CN120899922A - 抑制肠道定植的多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的药物筛选及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了抑制肠道定植的多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的药物筛选及应用。本发明提供了抑制巨噬细胞向M2极化的物质在如下任一种的应用：制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。本发明通过抑制巨噬细胞向M2极化，有效抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌的器官感染和肠道定植。

Description

抑制肠道定植的多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的药物筛 选及应用

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及抑制肠道定植的多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的药物筛选及应用。

背景技术

以多重耐药肺炎克雷伯杆菌为代表的多重耐药肠杆菌，由于其广泛的抗生素耐药性和抗性基因转移能力，被世界卫生组织认定为对全球公共卫生的最主要威胁病原体(Magill, Edwards et al. 2014, Murray, Ikuta et al. 2022, Jesudason 2024)。多重耐药肺炎克雷伯杆菌的主要来源是肠道(Gorrie, Mirceta et al. 2017, Yang, Li etal. 2022)。流行病学数据表明，过度繁殖的MR-Kpn可以从肠道转移到宿主其他无菌部位，这一过程被称为移位(Hudson, Barnes et al. 2022)。移位至器官的多重耐药肺炎克雷伯杆菌以无症状方式存在，并在宿主免疫低下时引发感染(Ayres, Trinidad et al. 2012,Korach-Rechtman, Hreish et al. 2020)。

传统上使用广谱抗生素进行抗感染治疗不仅很难抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌的肠道定植和器官感染，反而会严重破坏肠道共生微生物群，加剧细菌向远端组织移位的程度和感染后的死亡率(Taur, Xavier et al. 2012, Sim, Kashaf et al. 2022)。目前，多重耐药肺炎克雷伯杆菌的治疗主要依赖于新型抗生素的开发，但其能够在接触新型抗生素60天内产生临床相关的耐药性，从而限制了抗生素发挥有效的抑菌作用，大多数患者由于对抗生素治疗产生原发性或获得性耐药性而无法持久获益(Darby, Trampari et al.2023, Daruka, Czikkely et al. 2025)。

目前研究表明，肠道定植多重耐药肺炎克雷伯杆菌在被巨噬细胞摄取后，能够刺激巨噬细胞M2极化，并借助M2极化的巨噬细胞从肠道移位到器官，引起器官感染。巨噬细胞的M2极化是指巨噬细胞向M2型巨噬细胞进行极化，具体体现为巨噬细胞表面高度表达精氨酸酶-1（ARG1）和甘露糖受体1（CD206），并伴随抗炎因子IL-10的表达升高，以产生抗炎反应并修复受损组织为特征。

因此，有必要开发新的治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌的手段。

发明内容

本发明解决的技术问题是如何治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌从肠道移位到器官，降低器官感染水平。

为了解决上述技术问题，本发明第一方面提供了抑制巨噬细胞向M2极化的物质在如下任一种的应用：

A1）制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；

A2）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；

A3）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；

A4）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；

A5）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；

A6）制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。

上文所述应用中，所述治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病体现在降低感染后细胞或机体器官中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的数量，或者抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位或者抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植。

上文抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位具体为阻止从肠道向器官（如肺或脑）移位。

上文抑制巨噬细胞向M2极化体现在降低M2极化巨噬细胞的比例，进一步地为增加M1极化巨噬细胞/M2极化巨噬细胞的比例。

上文所述应用中，所述抑制巨噬细胞向M2极化的物质包括索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼和/或瑞戈非尼。

第二方面，本发明提供了索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种或含有其的组合物在如下任一种的应用：

A1）制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；

A2）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；

A3）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；

A4）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；

A5）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；

A6）制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。

上文所述应用中，所述组合物还包括其他抑制巨噬细胞向M2极化的药物或试剂。

第三方面，本发明提供了索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种和药学上可接受的载体在如下任一种的应用：

A1）制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；

A2）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；

A3）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；

A4）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；

A5）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；

A6）制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。

第四方面，本发明提供了一种产品，其包括索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种或含有其的组合物；或者包括索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种和药学上可接受的载体。

