CN1211243A

CN1211243A - dl－α－生育酚或乙酸dl－α－生育酚酯的制备

Info

Publication number: CN1211243A
Application number: CN 97191917
Authority: CN
Inventors: H·耶迪克; P·格拉芬; H·拉斯
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-01-29
Filing date: 1997-01-24
Publication date: 1999-03-17
Also published as: RU2160258C2; JP2002502360A; WO1997028151A1; EP0882036A1

Abstract

本发明提供了制备d1－α－生育酚或乙酸d1－α－生育酚酯的方法,该方法包括在溶剂中于升高的温度下酸催化2,3,5－三甲基氢醌(TMH)与植醇或异植醇(IP)反应,并且如果合适的话,随后将所得生育酚与乙酐进行酯化反应,当反应在未取代或取代的5－元环状酯(如碳酸1,2－亚丙酯)或未取代或取代的5－元环状内酯(如γ－丁内酯)溶剂中进行时,反应温度为50—200℃。反应特别优选按下述方式进行:当TMH与植醇或IP反应之后,移出经冷却反应混合物后作为上相分离出的生育酚,和/或用合适的脂族烃提取反应混合物,并通过蒸馏使生育酚从提取液中分离出,并且将已分离出的且如果合适的话仍含有过量TMH和酸催化剂的环状碳酸酯或γ－内酯再用作溶剂。在很多情形下,已经证明,当反应通过将反应中形成的水以与适宜的烃形成共沸物形式除去的方式进行和/或在作为酸催化剂的原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物存在下或在BF₃乙醚合物存在下进行时是比较有利的。令人惊奇的是,由于5－元环状碳酸酯和5－元环状内酯在反应条件下的稳定性和它们的溶解性质,已证明它们特别适合,并可能连续地用于进行本发明方法。

Description

dl-α-生育酚或乙酸dl-α-生育酚酯的制备

本发明涉及通过酸催化2,3,5-三甲基氢醌(THM)和植醇反应，以及如果合适的话随后与乙酐进行酯化反应制备dl-α-生育酚(维生素E)或乙酸dl-α-生育酚酯的改进方法。

在各种酸催化剂存在下，在低极性溶剂中在升高的温度下使THM和植醇(例如异植醇(IP))反应制备维生素E的方法是已知的。

根据化学文摘(C.A.),84(1976)59792和C.A.,85(1976)46898，上述反应可以在SiO₂/Al₂O₃存在下用酸进行。

根据C.A.73(1970)77483,C.A.80(1974)3385,C.A.80(1974)3386,C.A.73(1970)98799和DE-A2208795，反应也可以在与酸结合的ZnCl₂存在下进行，其中的酸如氢卤酸，特别是HCl，三氟乙酸或乙酸。

根据DE-A-2208795，还可以使用摩尔比为1∶3-1∶1的ZnCl₂与NaHSO₄，硫酸或对甲苯磺酸的混合物。

根据C.A.84(1976)74471，反应可以在作为催化剂的SiO₂与Al₂O₃混合物(87∶13)存在下在全氯乙烯中进行。

根据US 3 459 773，维生素E的制备如下：在惰性溶剂中，利用磺酸型大网状阳离子交换树脂使植醇或异植醇与TMH反应。

所有这些已知方法的共同之处在于，工业规模生产时所制得的维生素E的纯度不能满足要求。

为解决这一难题，DE 27 43 920中教导了在下列物质存在下进行上述反应：二氧化硅/氧化铝或硅胶与氯化锌混合物以及强酸如浓HCl、H₂SO₄、H₃PO₄或对甲苯磺酸。

与上述许多已知方法一样，该方法的缺点是存在腐蚀问题，而且废水也被锌离子污染。

为解决废水问题，DE-A 4208477中教导了在原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物存在下进行上述反应。在此方法中(该方法本身是非常优越的)，推荐的反应溶剂为烷基芳族化合物如甲苯或二甲苯，或者为酮如二乙酮或甲基异丙基酮。

