CN120829375A - 一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物、其制备方法及应用Info
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物、其制备方法及应用，其中该含亚砜基团的不对称二硫醚化合物具有如结构通式(Ⅰ)所示的结构。本发明通过对化合物的结构及其制备方法进行改进，得到的结构通式(Ⅰ)所示化合物结构新颖、性质稳定；制备方法原料廉价易得、操作简单、反应收率高、中间体及产物便于分离纯化、适合于工业化生产，制备高效。并且，结构通式(Ⅰ)所示化合物尤其可作为活化试剂应用于糖苷化反应中，用于糖苷化反应的操作简便，反应活性高，可广泛应用于硫苷和硒苷的活化以构建各种氧苷、酚苷、酯苷、核苷及碳苷等底物。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，更具体地，涉及一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物、其制备方法及应用。
背景技术
糖苷化反应是指在活化试剂作用下，糖基供体(异头位衍生引入离去基团的糖基单元)与糖基受体(具有亲核位点的糖基单元或非糖苷元)通过缩醛或缩酮键连接的反应。其中，亲核位点可为氧、氮、碳、硫等，而反应过程中形成的缩醛或缩酮键又被称作糖苷键。
在众多糖基供体中，硫苷及硒苷供体因其稳定、易获取、多功能及反应活性方便调控等优点脱颖而出，是最常用的糖基供体。以芳基次磺酸三氟甲磺酸酐(ArSOTf)为代表的混合酸酐是一类高效的硫苷/硒苷活化试剂，可以等当量的试剂实现低活性给体的有效活化，(J.Am.Chem.Soc.1998,120,435-436)。但ArSOTf稳定性差，一般通过芳基次磺酰氯(ArSCl)和三氟甲磺酸银(AgOTf)原位生成、现制现用。然而大多数ArSCl稳定性也很有限，易氧化、遇水迅速分解，不耐贮存，而且带有强刺激性的恶臭；此外AgOTf为贵金属试剂，对光敏感且吸湿性强。上述缺点限制了此活化体系的广泛使用。因此，糖化学家致力于寻找该类次磺酸三氟甲磺酸酐活化试剂或其前体的替代物。
开发稳定的亚磺酰基衍生物，使其与三氟甲磺酸酐(Tf2O)组成活化体系是其中一个重要的方向。迄今，已有多种亚磺酰基试剂问世，如硫代苯亚磺酸对甲氧苯酯MPBT(Org.Lett.2000,2,4067-4069)、1-(苯亚硫酰基)哌啶BSP(J.Am.Chem.Soc.2001,123,9015-9020)、二苯基亚砜Ph2SO(Org.Lett.2003,5,1519-1522)、以及苯亚硫酰基吗啉BSM(Synlett 2006,17,2846-2850)。但上述试剂的反应效果较次磺酸三氟甲磺酸酐中间体(RSOTf)仍有差距。另外，上述试剂应用于硫苷/硒苷供体的活化时常需要使用等当量乃至大过量的活化试剂。二硫醚类化合物也可用作活化试剂(Org.Lett.2007,9,4647-4650)。但同时带有亚磺酰基及二硫醚官能团的化合物未见用作活化试剂用于糖苷化反应。申请人团队报道过一种同时含有亚砜、二硫键、硫醚官能团的化合物Ⅶ，可在三氟甲磺酸酐Tf2O作用下，活化高活性硫苷供体，但活化能力较弱，应用受限。(J.Am.Chem.Soc.2020,142,5498-5503)。另外试剂VII也不适用于活化剂一次加料、多根糖苷键顺序构建的连续一釜糖苷化方法。可见，化合物Ⅶ仍然不是理想的硫苷活化试剂。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物、其制备方法及应用，通过对化合物的结构及其制备方法进行改进，得到的如结构通式(Ⅰ)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，化合物结构新颖、性质稳定；制备方法原料廉价易得、操作简单、反应收率高、中间体及产物便于分离纯化、适合于工业化生产，制备高效。并且，结构通式(Ⅰ)所示化合物尤其可作为活化试剂应用于糖苷化反应中，用于糖苷化反应的操作简便，反应活性高，可广泛应用于硫苷和硒苷的活化以构建各种氧苷、酚苷、酯苷、核苷及碳苷等底物。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，其特征在于，具有如结构通式(Ⅰ)所示的结构：
其中，S为硫原子，O为氧原子；
R1选自甲基、乙基、异丙基、苯基、4-甲基苯基和
R2选自甲基、乙基、苄基、4-甲氧基苄基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；
X选自和(CH2)2。
作为本发明的进一步优选，所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物的结构式具体为结构式I-01至结构式I-31中的任意一者：
按照本发明的另一方面，本发明提供了上述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法是以结构通式(II)所示含有硫醚结构且带有离去基团的化合物为起始原料，
其中，S为硫原子，O为氧原子；LG为离去基团；
R1选自甲基、乙基、异丙基、苯基、4-甲基苯基和
X选自和(CH2)2；
该制备方法具体包括以下步骤：
(S1)结构通式(II)所示化合物经氧化剂氧化制得结构通式(III)所示含亚砜基团的化合物；
(S2)在水溶液中，结构通式(III)所示化合物与五水硫代硫酸钠反应至转化完全，其中，所述结构通式(III)所示化合物与五水硫代硫酸钠的摩尔比为0.2～1.0；随后依次加入憎水溶剂、R2SH和碱，或者依次加入憎水溶剂和R2SM，反应制得如结构通式(I)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物；
反应路线如下所示：
其中，R2SM中的M为碱金属元素；
R2SH和R2SM中的R2选自甲基、乙基、苄基、4-甲氧基苄基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-溴苯基。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(S1)中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)或曙红Y(Eosin Y)，或者为过氧化氢(H2O2)-酸的混合物；其中，当所述氧化剂为过氧化氢(H2O2)-酸的混合物时，所述酸为醋酸、磷酸二苯酯中的任意一种；
所述步骤(S2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的任意一种，优选为碳酸钾；
所述憎水溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、正丁醇中的任意一种，优选为二氯甲烷；
所述结构通式(III)所示化合物与R2SH的摩尔比为0.2～1.0，所述结构通式(III)所示化合物与碱的摩尔比为0.5～1.0；或者，所述结构通式(III)所示化合物与R2SM的摩尔比为0.2～1.0。
作为本发明的进一步优选，所述结构通式(II)中，所述LG优选为溴原子、氯原子或对甲苯磺酰基；
M优选为钠元素或钾元素。
按照本发明的又一方面，本发明提供了上述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物作为活化试剂在糖苷化反应中的应用。
作为本发明的进一步优选，所述应用具体是：所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物参与活化糖基供体，实现糖基单元间的连接或糖基单元与非糖单元的连接。
作为本发明的进一步优选，所述应用具体是：在有机溶剂中，以如结构通式(Ⅰ)所示的活化试剂和三氟甲磺酸酐的组合物为促进剂，使结构通式(Ⅳ)所示的糖基供体与式(Ⅴ)所表示的受体发生糖苷化反应，得到式(Ⅵ)所表示的糖苷化产物；反应方程式如下：
结构通式(IV)所示的糖基供体中，Gly为糖环上羟基和/或氨基被保护基保护的糖基；Z为硫或硒原子；R3选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基；
式(Ⅴ)所表示的受体选自糖环上羟基和/或氨基被保护基部分保护的糖类亲核试剂，或含有一个或多个亲核性基团的醇类、酚类、羧酸类、嘧啶类、嘌呤类、烯醇硅醚类亲核试剂。
作为本发明的进一步优选，Gly或式(Ⅴ)所表示的受体中，糖独立地选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-木糖、D-喹诺糖、D-岩藻糖、L-岩藻糖、2-脱氧-L-岩藻糖、D-核糖、6-脱氧-D-核糖、唾液酸、D-呋喃葡萄糖、2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖、3-氨基多脱氧糖中的任意一种；
Gly或式(Ⅴ)所表示的受体中，保护基独立地选自乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、苯亚甲基缩醛、碳酸酯、氮代碳酸酯、丙缩酮、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苯基(MP)、S-2-甲基丁酰基(Mba)、对硝基苯磺酰基(Ns)中的任意一种；
R3选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的1-金刚烷基、取代或未取代的苯基；其中，取代基为一个或多个，独立地选自甲基、乙基、甲氧基、苯基；
所述有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂中的一种或多种；
结构通式(Ⅰ)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物与结构通式(IV)所示的糖基供体的摩尔比为0.5～1.2；
三氟甲磺酸酐与结构通式(IV)所示的糖基供体的摩尔比为0.5～1.2；
所述糖苷化反应的反应温度范围为-78～30℃。
作为本发明的进一步优选，结构通式(IV)所示的糖基供体具体为结构式Ⅳ-01至结构式Ⅳ-29化合物中的任意一者：
式(Ⅴ)所表示的受体为糖环上羟基和/或氨基被保护基部分保护的糖类亲核试剂，具体为结构式Ⅴ-01至结构式Ⅴ-13化合物中的任意一者：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为醇类亲核试剂，具体为结构式V-14至结构式V-18化合物中的任意一者：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为酚类或羧酸类亲核试剂，具体为结构式V-19或结构式V-20化合物：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为嘧啶类或嘌呤类亲核试剂，具体为结构式V-21至结构式V-24化合物中的任意一者：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为烯醇硅醚类亲核试剂，具体为结构式V-25化合物：
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，本发明首次报道了具有结构通式(Ⅰ)所示结构的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，尚未见有公开文献报道结构通式(Ⅰ)所示化合物、相应的制备方法、及作为活化试剂在糖苷化反应中的应用。具体说来，本发明能够取得以下有益效果：
1)本发明的结构通式(Ⅰ)所示的化合物结构新颖、性质稳定、易贮存(可在室温空气氛围中稳定保存，反应活性未见明显下降)且无刺激性气味；
2)本发明含亚砜基团的不对称二硫醚化合物的制备方法原料廉价易得、操作简单、反应收率高、中间体及产物便于分离纯化、适合于工业化生产。制备方法可以以结构通式(II)所示含有硫醚结构且带有离去基团的化合物为起始原料，通过硫醚氧化及不对称二硫键构建两个阶段(具体包括：一步氧化反应，两步二硫醚构建反应)，得到目标的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物产物。反应路线如下所示：
制备方法具有以下优点：i)操作简单，对水、氧不敏感；ii)所用试剂及溶剂均廉价易得、毒性低，成本低且环境友好；iii)合成效率高，大多数实例的多步合成总收率大于70％，最高可达87％；iv)纯化方便，如结构通式(II)所示中间体均为固体，可重结晶、打浆纯化；加入五水合硫代硫酸钠引入水溶性硫代亚磺酸钠官能团后，可萃取纯化；如结构通式(I)所示的终产物，部分可重结晶、打浆纯化，另外因主、副产物(对称二硫醚)极性差别大，柱层析纯化也很容易；v)制备规模可放大，适于工业化规模生产；例如化合物I-02已可实现百克级规模的制备(如后文实施例41所示例的)，化合物I-09的合成规模也达到了25克的量级(如后文实施例10所示例的)。
本发明在制备过程中，可通过将结构通式(III)所示化合物与五水硫代硫酸钠的摩尔比控制为0.2～1.0，并使它们反应至转化完全，一方面能够确保结构通式(III)转化完全，以避免干扰后续结构通式(I)的分离(因为结构通式III与结构通式I极性相差不大)，另一方面也能减少副产物的生成。此外，结构通式(III)所示化合物多为固体，合成规模大时，都可以采取重结晶操作，并且，由于二硫键构建阶段主副产物极性差距大，因此中间体及产物式(I)化合物非常便于分离纯化。
3)并且二硫醚构建反应时，向反应体系中加料的顺序需要严格按照依次加入憎水溶剂、R2SH和碱，或者依次加入憎水溶剂和R2SM的顺序进行，这是因为憎水溶剂是作为保护剂能够减免碱对体系中生成的结构通式(Ⅰ)所示的化合物的分解，减少副产物的生成；再者“先加入R2SH、后加入碱”的操作是在调控反应体系中的酸碱度，亦是在保护体系中生成的结构通式(Ⅰ)所示的化合物。
4)本发明得到的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，尤其可作为活化试剂应用于糖苷化反应中。本发明得到的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物同时含二硫醚、亚砜官能团，可在三氟甲磺酸酐作用下原位生成高活性的亲硫中间体，从而在达到与次磺酸三氟甲磺酸酐活性中间体效果相当的同时，也避免在该活性中间体制备中常用的剧毒、恶臭、昂贵、不稳定或含金属的试剂的使用。并且试剂及酸酐的用量最低可至糖基供体的0.5倍当量(即，活化试剂与糖基供体摩尔比为0.5:1，三氟甲磺酸酐与糖基供体摩尔比为0.5:1)。
5)本发明得到的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物在糖苷化反应中应用范围广，适用于碳-氧、碳-氮、碳-碳糖苷键的构建，可实现氧苷、酚苷、酯苷、核苷、氮苷的高效合成；操作简便、反应时间短(最快可在5分钟内完成)，具有良好的应用前景。
并且，本发明也适用于活化一些较低活性糖基供体(如，去武装型糖基供体等，如后文实施例42等所示例的)，这是现有技术中其他的活化试剂所不具备的(如后文对比例1所示例的)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中如结构通式(Ⅰ)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，可按照实施例1-41进行合成，它们作为活化试剂在糖苷化反应中的作用效果可详见后文的实施例42-72。以下为具体实施例：
表1满足本发明结构通式(I)所示的化合物示例
本发明中所涉及的如结构通式(Ⅰ)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，可按照下述方法制备：
所述制备方法包括硫醚氧化和不对称二硫键构建两个阶段，即以结构通式(II)所示含有硫醚结构且带有离去基团的化合物为起始原料，经氧化剂氧化引入亚砜官能团制得化合物(III)；在水溶液中，结构通式(III)所示化合物与五水合硫代硫酸钠反应至转化完全；随后依次加入憎水溶剂、R2SH、碱或依次加入憎水溶剂和R2SM，反应制得结构通式(I)所示的化合物。
其中，选择性氧化阶段的操作步骤因氧化剂不同而有所不同，具体如下：
氧化步骤A：称取化合物(II)于反应瓶内，加入二氯甲烷(使结构通式II化合物的浓度c＝0.2M)溶解，-20℃下，将间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，1.0当量)的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述反应瓶内，滴加完毕后，在-20℃下继续反应0.5小时直至反应完全，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液终止反应，反应体系用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析或重结晶操作分离得到化合物(III)；
氧化步骤B：称取化合物(II)、曙红Y(Eosin Y，0.05当量)于反应瓶内，加入乙醇(使结构通式II化合物的浓度c＝0.2M)溶解后，5W Blue LED灯辐射一定时间直至原料反应完全，反应体系用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析分离得到化合物(III)；
氧化步骤C：称取化合物(II)、磷酸二苯酯((PhO)2P(O)OH，0.1当量)于反应瓶内，加入乙酸乙酯溶解，冰浴下加入30wt％的过氧化氢水溶液后，将反应体系升温至60℃反应一定时间，直至反应完全，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液终止反应，反应体系用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析或重结晶操作纯化得到化合物(III)。
