CN120957706A - 用于产生颗粒和颗粒、特别是赋形剂颗粒化合物的方法 - Google Patents

Abstract

一种用于产生颗粒的方法，该方法包括以下步骤：a)制备颗粒化液体，包括以下步骤：i)呈递包含粘合剂的液体，ii)将有机填料或无机填料添加到包含粘合剂的该液体，iii)获得颗粒化液体，以及b)通过以下方式来制备颗粒化基底物：i)将以下物质混合：选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料；载体材料；崩解剂；无机填料；以及防结块增强剂，并且获得该颗粒化基底物，以及c)通过以下方式来制备颗粒化组合物：i)使该颗粒化液体与该颗粒化基底物接触，并且获得包含液体的颗粒化混合物，以及之后d)对包含液体的湿颗粒化混合物进行筛分和/或挤出，以及e)使包含液体的该颗粒化混合物经受干燥过程，并且获得该颗粒化组合物。还要求保护所获得的颗粒和颗粒以及用途和包含该颗粒的试剂盒。

Description

用于产生颗粒和颗粒、特别是赋形剂颗粒化合物的方法

一种用于产生颗粒的方法，该方法包括以下步骤：a)制备颗粒化液体，包括以下步骤：i)呈递包含粘合剂的液体，ii)将有机填料或无机填料添加到包含粘合剂的该液体，iii)获得颗粒化液体，以及b)通过以下方式来制备颗粒化基底物：i)将以下物质混合，特别是干燥混合：选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料；载体材料；崩解剂；无机填料；以及防结块增强剂，并且获得该颗粒化基底物，以及c)通过以下方式来制备颗粒化组合物：i)使该颗粒化液体与该颗粒化基底物接触，特别是喷洒或倾倒，并且获得包含液体的颗粒化混合物，以及之后d)对包含液体的湿颗粒化混合物进行筛分和/或挤出，以及e)使包含液体的该颗粒化混合物经受干燥过程，并且获得该颗粒化组合物。还要求保护所获得的颗粒和颗粒以及用途和包含该颗粒的试剂盒。

需要另外的化合物来产生MUPS片剂。化合物可以呈具有足够硬度特性的丸粒或颗粒体或挤出物的形式，其中每个丸粒、颗粒体或挤出物可以被涂覆以实现滞后或持续释放，如结肠靶向。也可以使用呈每种所描述的形式的基质微粒。一种典型的MUPS片剂包含多个经压缩的功能微粒，这里指的是呈丸粒、颗粒体或挤出物的形式的化合物。微粒可以以与粉末赋形剂(诸如崩解剂、填料等)的混合物的形式进行压缩。包含API(活性药物成分)的丸粒通常被涂覆以确定吞咽之后片剂的位置、活性成分释放的速度和时机。通常，片剂在胃中通过消化性分泌物释放成单独的丸粒。经涂覆的丸粒与经涂覆的常规片剂配制物相比的一个特别的优点在于，在可能的对涂层的损坏之后，整个活性成分不会立即释放。

因此，避免了由于过多剂量而造成的毒性作用的风险。由于单独的丸粒及其混合物的不同涂层选择，可以以一种剂型来处理具有不同释放动力学的功能微粒。MUPS配制物另外的优点是时间范围较短，多个小单元可以到达胃肠道中的作用或吸收区段。由于MUPS配制物在吞咽之后在胃中崩解并以多个小功能单元释放，因此与像片剂这样的单个单元相比，每一个脂肪阶段中的通过速度更快。

WO2010/031866A1公开了一种丸粒组合物及其产生方法。丸粒配制物包含作为颗粒化液体喷洒在HPMC微粒和乳糖上的含水乳糖。乳糖与HPMC的重量关系为50:50或40:60。所获得的丸粒具有10mm至25mm的粒度。颗粒是在干燥之后在没有另外的处理的情况下从颗粒化组合物获得的。该专利申请还论述了可流动性、压实密度和堆积密度。