这一方法的缺点在于，非极性非质子传递溶剂如石油馏分，庚烷，甲苯和二甲苯对无机酸和TMH只有很低的溶解力。因此，在分离维生素E之前进行后处理时必需向反应混合物中加入例如甲醇，用于溶解极性较低相中的过量TMH和催化酸。

如果使用最常用的酮，当在大气压范围内操作时其沸腾温度限制为大约100℃。在这些温度下，反应的发生不够迅速，从而不可能以有利的方式连续进行此方法。

此外，最近公开的EP 694 541 A1中公开了通过酸催化缩合TMH与植醇制备α-生育酚的方法。在所公开的大量溶剂和溶剂混合物中，适宜的溶剂为碳酸酯如碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，碳酸二异丙酯，碳酸亚乙酯和碳酸1,2-亚丙酯。除采用大量氯化锌作为催化剂造成该方法在工业上不经济这一事实以外，按照其中所述方式(参见实施例17和18)在使用5-元环状碳酸酯时，不能再现所述结果。与二烷基碳酸酯不同，维生素E不溶于5-元环状碳酸酯(如碳酸1,2-亚丙酯)中，结果在反应后用水洗涤反应混合物时，意外地发现所形成的维生素E几乎完全处于上水相中，而不是在包含碳酸1,2-亚丙酯的下相中。开链碳酸酯和5-元环状碳酸酯在它们的其它溶解性能方面也有显著差异。例如，二烷基碳酸酯与烃(如己烷)完全混溶，而5-元环状碳酸酯则与烃(如己烷)实际上不混溶。

本发明的目的是通过克服现有技术缺点来改进酸催化THM与植醇或异植醇反应制备dl-α-生育酚的方法，即特别是寻找这类溶剂，它们能使反应以良好收率发生，并能使反应迅速发生以致该方法能够连续不断地进行，同时后处理也变得十分简单。如果反应能够非常迅速地发生、如果反应产物能够很容易从反应混合物中提取出、以及如果仍包含有未反应原料和催化剂的溶剂可以通过简单方式返回到方法中，则容易的后处理和连续法是有可能的。

本发明的另一目的是寻找一类溶剂，它们除能使连续法变为可能之外，还允许使用能提供良好收率且无腐蚀作用或不会严重污染废水的酸催化剂。

我们现已发现，本发明的这些目的通过5-元环状碳酸酯和5-元环状内酯实现，它们为TMH与IP反应的特别合适溶剂，而且令人惊奇的是，它们在适宜的反应条件下还特别稳定。

因此，本发明涉及制备dl-α-生育酚或乙酸dl-α-生育酚酯的方法，该方法包括在溶剂中于升高的温度下酸催化2,3,5-三甲基氢醌(TMH)与植醇或异植醇反应，并且如果合适的话，随后将所得生育酚与乙酐进行酯化反应，其中TMH与植醇或IP的反应是在作为溶剂的式Ⅰ环状碳酸酯或式Ⅱγ-内酯中于50-200℃下进行：

其中R¹,R²和R³为H；甲基或乙基，优选H或甲基，

以及R⁴为H，苯基或其碳原子总数至多20的未取代的或被苯基或含氧基团取代的烷基，优选H，甲基，乙基，异丙基，苯基或甲氧基甲基。

本发明方法特别有利的是：

a)TMH与植醇或IP的反应是在作为溶剂的式Ⅰ环状碳酸酯或式Ⅱγ-内酯中于50-200℃下进行：

其中R¹,R²和R³为H；甲基或乙基，优选H或甲基，

以及R⁴为H，苯基或其碳原子总数至多20的未取代的或被苯基或含氧基团取代的烷基，优选H，甲基，乙基，异丙基，苯基或甲氧基甲基，和

b)排出经冷却反应混合物后以上相形式分离出的生育酚，和/或用合适的脂族烃提取反应混合物，并通过蒸馏使生育酚与提取液分离，并且将已分离出的且如果合适的话仍含有过量TMH和酸性催化剂的环状碳酸酯或γ-内酯再用作溶剂。

