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CN121038817A - 抗-b7-h3抗体-药物缀合物和atr抑制剂或atm抑制剂的组合 - Google Patents

抗-b7-h3抗体-药物缀合物和atr抑制剂或atm抑制剂的组合

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CN121038817A
CN121038817A CN202480023676.4A CN202480023676A CN121038817A CN 121038817 A CN121038817 A CN 121038817A CN 202480023676 A CN202480023676 A CN 202480023676A CN 121038817 A CN121038817 A CN 121038817A
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CN
China
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amino acid
seq
acid residues
antibody
cancer
Prior art date
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Application number
CN202480023676.4A
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English (en)
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胜又廉
长谷川纯
服部千春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

在一个实施方案中，本发明处理提供特征在于特定抗‑B7‑H3抗体‑药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂被组合并施用的药物组合物和治疗方法的问题。在一个实施方案中，提供了药物组合物和治疗方法，其特征在于抗体‑药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂被组合并施用，在所述抗体‑药物缀合物中由下式表示的药物接头（其中A表示与所述抗‑B7‑H3抗体的结合位置）和抗‑B7‑H3抗体通过硫醚键结合。

Description

抗-B7-H3抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂的组合
技术领域
在一些方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物，和/或一种治疗方法，其包括向主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
背景技术
DNA损伤应答（DDR）的各种途径是已知的，其中经由共济失调-毛细血管扩张突变（ATM）的途径和经由共济失调-毛细血管扩张突变及Rad3相关（ATR）的途径在响应DNA链断裂的信号传导系统中是重要的。这些途径的主要分子的抑制剂（ATM抑制剂、ATR抑制剂）抑制DNA损伤应答，且从而阻抑细胞功能，由此预期对癌症的治疗效果（非专利参考文献1）。
具有与能够结合癌细胞表面上表达的抗原以及细胞内化的抗体缀合的毒害细胞的药物的抗体-药物缀合物（ADC）可以将药物选择性地递送至癌细胞，且可以因此导致药物在癌细胞内的累积并杀死癌细胞。作为一种这种抗体-药物缀合物，已知包含抗-B7-H3抗体和作为拓扑异构酶I抑制剂的依沙替康（exatecan）的衍生物作为其组分的抗体-药物缀合物（专利参考文献1）。
然而，当上述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合使用时所获得的效果是未知的。
引用列表
[专利文献]
[专利参考文献1] 国际公开No . WO 2014/057687
[非专利文献]
[非专利参考文献1] Cancer Treat. Rev. 60, 139-151（2017）。
发明内容
[技术问题]
在一些方面，已证实本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（包含依沙替康的衍生物作为其组分的抗-B7-H3抗体-药物缀合物）即使当作为单一试剂使用时也表现出优异的抗肿瘤作用。然而，期望通过与一种或多种具有不同作用机制的其他抗癌剂组合使用这种缀合物来确立能够组合地抑制癌细胞生长并从而表现出更优良的抗肿瘤效果的治疗方法。
在一些方面，本发明的目的是提供一种药物组合物，其包含施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物，和/或一种治疗方法，其包括向主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
[问题的解决方案]
本发明人进行了广泛的研究以实现上述目的，并发现当特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用时，表现出优异的组合使用效果，由此已完成了本发明。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了下述：
[1] 包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用；并且所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头和抗-B7-H3抗体或其功能片段经由硫醚键缀合的抗体-药物缀合物：
[式1]
其中A表示与所述抗-B7-H3抗体或其功能片段的连接位置。
[2] 包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用；并且所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物包含经由硫醚键与上述式1表示的药物-接头缀合的抗-B7-H3抗体或其功能片段。
[3] 根据[1]或[2]所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
[4] 根据[1]至[3]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ IDNO:3的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基44至53组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至75组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基108至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[5] 根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，或由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[6] 根据[5]所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含由SEQID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[7] 根据[1]至[5]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述（或由下述组成）：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，或由SEQ IDNO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
[8] 根据[7]所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述（或由下述组成）：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
[9] 根据[1]至[8]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
[10] 根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
[11] 根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的数目为在优选2至8范围内的整数，更优选选自2、4、6或8，且最优选4。
[12] 根据[1]至[11]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗（ifinatamab deruxtecan）。
[13] 根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
[14] 根据[1]至[13]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
[15] 根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
[16] 根据[1]至[12]或[15]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
[17] 根据[1]至[16]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
[18] 根据[1]至[17]中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
[19] 根据[1]至[18]中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
[20] 包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用，并且所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
其中‘抗体’是抗-B7-H3抗体或其功能片段；药物-接头经由硫醚键与所述抗体或其功能片段缀合；并且n表示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。
[21] 包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用，并且所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物由上述式2表示，其中‘抗体’是抗-B7-H3抗体或其功能片段；由上述式2中括号内所示结构表示的每个药物-接头经由硫醚键与所述抗体或其功能片段缀合；并且n表示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。
[22] 根据[20]或[21]所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
[23] 根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体包含由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
[24] 根据[20]至[23]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
[25] 根据[20]至[24]中任一项所述的药物组合物，其中n在3.5至4.5的范围内。
[26] 根据[20]至[25]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
[27] 根据[20]至[26]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
[28] 根据[20]至[27]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
[29] 根据[20]至[26]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
[30] 根据[20]至[26]或[29]中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
[31] 根据[20]至[30]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
[32] 根据[20]至[31]中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
[33] 根据[20]至[32]中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
[34] 治疗方法，其包括向需要治疗的主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头和抗-B7-H3抗体或其功能片段经由硫醚键缀合的抗体-药物缀合物：
[式3]
其中A表示与所述抗-B7-H3抗体或其功能片段的连接位置。
[35] 根据[34]所述的治疗方法，其中所述治疗是癌症治疗。
[36] 根据[34]或[35]所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基44至53组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至75组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQID NO:4的氨基酸残基108至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[37] 根据[34]至[36]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，或由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[38] 根据[37]所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含由SEQID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[39] 根据[34]至[37]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述（或由下述组成）：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，或由SEQ IDNO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