氧化步骤D：称取化合物(II)于反应瓶内，加入醋酸(1.0当量)，室温下缓慢滴加30wt％的过氧化氢水溶液(4.0当量)，保持室温反应直至反应完全(随着反应进行，产物逐渐析出)。在反应体系中加入足量的水充分搅拌后，减压抽滤、冻干后得到化合物(III)。
实施例1：不同类型的氧化剂选择性氧化引入亚砜官能团(以化合物III-03的合成为例)
按照文献(Tetrahedron Lett.,2017,58,2381-2384)合成II-03后，参考通用氧化步骤A，以2-(2-丙硫基)苄氯II-03为起始原料，通过重结晶操作得到白色固体III-03(5.0g,94％)；参考通用氧化步骤B，以2-(2-丙硫基)苄氯II-03为起始原料，得到白色固体III-03(100mg,94％)；参考通用氧化步骤C，2-(2-丙硫基)苄氯II-03为起始原料，通过重结晶操作得到白色固体III-03(46g,91％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.54-7.46(3H,m,Ar-H),4.71(2H,s,-CH2Ph),3.05-2.99(1H,m,-CH(CH3)2),1.31(3H,d,J＝6.6Hz,-CH(CH 3)2),1.17(3H,d,J＝6.6Hz,-CH(CH 3)2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.7,135.6,131.6,131.1,129.7,126.0,54.3,41.6,17.6,13.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C10H13ClOSNa 239.0268；Found 239.0265。不同类型的氧化剂对收率影响不大，通用氧化步骤A和通用氧化步骤C尤其适用于大量合成目标产物。
实施例2：过氧化氢-酸混合物选择性氧化引入亚砜官能团(以化合物III-01的合成为例)
按照文献(J.Org.Chem.,2011,76,1513-1520)合成II-01后，参考通用氧化步骤C，以2-甲硫基苄氯II-01为起始原料，通过重结晶操作得到白色固体III-01(14g,94％)；参考通用氧化步骤D，以2-甲硫基苄氯II-01为起始原料，得到白色固体III-01(5g,91％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.58(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.48(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.40(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),4.80(1H,d,J＝11.4Hz,-CH2Ph),4.61(1H,d,J＝11.4Hz,-CH2Ph),2.81(3H,s,-CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ145.5,134.3,131.7,130.8,130.7,124.4,44.2,41.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+calcdfor C8H9ClOSNa 210.9955；Found 210.9949.
实施例3：化合物III-02的合成
根据文献(J.Org.Chem.,2011,76,1513-1520)中合成化合物5c的类似方法合成II-02后，参考通用氧化步骤C，以2-乙硫基苄氯II-02为起始原料，通过重结晶操作得到白色固体III-02(879mg,92％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.55(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.48(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.43(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),4.76(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.64(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),3.06-3.00(1H,m,-CH 2CH3),2.88-2.82(1H,m,-CH 2CH3),1.29(3H,t,J＝7.8Hz,-CH2CH 3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.1,134.9,131.6,131.0,130.2,125.4,50.6,41.7,6.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C9H11ClOSNa 225.0111；Found225.0106.
实施例4：化合物III-04的合成
按照文献(Monatsh.Chem.,1965,96,182-207)合成II-04后，参考通用氧化步骤A，以2-苯硫基苄氯II-04为起始原料，得到白色固体III-04(0.4g,95％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(1H,m,Ar-H),7.65-7.64(2H,m,Ar-H),7.50-7.48(1H,m,Ar-H),7.47-7.43(5H,m,Ar-H),4.88(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.70(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.6,144.3,136.1,132.0,131.3,130.9,130.3,129.6,126.5,125.6,41.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C13H11ClOSNa273.0111；Found 273.0111.
实施例5：化合物III-05的合成
按照文献(Collect.Czech.Chem.Commun.,1968,33,1895-1910)合成II-05后，参考通用氧化步骤A，以2-(4-甲基苯硫基)苄氯II-05为起始原料，得到白色固体III-05(0.4g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(1H,m,Ar-H),7.54-7.44(5H,m,Ar-H),7.25(2H,d,J＝6.8Hz,Ar-H),4.83(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.67(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),2.35(s,3H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.4,142.0,141.4,135.8,131.9,130.8,130.3,126.2,125.8,41.9,21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+calcd forC14H13ClOSNa 287.0268；Found 287.0261.
实施例6：化合物III-06的合成
根据文献(J.Am.Chem.Soc.2020,142,5498-5503)合成S1后，称取S1(34mg,0.16mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)于反应瓶，加入二氯甲烷溶解(0.8mL)，冰浴下依次加入三乙胺(45μL,0.32mmol)、对甲基苯磺酰氯(62mg,0.32mmol)。加料完毕后，移至室温反应24小时。反应完毕后，反应体系用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤。随后有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得油状液体II-06(29mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.21(1H,t,J＝7.6Hz,Ar-H),7.12(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),4.96(2H,s,-CH2Ph),3.41(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),2.79(2H,q,J＝7.6Hz,-CH 2CH3),1.29(6H,d,J＝7.2Hz,-CH(CH 3)2),1.27(3H,t,J＝7.2Hz,-CH2CH 3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.4,139.2,133.7,129.5,127.8,127.1,41.7,40.3,29.9,25.9,22.6,15.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+O+Na]+calc.forC12H17OClSNa 267.0581；Found267.0582.
参考通用氧化步骤A，以2-(2-丙硫基)-6-乙基苄氯II-06为起始原料，得到无色液体III-06(30mg,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-H),7.49(1H,t,J＝8.0Hz,Ar-H),7.37(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),4.80(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.76(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),3.08(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),2.82(2H,q,J＝7.6Hz,-CH 2CH3),1.35(3H,d,J＝7.2Hz,-CH(CH 3)2),1.29(3H,t,J＝7.6Hz,-CH2CH 3),1.14(3H,d,J＝6.4Hz,-CH(CH 3)2).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.1,142.7,132.7,131.8,129.9,123.8,54.0,38.3,25.0,18.0,15.4,13.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C12H17ClOSNa 267.0581；Found 267.0584.
实施例7：化合物III-07的合成
根据文献(Monatsh.Chem.1965，96,182-207)中合成化合物ⅩⅩⅩⅤ的类似方法以市售材料S2为原料合成化合物II-07(170mg,3％for 4steps)。Rf＝0.53(石油醚).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(1H,s,Ar-H),7.87(1H,s,Ar-H),7.84-7.82(1H,m,Ar-H),7.71-7.69(1H,m,Ar-H),7.51-7.45(2H,m,Ar-H),7.30-7.19(5H,m,Ar-H),4.88(2H,s,-CH2).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ136.3,136.1,134.1,133.8,133.0,131.7,130.0,130.0,129.5,128.0,127.5,127.3,127.2,127.0,45.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H13ClOSNa323.0268；Found 323.0274.
参考通用氧化步骤A，以2-苯硫基-3-氯甲基萘II-07为起始原料，得到III-07(136mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(1H,s,Ar-H),7.97(1H,m,Ar-H),7.93(1H,s,Ar-H),7.87-7.85(1H,m,Ar-H),7.68-7.65(2H,m,Ar-H),7.61-7.56(2H,m,Ar-H),7.44(3H,m,Ar-H),4.82(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2),4.71(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.5,141.0,134.5,133.0,131.9,131.7,130.8,129.7,128.9,128.7,128.1,128.0,127.6,126.5,42.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C17H13ClOSNa323.0268；found 323.0277.
实施例8：化合物III-08的合成
根据文献(Chem.Sci.,2022,13,8759–8765)合成S3后，称取S3(150mg,0.16mmol)于反应瓶，加入二氯甲烷(0.4mL)溶解，冰浴下缓慢滴加亚磺酰氯的二氯甲烷溶液(18μL,0.25mmol)，加料完毕后，移至室温反应0.5小时。反应完毕后，反应体系用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤。随后有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物II-08(98 mg,64％)。H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.53-7.51(1H,m,Ar-H),7.46-7.45(1H,m,Ar-H),7.29-7.27(2H,m,Ar-H),4.84(2H,s,-CH2Ph),3.71(4H,t,J＝6.6 Hz),3.69-3.64(4H,m),3.38-3.35(1H,m,SCH),2.40-2.32(4H,m,-CH 2CH 2C6F13).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ139.9,134.5,134.1,130.8,129.4,128.6,70.4,63.3(t,J＝4.0 Hz,-CH2CH2C6F13),49.1,44.8,31.5(t,J＝21.6 Hz,-CH2 CH2C6F13).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C26H19ClF26O2SNa 947.0271；Found 947.0276.
参考通用氧化步骤A，以2-(2-丙硫基)-6-乙基苄氯II-08为起始原料，得到无色液体III-08(100 mg,85％)。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.90-7.89(1H,m,Ar-H),7.55-7.49(3H,m,Ar-H),4.76(1H,d,J＝12.0 Hz,-CH2Ph),4.67(1H,d,J＝12.0 Hz,-CH2Ph),3.79-3.68(6H,m),3.64-3.57(2H,m),3.31-3.27(1H,m),2.39-2.30(2H,m),2.26-2.19(2H,m).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ141.1,135.8,131.9,131.3,129.8,125.7,66.8,64.3,63.9,63.5,63.2,41.2,31.5(t,J＝21.5 Hz,-CH2 CH2C6F13),31.4(t,J＝21.6 Hz,-CH2 CH2C6F13).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C26H19ClF26O3SNa 963.0220；Found 963.0209.
实施例9：化合物III-09的合成
按照文献(Synthesis.,2011,3,397-408)中合成化合物10的类似方法合成II-09后，参考通用氧化步骤A，以3-氯丙基苯基硫醚II-09为起始原料，得到无色液体III-09(40mg,85％)。将获得的产物立即进行核磁测试，结果如下：1H NMR(600 MHz,CD2Cl2)δ7.74-7.73(2H,m,Ar-H),7.56-7.51(5H,m,Ar-H),7.37-7.35(2H,d,J＝8.0 Hz,Ar-H),4.12-4.08(1H,m),4.07-4.03(1H,m),2.88-2.84(1H,m),2.70-2.66(1H,m),2.44(3H,s,-CH3),2.13-2.06(1H,m),1.91-1.84(1H,m).13C NMR(150 MHz,CD2Cl2)δ145.6,144.0,133.0,131.3,130.3,129.6,128.2,124.2,69.4,52.9,22.0,21.7.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC16H19O4S2 339.0719；Found 339.0715.