在很多情形下，已经证明，当反应通过将反应中形成的水以与适宜的烃形成共沸物形式除去的方式进行和/或在作为酸催化剂的原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物存在下，或在BF₃乙醚合物存在下进行时是比较有利的。

可提及的特别合适的5-元环状碳酸酯有乙二醇碳酸酯，碳酸1,2-亚丙酯，碳酸1,2-亚丁酯或碳酸2-甲基-1,2-亚丙酯，优选碳酸1,2-亚丙酯。

可提及的特别合适的式Ⅱ5-元环状内酯包括γ-丁内酯，3-甲基-γ-丁内酯，3,4-二甲基-γ-丁内酯，4,5-二甲基-γ-丁内酯和5-乙基-γ-丁内酯，尤其是γ-丁内酯。

TMH和植醇或异植醇的制备是已知的，因此不需要说明。

TMH与IP可以以约1∶1的摩尔比使用，但也可以使用过量的反应物之一。当TMH与IP以约1.5-1的摩尔比反应时，能够获得特别良好收率。在这种情形下，未反应的TMH仍残留在溶剂中，并可以和后者一起再用于反应。

适宜的酸催化剂原则上包括TMH与植醇或IP反应制备生育酚的现有技术中已知的所有催化剂，只要它们不引起用作溶剂的环状碳酸酯或γ-内酯分解，例如如用ZnCl₂和环状碳酸酯的情况下。当然，优选使用不会伴随产生任何腐蚀问题和/或金属离子或无机酸所造成的任何废水严重污染而且还具有足以使反应能迅速发生的强有力活性的催化剂。

当采用原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物作为酸催化剂时，本发明方法特别有利。估计可能是原硼酸与所述二羧酸形成了配合物，这些配合物显示出有效作用。

原硼酸与所述二羧酸的摩尔比有利的是约1∶1-1∶5，优选约1∶2。该混合物的用量基于所用TMH的重量为约0.1wt％-10wt％，优选0.5-4wt％。

当使用BF₃乙醚合物时，为使反应能够令人满意地发生，BF₃×C₂H₅·OC₂H₅的用量基于TMH重量为0.5-3，优选1-1.5wt％。当使用10wt％BF₃乙醚合物时，由于有大量植二烯形成，造成收率降低；当仅使用0.1wt％这种催化剂时，将不再有维生素E生成。

然而，还可以使用在反应条件下稳定的酸离子交换剂(如Amberlyte^15)作为催化剂。

适宜的5-元环状碳酸酯除常规碳酸亚烷基酯如碳酸乙二酯，碳酸1,2-亚丙酯，碳酸2-甲基-1,2-亚丙酯和碳酸1,2-亚丁酯，即其中R¹-R⁴为H或甲基，或R¹-R³为H或甲基和R⁴为乙基的通式Ⅰ碳酸酯外，还包括这些碳酸酯，其中R¹-R³还可以为乙基和R⁴还可以为苯基或烷基，它们为未取代的或被苯基或含氧基团如苯氧基，一个或多个烷氧基，羧基或烷氧羰基取代的，其碳原子总数不超过20。R⁴优选为H，甲基，乙基，异丙基，苯基或甲氧基甲基。

通过使相应的烯化氧与CO₂反应，可以以极低的成本工业规模制得本发明所用的环状碳酸酯，并且通过催化脱氢相应的丁烷二醇也可以制得式Ⅱ的γ-内酯。它们的沸点一般都足够高，在大气压下可以毫不困难地达到170℃。它们为无毒的(例如，碳酸1,2-亚丙酯对大鼠的口服LD₅₀为29,000mg/kg，而碳酸乙二酯则为10,000mg/kg)，这种性质对于维生素的制备是必需的，而且这些溶剂非常容易生物降解(参见brochure“Alkylencarbonate”of Hüls AG,July 1991)。