US6,770,368B2公开了由比例为90比10和25比75的经喷雾干燥的乳糖和颗粒状淀粉组成的球形颗粒体。根据该专利中所提到的测试A，脆碎度小于或等于80％。

MUPS片剂包含具有不同组成的多个丸粒。由于它们良好的可流动性，在储存、混合期间以及在将组合物压缩成片剂期间难以获得和维持均匀的丸粒组成。因此，需要可以在共混/混合之后在压缩或紧实期间的处理储存时间范围内通过避免离析来增加对均匀性的维持的丸粒、颗粒体或挤压物。此外，还需要可以在混合之后以机械方式和/或以化学方式使均匀共混物稳定的一种组合物以及一种用于产生包含丸粒的颗粒的方法。

这些问题通过本发明的方法和本发明的组合物得以解决。因此，本发明的主题是一种用于产生颗粒、特别是包含赋形剂的颗粒、更优选为安慰剂颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)制备颗粒化液体，包括以下步骤：

i)呈递包含粘合剂的液体，

ii)将有机填料或无机填料、优选为有机填料、特别是乳糖和/或马铃薯淀粉添加到包含粘合剂的该液体，

iii)获得颗粒化液体，

b)包括以下步骤来制备颗粒化基底物：

i)将以下物质混合，特别是干燥混合：选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料，特别是五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙；载体材料；崩解剂；选自金属氧化物和/或半金属氧化物的无机填料；以及防结块增强剂，并且获得该颗粒化基底物，以及可选地

c)制备颗粒化组合物：

i)使该颗粒化液体与该颗粒化基底物接触，特别是喷洒或倾倒，并且获得包含液体的颗粒化混合物，

d)对包含液体的湿颗粒化混合物进行筛分和/或挤出，以及可选地

e)使包含液体的该颗粒化混合物经受干燥过程，并且获得该颗粒化组合物。

颗粒化液体可以是含水悬浮液、分散体或溶液。颗粒化液体的粘合剂可以包括作为赋形剂的玉米淀粉。有机填料可以包括：作为赋形剂的乳糖(特别是乳糖单水合物和无水乳糖)、马铃薯淀粉或玉米淀粉、无机填料(特别是硫酸氢钙)、或包含前述赋形剂中的至少一种或至少两种赋形剂的混合物。

优选的a)颗粒化液体可以包含：特别是作为赋形剂的2重量％至15重量％的粘合剂(特别是玉米淀粉)、以及2重量％至15重量％的至少一种有机填料(特别是包括乳糖、马铃薯淀粉)、或无机填料(特别是硫酸氢钙)、或包含前述赋形剂中的至少一种或至少两种赋形剂的混合物、以及液体，其中该颗粒化液体总计为100重量％，并且其中b)颗粒化基底物可以包含：特别是作为赋形剂的20重量％至40重量％的选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料(优选为与五钙氢氧化物三磷酸盐同义的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)、或硫酸钙)、以及35重量％至55重量％的载体材料(特别是微晶纤维素)、5重量％至20重量％的崩解剂(特别是玉米淀粉)、以及1重量％至7重量％的无机填料(特别是二氧化硅)，其中该颗粒化组合物总计为100重量％。

具体地，无机盐包括无机阳离子和无机阴离子。选自增重剂、无机盐和缓冲材料的优选的无机填料是五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙、无机磷酸盐缓冲液和/或二氧化碳硅酸盐缓冲液。作为载体材料，可以使用微晶纤维素，并且作为崩解剂或崩解材料，可以使用玉米淀粉。无机填料可以选自金属氧化物和/或半金属氧化物，诸如硅酸盐、石英、二氧化硅、胶态二氧化硅和/或氧化镁。优选为200。

作为载体材料，可以使用微晶纤维素以及其他纤维素

材料，诸如纤维素衍生物，其羟基彼此独立地至少部分地烷基化、羟基烷基化、磺化、羧基烷基化和/或黄原酸化。具体地，载体材料可以包括至少一种选自由以下项组成的组的纤维素衍生物：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素(CEC)或/和它们的钠盐或/和钙盐。