本发明中式(I)所示化合物的不对称二硫醚构建阶段的憎水溶剂、碱的种类具体优化数据见实施例10-11：
实施例10：憎水溶剂种类的筛选(以化合物I-09的合成为例)
具体操作如下：称取化合物III-03、五水硫代硫酸钠于反应瓶，加入适量水(五水硫代硫酸钠的浓度c＝0.4 M)，升温至50℃反应4小时后，反应体系澄清，TLC监测化合物III-03转化完全后，不经任何后处理操作，冷却上述反应体系至0℃，依次加入憎水溶剂(v憎水溶剂/v体系中水＝1:6，体积比，下同)、苯硫酚钠(1.2当量，浓度c＝1M)的水溶液，0℃条件下反应6小时后，经二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析纯化得无色油状液体Ⅰ-09。其中，不同种类的憎水溶剂的反应效率有所差异，以二氯甲烷为憎水溶剂时效果最佳(1.34g,90％for 2steps；另外，基于上述反应条件进行扩大反应，可以以两步84％的收率制得25g规模的I-09，收率稍有下降)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.80(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,Ar-H),7.46-7.42(3H,m,Ar-H),7.37(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.33-7.27(3H,m,Ar-H),7.21(1H,m,Ar-H),4.09(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),4.03(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.91(1H,hept,J＝7.2Hz,-CH(CH3)2),1.22(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3),1.10(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.6,136.6,134.5,131.4,131.1,129.3,128.8,128.6,127.6,125.9,54.2,39.2,17.6,13.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H18OS3Na 345.0412；Found 345.0411.注：后续实例中若无特殊说明，均选用二氯甲烷为憎水溶剂。
实施例11：碱的种类筛选(以化合物I-02的合成为例)
具体操作如下：称取化合物III-01、五水硫代硫酸钠于反应瓶，加入适量水(五水硫代硫酸钠的浓度c＝0.4M)，升温至50℃反应4小时后，反应体系澄清，TLC监测化合物III-01转化完全后，不经任何后处理操作，冷却上述反应体系至0℃，依次加入憎水溶剂二氯甲烷(v二氯甲烷/v体系中水＝1:6)、4-甲基苯硫酚(1.2当量)以及碱(1.0当量，浓度c＝0.8M)水溶液反应2.5小时后，经二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经重结晶操作纯化得白色固体Ⅰ-02。其中以碳酸钾为碱时反应效果最佳(1.5g,92％for2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(1H,dd,J＝7.8,0.6Hz,Ar-H),7.51(1H,td,J＝7.8,0.6Hz,Ar-H),7.41(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.30(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.26(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.09(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),4.13(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.00(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.68(3H,s,-CH3),2.32(3H,s,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.3,138.3,133.9,133.0,131.4,131.2,130.1,129.9,129.7,124.4,44.0,39.1,21.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16OS3Na 331.0255；Found 331.0257.注：后续实例中若无特殊说明，均选用碳酸钾为碱。
实施例12-40：本发明结构通式(I)所示的化合物的不对称二硫醚构建阶段
如无特别说明，实施例12-40的不对称二硫醚构建阶段可按照以下两套标准操作程序进行：
二硫醚构建步骤D：称取化合物(III)、五水合硫代硫酸钠(1.3当量)于反应瓶，加入适量水(使五水硫代硫酸钠对应的浓度c＝0.4M)，可见化合物(III)悬浮于水中，升温至50℃反应一段时间后，反应体系澄清且无不溶物；TLC监测化合物(III)转化完全后，不经任何后处理操作，冷却上述反应体系至0℃，依次加入二氯甲烷(v二氯甲烷/v体系中水＝1:6)、R2SM(1.2当量)的水溶液(R2SM的浓度c＝1M)反应一定时间后，经二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析或重结晶操作纯化得到含亚砜基团的不对称二硫醚化合物(I)。
二硫醚构建步骤E：称取化合物(III)、五水合硫代硫酸钠(1.3当量)于反应瓶，加入适量水(使五水硫代硫酸钠对应的浓度c＝0.4M)，可见化合物(III)悬浮于水中，升温至50℃反应一段时间后，反应体系澄清且无不溶物；TLC监测化合物(III)转化完全后，不经任何后处理操作，冷却上述反应体系至0℃，依次加入二氯甲烷(v二氯甲烷/v体系中水＝1:6)、R2SH(1.2当量)以及碳酸钾(1.0当量，碳酸钾的浓度c＝0.8M)水溶液反应一定时间后，经二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析或重结晶操作纯化得到含亚砜基团的不对称二硫醚化合物(I)。
实施例12：化合物I-01的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-01为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，得白色固体I-01(1.4g,90％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz,Ar-H),7.50(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.42-7.38(3H,m,Ar-H),7.30-7.20(4H,m,Ar-H),4.14(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),4.00(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.69(1H,s,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.2,136.5,133.8,131.4,131.3,129.7,129.3,129.0,127.8,124.4,44.0,39.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H14OS3Na317.0099；Found 317.0100.
实施例13：化合物I-03的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-01为起始原料(其中R2SH为4-甲氧基苯硫酚)，得无色油状液体Ⅰ-03(1.6g,93％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.51(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.42(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.34-7.31(2H,m,Ar-H),7.27(1H,dd,J＝7.8,0.8Hz,Ar-H),6.82-6.79(2H,m,Ar-H),4.13(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),4.01(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),3.79(3H,s,-OCH3),2.64(3H,s,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.3,145.3,134.0,133.2,131.4,131.2,129.7,127.3,124.4,114.9,55.7,43.9,39.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16O2S3Na347.0205；Found 347.0207.
实施例14：化合物I-04的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-01为起始原料(其中R2SH为4-溴苯硫酚)，得白色固体Ⅰ-04(200mg,58％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.51(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.40-7.38(3H,m,Ar-H),7.27-7.23(3H,m,Ar-H),4.12(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.00(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.72(3H,s,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.3,135.8,133.7,132.3,131.3,130.2,129.8,124.5,121.7,44.0,39.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H13BrOS3Na 394.9204；Found394.9207.
实施例15：化合物I-05的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-01为起始原料(其中R2SH为4-硝基苯硫酚)，得浅黄色固体Ⅰ-05(150mg,49％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.07(2H,m,Ar-H),7.97(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.54-7.45(3H,m,Ar-H),7.36(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.23(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),4.15(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),4.05(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.78(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.6,145.8,145.2,133.4,131.5,131.3,130.1,126.5,124.6,124.3,43.9,39.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C14H13NO3S3Na 361.9950；Found 361.9949.
实施例16：化合物I-06的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-01为起始原料(其中R2SM为甲硫醇钠)，得无色油状液体Ⅰ-06(400mg,75％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz,Ar-H),7.54(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.45(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.35(1H,dd,J＝7.8,0.8Hz,Ar-H),4.11(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),3.96(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.82(3H,s,-CH3),2.17(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,134.7,131.3,131.1,129.6,124.4,44.1,38.5,23.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C9H12OS3Na 254.9942；Found 254.9941.
实施例17：化合物I-07的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-02为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，得到淡黄油状液体Ⅰ-07(690mg,91％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),7.48-7.36(4H,m,Ar-H),7.30-7.20(4H,m,Ar-H),4.10(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),4.02(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),2.89(1H,m,-CH2),2.75(1H,m,-CH2),1.23(3H,t,J＝7.6Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.0,136.5,134.1,131.5,131.2,129.3,129.2,128.8,127.7,125.3,50.5,39.1,7.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16OS3Na331.0255；Found 331.0254.
实施例18：化合物I-08的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-02为起始原料(其中R2SH为4-甲氧基苯硫酚)，得到无色油状液体Ⅰ-08(1.5g,90％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.47(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.40(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.39-7.33(2H,m,Ar-H),7.29(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),6.83-6.79(m,2H,Ar-H),4.09(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),4.03(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),3.79(3H,s,-OMe),2.90-2.77(1H,m,-CH2),2.75-2.64(1H,m,-CH2),1.19(3H,t,J＝7.2Hz,-CH3).13CNMR160.2,143.0,134.2,133.0,131.5,131.1,129.1,127.4,125.3,114.9,55.7,50.4,39.1,7.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H18O2S3Na 361.0361；Found 361.0362.
实施例19：化合物I-10的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-甲基苯硫酚)，得到淡黄色油状液体Ⅰ-10(1.43g,92％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.79(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.47(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.41(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.36(3H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.14(2H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),4.13(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),4.03(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),2.87(1H,hept,J＝6.6Hz,-CH(CH3)2),2.33(3H,s,-CH3),1.20(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3),1.06(3H,d,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ141.6,138.0,134.5,133.2,131.4,131.1,130.1,129.6,128.7,125.9,54.0,39.1,21.3,17.6,13.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20S3Na 359.0568；Found 359.0573.
实施例20：化合物I-11的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-甲氧基苯硫酚)，得无色油状液体Ⅰ-11(1.43g,88％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.44(1H,td,J＝7.2,1.2,Hz,Ar-H),7.41-7.36(3H,m,Ar-H),7.32(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),6.84-6.79(2H,m,Ar-H),4.09(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),4.01(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.79(3H,s,-OCH3),2.87(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),1.19(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3),1.06(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.1,141.6,134.6,132.8,131.4,131.0,128.7,127.4,125.9,114.9,55.6,54.0,39.1,17.6,13.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20O2S3Na 375.0518；Found375.0522.
实施例21：化合物I-12的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为2-甲氧基苯硫酚)，得到无色油状液体Ⅰ-12(1.5g,92％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.59(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.48-7.44(1H,m,Ar-H),7.42-7.38(2H,m,Ar-H),7.25-7.23(1H,m,Ar-H),6.96(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),6.88(1H,dd,J＝7.8,0.6Hz,Ar-H),4.13(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.09(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),3.90(3H,s,-OCH3),2.97(1H,hept,J＝7.2Hz,-CH(CH3)2),1.26(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3),1.12(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ157.4,141.6,134.6,131.4,131.1,129.6,129.0,128.7,125.9,124.5,121.5,111.2,56.1,54.1,39.2,17.7,13.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20O2S3Na 375.0518；Found 375.0519.
实施例22：化合物I-13的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为3-甲氧基苯硫酚)，得淡黄色油状液体Ⅰ-13(1.5g,92％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.44(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.37(1H,td,J＝7.8,1.8Hz,Ar-H),7.32(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.19(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.03-7.02(2H,m,Ar-H),6.75(1H,ddd,J＝7.8,2.4,0.6,Hz,Ar-H),4.19(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.02(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),3.79(3H,s,-OCH3),2.91(1H,hept,J＝7.2Hz,-CH(CH3)2),1.23(3H,d,J＝6.6Hz,-CH3),1.11(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.3,141.6,137.9,134.5,131.4,131.1,130.1,128.8,125.9,120.4,113.5,113.4,55.6,54.2,39.3,17.5,13.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20O2S3Na 375.0518；Found375.0520.
实施例23：化合物I-14的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为3,4-二甲氧基苯硫酚)，得淡黄色油状液体Ⅰ-14(785mg,88％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz,Ar-H),7.43(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.37(1H,td,J＝7.8,1.2,Hz,Ar-H),7.32(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.02(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz,Ar-H),6.99(1H,d,J＝2.4Hz,Ar-H),6.76(1H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),4.12(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.00(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),3.85(6H,s,-OMe),2.86(1H,hept,J＝6.6Hz,-CH(CH3)2),1.18(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3),1.08(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.6,149.5,141.7,134.7,131.4,131.1,128.7,127.7,125.8,123.7,113.9,111.6,56.3,54.1,39.2,17.5,13.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C18H22O3S3Na 405.0623；Found405.0614.
实施例24：化合物I-15的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-硝基苯硫酚)，得黄色油状液体Ⅰ-15(440mg,52％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09-8.06(2H,m,Ar-H),7.80(1H,dd,J＝7.8,0.6Hz,Ar-H),7.52-7.49(2H,m,Ar-H),7.44-7.39(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.32(1H,td,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.28(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),4.17(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.03(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.93(1H,hept,J＝6.6Hz,-CH(CH3)2),1.22(1H,d,J＝6.6Hz,-CH(CH 3)2),1.19(1H,d,J＝6.6Hz,-CH(CH 3)2).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ146.5,146.0,134.4,131.3,129.2,126.5,126.1,124.2,54.8,39.3,17.2,14.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H17NO3S3Na 390.0263；Found390.0263.
实施例25：化合物I-16的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-三氟甲基苯硫酚)，得到Ⅰ-16(766mg,85％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz,Ar-H),7.52-7.47(4H,m,Ar-H),7.42(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.33(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.28(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz,Ar-H),4.12(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),4.01(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.91(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),1.22(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),1.15(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ141.6,134.4,131.3,131.2,129.2(q,J＝32.5Hz),129.0,127.2,126.0(q,J＝3.4Hz),126.0,124.1(q,J＝270.0Hz),54.5,39.2,17.3,13.7.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.54(br H).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H17F3OS3Na 413.0286；Found 413.0278.
实施例26：化合物I-17的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-氟苯硫酚)，得淡黄色油状液体Ⅰ-17(644mg,82％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.43(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.41-7.37(2H,m,Ar-H),7.35(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.30(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),6.99-6.93(2H,m,Ar-H),4.10(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),4.00(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.88(1H,hept,J＝7.2Hz,-CH(CH3)2),1.20(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),1.10(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.6(d,J＝248.0Hz),141.6,134.5,131.94(d,J＝3.2Hz),131.5(d,J＝8.3Hz),131.4,131.1,128.8,125.9,116.4(d,J＝22.2Hz),54.2,39.1,17.5,13.4.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-113.77(m)HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H17FOS3Na363.0318；Found 363.0316.