在这些溶剂中，甚至对连续法来讲，也能大大加快TMH与IP的缩合。副反应(如植二烯形成)在这些溶剂中被抑制。对后处理而言，重要的是在当反应混合物冷却到低于50℃时，相对非极性的维生素E基本上与高极性环状碳酸酯或γ-内酯分离。与碳酸二烷基酯如碳酸二甲酯，碳酸二乙酯和碳酸甲乙酯不大相同，由于式Ⅰ环状碳酸酯和式Ⅱ的γ-内酯与纯净脂族烃(如庚烷，己烷或石油馏分)不混溶，因此如果有必要的话，采用这些脂族烃将维生素E从反应混合物中完全提取出。令人惊奇的是，反应中形成的水在适宜的酸催化剂存在下几乎不与环状碳酸酯和γ-内酯反应，例如，在使用碳酸1,2-亚丙酯为溶剂和使用原硼酸和草酸混合物为酸催化剂这些反应条件下，反应后仅检测到低于0.1％的丙二醇水解产物。因此，这些溶剂在经过多至10次反应循环之后仍可以不经纯化而再用作溶剂(参见实施例2和10)。分离维生素E之后排出的环状碳酸酯或γ-内酯可以与新鲜TMH一起(无需补充酸催化剂)进料到新的反应循环中。而且未反应的TMH残留物仍留在溶剂中，不会造成损失。

碳酸亚烷基酯和γ-内酯的用量一般为每摩尔TMH用0.2-2升，优选0.5-1升。

当使用5-元环状碳酸酯作为溶剂时，反应温度通常为100-200℃，优选120-160℃，特别是145-155℃，这取决于所用的碳酸酯种类、酸的强度及其用量。

当使用γ-内酯时，反应温度通常为50-200℃，优选80-180℃，特别是120-155℃，这取决于所用的γ-内酯种类、酸的强度及其用量。

本发明方法有利地通过下述方式进行：将TMH和酸催化剂在环状碳酸酯或γ-内酯中加热至大约140-160℃，并在此温度下滴加IP在环状碳酸酯，γ-内酯或烃(如庚烷，甲苯或二甲苯)中的溶液，在此期间将反应形成的水最好与烃一起共沸蒸出。IP加完之后，在上述温度下进一步搅拌一段时间完成反应。冷却所形成的稍微带色的反应溶液，用诸如庚烷，己烷或石油馏分之类的脂族烃提取，从提取液中分离出维生素E。排出的环状碳酸酯或γ-内酯可再次使用。通过使用纯净原料和庚烷作为提取剂，通常可以获得非常纯净的dl-α-生育酚。至多其中仍含有少量溶剂，它们可以在乙酰化之后通过蒸馏非常简单除去。

如果需要洗涤粗制生育酚，可以采用例如稀氢氧化钠水溶液，甲醇和稀盐酸混合物以及甲醇和稀碳酸氢钠水溶液依次进行。由此得到的生育酚可以以它们本身形式分离得到，或者在酸催化下用过量乙酐加以转化形成乙酸生育酚酯，随后如果需要的话，在极低压力下分馏纯化。

本发明方法既可以分批进行，也可以连续进行。

反应通常是在侧线进料例如环状碳酸酯或γ-内酯，催化剂，TMH和IP，有或无烃的反应塔中连续进行，烃和反应形成的水在塔的顶部排出，而热环状碳酸酯和维生素E则从底部排出。

对于后处理，可以排出通过冷却而析出的生育酚，和/或用脂族烃提取。

本发明方法可以通过非常简单而又对环境无污染的方式高收率和高纯度地连续制备dl-α-生育酚或其乙酸酯。

实施例1

A)将15.2g(0.1mol)三甲基氢醌(TMH)与0.8克原硼酸/草酸混合物(摩尔比1∶2)在150ml碳酸1,2-亚丙酯中一起加热至150℃(内部温度)，然后在150℃下，于10分钟内逐滴加入30.8g(0.1mol)异植醇的100ml庚烷溶液。庚烷自发地与1.8ml反应中形成的水以共沸物形式一同蒸出。加完之后，搅拌混合物10分钟。冷却稍微带色溶液，用庚烷提取。通过蒸除庚烷分离到41g纯净生育酚，相当于基于所用异植醇计算得到的理论收率的95％。在该提取过程中，有162g碳酸1,2-亚丙酯以下相形式排出，其中仍含有酸催化剂和残留量庚烷，因此它们可再用作溶剂。