颗粒化组合物还可以包含选自由以下项组成的组的另外的赋形剂：润滑剂、填料、粘合剂、助流剂、流动调节剂、抗静电剂、增溶剂和湿润剂。

在一个优选的实施方案中，a)ii)无机填料与无机填料或填料b)i)不同。

此外，该方法可以包括这样的步骤，其中该颗粒化液体被喷洒或倾倒到该颗粒化基底物上，具体地，该颗粒化液体在混合设备中、特别是在包括刀片、更优选为铲件的旋转混合设备中被喷洒或倾倒到该颗粒化基底物上，其中i)混合设备包括混合工具、切碎器、混合壳体以及用于该壳体的盖帽，其中该混合工具具有通过该盖帽或优选地通过底部被导向的转子轴，其中该混合工具还具有从该转子轴、特别是垂直地延伸的至少一个混合臂，其中该臂在其外部部分处具有刀片，特别是铲件，具体地，其中该刀片、特别是铲件被引导为向上，或者ii)该混合设备包括混合壳体和用于该壳体的盖帽以及混合工具，其中该混合工具具有延伸穿过该壳体的底部的转子轴，其中该混合工具具有从该转子轴、特别是垂直地延伸的至少一个混合臂，其中该臂是刀片，特别是铲件，具体地，其中该刀片在其可旋转长边缘中的一个可旋转长边缘处被引导为向上，具体地，该设备具有至少三个为刀片的臂，其中每个刀片在其旋转长边缘中的一个旋转长边缘处被引导为向上。在另一个替代方案中，该混合设备可以包括具有刀片或铲件的旋转壳体，该刀片或铲件固定在该壳体的内侧。该壳体可以以优选的方式水平地旋转。可以另选地使用水平排序的混合装备。

优选地用筛插入件来执行颗粒化，该插入件在该插入件的内侧提供比在外侧的开口的横截面更大的开口横截面。该插入件在内侧的开口的横截面特别地比在外侧的横截面大10％，更优选地大15％。

根据本发明的另一个目的，步骤d)可以包括对包含液体的该颗粒化混合物进行湿筛分颗粒化的步骤，其中该湿筛分颗粒化是用包括穿孔插入件、穿孔板、穿孔锥体的筛插入件来执行的，其中该筛插入件具有内侧和外侧，其中该外侧的穿孔与该内侧的穿孔不同。优选的是，该插入件的穿孔包括三角形、半椭圆形或三角形到半椭圆形穿孔，具体地，插入件穿孔在通道方向上具有倾斜和/或锥形开口。筛插入件可以选自非优选的筛插入件包括具有与筛插入件的穿孔相同的内侧和外侧的圆形穿孔。

具体地，网目大小或孔横截面是0.8mm至3mm。优选的颗粒体能够通过经由筛插入件对包含液体的该颗粒化混合物进行筛分来获得，该颗粒具有包括圆柱形颗粒体、棒形颗粒体和/或饼干碎屑形状的形态。

湿筛分颗粒化设备的转子速度以及包含液体的该颗粒混合物的进料速度

可以根据预期的微粒形态和特定的筛插入件来进行调适。

根据本发明的另一个方面，该方法可以包括干燥步骤e)，该步骤包括流化床干燥或红外线干燥、特别是分批干燥或连续干燥的步骤。干燥也可以在气旋混合系统(例如来自公司)中执行。优选的是，作为该方法的重点的流化床干燥或红外线干燥是为了避免微粒被研磨成更小的微粒或粉末。具体地，干燥步骤以多于一个步骤来执行，具体地，以级联控制来执行干燥，以避免减少或改变微粒形式和/或大小。本发明的颗粒可以是化合物，特别是呈表面断断续续的丸粒的形式，更优选地呈饼干碎屑的形式。根据本发明的颗粒体制备的产生步骤适用于容易进行规模扩大，如果该产品将用于大量生产的话。