实施例27：化合物I-18的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-氯苯硫酚)，得淡黄色油状液体Ⅰ-18(540mg,82％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.44(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.38-7.32(3H,m,Ar-H),7.29(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.25-7.21(2H,m,Ar-H),4.09(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.99(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.89(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),1.21(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),1.12(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.6,135.2,134.4,133.6,131.3,131.1,129.8,129.3,128.9,125.9,54.3,39.1,17.4,13.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H17ClOS3Na 379.0022；Found 379.0018.
实施例28：化合物I-19的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-溴苯硫酚)，得黄色油状液体Ⅰ-19(580mg,63％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz,Ar-H),7.44(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.40-7.33(3H,m,Ar-H),7.31-7.26(3H,m,Ar-H),4.09(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.99(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.89(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),1.21(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),1.12(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ141.7,135.9,134.4,132.3,131.4,131.1,130.0,128.9,126.0,121.5,54.3,39.1,17.4,13.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H17BrOS3Na422.9517；Found 422.9520.
实施例29：化合物I-20的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-03为起始原料(其中R2SM为甲硫醇钠)，得淡黄色油状液体Ⅰ-20(1.0g,83％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.48(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.44(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.40(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz,Ar-H),4.08(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),3.97(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),3.02(1H,hept,J＝6.6Hz,-CH(CH3)2),2.19(3H,s,-CH3),1.29(3H,d,J＝6.6Hz,-CH3),1.16(3H,d,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ141.4,135.3,131.0,130.9,128.5,125.7,54.0,38.2,23.1,17.3,13.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC11H16OS3Na 283.0255；Found 283.0257.
实施例30：化合物I-21的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为乙硫醇)，得淡黄色油状液体Ⅰ-21(538mg,85％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝7.6,1.6,Hz,Ar-H),7.51-7.38(3H,m,Ar-H),4.06(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.96(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.03(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),2.51(1H,q,J＝7.2Hz,-CH2),2.50(1H,q,J＝7.2Hz,-CH2)1.30(3H,d,J＝7.2Hz,-CH3),1.24(3H,t,J＝7.2Hz,-CH3),1.16(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.6,135.5,131.2,130.9,128.7,125.9,54.3,39.4,32.9,17.6,14.6,13.4.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC12H18OS3Na 297.0412；Found 297.0407.
实施例31：化合物I-22的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为苄硫醇)，得无色油状液体Ⅰ-22(683mg,88％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz,Ar-H),7.42(1H,td,J＝7.6,1.6Hz,Ar-H),7.37(1H,td,J＝7.6,1.6Hz,Ar-H),7.31-7.17(6H,m,Ar-H),3.71-3.59(4H,m,-CH2Ph),2.89(1H,hept,J＝6.8Hz,-CH(CH3)2),1.21(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),1.09(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.5,137.3,135.4,131.2,131.0,129.6,128.9,128.7,127.8,125.8,54.3,43.8,39.2,17.5,13.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20OS3Na 359.0568；Found 359.0551.
实施例32：化合物I-23的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-03为起始原料(其中R2SH为4-甲氧基苄硫醇)，得Ⅰ-23(744mg,88％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz,Ar-H),7.47(1H,td,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.42(1H,td,J＝7.2,1.6Hz,Ar-H),7.27(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.19(2H,m,Ar-H),6.85(2H,m,Ar-H),3.78(3H,s,-OCH3),3.75(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.70(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.69(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),3.66(1H,d,J＝12.8Hz,-CH2Ph),2.95(1H,m,-CH(CH3)2),1.26(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),1.14(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.4,141.6,135.5,131.2,131.0,130.7,129.2,128.7,125.8,114.3,55.5,54.3,43.2,39.2,17.5,13.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C18H22O2S3Na 389.0674；Found 389.0679.
实施例33：化合物I-24的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-04为起始原料(其中R2SM为甲硫醇钠)，得Ⅰ-24(250mg,75％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(1H,m,Ar-H),7.67-7.63(2H,m,Ar-H),7.47-7.37(6H,m,Ar-H),4.17(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.10(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.15(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,144.3,136.4,131.6,131.3,131.2,129.5,129.3,126.6,125.8,38.8,23.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C14H14OS3Na 317.0099；Found 317.0101.
实施例34：化合物I-25的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-05为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，得Ⅰ-25(2.55g,91％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz,Ar-H),7.47-7.36(5H,m,Ar-H),7.32(1H,td,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.29-7.24(3H,m,Ar-H),7.23-7.16(3H,m,Ar-H),4.16(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.04(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.34(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.2,141.9,141.5,136.7,135.1,131.4,131.3,130.2,129.3,129.2,128.2,127.4,126.1,126.0,39.5,21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H18OS3Na 393.0412；Found 393.0413.
实施例35：化合物I-26的合成
参考通用二硫醚构建步骤E，以化合物III-05为起始原料(其中R2SH为4-甲氧基苯硫酚)，得Ⅰ-26(395mg,87％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.38-7.43(3H,m,Ar-H),7.33-7.37(3H,m,Ar-H),7.29(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.19(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),6.78-6.81(2H,m.Ar-H),4.16(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.05(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),3.77(s,3H,-OMe),2.34(s,3H,-CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ160.0,144.4,141.8,141.6,135.4,132.6,131.4,131.3,130.2,129.3,127.6,126.2,126.0,114.9,55.6,39.4,21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C21H20O2S3Na 423.0518；Found 423.0510.
实施例36：化合物I-27的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-05为起始原料(其中R2SM为甲硫醇钠)，得Ⅰ-27(300mg,85％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz,Ar-H),7.53(2H,d,J＝8.0Hz,Ar-H),7.46-7.36(3H,m,Ar-H),7.25-7.23(2H,m,Ar-H),4.12(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.06(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),2.35(3H,s,-CH3),2.14(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,141.8,141.7,136.1,131.4,131.2,130.2,129.3,126.3,126.0,38.8,23.3,21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16OS3Na331.0255；Found 331.0260.
实施例37：化合物I-28的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-06为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，可得无色液体Ⅰ-28(26mg,82％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.55-7.52(2H,m,Ar-H),7.40(1H,t,J＝7.2Hz,Ar-H),7.33(2H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.28(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.27-7.25(1H,m,Ar-H),4.16(2H,s,-CH2Ph),2.91(1H,hept,J＝6.6Hz,-CH(CH3)2),2.73(1H,q,J＝7.2Hz,-CH 2CH3),2.72(1H,q,J＝7.2Hz,-CH 2CH3),1.21(6H,m,-CH3),1.09(1H,d,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.9,142.8,136.8,131.5,131.0,129.3,129.2,129.0,127.8,123.6,54.3,36.7,25.3,17.8,15.4,13.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C18H22OS3Na 373.0725；Found373.0724.
实施例38：化合物I-29的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-07为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，可得无色油状液体Ⅰ-29(30mg，73％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.41(1H,s),7.90-7.88(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.68(1H,s),7.58-7.56(2H,m),7.54-7.51(2H,m),7.42-7.38(3H,m),7.37-7.35(2H,m),7.18-7.15(2H,m),7.11-7.08(1H,m),4.13(1H,d,J＝13.2Hz),4.06(1H,d,J＝13.2Hz).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.7,141.0,136.7,134.3,132.7,131.7,131.2,130.8,129.7,129.1,128.8,128.4,128.3,127.9,127.4,127.2,126.7,40.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C23H18OS3Na 429.0412；Found429.0417.
实施例39：化合物I-30的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-08为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，得无色液体Ⅰ-30(55mg，55％for 2steps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.45-7.43(3H,m,Ar-H),7.39(1H,t,J＝7.2Hz,Ar-H),7.33(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.27(2H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.20(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),4.13(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),3.95(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),3.75-3.71(2H,m),3.67-3.56(6H,m),3.21(1H,quint.J＝6.0Hz,-SCH),2.34-2.17(4H,m).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ141.1,136.6,134.9,131.5,131.4,129.2,128.9,128.1,127.4,125.5,66.9,64.3,64.0,63.5(t,J＝3.7Hz),63.2(t,J＝3.4Hz),38.6,31.5(t,J＝21.5Hz),31.4(t,J＝21.6Hz).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C32H24F26O3S3Na 1069.0365；Found 1069.0363.
实施例40：化合物I-31的合成
参考通用二硫醚构建步骤D，以化合物III-09为起始原料(其中R2SM为苯硫酚钠)，得无色液体Ⅰ-31(64mg,70％for 2steps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.47(7H,m,Ar-H),7.32-7.28(2H,m,Ar-H),7.23-7.20(1H,m,Ar-H),2.92-2.74(4H,m),2.21-2.10(1H,m),2.06-1.95(1H,m).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.7,137.1,131.3,129.5,129.3,128.2,127.3,124.2,55.4,37.3,21.4.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16OS3Na331.0253；Found 331.0255.
实施例41：化合物I的百克级制备(以化合物I-02的合成为例)
按照文献(J.Org.Chem.,2011,76,1513-1520)合成II-01后，称取170g的II-01于反应瓶内，加入56mL的醋酸，室温下采用恒压滴液漏斗缓慢滴加395mL的30wt％的过氧化氢水溶液，保持室温反应直至反应完全。随后，在反应瓶中加入足量的水充分搅拌后，减压抽滤、冻干后得到白色固体III-01(171g，92％)。将所得III-01置于多颈反应瓶内，加入292g的五水硫代硫酸钠以及0.9L的水，50℃加热反应4小时直至TLC监测化合物III-01转化完全。不经任何后处理操作，将上述反应液冷却至0℃，依次加入0.53L的二氯甲烷和对甲基苯硫酚(124g,1.1当量)，使用蠕动泵将碳酸钾(125g,1.0当量，c碳酸钾＝0.8M,v水＝1.13L)水溶液滴加至反应体系(滴加时间为2.5小时)。滴加完毕后，保持0℃继续反应30分钟后，经二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经重结晶操作纯化得到白色固体I-02(254g,91％for2steps)。
实施例42-72中所涉及的糖基供体(IV)，其中：
化合物IV-01～IV-03、IV-05～IV-09、IV-15、IV-17、IV-22可根据文献(Org.Biomol.Chem.,2019,17,8379–8383)中合成化合物2的类似方法合成；
化合物IV-10、IV-11分别参考文献(Org.Lett.,2020,22,6584-658、Org.Lett.,2005,7,4653-4656)合成；
化合物IV-04，可按以下合成路线进行合成：
称取市售的全乙酰基葡萄糖S8(1.0g,2.56mmol)、2,6-二甲基苯硫酚(430mg,3.07mmol)，加入粉末分子筛(200mg)和无水二氯甲烷(6.0mL)，冰浴下滴加三氟甲磺酸(180μL,2.05mmol)。反应2小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色固体Ⅳ-04(900mg,75％)。Rf＝0.53(石油醚-乙酸乙酯2:1).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.15(1H,dd,J＝8.4,6.6Hz,Ar-H),7.09(2H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),5.15(1H,t,J＝9.6Hz),5.08(1H,t,J＝9.6Hz),5.03(1H,t,J＝9.6Hz),4.39(1H,d,J＝9.6Hz,H-1),4.13(1H,dd,J＝12.0,6.0Hz),4.02(1H,dd,J＝12.0,1.8Hz),3.49-3.47(1H,m),2.50(6H,s,-CH3),2.10(3H,s,-COCH3),2.00(3H,s,-COCH3),1.99(3H,s,-COCH3),1.98(3H,s,-COCH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,170.5,169.6,169.6,144.3,131.1,129.6,128.5,88.7,75.6,74.2,70.8,68.7,62.5,22.5,20.9,20.8,20.8,20.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C22H28O9SNa 491.1346；Found 491.1347.
化合物IV-12可根据文献(Org.Lett.,2013,15,4904–4907)中合成化合物1c的类似方法合成；
化合物IV-13可根据文献(J Carbohydr Chem.1997,16,947-966)合成；
化合物IV-14、IV-16、IV-18、IV-21可根据文献(Org.Lett.,2004,6,3797–3800)合成；
化合物IV-19可根据文献(J Carbohydr Chem.,2007,26,349-368)合成；
化合物IV-20可根据文献(Synthesis,2007,9,1412–1420)合成；
化合物IV-23可根据文献(Eur.J.Org.Chem.,2013,6158–6166)合成；
化合物IV-24，可按以下合成路线进行：
根据文献(Angew.Chem.Int.Ed.2021,60,24859–24863)合成S9后，称取S9(50mg,0.18mmol)溶于无水四氢呋喃(1.0mL)，加入羰基咪唑(60mg,0.37mmol)，室温下反应10小时，旋去四氢呋喃，反应液经乙酸乙酯萃取，依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。向粗产品中加入4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)，二氯甲烷(1.0mL)，冰浴下，依次加入三乙胺(51μL,0.37mmol)，苯甲酰氯(32μL,0.028mmol)，加毕移至室温继续反应4小时。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经二氯甲烷/石油醚重结晶，得白色片状固体Ⅳ-24(52mg,70％)Rf＝0.38(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(2H,dd,J＝8.4,1.2Hz,Ar-H),7.62-7.59(1H,m,Ar-H),7.46(2H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.36(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.09(2H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),5.16(1H,dd,J＝8.4,6.0Hz,H-2),4.98(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz,H-3),4.91(1H,d,J＝8.4Hz,H-1),4.67(1H,dd,J＝7.2,1.8Hz,H-4),3.98(1H,qd,J＝6.6,2.4Hz,H-5),2.32(3H,s,-CH3),1.47(3H,d,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,153.5,139.1,134.0,133.9,130.1,130.1,129.2,128.8,128.2,85.2,77.2,76.57,71.9,71.2,21.4,16.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C21H20O6SNa 423.0873；Found 423.0872.