[40] 根据[39]所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述（或由下述组成）：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
[41] 根据[34]至[40]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
[42] 根据[34]至[41]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
[43] 根据[34]至[42]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
[44] 根据[34]至[43]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
[45] 根据[34]至[44]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
[46] 根据[34]至[43]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
[47] 根据[34]至[43]或[46]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
[48] 根据[34]至[47]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
[49] 根据[34]至[48]中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
[50] 根据[34]至[49]中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
[51] 治疗方法，其包括向需要治疗的主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为由下述式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
其中‘抗体’是抗-B7-H3抗体或其功能片段；药物-接头经由硫醚键与所述抗体或其功能片段缀合；并且n表示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。
[52] 根据[51]所述的治疗方法，其中所述治疗是癌症治疗。
[53] 根据[51]或[52]所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体包含由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
[54] 根据[51]至[53]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
[55] 根据[51]至[54]中任一项所述的治疗方法，其中n在3.5至4.5的范围内。
[56] 根据[51]至[55]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
[57] 根据[51]至[56]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
[58] 根据[51]至[57]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
[59] 根据[51]至[56]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
[60] 根据[51]至[56]或[59]中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
[61] 根据[51]至[60]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
[62] 根据[51]至[61]中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
[63] 根据[51]至[62]中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
[64] 抗-B7-H3抗体-药物缀合物，优选[1]至[12]任一项中定义的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述药物用于与ATR抑制剂，优选[13]或[14]中定义的ATR抑制剂，或ATM抑制剂，优选[15]或[16]中定义的ATM抑制剂组合使用。
[65] （i）抗-B7-H3抗体-药物缀合物，优选[1]至[12]任一项中定义的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，和（ii）ATR抑制剂，优选[13]或[14]中定义的ATR抑制剂，或ATM抑制剂，优选[15]或[16]中定义的ATM抑制剂的药物组合。
[66] 药物组合物，其包含用于组合施用的（i）抗-B7-H3抗体-药物缀合物，优选[1]至[12]任一项中定义的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，和（ii）ATR抑制剂，优选[13]或[14]中定义的ATR抑制剂，或ATM抑制剂，优选[15]或[16]中定义的ATM抑制剂。
[67] 包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用。
[68] 根据[67]所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物中的所述药物是拓扑异构酶I抑制剂。
[69] 根据[68]所述的药物组合物，其中释放由下式表示的药物以表达抗肿瘤活性：
[式5]
。
[70] 根据[68]所述的药物组合物，其中由下式表示的抗肿瘤化合物以位置1的氨基的氮原子为连接位置通过接头与抗-B7-H3抗体缀合：
[式6]
。
[71] 根据[70]所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物通过接头经由在抗-B7-H3抗体中存在的二硫键部分处形成的硫醚键与所述抗-B7-H3抗体缀合。
[72] 根据[70]或[71]所述的药物组合物，其中所述接头包含-Gly-Gly-Phe-Gly-的四肽残基。
[本发明的有利效果]
在一些方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物，和/或一种治疗方法，其包括向主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的特定抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
附图说明
[图1]图1是显示B7-H3变体1的氨基酸序列（SEQ ID NO:1）的图。
[图2]图2是显示B7-H3变体2的氨基酸序列（SEQ ID NO:2）的图。
[图3]图3是显示抗-B7-H3抗体（M30-H1型）的重链氨基酸序列（SEQ ID NO:3）的图。
[图4]图4是显示抗-B7-H3抗体（M30-L4型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:4）的图。
[图5]图5是显示抗-B7-H3抗体（M30-H2型）的重链氨基酸序列（SEQ ID NO:5）的图。
[图6]图6是显示抗-B7-H3抗体（M30-H3型）的重链氨基酸序列（SEQ ID NO:6）的图。
[图7]图7是显示抗-B7-H3抗体（M30-H4型）的重链氨基酸序列（SEQ ID NO:7）的图。
[图8]图8是显示抗-B7-H3抗体（M30-L1型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:8）的图。
[图9]图9是显示抗-B7-H3抗体（M30-L2型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:9）的图。
[图10]图10是显示抗-B7-H3抗体（M30-L3型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:10）的图。
[图11]图11是显示抗-B7-H3抗体（M30-L5型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:11）的图。
[图12]图12是显示抗-B7-H3抗体（M30-L6型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:12）的图。
[图13]图13是显示抗-B7-H3抗体（M30-L7型）的轻链氨基酸序列（SEQ ID NO:13）的图。
[图14A]图14A是显示作为单一试剂的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）以及抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和ATRi（AZD6738）或ATMi（AZD1390）的联合治疗对人肺癌细胞NCI-H322的细胞生长抑制效果的图。黑色圆圈代表用作为单一试剂的各浓度的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）治疗的组，白色正方形代表用作为组合试剂的各浓度的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和AZD6738（终浓度300 nM）治疗的组，且白色三角形代表用作为组合试剂的各浓度的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和AZD1390（终浓度100 nM）治疗的组。此外，（-）代表未用抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）治疗的组。
[图14B]图14B是显示作为单一试剂的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）以及抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和ATRi（AZD6738）或ATMi（AZD1390）的联合治疗对人乳腺癌细胞系EFM-19的细胞生长抑制效果的图。黑色圆圈代表用作为单一试剂的各浓度的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）治疗的组，白色正方形代表用作为组合试剂的各浓度的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和AZD6738（终浓度300 nM）治疗的组，且白色三角形代表用作为组合试剂的各浓度的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和AZD1390（终浓度100 nM）治疗的组。此外，（-）代表未用抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）治疗的组。
[图15]图15是分别显示媒介物对照、作为单一试剂的ATRi（AZD6738）、作为单一试剂的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）以及抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和ATRi（AZD6738）的联合治疗的体内抗肿瘤活性的图。
[图16]图16是分别显示媒介物对照、作为单一试剂的ATMi（AZD1390）、作为单一试剂的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）以及抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和ATMi（AZD1390）的联合治疗的体内抗肿瘤活性的图。
具体实施方式
在下文中，描述了用于实施本发明的优选方式。下面描述的实施方案仅为了举例说明本发明的典型实施方案的一个例子而给出，且不意图限制本发明的范围。
1. 定义
在本说明书中，术语“癌症”用于具有与术语“肿瘤”的含义相同的含义。
在本说明书中，术语“基因”不仅包括DNA，而且还包括mRNA、其cDNA及其cRNA。
在本说明书中，“CDR”意指互补性决定区（CDR）。已知抗体分子的重链和轻链分别在三个位置具有CDRs。CDR也称为高变区，其是抗体重链和轻链可变区中一级结构的高度可变的部位，且在重链和轻链的多肽链的一级结构中分别存在于三个位置。在本说明书中，对于抗体的CDR，重链的CDRs从重链氨基酸序列的氨基末端侧起写为CDRH1、CDRH2和CDRH3，且轻链的CDRs从轻链氨基酸序列的氨基末端侧起写为CDRL1、CDRL2和CDRL3。这些区域在空间结构上彼此靠近，并决定了所述抗体对所述抗体结合的抗原的特异性。
在本说明书中，“大约”指分别在参考值的±10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％范围内的值。优选地，“大约”指分别在参考值±10％、5％或1％的范围。
2. 抗-B7-H3抗体-药物缀合物
本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物是本领域已知的。这种抗-B7-H3抗体-药物缀合物的实例包括，但不限于，vobramitamab duocarmazine（MGC018）、克米佐妥单抗（mirzotamab clezutoclax）（ABBV-155）、BAT8009、HS-20093、MHB088C、7MW3711和DB-1311。抗-B7-H3抗体-药物缀合物还描述于WO2014/057687、WO2023/061457、US11,685,742B2、US20210347894A、US20220233708A、WO2024/022372、WO2022/117040、WO2024/037503、WO2024/037503和WO2023/241663中，所有这些均引入本文作为参考。