本发明的主题还在于一种颗粒，该颗粒优选地包含以下赋形剂：3重量％至15重量％的粘合剂(特别是玉米淀粉)、3重量％至15重量％的有机填料(特别是包括乳糖或马铃薯淀粉)、或无机填料(特别是硫酸氢钙)、20重量％至70重量％的选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料(特别是作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙)、以及可选的30重量％至70重量％的载体材料(特别是微晶纤维素)、以及可选的5％重量％至25％重量％的崩解材料(特别是玉米淀粉)、以及可选的1重量％至10重量％的选自金属氧化物和/或半金属氧化物的无机填料(特别是二氧化硅，优选为具有10nm至100nm的粒度的二氧化硅，更优选为硅烷化的二氧化硅微粒)，其中该颗粒体组合物的组成总计为100重量％。

优选的颗粒、更优选的最终颗粒可以包括具有至少两种不同直径、特别是具有三种不同直径的颗粒体。直径a)可以是500pm至800pm，直径b)可以是1000pm至1300pm，并且可选地直径c)的范围可以是1500pm至2000pm，其中所有直径都与所有其他直径垂直。

颗粒还可以包括具有椭圆形颗粒体、棒形颗粒体和/或双尖颗粒体的形态的颗粒体。特别优选的是包括经表面改性的颗粒体的颗粒。其中特别优选的是，颗粒体的表面涂覆有至少一种聚合物，特别是涂覆有包含HO-、N-、NH-、CO-和/或COO-基团的聚合物，或者被至少一种表面活性剂或至少一种能够进行缩聚和/或聚合的另外的聚合物改性。该聚合物可以包括烯烃纤维素衍生物、甲基丙烯酸和/或丙烯酸衍生物。颗粒体的包含HO-、N-、NH-、CO-和/或COO-基团的表面聚合物可以与相邻颗粒体上的其他HO-、N-、NH-、CO-和/或COO-基团结合，从而形成优选的超分子网络中的强氢桥，该超分子网络使特定颗粒体在均匀颗粒组合物中所获得的位置稳定。因此，通过用以下聚合物对颗粒体进行表面涂覆可以对组合物的均匀性进行化学稳定：该聚合物能够与作为组合物中的相邻颗粒体上的表面涂层的聚合物形成氢键。

在干燥过程之后，可以执行干筛分以选择粒度。优选的筛包括水平旋转或振动筛，特别是压力筛或筛网。

颗粒体的表面在干燥过程之后保持粗糙表面，这可以从图1中看出。颗粒体的粗糙表面是由于特定的湿筛分过程引起的。此外，本发明的主题还在于一种颗粒，该颗粒特别地包含以下赋形剂：5重量％至10重量％的粘合剂(特别是玉米淀粉)、5重量％至10重量％的有机填料(特别是包括乳糖或马铃薯淀粉)、或无机填料(特别是硫酸氢钙)、20重量％至50重量％的选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料(特别是作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙)、以及可选的30重量％至50重量％的载体材料(特别是微晶纤维素)、以及可选的5％重量％至20％重量％的崩解材料(特别是玉米淀粉)、以及可选的1重量％至10重量％的选自金属氧化物和/或半金属氧化物的无机填料(特别是二氧化硅，优选为具有10nm至100nm的粒度的二氧化硅，更优选为硅烷化的二氧化硅微粒)，其中该颗粒体组合物的组成总计为100重量％。合适的可商购获得的二氧化硅可在商品名Aerosil 200和Sipernat FP 244下获得。可以经由筛分来确定粒度。

根据本发明的另一个方面，要求保护能够根据该方法获得的颗粒或颗粒体的用途，其中颗粒体用作压片赋形剂化合物，特别是用作直接压片赋形剂化合物，优选地在其他通用的针对快速崩解和/或口服分散剂型的应用、蜡状和油性基材以及受控释放配制物或基质配制物的应用之间，更优选地在药物组合物、食品组合物、饮料组合物、补充剂组合物、卫生组合物、牙科清洁或池组合物中用作压片化合物。

此外，要求保护一种试剂盒，该试剂盒在容器中包括能够根据本发明的方法获得的颗粒体或本发明的颗粒体，其中该容器包括测量元件，该测量元件使得能够从该容器配量预定量的该颗粒体。