化合物IV-25可根据文献(Org.Biomol.Chem.,2019,17,2877–2882)合成；
化合物IV-26可根据文献(Carbohydr.Res.,2006,341,1702-1707)合成；
化合物IV-27可根据专利(CA2646407A1)合成；
化合物IV-28，可按以下合成路线进行：
称取市售的S11(500mg,1.92mmol)，氩气氛围下加入无水二氯甲烷(3.7mL)与对甲基苯硫酚(287mg,2.30mmol)，冷却至-40℃，缓慢加入三氟化硼·乙醚溶液(0.38mL,2.88mmol)。-40℃下反应0.5h，随即加入1.0mL三乙胺终止。反应体系用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得无色糖浆Ⅳ-28(543mg,87％)。Rf＝0.51(石油醚-乙酸乙酯4:1).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40(2H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.11(2H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),5.18-5.16(2H,m),4.85-4.81(1H,m),4.11-4.07(1H,m),2.31(3H,s,-CH3),2.06(3H,s,-COCH3),2.02(3H,s,-COCH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)169.9,169.7 138.8,134.3,129.9,128.0,87.7,78.6,75.3,74.3,21.3,20.8,20.7,19.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC16H20O5SNa,347.0924；Found 347.0922.
化合物IV-29可根据文献(Eur.J.Org.Chem.,2021,4525-4530)
实施例42-72中所涉及的糖基受体(V)，其中化合物V-02、V-09、V-14、V-17、V21～V25为市售化合物；
化合物V-01可根据文献(Tetrahedron Lett.,2017,58,2389-2392)合成；
化合物V-03可根据文献(Carbohydr.Res.,1982,108,97-102)合成；
化合物V-04可根据文献(J.Am.Chem.Soc.,2019,141,8509-8515)合成；
化合物V-05可根据文献(Chin.Chem.Lett.,2022,33,288-292)合成；
化合物V-06可根据文献(Carbohydr.Res.,2017,452,35-42)合成；
化合物V-07可根据文献(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,8190-8194)合成；
化合物V-08可根据文献(Carbohydr.Res.,1981,92,154-156)合成；
化合物V-10可根据文献(Org.Chem.Front.,2019,6,3116–3120)合成；
化合物V-11可根据文献(J.Org.Chem.,2007,72,10268-10271)合成；
化合物V-12可根据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2020,30,127276)合成；
化合物V-13可根据文献(J.Am.Chem.Soc.,2019,141,11775-11780)合成；
化合物V-15可根据文献(Tetrahedron.,2003,59,3063-3087)合成；
化合物V-16，可按以下合成路线进行：
冰浴下，向市售购得的S10(200mg,0.49mmol)的无水吡啶(2.0mL)溶液中滴加乙酸酐(0.23mL,2.46mmol)。加毕，自然恢复室温，继续反应7小时。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经柱层析纯化，得无色粘稠液体Ⅴ-17(151mg,68％).Rf＝0.45(石油醚-乙酸乙酯3:1).1HNMR(600MHz,CDCl3)δ4.58-4.53(1H,m,3α-H),3.83(1H,d,J＝1.2Hz,7α-H),3.64(3H,s,-OCH3),2.36-2.18(3H,m),1.97(3H,s,-COCH3),1.97-1.58(8H,m),1.49-1.22(10,m),1.18-1.08(4H,m),1.02(1H,td,J＝14.4,3.6Hz),0.90(3H,d,J＝6.6Hz,21-CH3),0.89(3H,s,19-CH3),0.64(3H,s,18-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.0,171.0,74.6,68.7,56.0,51.7,50.7,42.9,41.4,39.8,39.6,35.6,35.5,35.3 35.2,34.6,33.0,31.2,31.2,28.4,26.9,23.9,23.0,21.7,20.8,18.5,12.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C27H44O5Na471.3081；Found 471.3078.
化合物V-18可根据文献(J.Agric.Food Chem.,2010,58,2138-2149)中合成化合物19的类似方法合成；
化合物V-19可根据文献(Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,15866-15870)
化合物V-20可根据文献(Eur.J.Med.Chem.,2009,44,4112-412)
实施例42：本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
本发明的结构通式(I)所示的不同取代的化合物均适用于糖基给体Ⅳ-01和糖基受体Ⅴ-01的模型糖苷化反应，可高效制备二糖化合物Ⅵ-01。
具体实验操作：称取供体Ⅳ-01(55mg,0.12mmol)、受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和化合物(Ⅰ)(0.12mmol)，甲苯共沸除水，加入粉末分子筛(100mg)和无水二氯甲烷(1.0mL)，预冷至-40℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)，反应3小时。加入三乙胺终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆Ⅵ-01。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.19(15H,m,Ar-H),4.99(1H,t,J＝9.2Hz),4.95(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.92(1H,t,J＝9.2Hz),4.86(1H,t,J＝8.8Hz,H-2’),4.72-4.69(2H,m,-CH2Ph),4.56(1H,d,J＝11.6Hz,-CH2Ph),4.57-4.54(2H,m,-CH2Ph),4.46(1H,d,J＝7.6Hz,H-1’),4.39(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.11(1H,dd,J＝12.4,4.0Hz),3.87-3.78(3H,m),3.73(1H,dd,J＝10.8,2.8Hz),3.59-3.55(2H,m),3.44(1H,dd,J＝8.8,3.6Hz,H-2),3.34(1H,s,-OCH3),3.27(1H,m,H-5),1.97(3H,s,-COCH3),1.95(3H,s,-COCH3),1.92(3H,s,-COCH3),1.92(3H,s,-COCH3).
实施例43：本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在室温空气氛围中保存后反应活性测试
所述化合物结构通式(I)在室温空气氛围中稳定保存一定时间后，使之用于糖基供体IV-01与糖基受体V-01之间的糖苷化偶联。以活化试剂I-01、I-02为例：
具体实验操作：称取供体Ⅳ-01(55mg,0.12mmol)、受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和化合物(Ⅰ-01或I-02)(0.12mmol)，甲苯共沸除水，加入粉末分子筛(100mg)和无水二氯甲烷(1.0mL)，预冷至-40℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)，反应3小时。加入三乙胺终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆Ⅵ-01。
实施例44：本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
所述化合物可有效活化C1位不同取代的糖基供体Ⅳ-01～Ⅳ-11，使之与模型糖基受体Ⅴ-01发生糖苷化反应，高效制备二糖化合物Ⅵ-01。以活化试剂Ⅰ-09为例：
具体实验操作：称取供体IV-01～IV-11中的任意一者(0.12mmol)、受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和活化试剂Ⅰ-09(38.7mg,0.12mmol)，甲苯共沸除水，加入粉末分子筛(100mg)和无水二氯甲烷(1.0mL)，预冷至-40℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)，反应3小时。加入三乙胺终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆化合物Ⅵ-01。
实施例45：本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
所述化合物在-78～30℃的温度区间内均可活化模型糖基供体Ⅳ-01，合成二糖化合物Ⅵ-01。以活化试剂Ⅰ-11为例：
具体实验操作：称取糖基供体Ⅳ-01(55mg,0.12mmol)、糖基受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和活化试剂Ⅰ-11(42mg,0.12mmol)，甲苯共沸除水，加入新活化的粉末状分子筛(100mg)和无水二氯甲烷(1.0mL)，预冷至特定温度(如上表所示)。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)，反应特定时间(如上表所示；另外除上表中的特定时间外，也可以采用其他反应时间，反应温度越高，相应的反应时间可以越短)。加入Et3N终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆化合物Ⅵ-01。
对比例1：结构通式(ⅥI)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
具体实验操作：称取糖基供体Ⅳ-01(55mg,0.12mmol)、糖基受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和活化试剂VII(49mg,0.12mmol)，甲苯共沸除水，加入新活化的粉末状分子筛(100mg)和无水二氯甲烷(1.0mL)，预冷至特定温度。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)，反应特定时间。加入三乙胺终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆化合物Ⅵ-01。
实施例46：本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
所述化合物可在卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂中活化糖基供体Ⅳ-01，合成二糖化合物Ⅵ-01。以试剂Ⅰ-09为例：
具体实验操作：称取供体Ⅳ-01(55mg,0.12mmol)、受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和活化试剂Ⅰ-09(38.7mg,0.12mmol)，甲苯共沸除水，加入粉末分子筛和无水溶剂(1.0mL)，预冷至-40℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)，反应3小时。加入三乙胺终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆化合物Ⅵ-01。
实施例47：本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
亚化学剂量的式(Ⅰ)所示的化合物用于糖基供体Ⅳ-13的活化，以活化试剂Ⅰ-01、Ⅰ-02、Ⅰ-03、Ⅰ-04、Ⅰ-07、Ⅰ-09、Ⅰ-11、Ⅰ-20、Ⅰ-24、Ⅰ-25、Ⅰ-28、Ⅰ-29、Ⅰ-30、及Ⅰ-31为例。
具体实验操作：称取供体Ⅳ-13(72mg,0.12mmol)、受体Ⅴ-01(46mg,0.1mmol)和活化试剂式(Ⅰ)(0.06mmol)，甲苯共沸除水，加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(25mg,0.12mmol)、粉末分子筛(100mg)和无水二氯甲烷(1.0mL)，预冷至0℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(20μL,0.12mmol)。反应1小时后升温至30℃继续反应3小时。加入三乙胺终止，反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆化合物Ⅵ-02。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.19(15H,m,Ar-H),4.99(1H,t,J＝9.2Hz),4.95(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.92(1H,t,J＝9.2Hz),4.86(1H,t,J＝8.8Hz,H-2’),4.72-4.69(3H,m,-CH2Ph),4.56(1H,d,J＝11.6Hz,-CH2Ph),4.57-4.54(2H,m,-CH2Ph),4.46(1H,d,J＝7.6Hz,H-1’),4.39(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.11(1H,dd,J＝12.4,4.0Hz),3.87-3.78(3H,m),3.73(1H,dd,J＝10.8,2.8Hz),3.59-3.55(2H,m),3.44(1H,dd,J＝8.8,3.6Hz,H-2),3.34(1H,s,-OCH3),3.27(1H,m,H-5),1.97(3H,s,-COCH3),1.95(3H,s,-COCH3),1.92(3H,s,-COCH3),1.92(3H,s,-COCH3).
实施例48-72本发明结构通式(Ⅰ)所示的化合物在糖苷化反应中的应用
如无特别说明，实施例47-71的糖苷化反应可按照以下三套的标准操作程序进行：
反应标准操作程序A：称取糖基供体(1.2当量)、受体(1.0当量)和结构通式(Ⅰ)所示化合物(1.2当量)，甲苯共沸除水。加入干燥的分子筛(100mg/mL的CH2Cl2溶液形式)和无水二氯甲烷(使受体的浓度c＝0.1M)，预冷至-40℃或者0℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(1.2当量)，反应至原料转化完全。加入三乙胺终止，反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得目标糖苷化产物。
反应标准操作程序B：称取糖基供体(1.2当量)和结构通式(Ⅰ)所示化合物(1.2当量)，甲苯共沸除水。加入干燥的分子筛(100mg/mL的CH2Cl2溶液形式)和无水二氯甲烷(使供体的浓度c＝0.1M)，预冷至-40℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(1.2当量)，反应至供体转化完全。随后加入受体(1.0当量)的二氯甲烷溶液(使受体的浓度c＝0.1M)，继续反应至受体转化完全。加入三乙胺终止，反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得目标糖苷化产物。
反应标准操作程序C：称取糖基供体(1.2当量)、受体(1.0当量)和结构通式(Ⅰ)所示化合物(0.6当量)，甲苯共沸除水。加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.2当量)，干燥的分子筛(100mg/mL的CH2Cl2溶液形式)，和无水二氯甲烷(使受体的浓度c＝0.1M)，预冷至0℃。在氩气保护下，加入三氟甲磺酸酐(0.6当量)。0℃反应1小时，随后升温至30℃，反应至原料转化完全。加入三乙胺终止。反应液经乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得目标糖苷化产物。
实施例48：氧苷VI-03的合成
参照反应标准操作程序A，得无色糖浆Ⅵ-03(15.4mg,85％)。Rf＝0.30(石油醚-乙酸乙酯2:1).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.52(1H,t,J＝7.2HzAr-H),7.36(2H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.33-7.30(4H,m,Ar-H),7.27-7.18(9H,m,Ar-H),7.14-7.13(2H,m,Ar-H),5.25(1H,t,J＝5.4Hz),5.15(1H,d,J＝5.4Hz),4.89(1H,dd,J＝7.8,4.2Hz),4.72(1H,d,J＝11.4Hz),4.60(1H,dd,J＝7.8,2.4Hz),4.56(1H,d,J＝8.4Hz,H-1'),4.56(3H,d,J＝11.4Hz),4.37(1H,d,J＝11.4Hz),4.21(1H,d,J＝11.4Hz),4.12(1H,d,J＝2.4Hz,H-1),3.89-3.84(2H,m),3.81(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),3.74-3.70(2H,m),3.58(1H,dd,J＝9.6,5.4Hz),3.30(3H,s,-OCH3),1.36(3H,d,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.8,153.7,139.0,138.6,138.6,133.8,130.2,129.3,128.7,128.5,128.5,128.5,128.1,127.9,127.8,127.7,127.7,127.7,100.4,98.6,78.4,76.6,75.8,75.6,73.9,73.8,73.7,71.3,69.5,69.2,67.7,55.5,16.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C42H44O12Na 763.2725；Found 763.2718.