在一些实施方案中，本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头和抗-B7-H3抗体经由硫醚键缀合的抗-B7-H3抗体-药物缀合物：
[式7]
其中A表示与抗-B7-H3抗体的连接位置。
在本发明中，抗-B7-H3抗体-药物缀合物中由接头和药物组成的部分结构称为“药物-接头”。药物-接头与抗体中链间二硫键位点（重链之间两个位点，以及重链与轻链之间的两个位点）处形成的硫醇基（换句话说，半胱氨酸残基的硫原子）连接。
在一些实施方案中，本发明的药物-接头包括依沙替康（IUPAC名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，（也表示为化学名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮）），其为拓扑异构酶I抑制剂，作为组分。依沙替康是具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物，由下式表示：
[式8]
在一些实施方案中，本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物还可以由下式表示：
[式9]
其中药物-接头经由硫醚键与抗-B7-H3抗体缀合。n的含义与所谓的缀合的药物分子的平均数（DAR；药物与抗体比）相同，且表示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。在本发明中，“缀合的药物分子的平均数”也称为药物与抗体比（DAR），且指抗体-药物缀合物的组成中每个抗体分子缀合的药物分子（或药物-接头单元）的平均数。
在一些实施方案中，在迁移到癌细胞中后，本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物释放出由下式表示的化合物：
[式10]
并从而发挥抗肿瘤作用。
推断上述化合物是本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的原始来源，并推测其具有拓扑异构酶I抑制作用（Ogitani Y.等人, Clinical CancerResearch, 2016年10月15日; 22(20):5097-5108, Epub 2016年3月29日）。
在一些实施方案中，本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物是德伊菲那单抗。
在一些实施方案中，还推测本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物具有旁观者效应（Ogitani Y.等人, Cancer Science (2016) 107, 1039-1046）。
旁观者效应被认为是通过这样的过程发挥的，从而使得本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物被内化到表达靶的癌细胞中，并且上述化合物被释放，且然后也对不表达靶的附近癌细胞发挥抗肿瘤作用。
3. 抗-B7-H3抗体
在抗原呈递细胞中作为共刺激分子表达的B7家族成员之一B7-H3被认为作用于T细胞上的受体，并增强或阻抑免疫作用。
B7-H3是单次跨膜蛋白，且有两种变体。B7-H3变体1（4Ig-B7-H3）分别在两个位点含有V-样或C-样的Ig结构域，而B7-H3变体2（2Ig-B7-H3）分别在一个位点含有V-样或C-样的Ig结构域。
关于要在本发明中使用的B7-H3，可以直接从人或非人哺乳动物（例如大鼠或小鼠）的表达B7-H3的细胞纯化B7-H3并使用，或者可以制备上述细胞的细胞膜级分并使用。进一步地，可以通过基因工程在宿主细胞中通过体外合成B7-H3或生产B7-H3来获得B7-H3。在基因工程中，具体地，在将B7-H3 cDNA整合到能够表达B7-H3 cDNA的载体中后，可以通过在含有酶、底物和翻译的溶液中合成B7-H3，或者通过在另一种原核或真核转化的宿主细胞中表达B7-H3，来获得B7-H3。
人B7-H3变体1基因的可读框（ORF）的氨基酸序列由序列表中的SEQ ID NO:1表示。SEQ ID NO：1的序列显示在图1中。
人B7-H3变体2基因的ORF的氨基酸序列由序列表中的SEQ ID NO:2表示。SEQ IDNO：2的序列显示在图2中。
在上述B7-H3的氨基酸序列的每一个中，由其中一个或几个氨基酸被取代、缺失和/或添加的氨基酸序列组成，且具有与上述蛋白相同的生物活性的蛋白也包括在B7-H3中。
从其去除信号序列的成熟人B7-H3变体1对应于由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列的氨基酸残基27至534组成的氨基酸序列。从其去除信号序列的成熟人B7-H3变体2对应于由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列的氨基酸残基27至316组成的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物中的抗-B7-H3抗体可以衍生自任何物种，但优选为衍生自人、大鼠、小鼠或兔的抗体。在当抗体衍生自除人物种以外的物种时的情况中，优选使用众所周知的技术进行嵌合化或人源化。本发明的抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体，且优选为单克隆抗体。
本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物中的抗-B7-H3抗体是优选具有能够靶向癌细胞的特征的抗体，并且优选是拥有能够识别癌细胞的性质、能够结合癌细胞的性质、并入和内化到癌细胞中的性质和/或针对癌细胞的杀细胞活性等的抗体。
可以使用流式细胞术证实抗体针对癌细胞的结合活性。可以使用下述证实抗体至癌细胞中的内化：（1）使用结合治疗用抗体的第二抗体（荧光标记的）在荧光显微镜下显示并入细胞的抗体的测定（Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761），（2）使用结合治疗用抗体的第二抗体（荧光标记的）测量并入细胞的荧光强度的测定（MolecularBiology of the Cell, 第15卷, 5268-5282, 2004年12月），或（3）使用结合治疗用抗体的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中在并入细胞中时释放所述毒素以抑制细胞生长（BioTechniques 28: 162-165, 2000年1月）。作为免疫毒素，可以使用白喉毒素催化结构域和G蛋白的重组复合蛋白。
可以通过测定针对细胞生长的抑制活性来在体外证实抗体的抗肿瘤活性。例如，培养超表达抗体的靶蛋白的癌细胞系，并将抗体以不同浓度添加到培养系统中，以确定针对病灶形成、菌落形成和球状体生长的抑制活性。抗肿瘤活性可以在体内证实，例如，通过向接种了高度表达靶蛋白的癌细胞系的裸鼠施用抗体，并确定癌细胞的变化。
因为抗-B7-H3抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，所以优选但非必需的是抗-B7-H3抗体本身应具有抗肿瘤作用。为了特异性和选择性地针对癌细胞发挥抗肿瘤化合物的细胞毒性活性起见，重要且也优选的是所述抗体应具有内化并迁移到癌细胞中的性质。
本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物中的抗-B7-H3抗体可以通过本领域已知的程序获得。例如，本发明的抗体可以使用本领域通常进行的方法获得，其包括用抗原性多肽免疫动物，并收集和纯化在体内产生的抗体。抗原的来源不限于人，且也可以用衍生自诸如小鼠、大鼠等的非人动物的抗原来免疫动物。在所述情况中，可以测试结合所获得的异源抗原的抗体与人抗原的交叉反应性，以筛选可应用于人疾病的抗体。
另一方面，可以根据本领域中已知的方法，将产生针对抗原的抗体的抗体产生性细胞与骨髓瘤细胞融合（例如，Kohler和Milstein, Nature（1975）256, 第495-497页；Kennet, R. 编, Monoclonal Antibodies, 第365-367页, Plenum Press, N.Y.（1980））以确立杂交瘤，转而可以从所述杂交瘤获得单克隆抗体。
可以通过对宿主细胞进行基因工程改造以产生编码抗原性蛋白的基因来获得抗原。具体而言，制备允许抗原基因表达的载体，并将其转移到宿主细胞中，从而使得基因被表达。可以纯化如此表达的抗原。抗体还可以通过用上述基因工程改造的抗原表达性细胞或表达抗原的细胞系免疫动物的方法获得。
本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物中的抗-B7-H3抗体优选是为了降低对人的异源抗原性起见而通过人工修饰所获得的重组抗体，例如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选为仅具有衍生自人的抗体的基因序列的抗体，即，人抗体。这些抗体可以使用已知方法生产。
嵌合抗体的例子是其中抗体可变区和恒定区衍生自不同物种的抗体，例如其中小鼠或大鼠衍生的抗体可变区与人衍生的抗体恒定区连接的嵌合抗体（Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 81, 6851-6855,（1984））。
人源化抗体的例子是通过将仅仅异源抗体的互补性决定区（CDR）整合到人衍生的抗体中而获得的抗体（Nature (1986) 321, 第522-525页），通过CDR-嫁接方法将异源抗体构架的一部分氨基酸残基以及异源抗体的CDR序列嫁接到人抗体而获得的抗体（WO 90/07861），以及使用基因转换诱变策略人源化的抗体（美国专利No. 5821337）。
人抗体的例子是通过使用具有包含人抗体重链和轻链基因的人染色体片段的人抗体生产性小鼠产生的抗体（参见Tomizuka, K.等人, Nature Genetics (1997) 16, 第133-143页；Kuroiwa, Y.等人, Nucl. Acids Res. (1998) 26, 第3447-3448页；Yoshida,H.等人, Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects 第10卷, 第69-73页（Kitagawa, Y., Matsuda, T.和Iijima, S.编），Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, 第722-727页等）。备择的例子是通过噬菌体展示获得的抗体，所述抗体选自人抗体文库（参见Wormstone, I. M.等人, Investigative Ophthalmology&Visual Science. (2002)43 (7), 第2301-2308页；Carmen, S.等人, Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), 第189-203页；Siriwardena, D.等人, Ophthalmology (2002) 109 (3), 第427-431页等）。
在一些实施方案中，在本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物中的抗-B7-H3抗体中，还包括抗体的修饰的变体。修饰的变体指通过使根据本发明中的抗体经受化学或者生物学修饰获得的变体。化学修饰的变体的例子包括包含化学部分与氨基酸骨架的连接的变体、包含化学部分与N-连接的或O-连接的碳水化合物链的连接的变体等。生物学修饰的变体的例子包括通过翻译后修饰（例如，N联或O联糖基化、N-末端或C-末端加工、脱酰胺作用、天冬氨酸的异构化或甲硫氨酸的氧化）获得的变体，以及其中已通过在原核宿主细胞表达将甲硫氨酸残基添加到N-末端的变体。进一步地，在修饰的变体的含义内还包括被进行标记以便使得能够检测或分离根据本发明的抗体或抗原的抗体，例如，酶标记的抗体、荧光标记的抗体和亲和标记的抗体。这种根据本发明的抗体的修饰的变体用于提高抗体的稳定性和血液停留、降低其抗原性、检测或分离抗体或抗原等。
进一步地，在一些实施方案中，通过调节与根据本发明的抗体连接的聚糖的修饰（糖基化、去岩藻糖基化等），可能增强抗体依赖性细胞毒活性。作为用于调节抗体的聚糖的修饰的技术，已知WO 99/54342、WO 00/61739、WO 02/31140、WO 2007/133855和WO 2013/120066等。然而，技术不限于此。在根据本发明的抗体中，还包括其中聚糖的修饰被调节的抗体。
已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失（Journal of Chromatography A, 705: 129-134（1995）），且还已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链羧基末端的两个氨基酸残基（甘氨酸和赖氨酸）被缺失，并且新位于羧基末端的脯氨酸残基被酰胺化（Analytical Biochemistry, 360: 75-83（2007））。然而，重链序列的这种缺失和修饰不影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能（补体激活、抗体依赖性细胞毒作用等）。
因此，在一些实施方案中，作为在本发明中使用的抗-B7-H3抗体，还包括经受这种修饰的抗体及所述抗体的各种功能片段。此外，还包括其中重链羧基末端已缺失一个或两个氨基酸的缺失变体、通过缺失变体的酰胺化获得的变体（例如，其中羧基末端脯氨酸残基已被酰胺化的重链）等。在本发明中使用的抗体重链羧基末端具有缺失的缺失变体的类型不限于上述变体，只要保存抗原结合亲和力和效应子功能即可。组成根据本发明的抗体的两条重链可以是选自全长重链和上述缺失变体的一种类型，或可以是由其选择的组合的两种类型。每种缺失变体的量的比例可能受到产生根据本发明的抗体的培养的哺乳动物细胞类型和培养条件的影响；然而，优选的是，在本发明的抗体中，羧基末端的1个氨基酸残基已在所述抗体中的两条重链的每一个中均缺失。