实施方案

测量技术

装置：

Hüttlin Mixing-Granulation或Glatt System包括混合设备、包括混合壳体以及用于壳体的盖帽，其中混合工具具有通过盖帽或底部被导向的转子轴，其中混合工具还具有垂直地从转子轴延伸的至少一个混合臂，其中该臂在其外部部分处具有铲件，其中铲件被引导为向上。另外，切碎器优选地通过混合壳体的壁安装。

另选地，混合设备(Dinosa)包括混合壳体和用于该壳体的盖帽以及混合工具，其中该混合工具具有在该壳体的底部处的转子轴，其中该工具具有从该转子轴垂直地延伸的三个混合臂，其中该臂是铲件，该铲件在其旋转长边缘中的一个旋转长边缘处被引导为向上。另外，切碎器优选地通过混合壳体的壁安装。

颗粒体样品合成

颗粒体合成

实施例1：

颗粒化化合物的制备

用于快速崩解片剂的颗粒体的组成：

6.41重量％的玉米淀粉，

5.13重量％的填料，该填料包括乳糖或马铃薯淀粉，

29.61重量％的作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙，

46.16重量％的作为载体材料的微晶纤维素，

10.97重量％的作为崩解材料的玉米淀粉，

1.74重量％的Aerosil 200

颗粒化液体：

制备包含10重量％玉米淀粉的水性液体(C*PharmaGel 03406，10％水溶液)。向该液体添加了8.0重量％的填料，该填料包括乳糖或马铃薯淀粉。所得颗粒化液体包含10.0重量％的玉米淀粉、8.0重量％的马铃薯淀粉或乳糖、以及水，并且该颗粒化液体的组成总计为100重量％。

在玉米淀粉的情况下，可以使用该淀粉类型的预先胶凝化的型式。

颗粒化基底物：

该颗粒化基底物含有29.61重量％的作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙、以及46.16重量％的作为载体材料的微晶纤维素(按Avicel PH 105和PH 102的份数计)、10.97重量％的作为崩解/填料材料的玉米淀粉、以及1.73重量％的Aerosil 200。

将颗粒化液体和颗粒化基底物按重量计以1:1混合。

实施例2：

颗粒化化合物的制备

用于口服分散性片剂的颗粒体的组成：

6.27重量％的玉米淀粉，

5.01重量％的填料，该填料包括乳糖或马铃薯淀粉，

28.93重量％的作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙，

45.13重量％的作为载体材料的微晶纤维素，

10.72重量％的作为崩解材料的玉米淀粉，

3.95重量％的Aerosil 200

颗粒化液体：

制备包含10重量％玉米淀粉的水性液体(C*PharmaGel 03406，10％水溶液)。向该液体添加了5.0重量％的填料，该填料包括乳糖或马铃薯淀粉。所得颗粒化液体包含10.0重量％的玉米淀粉、8.0重量％的马铃薯淀粉或乳糖、以及水，并且该颗粒化液体的组成总计为100重量％。在玉米淀粉的情况下，可以使用该淀粉类型的预先胶凝化的型式。

颗粒化基底物：

该颗粒化基底物含有28.93重量％的作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙、以及45.13重量％的作为载体材料的Avicel PH 105的微晶纤维素、10.72重量％的作为崩解/填料材料的玉米淀粉、以及3.95重量％的Aerosil 200。

将颗粒化液体和颗粒化基底物按重量计以1:1混合。

比较例1：

颗粒化化合物的制备

能够直接压缩的用于基质片剂配制物的颗粒体的组成：

81.63重量％的用于快速崩解片剂的颗粒体的组成：

6.12重量％的助流剂滑石，

12.25重量％的甲基丙烯酸酯共聚物或氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物干燥聚合物。聚合物施加可以根据API的溶解度和/或延迟时间范围而增加/减少。

实施例3：

取得81.63重量％的实施例1的具有500pm粒度的最终颗粒体以用于在流化床涂层装备中施加功能性聚合物。

涂层液体

12.25重量％的甲基丙烯酸酯共聚物干燥聚合物(NM 30D)