实施例49：氧苷VI-04的合成
参照反应标准操作程序B，随供体及活化试剂一并加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(14mg,1.2当量)，得白色泡沫状固体Ⅵ-04(38mg,96％)。Rf＝0.23(石油醚-乙酸乙酯4:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(1H,dd,J＝7.6,2.0Hz,Ar-H),7.43-7.25(13H,m,Ar-H),5.88(1H,d,J＝4.0Hz,H-1),5.61(1H,s),4.86(1H,d,J＝12.0Hz),4.81(1H,d,J＝11.6Hz),4.75(1H,d,J＝12.8Hz),4.62(1H,d,J＝12.4Hz),4.55(1H,s,H-1'),4.43-4.38(2H,m),4.30-4.26(3H,m),4.21(1H,t,J＝9.6Hz),4.11(1H,dd,J＝8.8,6.4Hz),4.04(1H,dd,J＝8.4,6.0Hz),3.90(1H,t,J＝10.0Hz),3.85(1H,d,J＝2.0Hz),3.60(1H,dd,J＝10.0,3.2Hz),3.34-3.28(1H,m),1.48(3H,s),1.42(3H,s),1.32(3H,s),1.29(3H,s).
实施例50：氧苷Ⅵ-05的合成
参照反应标准操作程序B，随供体及活化试剂一并加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(15mg,1.2当量)，得白色泡沫状固体Ⅵ-05(32mg,92％)。Rf＝0.35(石油醚-乙酸乙酯10:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(4H,dd,J＝8.0,2.0Hz,Ar-H),7.39-7.23(11H,m,Ar-H),5.60(1H,s,Benzylidene-H),5.01(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),4.92(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),4.74(1H,s,H-1),4.66(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),4.57(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),4.24(1H,dd,J＝10.4,4.8Hz H-6a),4.19(1H,t,J＝9.6Hz,H-4),3.92(1H,t,J＝10.4Hz,H-6b),3.76(1H,d,J＝2.4Hz,H-2),3.58(1H,dd,J＝10.0,3.2Hz,H-3),3.33-3.27(1H,m),2.15(3H,br s),1.85-1.73(6H,m),1.66-1.58(6H,m).
实施例51：氧苷Ⅵ-06的合成
参照反应标准操作程序A，得无色糖浆Ⅵ-06(37mg,93％)。Rf＝0.11(石油醚-丙酮3:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(15H,m,Ar-H),5.52(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),5.42-5.37(1H,m),4.90(1H,d,J＝10.8Hz),4.80-4.72(4H,m),4.64(1H,d,J＝12.0Hz),4.63(1H,dd,J＝9.2,2.0Hz),4.59(1H,d,J＝3.6Hz,H-1),4.42-4.15(2H,m),3.98-3.91(2H,m),3.84(1H,d,J＝12.4,6.4Hz),3.77-3.73(1H,m),3.68(3H,s),3.61(1H,dd,J＝11.2,9.2Hz),3.53(1H,dd,J＝10.0,8.8Hz),3.50(1H,dd,J＝10.0,3.6Hz),3.45(1H,dd,J＝10.8,2.0Hz),3.35(3H,s),2.89(1H,dd,J＝12.0,3.6Hz),2.09(3H,s),2.07(1H,dd,J＝13.6,12.0Hz),1.99(3H,s),1.74(3H,s).
实施例52：氧苷Ⅵ-07的合成
参照反应标准操作程序A，额外加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶DTBMP(11mg,1.2当量)得无色糖浆Ⅵ-07(28mg,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.22(15H,m,Ar-H),5.50(1H,dd,J＝2.8,53.2Hz,H-1),5.13(1H,t,J＝8.8,8.4Hz),4.94(3H,m),4.80(3H,m,PhCH2),4.67(1H,d,J＝12.0Hz,PhCH2),4.53(1H,d,J＝10.8Hz,PhCH2),4.48(1H,d,J＝6.8Hz),4.09(1H,dd,J＝4.8,11.6Hz,H-6a),4.00(1H,dd,J＝1.6,11.2Hz,H-6b),3.95(1H,t,J＝9.2,9.6Hz),3.90(1H,m,H-5),3.76(1H,dd,J＝3.6,11.2Hz,H-5a'),3.57(1H,t,J＝9.6,10.0Hz),3.50(1H,ddd,J＝2.4,9.6,12.0Hz,H-2),3.29(1H,dd,J＝8.8,11.6Hz,H-5b'),2.02(3H,s,CH3),2.02(3H,s,CH3),1.99(3H,s,CH3),1.92(3H,s,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.33,170.00,169.46,138.58,138.07,137.76,128.78,128.64,128.32,128.26,128.19,128.10,127.94,106.77(d,J＝230Hz,C-1),100.61,81.48,79.51(d,J＝20Hz),76.69,76.00,75.34,73.79,72.44,72.40(d,J＝6Hz),71.77,70.96,68.91,67.19,20.94,20.91,20.84.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC38H43O12FNa 733.2631；Found 733.2616.
实施例53：氧苷Ⅵ-08的合成
参照反应标准操作程序B，得无色糖浆Ⅵ-08(37mg,95％)。Rf＝0.33(石油醚-乙酸乙酯3:1).Rf＝0.33(石油醚-乙酸乙酯3:1)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(2H,dd,J＝6.6,1.8Hz,Ar-H),7.90(2H,dd,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.80(2H,dd,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.50(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.44-7.34(6H,m,Ar-H),7.30-7.22(15H,m,Ar-H),7.15-7.14(2H,m,Ar-H),5.80(1H,t,J＝9.6Hz),5.53(1H,dd,J＝9.6,7.8Hz,H-2'),5.32(1H,t,J＝9.6Hz),4.91(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.86(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.83(1H,d,J＝7.8Hz,H-1'),4.69(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.64(1H,d,J＝10.2Hz,-CH2Ph),4.63(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4,51(1H,d,J＝7.8Hz,H-1),4.43(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.22(1H,dd,J＝15.6,2.4Hz),4.17-4,14(2H,m),3.84-3.80(1H,m),3.68(1H,dd,J＝10.8,6.0Hz),3.59(1H,t,J＝9.0Hz),3.48-3.46(1H,m),3.39(1H,t,J＝9.6Hz),3.37(1H,t,J＝9.0Hz),2.44(1H,t,J＝2.4Hz),1.36(3H,d,J＝6.0Hz,H-6').13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.1,165.6,165.2,138.7,138.5,138.2,133.5,133.3,133.3,130.0,129.9,129.5,129.3,129.1,128.6,128.6,128.6,128.5,128.5,128.0,128.0,127.9,127.9,127.8,101.5,101.1,84.6,82.0,79.3,77.7,75.8,75.1,75.0,74.9,74.7,74.1,73.2,72.3,70.8,68.4,56.1,17.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C57H54O13Na 969.3457；Found969.3451.
实施例54：氧苷Ⅵ-09的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-09(42mg,93％)。Rf＝0.23(石油醚-乙酸乙酯8:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(2H,d,J＝8.0,1.2,Ar-H),7.42(1H,tt,J＝7.6,1.2Hz,Ar-H),7.32-7.20(20H,m,Ar-H),7.10-7.07(2H,m,Ar-H),5.08(1H,dd,J＝6.4,3.2Hz,H-2'),4.92(1H,d,J＝6.4Hz,H-1'),4.89(1H,d,J＝11.2Hz,-CH2Ph),4.72(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.71(1H,d,J＝11.2Hz,-CH2Ph),4.58(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.58(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.51(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.49(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.47(1H,d,J＝3.6Hz,H-1),4.16-4.12(1H,m),3.95-3.74(5H,m),3.70-3.65(3H,m),3.47-3.42(2H,m),3.21(3H,s,-OCH3),0.82(9H,s),0.81(9H,s),0.01(3H,s),0.04(3H,s),0.02(3H,s),-0.01(3H,s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,139.1,138.6,138.4,138.4,133.1,130.1,130.0,128.6,128.5,128.5,128.5,128.4,128.3,128.0,128.0,127.8,127.7,127.7,127.6,100.2,98.2,82.2,79.9,79.5,77.7,75.7,75.1,75.1,73.6,73.5,71.2,71.1,69.8,67.9,55.2,26.1,18.2,18.1,-3.8,-4.1,-4.1,-4.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C60H80O12Si2Na 1071.5081；Found 1071.5065.
实施例55：氧苷Ⅵ-10的合成
参照反应标准操作程序C，-40℃下，受体后于三氟甲磺酸酐加入，得无色糖浆Ⅵ-10(27mg,81％)。Rf＝0.43(石油醚-乙酸乙酯2:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.21(13H,m,Ar-H),7.11(2H,m,Ar-H),6.95-6.91(2H,m,Ar-H),6.74-6.70(2H,m,Ar-H),5.34(1H,dd,J＝3.2,1.6Hz),5.25(1H,t,J＝9.6Hz),5.19(1H,t,J＝9.6Hz),5.03(1H,t,J＝9.6Hz),4.88(1H,d,J＝7.6Hz,H-1),4.84(1H,d,J＝1.6Hz,H-1'),4.83(1H,d,J＝10.4Hz),4.67(1H,d,J＝10.8Hz),4.63(1H,d,J＝12.0Hz),4.51(1H,d,J＝10.8Hz),4.47(1H,d,J＝10.8Hz),4.46(1H,d,J＝12.0Hz),3.91(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),3.85(1H,t,J＝9.2Hz),3.81-3.69(4H,m),3.65(1H,dd,J＝10.8,1.6Hz),3.54-3.51(1H,m),3.53(3H,s,-OCH3),2.12(3H,s,-COCH3),2.06(3H,s,-COCH3),2.02(3H,s,-COCH3),2.00(3H,s,-COCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,170.5,169.6,169.5,156.0,151.1,138.7,138.3,138.1,128.6,128.5,128.4,128.2,127.9,127.8,127.8,127.6,119.4,114.8,100.8,97.8,78.4,75.2,74.3,73.5,73.1,72.8,72.3,71.7,71.5,69.2,68.9,68.8,66.3,55.6,21.3,20.9,20.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C48H54O16Na 909.3304；Found 909.3267.
实施例56：氧苷Ⅵ-11的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-11(29mg,93％)。Rf＝0.29(石油醚-乙酸乙酯3:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(2H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.69(1H,t,J＝3.6Hz,Ar-H),7.55(2H,t,J＝8.0Hz,Ar-H),7.47-7.39(9H,m,Ar-H),7.29(1H,td,J＝7.6,0.8Hz,Ar-H),7.26(3H,m,Ar-H),7.17(1H,t,J＝7.6Hz,Ar-H),5.43-5.35(3H,m),5.16(1H,dd,J＝3.2,10.4Hz),5.06(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.97(1H,d,J＝13.2Hz,-CH2Ph),4.93(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.87(1H,d,J＝11.2Hz,-CH2Ph),4.84(1H,d,J＝9.6Hz,-CH2Ph),4.81(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.78(1H,d,J＝8.4Hz,H-1),4.68(1H,d,J＝8.4Hz,H-1’),4.32(1H,dd,J＝2.4,12.4Hz),4.04(1H,d,J＝11.2Hz),3.95-3.85(3H,m),3.57-3.55(1H,m),3.37(1H,m,-CH(CH3)2),2.32(3H,s,-COCH3),2.29(3H,s,-COCH3),2.13(3H,s,-COCH3),1.35(3H,d,J＝6.4Hz),1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.30(3H,d,J＝6.4Hz).