如本文所用的，术语抗体的“功能片段”，在一些实施方案中也称为“抗体的抗原结合片段”，用于意指具有针对抗原的结合活性的抗体的部分片段，且包括，但不限于，Fab、F(ab')2、scFv、双抗体、线性抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体等。在一些实施方案中，Fab'也包括在抗体的抗原结合片段中，其是通过在还原条件下处理 F(ab')2获得的抗体可变区的单价片段。抗体的抗原结合片段不限于这些分子，只要所述抗原结合片段具有抗原结合能力即可。这些抗原结合片段不仅包括通过用适当的酶处理抗体蛋白的全长分子所获得的那些，而且还包括使用基因工程改造的抗体基因在适当的宿主细胞中产生的蛋白。
根据本发明的抗体的同种型可以是例如IgG（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4），且优选IgG1或IgG2。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体”指特异性结合B7-H3（B细胞抗原#7同源物3；PD-L3；CD276）的抗体，并且优选地具有通过结合B7-H3而在表达B7-H3的细胞中内化的活性。
抗-B7-H3抗体的实例包括重链和轻链的任意组合，所述重链包含由下述任一项组成的重链可变区：（1）由序列表中SEQ ID NO:3、5、6或7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列，（2）与上述（1）的氨基酸序列具有至少95％或更高同源性的氨基酸序列，和（3）其中一个或几个氨基酸被缺失、取代或添加的上述（1）的氨基酸序列，所述轻链包含由下述任一项组成的轻链可变区：（4）由SEQ ID NO:4、8、9、10、11、12或13的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列，（5）与上述（4）的氨基酸序列具有至少95％或更高同源性的氨基酸序列，和（6）其中一个或几个氨基酸被缺失、取代或添加的上述（4）的氨基酸序列，且优选M30-H1-L4（国际公开No. WO 2014/057687）。本说明书中的术语“几个”意指1至10个、1至9个、1至8个、1至7个、1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1个或2个。
对于本说明书中的氨基酸的取代，优选保守的氨基酸取代。保守的氨基酸取代是在与氨基酸侧链有关的氨基酸组内发生的置换。优选的氨基酸组如下：酸性组=天冬氨酸、谷氨酸；碱性组=赖氨酸、精氨酸、组氨酸；非极性组=丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；和不带电极性家族=甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。其他优选的氨基酸组如下：脂族羟基组=丝氨酸和苏氨酸；含酰胺组=天冬酰胺和谷氨酰胺；脂族组=丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；和芳族组=苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。这种氨基酸取代优选在不降低具有原始氨基酸序列的物质的性质的范围内进行。
具有上述重链和轻链的优选组合的抗体的实例包括：由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ IDNO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ IDNO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成；或由包含重链可变区的重链和包含轻链可变区的轻链组成的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成。
具有更优选的组合的抗体的实例包括：由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成；或由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成。
进一步地，其他优选的组合可以包括：由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO:9所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO:13所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列组成；由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列组成；或由重链和轻链组成的抗体，所述重链由SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列组成。
通过组合与上述重链氨基酸序列和轻链氨基酸序列具有高同源性的序列，可能选择具有与上述抗体的每一种相同的细胞毒活性的抗体。这种同源性一般为80％或更高的同源性，优选90％或更高的同源性，更优选95％或更高的同源性，且最优选99％或更高的同源性。另一方面，通过组合重链或轻链的氨基酸序列中其中一个至几个氨基酸残基被取代、缺失或添加的氨基酸序列，可能选择具有与上述抗体的每一种相同的细胞毒活性的抗体。
两种类型的氨基酸序列之间的同源性可以通过使用Blast算法2.2.2版的默认参数确定（Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaffer, JinghuiZhang, Zheng Zhang, Webb Miller和David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST andPSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", NucleicAcids Res.25:3389-3402）。也可以通过在互联网上访问www.ncbi.nlm.nih.gov/blast使用Blast算法。
在由序列表中SEQ ID NO：3、5、6或7表示的重链氨基酸序列中，由氨基酸残基1至19组成的氨基酸序列是信号序列，由氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列是可变区，并且由氨基酸残基142至471组成的氨基酸序列是恒定区。分别地，SEQ ID NO：3的序列显示在图3中，SEQ ID NO：5的序列显示在图5中，SEQ ID NO：6的序列显示在图6中，且SEQ ID NO：7的序列显示在图7中。
在由序列表中SEQ ID NO：4、8、9、10、11、12或13表示的轻链氨基酸序列中，由氨基酸残基1至20组成的氨基酸序列是信号序列，由氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列是可变区，并且由氨基酸残基129至233组成的氨基酸序列是恒定区。分别地，SEQ ID NO:4的序列显示在图4中，SEQ ID NO:8的序列显示在图8中，SEQ ID NO:9的序列显示在图9中，SEQID NO:10的序列显示在图10中，SEQ ID NO:11的序列显示在图11中，SEQ ID NO:12的序列显示在图12中，且SEQ ID NO:13的序列显示在图13中。
4. 抗-B7-H3抗体-药物缀合物的生产
供生产本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物之用的药物-接头中间体由下式表示。
[式11]
药物-接头中间体可以表示为化学名称N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酰-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺表示，且可以参考国际公开No. WO2014/057687、国际公开No. WO 2015/098099、国际公开No. WO 2015/115091、国际公开No.WO 2015/155998、国际公开No. WO 2019/044947等中的描述来生产。
本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物可以通过使上述药物-接头中间体与具有硫醇基（备择地称为巯基）的抗-B7-H3抗体发生反应来生产。
具有巯基的抗体可以通过本领域中众所周知的方法获得（Hermanson, G. T,Bioconjugate Techniques, 第56-136页, 第456-493页, Academic Press（1996））。例如，通过抗体中每个链间二硫键使用0.3-3摩尔当量的还原剂如三(2-羧乙基)膦盐酸盐（TCEP），且在含有螯合剂如乙二胺四乙酸（EDTA）的缓冲溶液中与抗体反应，可获得抗体内链间二硫键部分或完全还原的具有巯基的抗体。
进一步地，通过每个具有巯基的抗体使用2至20摩尔当量的药物-接头中间体，可以产生其中每个抗体分子缀合2至8个药物分子的抗体-药物缀合物。
产生的抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数可以例如通过下述进行确定：基于通过抗-B7-H3抗体-药物缀合物及其缀合前体在280 nm和370 nm的两个波长的紫外吸光度的测量的计算方法（UV法），或基于通过对用还原剂处理抗体-药物缀合物所获得的片段的HPLC测量进行定量的计算方法（HPLC法）。
抗体与药物-接头中间体之间的缀合以及抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子平均数的计算可以参考国际公开No. WO 2014/057687、国际公开No. WO 2017/002776等的描述来进行。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体-药物缀合物”指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
抗-B7-H3抗体优选为包含下述的抗体：（重链可变区，其包含）由SEQ ID NO:3的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:3的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3；以及（轻链可变区，其包含）由SEQ ID NO:4的氨基酸残基44至53组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至75组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基108至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选地，包含重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成，所述轻链可变区由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成，和
甚至更优选地，包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成，或其中（两条）重链的羧基末端的赖氨酸残基被缺失的抗体的变体。
在一些实施方案中，抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选为2至8，更优选3至5，甚至更优选3.5至4.5，并且甚至更优选大约4。在本发明中，术语“大约4”优选为3.8至4.2，更优选3.9至4.1，且甚至更优选4。在其他实施方案中，抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物或药物-接头的数目为在优选2至8范围内的整数，更优选选自2、4、6或8，且最优选4。
本发明中使用的抗-B7-H3抗体药物缀合物可以参考国际公开No. WO 2014/057687、国际公开No. WO 2017/002776等中的描述来生产。
5. ATR抑制剂和ATM抑制剂
在本发明中，“ATR抑制剂”指抑制共济失调-毛细血管扩张突变及Rad3相关（ATR）的激酶活性的试剂。
本发明中的ATR抑制剂可以对除ATR以外的激酶具有抑制作用，但优选为选择性抑制ATR激酶活性的试剂。
本发明中的ATR抑制剂没有限制，只要试剂具有上述特征即可，但优选地实例包括AZD6738、BAY-1895344（CAS编号1876467-74-1）和ETP-46464（CAS编号1345675-02-6）及其药学上可接受的盐。
本发明中使用的ATR抑制剂可以根据已知方法生产，且例如AZD6738可以根据WO2011/154737获得。
在本发明中，“ATM抑制剂”指抑制共济失调-毛细血管扩张突变（ATM）的激酶活性的试剂。
本发明中的ATM抑制剂可以对除ATM以外的激酶具有抑制作用，但优选为选择性抑制ATM激酶活性的试剂。
本发明中的ATM抑制剂没有限制，只要试剂具有上述特征即可，但优选地实例包括AZD1390（WO2017/046216：实施例2）、AZD0156（WO2015/170081：实施例1）、KU-55933（CAS编号587871-26-9；WO2003070726A1）、KU-60019（CAS编号925701-49-1）、KU-59403（WO2005016919）、CP466722（CAS编号1080622-86-1）和NVP-BEZ235（ 达克利司（dactolisib）；CAS编号915019-65-7；WO2006/122806）及其药学上可接受的盐。
本发明中使用的ATM抑制剂可以根据已知方法生产，且例如AZD1390和AZD0156可以根据WO2017/046216和WO2015/170081获得。
本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂没有限制，只要试剂具有上述特征即可，但可以是低分子量化合物、抗体、抗体的功能片段、融合蛋白、免疫黏附素、核酸、寡核苷酸、适配体或多肽，且优选低分子量化合物。
上述低分子量化合物在一些实施方案中优选为具有1000或更小的分子量、更优选900或更小的分子量、且甚至更优选800或更小的分子量、甚至更优选700或更小的分子量、甚至更优选600或更小的分子量、甚至更优选500或更小的分子量、甚至更优选50至500的分子量、且甚至更优选100至500的分子量的有机化合物，。