6.125重量％的滑石，

水增加了喷雾悬浮液中20％的固体含量。

比较例

针对最终片剂的制造和特性比较的配制物试验。与实施例1和实施例2的颗粒体相比，对市场竞争对手产品通过与API共混的易用性或直接配制进行了测试。

将现成的产品与50％的作为模型物质的咖啡因共混。

选择咖啡因是因为它是一种微粉化的粉末，在酸和缓冲液中具有高溶解度，以表明最坏的情况之一。

用于比较试验的竞争对手产品是：

·LFA公司的Firmapress

·Meggle公司的Combilac(在EP1175899 B1中被授予专利权)

·JRS公司的Prosolv

所有的实施例和比较例都在单个冲压片剂压缩装备(Korsch XP1)上进行压缩。

压缩力在不同产品之间的差异介于12KN与25KN之间，以实现适当的硬度。

压缩速度针对10.000个片剂/h进行调整。

冲头大小是10mm。

在对产品的比较中，不同产品的所得片剂高度根据产品供应商和必要的压缩力在0.2mm至0.5mm之间有所不同。

目标高度是相同的。

分析装备：

质构分析仪。该装备是与崩解测试仪进行比较而被选择的。质构分析仪提供了更可靠的数据来对快速崩解片剂进行比较。

结果通过分解图和视频文档进行了记录，以便对测试候选物进行视觉比较。

测试结果：

1)LFA公司的Firmapress

它相对容易压缩，但片剂长时间不崩解。因此，它并不是为了在不添加快速崩解赋形剂的情况下快速崩解而设计的。

2)Meqqle公司的Combilac(在EP1175899B1中被授予专利权)

在60ml温水中与实施例1颗粒体一样迅速崩解，但有很强附着到冲头的倾向，并且因此在未经改性的情况下不适用于生产。因此，没有“现成的”片剂颗粒体。此外，这种混合物在压片机中流动不良，并且从而导致重量偏差。由于滑动特性差，因此片剂在压片机的片剂斜坡上聚积。

3)JRS公司的Prosolv

在压片机中流动性非常差，并且片剂硬度不足以进行可接受的进一步加工(即，涂覆、包装等)。压制的片剂非常迅速地崩解，将适用于ODT。

4)实施例1的颗粒体

实施例1颗粒体提供了快速崩解片剂。压片机中的可流动性是稳定的。该颗粒体易于用低压缩力进行压缩。实施例1颗粒体可以在未来的客户处开箱即用。

5)实施例2的颗粒体

实施例2颗粒体提供了在10秒内的快速崩解片剂，这适用于ODT配制。通过添加0.5％的Mg硬脂酸盐，压片机中的可流动性是稳定的。该颗粒体易于用低压缩力进行压缩。

6)实施例3的颗粒体

生产装备

该产品在单个冲压片剂压缩装备(Korsch XP1)上进行压缩。

压缩速度针对10.000个片剂/h进行调整。

冲头大小是10mm。

分析装备：

溶解测试仪

试验描述：

实施例3颗粒体是通过附加的工艺步骤实现的实施例1颗粒体的进一步演变，其中该颗粒体用持续释放聚合物进行处理，以实现仅通过添加任意API即可用于基质片剂的基质颗粒体。按颗粒体重量计，该颗粒体含有15％的功能性聚合物。在针对压缩药片的测试中，使用了咖啡因作为模型物质，其中最终剂型中的咖啡因含量为50％。这导致最终剂型中为7.5％的聚合物含量。

该片剂颗粒体/咖啡因共混物易于用低压缩力进行压缩。在这种配制基质片剂的方式中，无需先用功能性聚合物、而可能以片剂团块处理API，然后将其配制成基质体系。该体系保护可能敏感的API免受水或有机液体冲击。