实施例57：氧苷Ⅵ-12的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-12(30mg,91％)。Rf＝0.32(石油醚-乙酸乙酯4:1).Rf＝0.32(petroleum ether-EtOAc 4:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(4H,td,J＝8.0,0.8Hz,Ar-H),7.84(2H,dd,J＝8.4,1.2Hz,Ar-H),7.58-7.54(1H,m,Ar-H),7.51-7.46(2H,m,Ar-H),7.41(2H,t,J＝8.0Hz,Ar-H),7.34-7.26(4H,m,Ar-H),5.77-5.70(3H,m),4.84(1H,s),4.71(1H,td,J＝6.8,4.8Hz),4.64(1H,dd,J＝11.6,4.8Hz),4.55(1H,dd,J＝11.2,6.4Hz),4.20-4.17(1H,m),4.09-4.07(1H,m),3.64-3.58(2H,m),3.34(3H,s,-OCH3),1.52(3H,s,-CH3),1.30(3H,s,-CH3),1.29(3H,d,J＝6.0Hz,-CH3).
实施例58：氧苷Ⅵ-13的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-13(30mg,98％)。Rf＝0.25(石油醚-乙酸乙酯4:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(2H,m,Ar-H),7.36-7.31(3H,m,Ar-H),5.59(1H,s,-CHPh),5.34-5.29(1H,m,H-3'),5.11(1H,s,H-1),5.03(1H,d,J＝1.2Hz,H-4’),4.96(1H,d,J＝2.8Hz,H-1’),4.46(1H,d,J＝4.4Hz,H-2),4.27-4.22(2H,m,H-5,H-5),3.98(1H,t,J＝9.2Hz,H-4),3.91(1H,td,J＝10.0,4.0Hz,H-6a),3.86(1H,t,J＝10.0Hz,H-6b),3.42(1H,dd,J＝4.4,9.2Hz,H-3),3.36(3H,s,-OCH3),2.10(3H,s,-COCH3),2.03(1H,td,J＝12.4,3.6Hz,H-2a'),1.95(3H,s,-COCH3),1.87(1H,dd,J＝4.8,12.0Hz,H-2b'),0.82(1H,d,J＝6.4Hz,H-6').
实施例59：氧苷Ⅵ-14的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-14(19mg,95％)。Rf＝0.24(石油醚-乙酸乙酯1.5:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),8.05(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.32(1H,s,-NH),5.24-5.18(2H,m,H-3,H-4),5.08(1H,d,J＝2.8Hz,H-1),4.65(1H,d,J＝3.6Hz,H-1’),4.13-4.08(1H,m,H-5),3.83-3.76(1H,m,H-5’),3.34(3H,s,-OCH3),3.09(1H,d,J＝9.2Hz,H-4’),2.13(3H,s,-COCH3),2.07-1.93(3H,m,H-2a’,H-2a,H-2b),2.01(3H,s,-COCH3),1.65(1H,dd,J＝4.0,14.4Hz,H-2b’),1.35(3H,s,-CH3),1.24(3H,d,J＝6.8Hz,H-6’),1.09(3H,d,J＝6.8Hz,H-6).
实施例60：氧苷Ⅵ-15的合成(本实施例示例的是一根糖苷键的合成)
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-15(56mg,96％)。Rf＝0.21(石油醚-乙酸乙酯5:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.04(30H,m,Ar-H),5.54(1H,s,Benzylidene-H),5.03(1H,d,J＝10.4Hz,-CH2Ph),4.89(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.88(1H,d,J＝3.6Hz),4.88(1H,d,J＝9.2Hz,-CH2Ph),4.85(1H,d,J＝10.4Hz,-CH2Ph),4.84(1H,d,J＝3.6Hz),4.79(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.74(1H,d,J＝10.4Hz,-CH2Ph),4.70(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.56(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.36-4.27(3H,m),4.16-4.08(3H,m),3.87-3.81(2H,m),3.70(1H,t,J＝10.0Hz),3.61-3.54(3H,m),3.44(3H,s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,138.8,138.5,138.4,138.1,137.6,133.2,130.3,130.0,129.2,128.9,128.7,128.7,128.6,128.5,128.5,128.4,128.2,128.2,128.2,128.0,128.0,127.9,126.2,101.5,97.3,94.4,82.9,82.3,79.6,77.9,76.1,75.8,75.3,74.5,73.2,69.3,69.1,63.2,62.4,55.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C55H56O12Na 931.3664；Found931.3726.
实施例61：氧苷VI-16的合成(本实施例示例的是两根糖苷键的合成)
参照反应标准操作程序C，供体Ⅳ-16(48mg,0.080mmol)、受体Ⅴ-10(14mg,0.0034mmol)、活化试剂Ⅰ-02(12.3mg,0.040mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(16mg,0.080mmol)和三氟甲磺酸酐(7μL,0.040mmol)。得无色糖浆Ⅵ-16(35.9mg,81％)。Rf＝0.14(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.08(40H,m,Ar-H),5.35(1H,t,J＝10.4Hz),5.33(1H,t,J＝10.4Hz),5.07(1H,d,J＝12.0Hz),5.03(1H,d,J＝12.0Hz),4.94(1H,d,J＝11.2Hz),4.93(1H,d,J＝11.6Hz),4.91(1H,d,J＝11.2Hz),4.79(1H,d,J＝9.6Hz),4.67(1H,d,J＝12.4Hz),4.60(1H,d,J＝12.4Hz),4.57(1H,d,J＝4.4Hz,H-1a),4.54-4.46(4H,m),4.45(1H,d,J＝8.4Hz,H-1b),4.41(1H,d,J＝12.4Hz),4.39(1H,d,J＝11.6Hz),4.32(1H,d,J＝7.6Hz,H-1c),4.23(1H,d,J＝11.6Hz),4.14(1H,d,J＝12.0Hz),4.02(1H,d,J＝10.4Hz),3.95(1H,d,J＝2.0Hz),3.88(1H,d,J＝2.4Hz),3.88-3.83(1H,m),3.66-3.45(9H,m),3.41-3.34(3H,m),3.25(3H,s,-OCH3),3.20(1H,dd,J＝8.4,4.4Hz),1.97(3H,s,-COCH3),1.96(3H,s,-COCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,169.5,156.2,139.4,138.9,138.6,138.2,138.2,138.1,138.0,136.6,128.7,128.6,128.6,128.4,128.3,128.3,128.3,128.1,128.1,128.1,128.0,127.9,127.9,127.9,127.8,127.8,127.6,127.4,127.1,117.8,101.8,101.7,98.5,80.5,80.3,78.7,78.6,75.0,74.7,73.8,73.7,73.5,73.4,72.9,72.8,72.0,71.8,71.3,70.9,68.7,68.2,67.6,67.0,55.1,54.6,21.2,21.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C80H87NO19Na 1388.5765；Found1388.5812.
实施例62：氧苷Ⅵ-17的合成
参照反应标准操作程序C，得白色固体Ⅵ-17(39mg,92％)。Rf＝0.24(石油醚-乙酸乙酯3:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.10(23H,m,Ar-H),5.76(1H,d,J＝8.8,Hz,NH),4.93(1H,dd,J＝8.8,8.4Hz,H-2),4.79(1H,d,J＝11.6Hz),4.78(1H,d,J＝11.2Hz),4.66(1H,d,J＝11.6Hz),4.55(2H,d,J＝11.6Hz),4.49(1H,d,J＝12.0Hz),4.41-4.29(4H,m),4.36(1H,d,J＝8.0Hz,H-1),4.23(1H,t,J＝7.2Hz),3.74-3.61(4H,m),3.66(3H,s,-OCH3),3.40(1H,m,H-5),1.95(3H,s,-COCH3),1.18(3H,d,J＝6.4Hz).
实施例63：氧苷Ⅵ-18的合成
参照反应标准操作程序C，得白色泡沫Ⅵ-18(34mg,83％)。Rf＝0.42(石油醚-乙酸乙酯5:1)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33-7.25(13H,m,Ar-H),7.18(2H,dd,J＝7.8,1.8Hz,Ar-H),4.98(1H,dd,J＝9.6,7.8Hz,H-2),4.79(1H,d,J＝11.4Hz,-CH2Ph),4.75(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.65(1H,d,J＝11.4Hz,-CH2Ph),4.58(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.57(1H,d,J＝10.8Hz,-CH2Ph),4.57-4.51(1H,m),4.51(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.46(1H,d,J＝7.8Hz,H-1),3.89(1H,d,J＝1.8Hz),3.72-3.68(3H,m),3.65(3H,s),3.63(1H,t,J＝9.6Hz),3.41(1H,ddd,J＝9.6,4.2,1.8Hz,H-5),2.36-2.31(1H,m),2.22-2.17(1H,m),2.06-1.99(2H,m),1.98(3H,s,-COCH3),1.96(3H,s,-COCH3),1.90-1.88(1H,m),1.84-1.81(2H,m),1.78-1.68(3H,m),1.64-1.57(2H,m),1.52-1.47(3H,m),1.42-1.38(3H,m),1.35-1.28(2H,m),1.25-1.11(4H,m),0.99(1H,td,J＝11.4,3.0Hz),0.91-0.87(7H,m),0.60(3H,s,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.0,170.9,169.7,138.5,138.5,138.2,128.6,128.6,128.6,128.3,128.0,127.8,127.8,127.8,127.7,97.1,83.7,78.4,75.2,75.1,75.1,74.9,73.9,73.5,72.7,69.2,55.4,51.6,49.4,42.7,41.5,39.3,39.2,35.5,35.3,35.3,34.9,32.7,31.2,29.2,28.3,27.1,23.4,22.9,21.7,21.4,20.8,18.6,12.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C56H74O11Na 945.5123；Found 945.5113.
实施例64：氧苷Ⅵ-19的合成
参照反应标准操作程序C，-40℃下，受体后于三氟甲磺酸酐加入，得无色糖浆Ⅵ-19(39mg,95％)。Rf＝0.17(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.26(13H,m,Ar-H),7.21-7.19(2H,m,Ar-H),7.14(1H,s,Ar-H),6.45(1H,s,Ar-H),6.33(2H,Ar-H),5.94(2H,dd,J＝8.0,1.2Hz),5.41(1H,dd,J＝10.0,8.0Hz,H-2),4.91(1H,d,J＝11.6Hz,-CH2Ph),4.85(1H,d,J＝10.0Hz,-CH2Ph),4.65(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.57(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.56-4.51(2H,m),4.48(1H,d,J＝12.4Hz,-CH2Ph),4.40(1H,d,J＝9.2Hz,H-1),4.39(2H,br s,-CH2Ph),4.03(1H,t,J＝9.6Hz),3.91(1H,d,J＝2.4Hz,H-4),3.76(3H,s,-OCH3),3.71(6H,s,-OCH3),3.61-3.46(4H,m),2.90-2.79(1H,m),2.74(1H,dd,J＝14.4,4.4Hz),1.98(3H,s,-COCH3).
实施例65：氧苷Ⅵ-20的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-20(32.2mg,81％)。Rf＝0.47(石油醚-乙酸乙酯7:1)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(2H,m,Ar-H),7.28-7.19(17H,m,Ar-H),5.15(1H,br s),5.05(1H,t,J＝9.6Hz),4.88-4.82(4H,m),4.69(1H,d,J＝12.0Hz),4.59-4.50(5H,m),4.09(1H,d,J＝10.2Hz),3.87-3.84(1H,m),3.70-3.66(2H,m),3.58-3.56(1H,m),3.51(1H,t,J＝9.0Hz),3.34-3.28(1H,m),2.44-2.38(1H,m),2.19-2.14(1H,m),1.71-1.66(1H,m),1.61-1.56(1H,m),1.44-1.39(1H,m),1.32-1.29(1H,m),1.24-1.21(9H,m),1.11(6H,t,J＝6.6Hz),1.03(3H,d,J＝6.0Hz),0.86(3H,t,J＝7.2Hz),0.78(3H,t,J＝7.2Hz).13C NMR(10MHz,CDCl3)δ176.9,176.3,175.8,175.7,169.8,155.0,150.5,149.8,143.1,142.9,138.6,138.3,136.4,128.5,128.5,128.4,128.1,127.9,127.8,124.9,123.8,121.6,111.0,108.8,107.8,98.7,79.9,79.0,78.2,75.5,74.3,72.0,68.7,68.2,39.5,39.3,39.3,29.9,27.4,27.4,27.3,21.2,18.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C57H70O15Na1017.4607；Found 1017.4639.
实施例66：酚苷Ⅵ-21的合成
参照反应标准操作程序A，得无色糖浆Ⅵ-21(31mg,97％)。Rf＝0.27(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(2H,d,J＝9.2Hz,Ar-H),6.99(2H,d,J＝9.2Hz,Ar-H),5.51(1H,dd,J＝10.0,3.6Hz,H-3),5.46(1H,d,J＝1.6Hz,H-1),5.40(1H,dd,J＝3.6,2.0Hz,H-2),5.33(1H,t,J＝10.0Hz,H-4),4.25(1H,dd,J＝12.4,5.6Hz),4.08-4.03(2H,m),2.25(3H,s),2.17(3H,s),2.03(3H,s),2.01(3H,s),2.00(3H,s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,170.1,170.1,169.9,169.8,153.4,146.1,122.8,117.4,96.3,69.5,69.4,69.0,66.1,62.3,21.2,21.0,20.9,20.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC22H26O12Na 505.1316；Found 505.1337.