B)将15.2gTMH加到162g上面A中以下相形式移出的碳酸1,2-亚丙酯中，并将此溶液加热至150℃(内部温度)。在10分钟内向此溶液中加入30.8g异植醇的100ml庚烷溶液，同时，庚烷和形成的水通过共沸蒸馏除去。随后搅拌混合物10分钟，然后冷却，如上面A中所述，分离已形成的生育酚。得到41.5g纯净生育酚，收率为理论值的95％。

实施例2

将22.5g(0.15mol)TMH和0.5g原硼酸与草酸混合物(摩尔比1∶2)一同溶于100ml碳酸1,2-亚丙酯中，并加热溶液至150℃。随后以恒定速率在30分钟内泵入30g(0.1mol)IP的100ml庚烷溶液。所形成的水自发地与庚烷以共沸物形式被蒸除。尔后在150℃搅拌混合物30分钟，冷却至20℃，用100ml庚烷提取。浓缩非极性上相(庚烷/生育酚)得到残留物生育酚。收率与所用IP有关。

未反应的TMH仍保持溶在碳酸1,2-亚丙酯中，在加入15.2g新鲜TMH和0.1g新鲜酸混合物(原始量的20％)之后再按上述方式进行反应。

按此方式，不进行中间纯化，将碳酸1,2-亚丙酯作为溶剂9次。结束时仍存在的剩余TMH最后与10.5gIP反应(在此无需进一步加入TMH)，得到dl-α-生育酚，并用100ml庚烷提取。

所有上述11次反应的总收率为理论值的94％(基于所用IP计算)。

本实施例说明，反应可以以十分优越的方式连续进行，在这种情形下，有10％下相将连续转入到纯化步骤中。

实施例3

将22.5gTMH和0.5g包含0.125g原硼酸和0.375g草酸的混合物一同溶于50ml碳酸1,2-亚丁酯，加热溶液至150℃，然后以恒定速率在30分钟内加入30gIP的50ml庚烷溶液。所形成的水自发地以与庚烷形成的共沸物形式蒸出。随后将混合物在150℃加热15分钟，然后冷却至20℃。用100ml庚烷提取并浓缩庚烷相，得到45g残留物，其中除残留溶剂外，含有40.42gdl-α-生育酚。

基于所用的IP，收率为94％。

实施例4

将45gTMH和1g实施例3中所述的酸混合物一同溶于200ml碳酸2-甲基-1,2-亚丙酯(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环)中，并将此溶液加热至140℃。在30分钟内，同时蒸出水/庚烷共沸物的条件下泵入60gIP的20ml庚烷溶液。其后在140℃搅拌混合物30分钟，然后冷却至20℃，用200ml庚烷提取。移出并浓缩庚烷相，得到92g残留物，其中含81.7g生育酚(剩余物：溶剂)，相应的收率为理论值的95％(基于所用IP)。

实施例5

将22.5gTMH和0.3g实施例2所述的酸混合物在80ml碳酸乙二酯中一起加热到140℃。在20分钟内，同时蒸出水/庚烷共沸物的条件下加入30gIP的100ml溶液。其后在140℃搅拌混合物30分钟，然后冷却，用50ml庚烷提取。移出并浓缩上相，得到46g残留物，其中含40g生育酚，其余为溶剂，相应的收率为理论值的93％(基于所用IP)。