上文所述产品具有如下任一功能：

B1）治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病；

B2）治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病；

B3）治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病；

B4）抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位；

B5）抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植；

B6）降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量。

上文所述药学上可接受的载体可为赋形剂、稳定剂、悬浮剂或稀释剂等，是本领域的技术人员所周知的。

进一步地，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋 酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。使用这些材料可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

上文产品可为药物、组合物或其他生物制品。

上述巨噬细胞向M2极化指巨噬细胞向M2型巨噬细胞进行极化，进一步地为巨噬细胞表面高度表达精氨酸酶-1（ARG1）和甘露糖受体1（CD206），并伴随抗炎因子IL-10的表达升高，以产生抗炎反应并修复受损组织为特征。

本发明从抑制巨噬细胞M2极化角度入手，分别在细胞和动物上证明了这一策略能够有效治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌（MR-Kpn）的感染。本发明通过抑制MR-Kpn向器官移位，有助于从源头对MR-Kpn感染进行控制。本发明基于肠道定植多重耐药肺炎克雷伯杆菌能够利用M2巨噬细胞进行器官移位的途径出发，通过抑制巨噬细胞向M2极化，有效抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌的器官感染和肠道定植。

本发明通过靶向药物抑制巨噬细胞向M2极化，能够有效降低器官中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平，并进而导致肠道多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平明显降低。具体通过M2极化抑制药物（索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼和瑞戈非尼）有效抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌引起的巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，从而抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌从肠道向器官移位。本发明提供了基于多重耐药肺炎克雷伯杆菌移位途径的感染治疗方案。

附图说明

图1为四种药物处理后细胞中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平。

图2为索拉非尼处理后粪便中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平。

图3为索拉非尼处理后抑制器官中巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化。

图4为索拉非尼处理后器官中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

如无特殊说明，以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。

下述实施例中的索拉非尼（Cas：284461-73-0, MedChemexpress, Cat#HY-10201）、仑伐替尼（Cas: 417716-92-8, MedChemexpress, Cat#HY-10981）、曲美替尼(Cas:871700-17-3, MedChemexpress, Cat#HY-10999)和瑞戈非尼 (Cas: 755037-03-7,MedChemexpress, Cat#HY-10331)均为多靶点的激酶抑制剂，目前在临床中用于抗肿瘤治疗。

下述实施例中的多重耐药肺炎克雷伯杆菌（MR-Kpn）为耐多药菌株Klebsiella Pneumoniae，记载在如下文献中：Yang J, Zhang K, Ding C, Wang S, Wu W, Liu X.Exploring multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae antimicrobial resistancemechanisms through whole genome sequencing analysis. BMC Microbiol. 2023 Sep2;23(1):245. doi: 10.1186/s12866-023-02974-y. PMID: 37660028; PMCID:PMC10474722，文献中的名称为multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae。

实施例1、抑制巨噬细胞M2极化能够促进细胞中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的清除

选取10⁶个数量RAW264.7细胞，加入感染复数（MOI）为10的多重耐药肺炎克雷伯杆菌（MR-Kpn），感染4小时的细胞，即为多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染细胞模型。向该细胞模型中加入1 μM或10 μM的巨噬细胞M2极化抑制药物（此处指索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼和瑞戈非尼中任一种），继续培养24小时，得到处理后细胞。

400 g离心5 min，收集处理后的细胞，用2 μL CD16/CD32（eBioscience，Cat#14-0161-82）于4°C封闭20 min后，加入0.2 μL的CD45-PerCP（BioLegend，Cat#103129），CD11b-APC（BioLegend，Cat#101211），F4/80-BV421（BioLegend，Cat#123131），CD206-PE（BioLegend，Cat#141705）和CD86-AF700（BioLegend，Cat#105023），于4°C下避光孵育20min，对细胞表面抗原进行染色。染色后细胞加入0.5 mL PBS，400 g离心5 min洗涤细胞三次，加入100 μL固定透膜液（BD Biosciences，Cat#554714），于4°C下避光孵育20 min，进行透膜和固定。400 g离心5 min后，加入0.5 mL洗涤缓冲液（BD Biosciences，Cat#554714）洗涤细胞三次，并采用AF488标记的gp86（特异性识别肺炎克雷伯杆菌的蛋白，该蛋白的编码基因的核苷酸序列为序列1）对细胞内多重耐药肺炎克雷伯杆菌进行染色。最后，通过流式细胞术分析细胞中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平。以不进行多重耐药肺炎克雷伯杆菌（MR-Kpn）感染的RAW264.7细胞为对照（图中记作MR-Kpn-）。