实施例67：酯苷Ⅵ-22的合成
参照反应标准操作程序C，得无色糖浆Ⅵ-22(39mg,89％)。Rf＝0.44(石油醚-乙酸乙酯5:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.26(11H,m,Ar-H),5.98(1H,d,J＝1.6Hz,H-1),5.28-5.25(2H,m),4.91(1H,d,J＝11.2Hz),4.70(1H,d,J＝11.2Hz),4.62(1H,d,J＝10.8Hz),4.53-4.45(2H,m),3.84(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),3.81-3.74(1H,m),3.46(1H,t,J＝9.6Hz),2.81(1H,dd,J＝13.6,4.0Hz),2.15(3H,s),2.02(3H,s),1.95(1H,td,J＝13.6,4.0Hz),1.83(2H,dd,J＝8.8,3.2Hz),1.27(3H,d,J＝6.0Hz),1.11(3H,s),0.91(3H,s),0.89(3H,s),0.87(3H,s),0.85(3H,s),0.83(3H,s),0.76(3H,s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.1,171.2,170.2,143.4,138.5,137.8,128.7,128.6,128.3,128.2,128.1,128.0,123.2,90.9,81.1,79.7,77.9,75.7,72.1,70.4,68.3,55.6,47.7,47.3,45.8 42.0,41.7,39.6,38.4,37.9,37.1,33.9,33.2,33.1,32.6,30.9,28.3,27.7,26.0,23.8,23.7,23.6,23.1,21.5,21.2,18.4,18.2,17.4,16.9,15.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC54H74O9Na 889.5225；Found889.5221.
实施例68：嘧啶核苷Ⅵ-23的合成
受体的硅醚化预处理：称取受体Ⅴ-21(26mg,0.23mmol)，氩气保护下依次加入乙腈(0.6mL)和N,O-双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺(BSTFA,123μL),室温下反应0.5小时得硅醚化受体Ⅴ-21’。
参照反应标准操作程序B，供体IV-15(35mg,1.0当量)、试剂Ⅰ-02(29mg,1.2当量)、三氟甲磺酸酐(16μL,1.2当量)。酸酐加入10分钟后，加入上述硅醚化受体Ⅴ-21'的乙腈溶液。得白色固体Ⅵ-23(33.0mg,97％)。Rf＝0.43(石油醚-乙酸乙酯1:3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(1H,br s,NH),8.10-8.08(2H,m,Ar-H),7.96-7.86(7H,m,Ar-H),7.62-7.46(9H,m,Ar-H),7.35(4H,t,J＝8.0Hz,Ar-H),6.44(1H,d,J＝4.8Hz,H-1'),5.90(1H,t,J＝5.6Hz),5.83(1H,t,J＝5.2Hz),4.85(1H,dd,J＝12.0,2.8Hz),4.79-4.76(1H,m),4.71(1H,dd,J＝12.4,4.0Hz).
实施例69：嘧啶核苷Ⅵ-24的合成
受体的硅醚化预处理：称取受体Ⅴ-22(46mg,0.21mmol)，氩气保护下依次加入乙腈(0.6mL)和N,O-双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺(BSTFA,112μL)，室温下反应0.5小时得硅醚化受体Ⅴ-22’。
参照反应标准操作程序B，供体IV-27(40mg,1.0当量)、试剂Ⅰ-09(27mg,1.2当量)、三氟甲磺酸酐(14μL,1.2当量)。酸酐加入10分钟后，加入上述硅醚化受体Ⅴ-22'的乙腈溶液。得白色固体Ⅵ-24(43mg,93％)。Rf＝0.45(石油醚-乙酸乙酯1:1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(1H,br s,NH),8.10-8.08(2H,m,Ar-H),7.96-7.86(7H,m,Ar-H),7.62-7.46(9H,m,Ar-H),7.35(4H,t,J＝8.0Hz,Ar-H),6.44(1H,d,J＝4.8Hz,H-1'),5.90(1H,t,J＝5.6Hz),5.83(1H,t,J＝5.2Hz),4.85(1H,dd,J＝12.0,2.8Hz),4.79-4.76(1H,m),4.71(1H,dd,J＝12.4,4.0Hz).
实施例70：嘧啶核苷Ⅵ-25的合成
受体的硅醚化预处理：称取受体Ⅴ-23(37mg,0.28mmol)，氩气保护下依次加入乙腈(0.7mL)和N,O-双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺(BSTFA,149μL),室温下反应0.5小时得硅醚化受体Ⅴ-23'。
参照反应标准操作程序B，供体Ⅳ-28(30mg,1.0当量)、试剂Ⅰ-02(34mg,1.2当量)、三氟甲磺酸酐(15μL,1.2当量)。酸酐加入10分钟后，加入上述硅醚化受体V-23'的乙腈溶液。得无色糖浆Ⅵ-25(30mg,98％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.61(brs,1H),7.36(d,J＝5.4Hz,1H),5.94(d,J＝4.8Hz,1H),5.29(t,J＝5.4Hz,1H),5.01(t,J＝5.4Hz,1H),4.24-4.19(m,1H),2.11(s,3H),2.09(s,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例71：嘌呤核苷Ⅵ-26的合成
参照反应标准操作程序C，30℃下反应24小时。得无色糖浆Ⅵ-26(32mg,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(1H,s,H-8),8.05-8.80(4H,m,Ar-H),7.92-7.90(2H,m,Ar-H),7.61-7.52(3H,m,Ar-H),7.46-7.34(6H,m,Ar-H),6.46(1H,d,J＝5.2Hz,H-1'),6.16(1H,t,J＝5.6Hz),6.11(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),4.90(1H,dd,J＝12.0,3.2Hz),4.85(1H,dd,J＝7.6,4.0Hz),4.71(1H,dd,J＝12.0,4.0Hz).
实施例72：碳苷Ⅵ-27的合成
参照反应标准操作程序B，供体Ⅳ-19(30mg,1.0当量)、试剂Ⅰ-09(21mg,1.2当量)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(13mg,1.2当量)、三氟甲磺酸酐(11μL,1.2当量)。酸酐加入10分钟后，加入烯醇硅醚受体Ⅴ-25。得白色泡沫状固体Ⅵ-27(25mg,85％)。Rf＝0.28(石油醚-乙酸乙酯7:1).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(2H,dd,J＝8.4,1.2Hz,Ar-H),7.56(1H,tt,J＝7.2,1.2Hz,Ar-H),7.52(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.43(4H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.40-7.34(5H,m,Ar-H),7.31-7.26(3H,m,Ar-H),7.17-7.14(2H,m,Ar-H),7.12-7.09(1H,m,Ar-H),5.65(1H,s,-CHPh),5.02(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.95(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2Ph),4.80(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2Ph),4.61(1H,d,J＝11.4Hz,-CH2Ph),4.26(1H,dd,J＝10.8,2.4Hz,H-6a),4.25(1H,dd,J＝10.2,1.2Hz,H-6b),4.16-4.14(1H,m,H-1),4.05(1H,dd,J＝3.0,1.2Hz,H-2),3.88(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz,H-3),3.82(1H,t,J＝10.2Hz,H-4),3.47(1H,td,J＝10.2,4.8Hz),3.24(1H,dd,J＝18.0,4.8Hz),3.13(1H,dd,J＝18.0,7.8Hz).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ197.5,138.8,138.2,137.9,136.7,133.5,129.0,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.0,127.8,127.8,126.3,101.6,80.7,79.6,76.2,75.8,75.3,73.5,72.1,68.8,39.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C35H34O6Na573.2248；Found505.2233.
上述实施例仅为示例，例如，二硫醚构建步骤E中所使用的碱，除了碳酸钾，也可以采用其他种类的碱(如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、磷酸钾)，碱的用量可优选控制为结构通式(III)所示化合物与碱的摩尔比为0.5～1.0。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，其特征在于，具有如结构通式(Ⅰ)所示的结构：
其中，S为硫原子，O为氧原子；
R1选自甲基、乙基、异丙基、苯基、4-甲基苯基和
R2选自甲基、乙基、苄基、4-甲氧基苄基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；
X选自和(CH2)2。
2.如权利要求1所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物，其特征在于，所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物的结构式具体为式I-01至式I-31中的任意一者：
3.如权利要求1或2所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法是以结构通式(II)所示含有硫醚结构且带有离去基团的化合物为起始原料，
其中，S为硫原子，O为氧原子；LG为离去基团；
R1选自甲基、乙基、异丙基、苯基、4-甲基苯基和
X选自和(CH2)2；
该制备方法具体包括以下步骤：
(S1)结构通式(II)所示化合物经氧化剂氧化制得结构通式(III)所示含亚砜基团的化合物；
(S2)在水溶液中，结构通式(III)所示化合物与五水硫代硫酸钠反应至转化完全，其中，所述结构通式(III)所示化合物与五水硫代硫酸钠的摩尔比为0.2～1.0；随后依次加入憎水溶剂、R2SH和碱，或者依次加入憎水溶剂和R2SM，反应制得如结构通式(I)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物；
反应路线如下所示：
其中，R2SM中的M为碱金属元素；
R2SH和R2SM中的R2选自甲基、乙基、苄基、4-甲氧基苄基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-溴苯基。
4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(S1)中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)或曙红Y(Eosin Y)，或者为过氧化氢(H2O2)-酸的混合物；其中，当所述氧化剂为过氧化氢(H2O2)-酸的混合物时，所述酸为醋酸、磷酸二苯酯中的任意一种；
所述步骤(S2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的任意一种，优选为碳酸钾；
所述憎水溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、正丁醇中的任意一种，优选为二氯甲烷；
所述结构通式(III)所示化合物与R2SH的摩尔比为0.2～1.0，所述结构通式(III)所示化合物与碱的摩尔比为0.5～1.0；或者，所述结构通式(III)所示化合物与R2SM的摩尔比为0.2～1.0。
5.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述结构通式(II)中，所述LG优选为溴原子、氯原子或对甲苯磺酰基；
M优选为钠元素或钾元素。
6.如权利要求1或2所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物作为活化试剂在糖苷化反应中的应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述应用具体是：所述含亚砜基团的不对称二硫醚化合物参与活化糖基供体，实现糖基单元间的连接或糖基单元与非糖单元的连接。
8.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述应用具体是：在有机溶剂中，以如结构通式(Ⅰ)所示的活化试剂和三氟甲磺酸酐的组合物为促进剂，使结构通式(Ⅳ)所示的糖基供体与式(Ⅴ)所表示的受体发生糖苷化反应，得到式(Ⅵ)所表示的糖苷化产物；反应方程式如下：
结构通式(IV)所示的糖基供体中，Gly为糖环上羟基和/或氨基被保护基保护的糖基；Z为硫或硒原子；R3选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基；
式(Ⅴ)所表示的受体选自糖环上羟基和/或氨基被保护基部分保护的糖类亲核试剂，或含有一个或多个亲核性基团的醇类、酚类、羧酸类、嘧啶类、嘌呤类、烯醇硅醚类亲核试剂。
9.如权利要求6所述应用，其特征在于，Gly或式(Ⅴ)所表示的受体中，糖独立地选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-木糖、D-喹诺糖、D-岩藻糖、L-岩藻糖、2-脱氧-L-岩藻糖、D-核糖、6-脱氧-D-核糖、唾液酸、D-呋喃葡萄糖、2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖、3-氨基多脱氧糖中的任意一种；
Gly或式(Ⅴ)所表示的受体中，保护基独立地选自乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、苯亚甲基缩醛、碳酸酯、氮代碳酸酯、丙缩酮、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苯基(MP)、S-2-甲基丁酰基(Mba)、对硝基苯磺酰基(Ns)中的任意一种；
R3选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的1-金刚烷基、取代或未取代的苯基；其中，取代基为一个或多个，独立地选自甲基、乙基、甲氧基、苯基；
所述有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂中的一种或多种；
结构通式(Ⅰ)所示的含亚砜基团的不对称二硫醚化合物与结构通式(IV)所示的糖基供体的摩尔比为0.5～1.2；
三氟甲磺酸酐与结构通式(IV)所示的糖基供体的摩尔比为0.5～1.2；
所述糖苷化反应的反应温度范围为-78～30℃。
10.如权利要求6所述应用，其特征在于，结构通式(IV)所示的糖基供体具体为结构式Ⅳ-01至结构式Ⅳ-29化合物中的任意一者：
式(Ⅴ)所表示的受体为糖环上羟基和/或氨基被保护基部分保护的糖类亲核试剂，具体为结构式Ⅴ-01至结构式Ⅴ-13化合物中的任意一者：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为醇类亲核试剂，具体为结构式V-14至结构式V-18化合物中的任意一者：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为酚类或羧酸类亲核试剂，具体为结构式V-19或结构式V-20化合物：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为嘧啶类或嘌呤类亲核试剂，具体为结构式V-21至结构式V-24化合物中的任意一者：
或者，式(Ⅴ)所表示的受体为烯醇硅醚类亲核试剂，具体为结构式V-25化合物：
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