360 |
| 比较例3 | 50 | 5 | 5 | 低于检测限定 | 未检测 |
虽然位pH7.4时紫杉醇的饱和溶解为0.32μg/ml，但实施例2-8却显著地提高了溶解量。按重量分布法，对于具有约10nm的平均颗粒大小的所有实施例，微胶束的颗粒大小分布已显示一个几乎单一的峰，它通过形成胶束化含水组合物而溶解。各胶束化含水组合物已转变成透明或淡乳白色溶液。
工业实用性
使用已引入作为亲水基的羧基-C1-5烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的烷基或具有9到21个碳原子的脂族酰基的聚氨基葡糖衍生物溶解流水性药物。特别地，对于紫杉醇可比饱和溶液增加数千倍的溶解量。本发明不仅仅限于紫杉醇，也可用于其他疏水药物，可将由于不溶于水而不能用于注射的药物配制成注射剂，也能有效地提高由于溶解性差而导致口服吸收不佳的药物的吸收度。
Claims (6)
1．一种药物组合物，其中包括：
(1)一种疏水药物，和
(2)一种(Ⅰ)表示的聚氨基葡糖衍生物或其盐：
其中R1表示氢原子、乙酰基、9到21个碳原子的烷基，或9到21个碳原子的脂族酰基，而R2表示氢原子或羧基-C1-5烷基；以及
如果每个单糖脱一个乙酰基定义为100％，那么R1表示的N-乙酰基的脱乙酰基化程度为70到100％，如果每个单糖具有一个取代基定义为100％，那么R1表示的烷基的取代程度为10到100％，如果每个单糖具有两个取代基定义为200％，那么R2表示的羧基-C1-5烷基的取代程度为50到200％，以及按羧甲基聚氨基葡糖计算，分子量为150,000或更小。
2．权利要求1的药物组合物，其中疏水药物是阿霉素或紫杉醇。
3．权利要求1的药物组合物，为胶束化含水组合物。
4．权利要求1的药物组合物，为干燥组合物，并且当在含水溶剂中溶解时形成微胶束。
5．一种溶解疏水药物的方法，其中包括将该疏水药物与式(Ⅰ)表示的聚氨基葡糖衍生物或基盐混合，形成胶束化含水组合物：
其中R1表示氢原子、乙酰基、9到21个碳原子的烷基、或9到21个碳原子的脂族酰基，而R2表示氢原子或羧基-C1-5烷基；以及
如果每个单糖脱一个乙酰基定义为100％，那么R1表示的N-乙酰基的脱乙酰基化程度为70到100％，如果每个单糖具有一个取代基定义为100％，那么R1表示的烷基的取代程度为10到100％，如果每个单糖具有两个取代基定义为200％，那么R2表示的羧基-C1-5烷基的取代化程度为50到200％，以及按羧甲基聚氨基葡糖计算，分子量为150,000或更小。
6．权利要求5的溶解方法，其中疏水药物为阿霉素或紫杉醇。
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| Publication Number | Publication Date |
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| CN1223591A true CN1223591A (zh) | 1999-07-21 |
Family
ID=5179412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97195845.9A Pending CN1223591A (zh) | 1996-05-09 | 1997-05-09 | 胶束化含水组合物及溶解疏水药物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1223591A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1318453C (zh) * | 2005-07-21 | 2007-05-30 | 浙江大学 | 荧光标记疏水改性壳寡糖聚合物及制备方法和应用 |
-
1997
- 1997-05-09 CN CN97195845.9A patent/CN1223591A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1318453C (zh) * | 2005-07-21 | 2007-05-30 | 浙江大学 | 荧光标记疏水改性壳寡糖聚合物及制备方法和应用 |
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