溶解结果可以在图2中看到。

7)用于^AvailOm片剂的实施例¹的颗粒体的配制

生产装备

该产品在单个冲压片剂压缩装备(Korsch XP1)上进行压缩。

压缩速度针对10.000个片剂/h进行调整。

冲头大小是10mm。

测试目标

压缩固化的Omega 3酸的需求是为了避免油性表面并实现便捷的压缩过程。由于产品接缝重新液化影响了压片机上的压缩力，因此需要使用能够吸附液化部分而不显著影响活性内容物释放的片剂团块。

试验描述：

将实施例1的颗粒体与AvailOM以1:1重量比共混。将该共混物在单个冲压压片机上压缩。

片剂未显示出显著的油性表面。该共混物易于用低压缩力进行压缩。

分析结果：

片剂在1N HCI中在30分钟内崩解。

含量分析

在室内条件下新鲜片剂储存时间为1个月。

对6个样品进行了测试。

含量EPA：11.98％(12,07％/12.15％/11.92％11.85％/11.81％/12.08％)

含量DHA：9.17％(9.24％/9.30％/9.13％/9.06％/9.04％/9.26％)

附图说明

图1：在干燥之后的颗粒体的图片

图2：实施例3的颗粒体的溶解结果。

Claims (15)

1.一种用于产生颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：

a)制备颗粒化液体，包括以下步骤：

i)呈递包含粘合剂的液体，

ii)将有机填料、无机填料或它们的混合物添加到包含所述粘合剂的所述液体，

iii)获得颗粒化液体，

b)通过以下方式来制备颗粒化基底物：

i)将以下物质混合：

-选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料，

-载体材料，

-崩解剂，以及

-选自金属氧化物和/或半金属氧化物的无机填料，并且获得所述颗粒化基底物，

c)通过以下方式来制备颗粒化组合物：

i)使所述颗粒化液体与所述颗粒化基底物接触，并且获得包含液体的颗粒化混合物，

d)对包含液体的所述颗粒化混合物进行筛分，以及

e)使包含液体的所述颗粒化混合物经受干燥过程，并且获得所述颗粒化组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料的无机填料是五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述颗粒化液体的粘合剂包含玉米淀粉。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述有机填料包含乳糖，特别是乳糖硬石膏、乳糖水合物、马铃薯淀粉，无机填料，特别是硫酸氢钙，或包含至少一种或至少两种上述赋形剂的混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中a)颗粒化液体包含

2重量％至15重量％的粘合剂，特别是玉米淀粉，和

2重量％至15重量％的至少一种有机填料，特别是包含乳糖、马铃薯淀粉，或无机填料，特别是硫酸氢钙或包含至少一种或两种上述赋形剂的混合物，以及液体，其中颗粒化液体的量为100重量％，并且其中

b)颗粒化基底物包含

20重量％至40重量％的无机填料，所述无机填料选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料，特别是五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙，和

35重量％至55重量％的载体材料，特别是微晶纤维素，

5重量％至20重量％的崩解剂，特别是玉米淀粉，

1重量％至7重量％的无机填料，所述无机填料选自金属氧化物和/或半金属氧化物，特别是二氧化硅，其中所述颗粒化组合物的量为100重量％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述颗粒化液体被喷洒或倾倒到所述颗粒化基底物上，具体地，所述颗粒化液体在混合设备中被喷洒到所述颗粒化基底物上，其中：

i)所述混合设备包括混合工具、切碎器、混合壳体以及用于所述壳体的盖帽，其中所述混合工具具有通过所述盖帽或底部被导向的转子轴，其中所述混合工具还具有从所述转子轴、特别是垂直地延伸的至少一个混合臂，其中所述臂在其外部部分处具有刀片，特别是铲件，具体地，其中所述刀片、特别是铲件被引导为向上，或者

ii)混合设备包括混合壳体和用于所述壳体的盖帽以及混合工具，其中所述混合工具具有延伸穿过所述壳体的底部的转子轴，其中所述混合工具具有从所述转子轴、特别是垂直地延伸的至少一个混合臂，其中所述臂是刀片，特别是铲件，具体地，其中所述刀片在其可旋转长边缘中的一个可旋转长边缘处被引导为向上，具体地，所述设备具有至少三个为刀片的臂，其中每个刀片在其旋转长边缘中的一个旋转长边缘处被引导为向上。