本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂的“药学上可接受的盐”可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括：低级烷基磺酸盐，例如樟脑磺酸盐（camsylate）（樟脑磺酸盐（camphorsulfonate））、甲磺酸盐（mesylate）（甲烷磺酸盐（methanesulfonate））、三氟甲磺酸盐（trifluoromethanesulfonate）和乙磺酸盐（ethanesulfonate）；芳基磺酸盐，例如甲苯磺酸盐（对甲苯磺酸盐）和苯磺酸盐；无机酸盐，例如磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐和硫酸盐；氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和氢氟酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐（ornithinate）、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。碱加成盐的实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如二苄胺盐、吗啉盐、苯甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如精氨酸盐。
另外，本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂及其药学上可接受的盐还可以以溶剂化物的形式存在，且这些溶剂化物也包括在本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂及其药学上可接受的盐中。
本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂可以包括治疗有效量的ATR抑制剂或ATM抑制剂、药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、助剂等。考虑到靶疾病的种类和试剂的施用形式，可以从广泛的范围内适当地选择“药学上可接受的载体”等。可适当地选择施用方法。例如，可以进行通过注射的施用，且可以采用局部注射、腹膜内注射、选择性静脉内注射、静脉内注射、皮下注射、器官灌注注射等。注射溶液可使用由盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物、各种缓冲液等组成的载体来配制。另一方面，可以将注射溶液配制成粉末形式，且在使用时通过与上述溶液载体混合制备为注射溶液。
随着制剂的开发，也可以适当地选择其他施用方法。例如，在口服施用的情况下，可以应用口服液体、粉末、丸剂、胶囊、片剂等。在口服液体的情况下，这种液体可以使用水，糖类例如蔗糖、山梨糖醇和果糖，脂肪族二元醇类（glycols）例如聚乙二醇，油类例如芝麻油和豆油，防腐剂例如对羟基苯甲酸烷基酯，调味香料例如草莓香调味料和薄荷等，以诸如悬浮液和糖浆的口服液体制剂的形式生产。粉末、丸剂、胶囊和片剂可以使用诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇的赋形剂，诸如淀粉和褐藻酸钠的崩解剂，诸如硬脂酸镁和滑石的润滑剂，诸如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和明胶的黏合剂，诸如脂肪酸酯的表面活性剂，诸如甘油的增塑剂等来配制。片剂和胶囊为了容易施用优选为单位剂型。为了生产片剂和胶囊，使用固体制备载体。
6. 药物
在下文中，描述了药物组合物和治疗方法，其包括施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的根据本发明的抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
在一些实施方案中，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合使用或与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或治疗方法可包含在同时或在不同时间施用的不同制剂中共同作为活性组分的抗-B7-H3抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂，或者可包含在施用的单一制剂中作为活性成分的抗-B7-H3抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或治疗方法还可以包括施用2种或更多种本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂的组合。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或治疗方法可用于治疗癌症，优选用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌（例如，小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC））、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌（例如，去势抗性前列腺癌（CRPC））、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的至少一种，更优选地可以用于治疗选自乳腺癌、肺癌（例如，小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC））、食管癌、头颈癌、前列腺癌（例如，去势抗性前列腺癌（CRPC））、膀胱癌、鳞状细胞癌、子宫癌、肉瘤和黑色素瘤的至少一种，甚至更优选地可以用于治疗选自乳腺癌、肺癌（例如，小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC））、食管癌、头颈癌、前列腺癌（例如，去势抗性前列腺癌（CRPC））和鳞状细胞癌的至少一种。
在其他实施方案中，本发明涉及与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合使用用于治疗癌症的试剂，其中患者已经（早已）用所述ATR抑制剂或ATM抑制剂治疗，并且所述试剂包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物作为活性成分。
在其他实施方案中，本发明涉及用于治疗癌症的试剂，其包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物作为活性成分，其中所述治疗包括施用ATR抑制剂或ATM抑制剂。
在其他实施方案中，本发明涉及抗-B7-H3抗体-药物缀合物，其通过与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用用于治疗癌症。
在其他实施方案中，本发明涉及抗-B7-H3抗体-药物缀合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述药物用于与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合使用。
在其他实施方案中，本发明涉及（i）抗-B7-H3抗体-药物缀合物和（ii）ATR抑制剂或ATM抑制剂的药物组合。
在其他实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含用于组合施用的（i）抗-B7-H3抗体-药物缀合物和（ii）ATR抑制剂或ATM抑制剂。
在其他实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包括（a）包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的第一组合物和（b）包含ATR抑制剂或ATM抑制剂的第二组合物。
当证实B7-H3在癌症中表达时，可以优选使用本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
可以通过例如从癌症患者收集肿瘤组织并使福尔马林固定石蜡包埋样品（FFPE）经受基因产物（蛋白）水平的检查，例如免疫组织化学（IHC）方法、流式细胞术、蛋白印迹方法，或基因转录水平的检查，例如原位杂交方法（ISH）、定量PCR方法（q-PCR）或微阵列分析，来检查B7-H3肿瘤标志物的存在或不存在；另一方面，也可以通过从癌症患者收集无细胞循环肿瘤DNA（ctDNA）并使其经受使用诸如下一代测序（NGS）的方法的检查来对其进行检查。
本发明的药物组合物和治疗方法优选供哺乳动物之用，且更优选供人之用。
本发明的药物组合物和治疗方法的抗肿瘤效果可以通过例如产生其中将癌细胞移植到试验动物中的模型，应用本发明的药物组合物和治疗方法并测量肿瘤体积的减少和寿命延长效果来确认。然后，与当本发明中使用的抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂的每一种单独施用时获得的抗肿瘤效果进行比较，由此可以证实本发明中使用的抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂的组合的效果。
此外，本发明的药物组合物及治疗方法的抗肿瘤效果可以在临床研究中使用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（RECIST）评价方法、WHO评价方法、Macdonald评价方法、体重测量和其他方法来证实；且可以通过诸如完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的指标来确定。
上述方法可以提供本发明的药物组合物和治疗方法与现有的用于治疗癌症的药物组合物和治疗方法相比的抗肿瘤效果的优越性的证实。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和治疗方法可以延缓癌细胞的生长，抑制其增殖，并进一步可以杀死癌细胞。这些效果可以允许癌症患者摆脱癌症所引起的症状或可以实现癌症患者的QOL（生活质量）的改善，并且通过维持癌症患者的生命达到治疗效果。即使药物组合物及治疗方法不达到癌细胞的杀死，它们也可以通过抑制或控制癌细胞的生长来在实现更长期的生存的情况下实现癌症患者的更高生活质量。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以通过将其作为全身疗法应用于患者或将其局部应用于癌症组织来提供治疗效果。
在一些实施方案中，可以施用含有至少一种药学上合适的成分的本发明的药物组合物。考虑到本发明中使用的抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂的剂量、施用浓度等，可以从本领域中通常使用的制剂添加剂等中适当地选择和应用药学上合适的成分。例如，本发明中使用的抗体-药物缀合物可以作为药物组合物施用，所述药物组合物含有缓冲液例如组氨酸缓冲液、赋形剂例如蔗糖或海藻糖以及表面活性剂例如聚山梨醇酯80或20。本发明中使用的含有抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物优选可以作为注射液使用，更优选可以作为含水注射液或冻干注射液使用，且甚至更优选可以作为冻干注射液使用。
在本发明中使用的含有抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物为含水注射液的情况下，其优选可以用合适的稀释剂稀释，且然后作为静脉内输注给予。对于稀释剂，例子可以是葡萄糖溶液、生理盐水等，且优选的例子是葡萄糖溶液，且更优选的例子是5％葡萄糖溶液。
在本发明中使用的含有抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物为冻干注射液的情况下，其优选可以溶解于注射用水中，接着可以用合适的稀释剂稀释所需量，且然后作为静脉内输注给予。对于稀释剂，例子可以是葡萄糖溶液、生理盐水等，且优选的例子是葡萄糖溶液，且更优选的例子是5％葡萄糖溶液。
可以用于施用本发明的药物组合物的施用途径的实例包括静脉内、真皮内、皮下、肌内和腹膜内途径，并且优选包括静脉内途径。
在一些实施方案中，本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物可以大约0.001至100 mg/kg的剂量向人施用一次或多次，每次施用之间的间隔为1至180天。抗-B7-H3抗体-药物缀合物可优选地以0.1至50 mg/kg的剂量施用，更优选地以1至50 mg/kg、1至30 mg/kg、1至20 mg/kg、1至15 mg/kg、2至50 mg/kg、2至30 mg/kg、2至20 mg/kg或2至15 mg/kg的剂量每1至4周施用一次，并且优选地以每2至3周一次施用来多次施用。例如，抗-B7-H3抗体-药物缀合物可以以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、6.4 mg/kg、8.0 mg/kg、10.0 mg/kg、12.0 mg/kg或16.0 mg/kg的剂量每3周施用一次，并且优选地以8.0 mg/kg、10.0 mg/kg或12.0 mg/kg的剂量每3周施用一次。
在一些实施方案中，根据本发明的ATR抑制剂或ATM抑制剂可以每1至7天一次至两次口服施用于人，并且可以优选地每天一次或每天两次口服施用。本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂可以以0.1 mg至3000 mg的剂量口服施用，且优选可以以2.5 mg至600 mg的剂量口服施用。根据本发明的ATR抑制剂或ATM抑制剂可以每1至180天一次作为静脉内输注给予人，且优选可以每周、每2周、每3周或每4周一次作为静脉内输注给予。本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂可以以0.1 mg至3000 mg的剂量作为静脉内输注给予，且优选可以以10 mg至100 mg的剂量作为静脉内输注给予。
作为一个例子，本发明中使用的ATR抑制剂或ATM抑制剂通过使用下述剂量及施用的方法施用，但方法不限于此。例如，ATR抑制剂或ATM抑制剂可以以5至1000 mg的剂量每天施用一次、两次、三次、四次或五次。
对于另一种剂量和施用，ATR抑制剂或ATM抑制剂可以以20至240 mg的剂量每天一次口服施用。
对于另一种剂量和施用，ATR抑制剂或ATM抑制剂可以以20、40、80、120、160或240mg（优选40、80或120 mg）的剂量每天一次口服施用。
对于另一种剂量和施用，ATR抑制剂或ATM抑制剂可以以120 mg的剂量每天一次口服施用。