实施例6

将22.5g三甲基氢醌悬浮在100ml碳酸1,2-亚丙酯中，加入0.5g由414mgL(+)-酒石酸和86mg原硼酸组成的混合物。然后将混合物加热至内部温度为150℃，在20分钟内泵入30g异植醇的100ml庚烷溶液。在此过程中，所有庚烷都被自发蒸出。搅拌混合物10分钟，然后冷却，再加入100ml庚烷。相分离之后，从上相中分离出41g纯的生育酚，随后用乙酐进行酯化。

实施例7

按照实施例6中所述的步骤，但其中的500mg硼酸/酒石酸用由70mg原硼酸和430mg柠檬酸组成的500mg混合物替代，从庚烷相中分离到41.5g纯的生育酚。

实施例8

将22g TMH悬浮到100ml碳酸1,2-亚丙酯中，加入300mg BF₃乙醚合物。加热混合物至150℃，并在30分钟内泵入30g异植醇的100ml庚烷溶液。在此期间，所有庚烷都自发蒸出。然后搅拌混合物30分钟并冷却。随后向溶液中加入100ml庚烷，分离各相，减压浓缩上相，得到40.4g纯的生育酚。

实施例9

A)将22.8g(0.15mol)三甲基氢醌(TMH)与由0.125g原硼酸和0.375g草酸组成的0.5g混合物(摩尔比1/2)在100mlγ-丁内酯中一起加热至150℃(内部温度)，然后在150℃下，于30分钟内向此溶液中逐滴加入30.0g(0.1mol)异植醇(IP)的100ml庚烷溶液。庚烷自发地与反应中形成的水以共沸物形式一同蒸出。加完之后，在150℃进一步搅拌混合物30分钟。冷却稍微带色溶液至30℃，用庚烷(2×100ml)提取。通过蒸除庚烷分离到41.6g纯的生育酚，相当于按所用异植醇计算得到的理论收率的96％。在该提取过程中，所移出的下相中不仅仍含有γ-丁内酯，而且还含有酸催化剂和庚烷残留物，因此将该下相再用作溶剂。

B)将15.2g TMH加到从实施例9A中作为下相分出的γ-丁内酯溶液内，并将此溶液加热至150℃(内部温度)。在30分钟内向此溶液中加入29.9g IP的100ml庚烷溶液，同时，庚烷和形成的水通过共沸蒸馏除去。随后在150℃进一步搅拌混合物30分钟，然后冷却到30℃，如上面A中所述分离已形成的生育酚。得到41.0g纯的生育酚，相应的收率为理论值的95％(基于所用IP)。

C)然后用乙酐酯化所得生育酚。

实施例10

将22.8g(0.15mol)TMH和由0.125g原硼酸和0.375g草酸组成的0.5g混合物(摩尔比1∶2)一同溶于100mlγ-丁内酯中，并加热溶液至150℃。随后以恒定速率在30分钟内泵入30g(0.1mol)IP的100ml庚烷溶液。所形成的水自发地与庚烷以共沸物形式蒸除。在150℃下进一步搅拌混合物30分钟，冷却至20℃，用100ml庚烷提取。浓缩非极生上相(庚烷/生育酚)得到残留物生育酚。所述收率基于所用IP量。

未反应的TMH仍保持溶在γ-丁内酯中，在补加15.2g新鲜TMH和0.1g新鲜酸混合物(原始量的20％)之后再按上述方式进行反应。

按此方式，无需纯化，将γ-丁内酯作为溶剂使用9次。结束时仍存在的剩余TMH最后与10.5g IP反应(在此无需进一步加入TMH)，得到dl-α-生育酚，并用100ml庚烷提取。

所有上述11次反应的总收率为理论值的95％(基于IP)。

本实施例说明，反应也可以连续进行，而且十分优越，在这种情形下，有10％下相将连续转入到纯化步骤中。

实施例11

将152g(1mol)TMH和100g ZnCl₂悬浮在500mlγ-丁内酯中，加热混合物至80℃，加入15ml浓HCl。然后在30分钟内泵入304gIP。随后在90℃进一步加热搅拌混合物30分钟，然后冷却到20℃。用庚烷提取二次，每次500ml，浓缩纯化的庚烷相，得到414g纯的dl-α-生育酚。