7.根据权利要求1或6中任一项所述的方法，其中，步骤d)包括对包含液体的所述颗粒化混合物进行湿筛分颗粒化的步骤，其中所述湿筛分颗粒化是用包括穿孔插入件、穿孔板、穿孔锥体的筛插入件来执行的，

其中所述筛插入件具有内侧和外侧，其中所述外侧的穿孔与所述内侧的穿孔不同，具体地，所述插入件的穿孔包括三角形、半椭圆形或三角形到半椭圆形穿孔，具体地，所述插入件在通道方向上具有倾斜和/或锥形开口。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，在步骤e)中，所述干燥过程包括流化床干燥或红外线干燥、特别是分批干燥或连续干燥、更优选为以级联方式进行干燥的步骤。

9.一种颗粒，特别是根据权利要求1至8中任一项所述产生的颗粒，所述颗粒包含：

3重量％至15重量％的粘合剂，特别是玉米淀粉，

3重量％至15重量％的有机填料，特别是包含乳糖或马铃薯淀粉，或无机填料，特别是硫酸氢钙、或它们的混合物，

20重量％至70重量％的无机填料，所述无机填料选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料，特别是作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙，以及任选的

30重量％至70重量％的载体材料，特别是微晶纤维素，以及任选的

5％重量％至25％重量％的崩解材料，特别是玉米淀粉，以及任选的

1重量％至10重量％的无机填料，所述无机填料选自金属氧化物和/或半金属氧化物，特别是二氧化硅，优选具有10nm至100nm的粒度的二氧化硅，更优选硅烷化的二氧化硅微粒，其中颗粒体组合物的组成总计为100重量％。

10.根据权利要求9所述的颗粒，其中，所述颗粒包括具有至少两种不同直径、特别是具有三种不同直径的颗粒体。

11.根据权利要求9或10所述的颗粒，其中，所述颗粒包括显示出圆柱形颗粒体、棒形颗粒体和/或饼干碎屑形状的形态的颗粒体。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的颗粒，其中，所述颗粒包括经表面改性的颗粒体，具体地，所述颗粒体的表面涂覆有至少一种聚合物，特别是涂覆有包含HO-、N-、NH-、CO-和/或COO-基团的聚合物，或者被至少一种表面活性剂或能够进行缩聚和/或聚合的至少一种另外的聚合物改性。

13.根据权利要求9至11中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包含：

5重量％至10重量％的粘合剂，特别是玉米淀粉，

5重量％至10重量％的有机填料，特别是包含乳糖或马铃薯淀粉，或无机填料，特别是硫酸氢钙、或它们的混合物，

20重量％至50重量％的无机填料，所述无机填料选自增重剂、无机盐和无机缓冲材料，特别是作为增重剂的五钙氢氧化物三(正磷酸盐)或硫酸钙，和任选的30重量％至50重量％的载体材料，特别是微晶纤维素，以及任选的

5重量％至20重量％的崩解材料，特别是玉米淀粉，以及任选的

1重量％至10重量％的无机填料，所述无机填料选自金属氧化物和/或半金属氧化物，特别是二氧化硅，优选具有10nm至100nm的粒度的二氧化硅，更优选硅烷化的二氧化硅微粒，其中所述颗粒体组合物的所述组成总计为100重量％。

14.能够根据权利要求1至8中任一项所述获得的颗粒或根据权利要求9至13中任一项所述的颗粒体作为压片赋形剂化合物、特别是作为直接压片赋形剂化合物、更优选地在药物组合物、食品组合物、饮料组合物、补充剂组合物、卫生组合物、牙科清洁或池组合物中作为压片化合物的用途。

15.一种试剂盒，所述试剂盒在具有测量元件的容器中包括能够根据权利要求1至8中的一项所述获得的颗粒体或根据权利要求9至13中的一项所述的颗粒体，所述测量元件使得能够从所述容器配量预定量的所述颗粒体。