当化合物AZD6738或其药学上可接受的盐用作ATR抑制剂时，所述ATR抑制剂优选以20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、120 mg、160 mg、200 mg或240 mg的剂量每天两次口服施用。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和治疗方法可以进一步包含除根据本发明的抗-B7-H3抗体-药物缀合物和ATR抑制剂或ATM抑制剂以外的癌症治疗剂。本发明的药物组合物和治疗方法还可以与其他癌症治疗剂组合施用，从而增强抗肿瘤效果。用于所述目的的其他癌症治疗剂可以与本发明的药物组合物同时（在这里，本领域技术人员将自然理解“同时”可以是或可以不是大约同时）、分开或随后施用于主体，并且可以在改变各自的施用间隔的同时施用。主体包括，但不限于，优选地哺乳动物和更优选地人。这种癌症治疗剂没有限制，只要它们是具有抗肿瘤活性的试剂即可，并且可以为例如选自伊立替康（CPT-11）、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨、卡培他滨、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素C、替加氟-吉美嘧啶（gimeracil）-奥替拉西（oteracil）组合、帕尼单抗（panitumumab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）、瑞戈非尼（regorafenib）、曲氟尿苷-替吡嘧啶（tipiracil）组合、吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、阿法替尼（afatinib）、氨甲蝶呤、培美曲塞、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群（fulvestrant）、亮丙瑞林、性瑞林、来曲唑、阿那曲唑、孕酮制剂和拉帕替尼（lapatinib）的至少一种。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和治疗方法还可以与放射治疗组合使用。例如，癌症患者可以在接受通过本发明的药物组合物治疗之前和/或之后或与其同时接受放射治疗。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和治疗方法还可以作为与外科手术操作组合的辅助化学疗法使用。本发明的药物组合物还可以为了减小肿瘤的尺寸起见在外科手术操作前施用（称为术前辅助化学疗法或肿瘤辅助化学疗法），或者可以为了预防肿瘤复发起见在外科手术操作后施用（称为术后辅助化学疗法或辅助化学疗法）。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和治疗方法还可以作为维持疗法使用。例如，患者在第一次化学疗法后，为了预防复发起见，持续接受（癌症）疗法。
如本文所用的，除非另有明确陈述且具体限制，并且只要在技术上和上下文中不矛盾，以单数形式书写的术语被认为包括复数形式，且反之亦然。
[实施例]
本发明将考虑到以下所示的实施例进行具体的描述。然而，本发明不限于这些。进一步地，其绝不被以有限的方式来解释。
生产实施例1：抗-B7-H3抗体-药物缀合物的生产
参考国际公开No. WO 2014/057687中描述的使用人源化抗-B7-H3抗体（包含由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体）的生产方法，生产了抗-B7-H3抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗-B7-H3抗体缀合：
[式12]
其中A表示与所述抗-B7-H3抗体的连接位置（在下文中，称为“抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）”）。抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的DAR为4.0。
试验实施例1：体外细胞生长抑制试验
使用人肺癌细胞NCI-H322和人乳腺癌细胞系EFM-19评价细胞生长抑制效果。
NCI-H322和EFM-19细胞分别在含有10%（v/v）胎牛血清（HyClone, Cat. NoSH30396, 批号AE2916535）和1%（v/v）抗生素-抗真菌剂（Life Technologies, Cat. No15240-062）的RPMI 1640（Life Technologies, Cat. No 11875-119）培养基中于37℃在湿润的5% CO2环境中培养。当每种细胞系达到70%至80%汇合时，将它们使用TryPLE（LifeTechnologies, 12605-010）脱附，离心，且然后以1.00 x 105个细胞/mL的浓度悬浮在培养基中。将制备的细胞悬浮液接种于Corning（R）96-孔平底透明黑色聚苯乙烯TC-处理的微量培养板中，每孔各100 μL，并37℃和5％ CO2温育过夜。在第二天，对于抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1），使用培养基制备2000、600、200、60、20、6和2 nM的稀释物系列。额外地，将AZD6738（ATR抑制剂；ATRi，WO2011/154737）和AZD1390（ATM抑制剂；ATMi，WO2017/046216）分别在培养基中稀释至600 nM和200 nM。对于抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的单一试剂治疗组，将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）稀释物系列的每种溶液与培养基以1:1的比例混合，从而使得终浓度为1000、300、100、30、10、3和1 nM。对于组合试剂治疗组，将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）稀释物系列的每种溶液分别与AZD6738和AZD1390以1:1的比例混合，从而使得抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的每个稀释物系列具有1000、300、100、30、10、3和1 nM的终浓度，并且每个稀释物系列中的AZD6738或AZD1390的终浓度分别为300或100 nM。接着，吸出过夜温育的全部量的细胞培养基，并将100 μL的每种混合的溶液添加到含有细胞的96孔平板的相应孔中，且于37℃和5% CO2温育7天。然后，根据规程使用CellTiter-Glo 2.0（Promega, G9243）定量测定相对生存力。结果示于图14A和图14B中。与单一试剂治疗组的生长抑制曲线相比，组合试剂治疗组在较低浓度范围的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）显示出生长抑制效果，从而证明了通过组合使用增强的细胞生长抑制效果。
试验实施例2：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和ATR抑制剂的组合的体内抗肿瘤活性：
媒介物1
10 mM乙酸盐缓冲液（pH 5.5），5%山梨糖醇
媒介物2
10% DMSO，40%丙二醇
抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液的制备
用媒介物1将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）稀释至0.1 mg/mL、0.3 mg/mL或1.0mg/mL的浓度。
AZD6738给药溶液的制备
给药溶液制备为1.0 mg/mL、2.5 mg/mL或7.5 mg/mL AZD6738的浓度。将DMSO（总体积的10%）添加到AZD6738中，并使用丸粒研杵（pellet pestle）彻底混合。使用超声处理达大约5分钟以完全溶解化合物。将丙二醇（总体积的40%）添加到用DMSO溶解的AZD6738中，并使用磁力搅拌器彻底混合。将灭菌的水（总体积的50%）添加到所述溶液中，并使用磁力搅拌器彻底混合。
异种移植模型：
模型1
小细胞肺癌细胞系NCI-H446购自ATCC（美国典型培养物保藏中心（American TypeCulture Collection））。将5至8周龄雌性 CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj小鼠（The JacksonLaboratory Japan, Inc.）用悬浮在盐水中的5×106NCI-H446细胞皮下注射。
模型2
小细胞肺癌细胞系NCI-H524购自ATCC。将5至8周龄雌性CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj小鼠（The Jackson Laboratory Japan, Inc.）用悬浮于Matrigel/PBS（-）（1:1）中的4×106NCI-H524细胞皮下注射。
模型3
人前列腺癌上皮细胞系22Rv1购自ATCC。将5至8周龄的阉割雄性NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ小鼠（The Jackson Laboratory Japan, Inc.）用悬浮于PBS（-）中的5×10622Rv1细胞皮下注射。
当各模型的肿瘤体积达到100至300 mm3时，将荷瘤小鼠随机分配到下述16个组（第0天）。
1. 媒介物组
2. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组
3. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组
4. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组
5. 10 mg/kg AZD6738组
6. 25 mg/kg AZD6738组
7. 75 mg/kg AZD6738组
8. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 10 mg/kg AZD6738组
9. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 25 mg/kg AZD6738组
10. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 75 mg/kg AZD6738组
11. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 10 mg/kg AZD6738组
12. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 25 mg/kg AZD6738组
13. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 75 mg/kg AZD6738组
14. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 10 mg/kg AZD6738组
15. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 25 mg/kg AZD6738组
16. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 75 mg/kg AZD6738组
将媒介物1和媒介物2施用于媒介物组中的小鼠。将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液施用于抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组中的小鼠。将AZD6738给药溶液施用于AZD6738组中的小鼠。将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液和AZD6738给药溶液施用于抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+AZD6738组中的小鼠。媒介物1在第0天和第14天以10 mL/kg静脉内施用。从第0天到第14天，媒介物2以10 mL/kg口服施用，每天两次。抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液在第0天和第14天以10 mL/kg静脉内施用。从第0天到第14天，AZD6738给药溶液以10 mL/kg口服施用，每天两次。通过比较各组的肿瘤体积来证实抗肿瘤效果。
试验实施例3：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）与ATM抑制剂的组合的体内抗肿瘤活性：
媒介物1
10 mM乙酸盐缓冲液（pH 5.5），5%山梨糖醇
媒介物3
0.5% HPMC，0.1%吐温80
抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液的制备
用媒介物1将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）稀释至0.1 mg/mL、0.3 mg/mL或1.0mg/mL的浓度。
AZD1390给药溶液的制备
给药溶液制备为0.3 mg/mL、1.0 mg/mL或3.0 mg/mL AZD1390的浓度。首先，将AZD1390溶解在媒介物3中以制备5.0 mg/mL的溶液。将所述溶液搅拌过夜，并在施用当天用媒介物3稀释至0.3 mg/mL、1.0 mg/mL或3.0 mg/mL。
异种移植模型：
模型1
小细胞肺癌细胞系NCI-H446购自ATCC。将5至8周龄雌性 CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj小鼠（The Jackson Laboratory Japan, Inc.）用悬浮在盐水中的5×106NCI-H446细胞皮下注射。
模型2
小细胞肺癌细胞系NCI-H524购自ATCC。将5至8周龄雌性CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj小鼠（The Jackson Laboratory Japan, Inc.）用悬浮于Matrigel/PBS（-）（1:1）中的4×106NCI-H524细胞皮下注射。
模型3