收率为96％(基于IP)。

实施例12

将22.8g TMH与0.3g实施例1所述的酸混合物在80ml 3-甲基-γ-丁内酯中一起加热至140℃。在60分钟内加入30g IP的100ml庚烷溶液，与此同时蒸出水/庚烷共沸物。随后将混合物在140℃搅拌10分钟，然后冷却，并用50ml庚烷提取。移出并浓缩上相，得到44g残留物，其中含41.5g生育酚，其余为溶剂残留物，相应的收率为基于IP的理论值的96％。

Claims

1．制备dl-α-生育酚或乙酸dl-α-生育酚酯的方法，该方法包括在溶剂中于升高的温度下酸催化2,3,5-三甲基氢醌与植醇或异植醇反应，并且如果合适的话，随后将所得生育酚与乙酐进行酯化反应，其中2,3,5-三甲基氢醌与植醇或异植醇的反应是在作为溶剂的式Ⅰ环状碳酸酯或式Ⅱ的γ-内酯存在下于50-200℃下进行：

其中R¹,R²和R³为H；甲基或乙基，优选H或甲基，

以及R⁴为H，苯基或其碳原子总数多至20的未取代的或被苯基或含氧基团取代的烷基，优选H，甲基，乙基，异丙基，苯基或甲氧基甲基。

2．制备dl-α-生育酚或乙酸dl-α-生育酚酯的方法，该方法包括在溶剂中于升高的温度下酸催化2,3,5-三甲基氢醌与植醇或异植醇反应，并且如果合适的话，随后将所得生育酚与乙酐进行酯化反应，其中：

a)2,3,5-三甲基氢醌与植醇或异植醇的反应是在作为溶剂的式Ⅰ环状碳酸酯或式Ⅱ的γ-内酯存在下于50-200℃下进行：其中R¹,R²和R³为H，甲基或乙基，优选H或甲基，

以及R⁴为H，苯基或其碳原子总数多至20的未取代的或被苯基或含氧基团取代的烷基，优选H，甲基，乙基，异丙基，苯基或甲氧基甲基，和

b)移出经冷却反应混合物后作为上相分离出的生育酚，和/或用合适的脂族烃提取反应混合物，并通过蒸馏使生育酚从提取液中分离出，并且将已分离出的且如果合适的话仍含有过量三甲基氢醌和酸性催化剂的环状碳酸酯或γ-内酯再用作溶剂。

3．权利要求1的方法，其中反应是通过将反应中形成的水以与适宜的烃形成共沸物形式除去的方式进行。

4．权利要求1的方法，其中反应是在有作为酸催化剂的原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物，或BF₃乙醚合物存在下进行。

5．权利要求2的方法，其中反应是在碳酸乙二酯，碳酸1,2-亚丙酯，碳酸1,2-亚丁酯和碳酸2-甲基-1,2-亚丙酯溶剂中进行。

6．权利要求1的方法，其中反应是在γ-丁内酯，3-甲基-γ-丁内酯，3,4-二甲基-γ-丁内酯，4,5-二甲基-γ-丁内酯和5-乙基-γ-丁内酯溶剂中进行。

7．权利要求2的方法，其中反应是在式Ⅰ的环状碳酸酯中于145-155℃下进行。

8．权利要求1的方法，其中反应是在式Ⅱ的γ-丁内酯中于80-180℃下进行。

9．权利要求4的方法，其中反应是在占所用三甲基氢醌重量0.1 wt％-10wt％的原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸混合物存在下进行，其中原硼酸与其他酸的摩尔比为约1∶1-1∶5，优选约1∶2。

10．权利要求3的方法，其中反应是在按所用三甲基氢醌重量计为0.5-3wt％的BF₃乙醚合物作为酸催化剂存在下进行。

11．权利要求1的方法，其中2,3,5-三甲基氢醌与异植醇以约1.5-1摩尔比反应。

12．权利要求1的方法，其中反应是连续进行的。