结果如图1所示，可以看出，与不加入药物（图中记作索拉非尼-、仑伐替尼-、曲美替尼-或瑞戈非尼-）相比，各个巨噬细胞M2极化抑制药物治疗后，细胞中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平显著降低；并与药物浓度相关，即药物浓度越大，则细胞中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的水平降低程度越大。

实施例2、抑制巨噬细胞向M2极化能够抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植

选取8周龄C57BL/6J小鼠（体重0.02 kg），随机分为对照组和索拉非尼药物处理组。各组小鼠口服灌胃2×10⁴CFU的MR-Kpn以建立肠道MR-Kpn向器官移位的动物模型，具体如下：造模前1天口服生理盐水或索拉非尼，直至口服MR-Kpn后起第5天。造模：小鼠口服灌胃2×10⁴CFU的MR-Kpn。

上述对照组每天口服0.2毫升生理盐水，上述索拉非尼药物处理组小鼠每天口服30毫克/千克的索拉非尼。

自口服MR-Kpn后起第6天时,将上述各组小鼠转移至无菌笼具中，收集10 mg粪便，加入1 mL无菌生理盐水充分混匀后，于室温静置5 min。在超净台中吸取0.1 mL上层液体，以1：10比例稀释到无菌生理盐水中，重复9次。取0.1 mL稀释不同比例后的液体，于含有50mg/L庆大霉素的LB琼脂培养基上进行涂板，静置5 min晾干，并于37°C下培养。12小时后，对平板中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的单克隆菌落数量进行计数，并按照稀释比例计算每mg粪便中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的数量。

结果如图2所示，可以看出，与不进行药物处理的对照组相比，索拉非尼处理组的小鼠粪便中多重耐药肺炎克雷伯杆菌的单克隆菌落数量显著降低。表明，索拉非尼能够抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植。

实施例3、抑制巨噬细胞向M2极化能够降低器官中M2极化巨噬细胞的比例

选取8周龄C57BL/6J小鼠（体重0.02 kg），随机分为对照组和索拉非尼药物处理组。各组小鼠口服灌胃2×10⁴CFU的MR-Kpn以建立肠道MR-Kpn向器官移位的动物模型；具体如下：造模前1天口服生理盐水或索拉非尼，直至口服MR-Kpn后起第5天。造模：小鼠口服灌胃2×10⁴CFU的MR-Kpn。

上述对照组每天口服0.2毫升生理盐水，上述索拉非尼药物处理组小鼠每天口服30毫克/千克的索拉非尼。

自口服MR-Kpn后起第6天时脱颈处死小鼠，浸泡于75%乙醇中10 min。于无菌条件下收集小鼠肺和脑并置于DMEM高糖培养基（Hyclone， Cat#AE25719272）中，充分研磨后用70 µm的细胞滤网过滤，获得细胞悬浮液。细胞悬液经过400 g离心5 min后，弃去上清液，加入5 mL DMEM高糖培养基重悬，充分吹打混匀。取5 mL淋巴细胞分离液（Cytiva，Cat#17544602），从试管底部缓慢注入并避免注入气泡，400 g离心20 min后，小心吸出中层淋巴细胞，并加入5 mL DMEM高糖培养基重悬，获得免疫细胞。400 g离心5 min，收集处理后的细胞，用2 μL CD16/CD32（eBioscience，Cat#14-0161-82）于4 °C封闭20 min后，加入0.2 μL的CD45-PerCP（BioLegend，Cat#103129），CD11b-APC（BioLegend，Cat#101211），F4/80-BV421（BioLegend，Cat#123131），CD206-PE（BioLegend，Cat#141705）和CD86-AF700（BioLegend，Cat#105023），于4°C下避光孵育20 min，对细胞表面抗原进行染色。通过流式细胞术检测CD45⁺/CD11b⁺/F4/80⁺/CD86⁺的M1极化巨噬细胞和CD45⁺/CD11b⁺/F4/80⁺/CD206⁺的M2极化巨噬细胞，分析器官中M1极化和M2极化巨噬细胞的比例。