人前列腺癌上皮细胞系22Rv1购自ATCC。将5至8周龄的阉割雄性NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ小鼠（The Jackson Laboratory Japan, Inc.）用悬浮于PBS（-）中的5×10622Rv1细胞皮下注射。
当各模型的肿瘤体积达到100至300 mm3时，将荷瘤小鼠随机分配到下述16个组（第0天）。
1. 媒介物组
2. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组
3. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组
4. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组
5. 3 mg/kg AZD1390组
6. 10 mg/kg AZD1390组
7. 30 mg/kg AZD1390组
8. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 3 mg/kg AZD1390组
9. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 10 mg/kg AZD1390组
10. 1 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 30 mg/kg AZD1390组
11. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 3 mg/kg AZD1390组
12. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 10 mg/kg AZD1390组
13. 3 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 30 mg/kg AZD1390组
14. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 3 mg/kg AZD1390组
15. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 10 mg/kg AZD1390组
16. 10 mg/kg抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+ 30 mg/kg AZD1390组
将媒介物1和媒介物3施用于媒介物组中的小鼠。将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液施用于抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）组中的小鼠。将AZD1390给药溶液施用于AZD1390组中的小鼠。将抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液和AZD1390给药溶液施用于抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）+AZD1390组中的小鼠。媒介物1在第0天和第14天以10 mL/kg静脉内施用。从第0天到第28天，媒介物3以10 mL/kg口服施用，每天一次。抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）给药溶液在第0天和第14天以10 mL/kg静脉内施用。从第0天到第28天，AZD1390给药溶液以10 mL/kg口服施用，每天一次。通过比较各组的肿瘤体积来证实抗肿瘤效果。
试验实施例4：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）与ATR抑制剂的组合的体内抗肿瘤活性
所有动物实验均依照第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Co., Ltd.）实验动物使用与管理委员会（Institutional Animal Care and Use Committee）的内部指南进行。人前列腺癌上皮细胞系22Rv1从美国典型培养物保藏中心（ATCC）购买，并于37℃在湿润的5% CO2气氛中，在补加了10%热灭活的胎牛血清（FBS, cytiva）的RPMI 1640培养基（ATCC改良）（Thermo Fisher Scientific）中培养。在癌细胞接种当天，将22Rv1细胞用胰蛋白酶消化，用D-PBS洗涤，且然后以5×107个细胞/mL的浓度重悬浮在D-PBS中。用22Rv1细胞（5×106个细胞/小鼠）皮下接种于阉割的雄性NSG小鼠（NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ，7周龄，The Jackson Laboratory Japan, Inc.）右协腹中。当肿瘤体积达到大约200至300 mm3时，将荷瘤小鼠随机分配到下述四组（第0天，n=8/组）：
第1组：媒介物对照
第2组：AZD6738 25 mg/kg
第3组：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg
第4组：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD6738 25 mg/kg
用溶液A（含有9%蔗糖和0.02%聚山梨醇酯20的10 mmol/L组氨酸缓冲液 [pH5.9]）稀释抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）以制备0.3 mg/mL给药溶液。为了制备5.0 mg/mL给药溶液，将AZD6378溶解于DMSO（给药溶液总体积的10%[v/v]）中，且对所述溶液进行超声处理。然后，将丙二醇（给药溶液总体积的40%[v/v]）添加到所述溶液中。用磁力搅拌器充分混合后，向溶液添加注射用水（给药溶液总体积的50%[v/v]），且然后将溶液用磁力搅拌器进一步充分混合。
基于给药当天测量的个体体重计算待施用的每种给药溶液的体积。在第0天和第15天，将作为抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的媒介物对照的溶液A以10 mL/kg静脉内施用于第1组（媒介物对照）和第2组（AZD6738 25 mg/kg）中的小鼠。在第0、1、2、3、4、7、8、9、10和11天，将作为AZD6738的媒介物对照的溶液B（含有10％ DMSO和40％丙二醇的注射用水）每天两次以5 mL/kg口服施用于第1组（媒介物对照）和第3组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3mg/kg）中的小鼠。在第0天和第15天，将0.3 mg/mL抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的给药溶液以10 mL/kg静脉内施用于第3组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg）和第4组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD6738 25 mg/kg）中的小鼠。在第0、1、2、3、4、7、8、9、10和11天，将5.0 mg/mL AZD6738给药溶液每天两次以5 mL/kg口服施用于第2组（AZD6738 25 mg/kg）和第4组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD6738 25 mg/kg）中的小鼠。
用数字卡尺测量肿瘤长度和肿瘤宽度。肿瘤体积和肿瘤生长抑制（TGI）通过下述公式计算：
肿瘤体积[mm3]=1/2×（肿瘤长度[mm]）×（肿瘤宽度[mm]）2
TGI [%] =（1–T/C）×100
C：第1组（媒介物对照）的平均肿瘤体积
T：治疗组的平均肿瘤体积
使用Dunnett检验以比较单一疗法组中的肿瘤体积与媒介物对照中的那些肿瘤体积，且比较单一疗法组中的肿瘤体积与组合组中的那些肿瘤体积。小于0.05的P值被认为是统计学显著的。
在所述研究中，与第I组（媒介物对照）相比，任何组中均未观察到将与测试物质相关的一般状况或体重中的明显改变。第4组中的一只小鼠由于第7天的相当大体重减轻（自基线[第0天的体重]起的20.4%减轻）而被从所述研究排除。然而，媒介物对照组中的8只小鼠中的4只也具有自基线起的10%或更多的体重减轻（最大值：13.8%），并且在其他组中也观察到了类似的趋势。因此，这些观察结果提示第4组中被排除的小鼠的体重减轻归因于媒介物而不是测试物质。
使用除第4组中排除的小鼠以外的数据进行下述TGI计算和统计分析。
组中的肿瘤体积示于图15中。数据代表平均肿瘤体积±平均值的标准误（SEM）。在第24天，第2组（AZD6738 25 mg/kg）、第3组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg）和第4组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD6738 25 mg/kg）中的TGIs分别为29%、67%和80%。在第24天，与媒介物对照（第1组）相比，使用AZD6738（第2组）和抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）（第3组）的单一疗法显著抑制了肿瘤生长（与AZD6738比较P=0.0024，与抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）比较P<0.0001）。此外，在第28天，抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和AZD6738的组合（第4组）与单独的AZD6738（第2组）和单独的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）（第3组）相比，显著提高了抗肿瘤活性（与AZD6738比较P<0.0001，与抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）比较P=0.0022）。
试验实施例5：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）与ATM抑制剂的组合的体内抗肿瘤活性
所有动物实验均依照第一三共株式会社实验动物使用与管理委员会的内部指南进行。人前列腺癌上皮细胞系22Rv1从美国典型培养物保藏中心（ATCC）购买，并于37℃在湿润的5% CO2气氛中，在补加了10%热灭活的胎牛血清（FBS, cytiva）的RPMI 1640培养基（ATCC改良）（Thermo Fisher Scientific）中培养。在癌细胞接种当天，将22Rv1细胞用胰蛋白酶消化，用D-PBS洗涤，且然后以5×107个细胞/mL的浓度重悬浮在D-PBS中。用22Rv1细胞（5×106个细胞/小鼠）皮下接种于阉割的雄性NSG小鼠（NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ，6周龄，The Jackson Laboratory Japan, Inc.）右协腹中。当肿瘤体积达到大约200至300mm3时，将荷瘤小鼠随机分配到下述四组（第0天，n=8/组）：
第1组：媒介物对照
第2组：AZD1390 20 mg/kg
第3组：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg
第4组：抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD1390 20 mg/kg
用溶液A（含有9%蔗糖和0.02%聚山梨醇酯20的10 mmol/L组氨酸缓冲液 [pH5.9]）稀释抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）以制备0.3 mg/mL给药溶液。为了制备2.0 mg/mL给药溶液，将AZD1390溶解于溶液C（0.5％[w/v]羟丙基甲基纤维素[HPMC]和0.1％[v/v]吐温80）中，然后用磁力搅拌器充分混合。
根据给药当天测量的个体体重计算待施用的每种给药溶液的体积。在第0天和第14天，将作为抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的媒介物对照的溶液A以10 mL/kg静脉内施用于第1组（媒介物对照）和第2组（AZD1390 20 mg/kg）中的小鼠。在第1、2、3、4、7、8、9、10、11、14、15、16、17、18、21、22、23、24和25天，将作为AZD1390的媒介物对照的溶液C以10 mL/kg口服施用于第1组（媒介物对照）和第3组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg）中的小鼠。在第0天和第14天，将0.3 mg/mL抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）的给药溶液以10 mL/kg静脉内施用于第3组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg）和第4组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD1390 20 mg/kg）中的小鼠。在第1、2、3、4、7、8、9、10、11、14、15、16、17、18、21、22、23、24和25天，将2.0 mg/mL AZD1390给药溶液以10 mL/kg口服施用于第2组（AZD1390 20 mg/kg）和第4组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD1390 20 mg/kg）中的小鼠。用数字卡尺测量肿瘤长度和肿瘤宽度。肿瘤体积和肿瘤生长抑制（TGI）通过下述公式计算：
肿瘤体积[mm3]=1/2×（肿瘤长度[mm]）×（肿瘤宽度[mm]）2
TGI [%] =（1–T/C）×100
C：第1组（媒介物对照）的平均肿瘤体积
T：治疗组的平均肿瘤体积
使用Dunnett检验以比较单一疗法组中的肿瘤体积与媒介物对照中的那些肿瘤体积，且比较单一疗法组中的肿瘤体积与组合组中的那些肿瘤体积。小于0.05的P值被认为是统计学显著的。