巨噬细胞主要包括M1极化巨噬细胞和M2极化巨噬细胞，M1极化巨噬细胞和M2极化巨噬细胞的比例越高，表明M2极化巨噬细胞的比例越低。

结果如图3所示，可以看出，与不进行药物处理的对照组相比，索拉非尼处理组的小鼠的肺和脑中M2极化巨噬细胞的比例显著降低。

实施例4、抑制巨噬细胞向M2极化能够抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌的器官移位

选取8周龄C57BL/6J小鼠（体重0.02kg），随机分为对照组和索拉非尼药物处理组。各组小鼠口服灌胃2×10⁴CFU的MR-Kpn以建立肠道MR-Kpn向器官移位的动物模型；具体如下：造模前1天口服生理盐水或索拉非尼，直至口服MR-Kpn后起第5天。造模：小鼠口服灌胃2×10⁴CFU的MR-Kpn。

上述对照组每天口服0.2毫升生理盐水，上述索拉非尼药物处理组小鼠每天口服30毫克/千克的索拉非尼。

自口服MR-Kpn后起第6天时脱颈处死小鼠，浸泡于75%乙醇中10 min。于无菌条件下收集小鼠肺和脑并置于DMEM高糖培养基中，充分研磨后提取免疫细胞。免疫细胞用CD16/CD32封闭后，对细胞表面抗原进行染色。400 g离心5 min，收集处理后的细胞，用2 μLCD16/CD32（eBioscience，Cat#14-0161-82）于4°C封闭20 min后，加入0.2 μL的CD45-PerCP（BioLegend，Cat#103129），CD11b-APC（BioLegend，Cat#101211），F4/80-BV421（BioLegend，Cat#123131），CD206-PE（BioLegend，Cat#141705）和CD86-AF700（BioLegend，Cat#105023），于4°C下避光孵育20 min，对细胞表面抗原进行染色。染色后细胞加入0.5 mL PBS，400 g离心5 min洗涤细胞三次，加入100 μL固定透膜液（BD Biosciences，Cat#554714），于4°C下避光孵育20 min，进行透膜和固定。400 g离心5 min后，加入0.5 mL洗涤缓冲液（BDBiosciences，Cat#554714）洗涤细胞三次，并采用AF488标记的gp86（特异性识别肺炎克雷伯杆菌的蛋白）对细胞内多重耐药肺炎克雷伯杆菌进行染色。最后，通过流式细胞术分析细胞最后，通过流式细胞术分析细胞中MR-Kpn的水平。

结果如图4所示，可以看出，与不进行药物处理的对照组相比，索拉非尼处理组的小鼠肺和脑中MR-Kpn的比例显著降低，表明MR-Kpn的器官移位过程被抑制。

以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。

Claims (7)

1.抑制巨噬细胞向M2极化的物质在如下任一种的应用：

A1）制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；

A2）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；

A3）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；

A4）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；

A5）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；

A6）制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：

所述抑制巨噬细胞向M2极化的物质包括索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼和/或瑞戈非尼。

3.索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种或含有其的组合物在如下任一种的应用：

A1）制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；

A2）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；

A3）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；

A4）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；

A5）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；

A6）制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述组合物还包括其他抑制巨噬细胞向M2极化的药物或试剂。

5.索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种和药学上可接受的载体在如下任一种的应用：

A1）制备治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病的产品；

A2）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病的产品；

A3）制备治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病的产品；

A4）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位的产品；

A5）制备抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植的产品；

A6）制备降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量的产品。

6.一种产品，其包括索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种或含有其的组合物；或者包括索拉非尼、仑伐替尼、曲美替尼、瑞戈非尼中的一种或几种和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于：所述产品具有如下任一功能：

B1）治疗多重耐药肺炎克雷伯杆菌感染引发的疾病；

B2）治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位引发的疾病；

B3）治疗由于多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植引发的疾病；

B4）抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌器官移位；

B5）抑制多重耐药肺炎克雷伯杆菌肠道定植；

B6）降低或清除感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的细胞或机体中细菌数量。