组中的肿瘤体积示于图16中。数据代表平均肿瘤体积±平均值的标准误（SEM）。在第29天，第2组（AZD1390 20 mg/kg）、第3组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg）和第4组（抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）3 mg/kg + AZD1390 20 mg/kg）中的TGIs分别为14%、63%和89%。在第29天，与媒介物对照（第1组）相比，使用抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）（第3组）的单一疗法显著抑制了肿瘤生长（P<0.0001），但在媒介物对照（第1组）和单独的AZD1390（第2组）之间不存在抗肿瘤活性中的统计学显著的差异（P=0.2466）。另一方面，在第29天，抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）和AZD1390的组合（第4组）与单独的AZD1390（第2组）和单独的抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）（第3组）相比，显著提高了抗肿瘤活性（与AZD1390比较P<0.0001，与抗-B7-H3抗体-药物缀合物（1）比较P<0.0001）。
[工业实用性]
上述实验结果揭示，根据本发明的抗体-药物缀合物当与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用时表现出优异的抗肿瘤作用。
[序列表的自由文本]
SEQ ID NO: 1 - B7-H3变体1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 2 - B7-H3变体2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 3 - 抗-B7-H3抗体（M30-H1型）重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 4 - 抗-B7-H3抗体（M30-L4型）轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 5 - 抗-B7-H3抗体（M30-H2型）重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 6 - 抗-B7-H3抗体（M30-H3型）重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 7 - 抗-B7-H3抗体（M30-H4型）重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 8 - 抗-B7-H3抗体（M30-L1型）轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 9 - 抗-B7-H3抗体（M30-L2型）轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 10 - 抗-B7-H3抗体（M30-L3型）轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 11 - 抗-B7-H3抗体（M30-L5型）轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 12 - 抗-B7-H3抗体（M30-L6型）轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 13 - 抗-B7-H3抗体（M30-L7型）轻链的氨基酸序列

Claims (60)

1.包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用；并且所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头和抗-B7-H3抗体或其功能片段经由硫醚键缀合的抗体-药物缀合物：
[式1]
其中A表示与所述抗-B7-H3抗体或其功能片段的连接位置。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基44至53组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至75组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ IDNO:4的氨基酸残基108至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，或由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ IDNO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，或由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述：由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至10或13中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
18. 包含抗-B7-H3抗体-药物缀合物的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合施用，并且所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
其中‘抗体’是抗-B7-H3抗体或其功能片段；药物-接头经由硫醚键与所述抗体或其功能片段缀合；并且n表示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
20. 根据权利要求18或19所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体包含由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的药物组合物，其中n在3.5至4.5的范围内。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的药物组合物，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求18至23中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求18至23或26中任一项所述的药物组合物，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求18至27中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
29.根据权利要求18至28中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
30.根据权利要求18至29中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
31. 治疗方法，其包括向需要治疗的主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头和抗-B7-H3抗体或其功能片段经由硫醚键缀合的抗体-药物缀合物：
[式3]
其中A表示与所述抗-B7-H3抗体或其功能片段的连接位置。
32.根据权利要求31所述的治疗方法，其中所述治疗是癌症治疗。
33. 根据权利要求31或32所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO:3的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基44至53组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至75组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQID NO:4的氨基酸残基108至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
34. 根据权利要求31至33中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，或由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
35. 根据权利要求34所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体或其功能片段包含由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
36. 根据权利要求31至34中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述：由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:11的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:13的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:9的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:10的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链，或由SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
37. 根据权利要求36所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体包含下述：由SEQ IDNO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
40.根据权利要求31至39中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
41.根据权利要求31至40中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求31至41中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求31至40中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求31至40或43中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求31至44中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
46.根据权利要求31至45中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
47.根据权利要求31至46中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
48. 治疗方法，其包括向需要治疗的主体施用与ATR抑制剂或ATM抑制剂组合的抗-B7-H3抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为由下述式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
其中‘抗体’是抗-B7-H3抗体或其功能片段；药物-接头经由硫醚键与所述抗体或其功能片段缀合；并且n表示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。
49.根据权利要求48所述的治疗方法，其中所述治疗是癌症治疗。
50. 根据权利要求48或49所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体包含由SEQ ID NO:3的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:4的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成的轻链。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的治疗方法，其中n在3.5至4.5的范围内。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物为德伊菲那单抗。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738、BAY-1895344或ETP-46464，或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的治疗方法，其中所述ATR抑制剂为AZD6738或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求48至53中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390、AZD0156、KU-55933、KU-60019、KU-59403、CP466722或NVP-BEZ235，或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求48至53或56中任一项所述的治疗方法，其中所述ATM抑制剂为AZD1390或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求48至57中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体-药物缀合物和所述ATR抑制剂或ATM抑制剂包含在单独的制剂中并同时或在不同时间施用。
59.根据权利要求48至58中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、胃食管接合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤和间皮瘤的癌症。
60.根据权利要求48至59中任一项所述的治疗方法，其用于治疗选自乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、前列腺癌和鳞状细胞癌的癌症。
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