CN120826399A - 结晶醋克利定HCl半水合物及其制备方法 - Google Patents
结晶醋克利定HCl半水合物及其制备方法Info
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Abstract
一种式(I)的结晶醋克利定HCl半水合物：其具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰和/或具有以2‑θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
Description
技术领域
本发明涉及具有式I的醋克利定HCl的半水合物形式：
本发明还涉及用于制备式I的醋克利定HCl的半水合物形式的方法。
发明背景
醋克利定是已知的药物活性成分(API)，特别地用于眼科医学领域中，其充当毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂。醋克利定是用于治疗狭角性青光眼的已知的拟副交感神经缩瞳剂。其降低眼内压。
US2016193193(A1)公开了包含醋克利定的组合物和用于治疗老视的相关方法。这样的组合物还包含多元醇。
特别地关于醋克利定HCl，US3997543A公开了其制备方法。
此外，Maria Kuhnert-和Friedrich(在1983年的文章“Thermische Analyse von Hydraten organischer Verbindungen”中)表征了醋克利定的无水和水合物形式。
在API制备中，关键方面是可获得不经受向其他形式的不期望转化的稳定形式。通常，为了避免向其他形式的转化，常规做法是在严格受控条件(例如手套箱)下操作。
例如，如果未在受控条件下，则一些无水形式会吸收湿气，导致难以处理。
然而，受控条件并不总是适用或便利，使得提供不经受不期望的转化的稳定形式将是非常有利的。
该一般技术问题也适用于醋克利定，因此需要醋克利定的稳定形式，其允许容易地处理这样的物质。
发明概述
申请人现在已发现了醋克利定的新晶形，特别是醋克利定HCl半水合物，其允许有利地克服以上和以下进一步说明的其他问题。
因此，根据第一方面，本发明涉及如权利要求1中所定义的结晶醋克利定HCl半水合物。
根据另外的方面，本发明涉及如权利要求5中所定义的用于制备结晶醋克利定HCl半水合物的方法。
根据另外的方面，本发明涉及如权利要求11中所定义的用于制备式I的结晶醋克利定HCl半水合物形式的方法。
有利地，本发明的醋克利定HCl半水合物形式是稳定的形式。特别地，由于该形式具有低吸湿性(特别是与相应的无水形式相比更不吸湿)，因此其不要求在受控条件下进行处理。实际上，与相应的无水形式不同，式(I)的本发明的形式不经受任何转化，因此不要求在受控条件(例如手套箱)下操作。因此，没有必要建立湿度受控条件。如果我们考虑到通常工作场所中相对湿度的最佳值的范围将在40％至60％之间，则这是特别有意义的。例如，在意大利法律法令“职业健康与安全统一法(Testo unico sulla Salute e SicurezzasulLavoro,Decreto Legislativo 81/2008)”中定义了这样的安全范围。
此外，基于醋克利定的药物制剂通常是水性制剂，并且出于该原因，获得在水性环境中稳定的醋克利定形式是重要的。
本发明的另外的方面、特征和优点将从以下详细描述中更加显而易见。
附图简述
图1示出醋克利定HCl半水合物的XPRD衍射图。
图2示出无水醋克利定HCl的XPRD衍射图。
图3示出醋克利定HCl半水合物的DSC。
图4示出醋克利定HCl的DVS(动态蒸气吸附等温线)。
发明详述
对于本发明的范围，在以下描述和权利要求中，除非另有说明，否则数值范围的定义包含该范围内的单一值本身和相应的端点。
对于本发明的范围，在以下描述和权利要求中，术语“包含(comprising)”也包括术语“由...组成”或“基本由...组成”。
式I的结晶醋克利定HCl半水合物具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰和/或具有以2-θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据优选的实施方案，式I的结晶醋克利定HCl半水合物具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰或具有以2-θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据优选的实施方案，式I的结晶醋克利定HCl半水合物具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰和具有以2-θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
优选地，式I的结晶醋克利定HCl半水合物具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有以2-θ值(2θ)表示的在28.84±0.2处的另外的特征峰。
如从图4示出并且显而易见的，式II的无水形式向式I的半水合物形式的转化是不可逆的。事实上，即使在环境湿度含量降低时，重量仍保持稳定。
如以上已经报告的，本发明还涉及用于制备式I的结晶醋克利定HCl半水合物的方法，其包括将式II的无水形式转化成式I的醋克利定HCl半水合物的步骤：
其中转化步骤通过使式II的无水形式水合来进行。
根据优选的实施方案，水合通过吹入湿空气或湿氮气来进行。
根据供选择的优选的实施方案，水合通过在水中或在水和共溶剂的混合物中溶解来进行。优选地，进行水合，直到达到相对于起始无水醋克利定HCl形式的重量最高达16重量％、更优选地最高达8重量％、甚至更优选地在4重量％至8重量％之间的环境反应湿度含量。
优选地，水合通过在水和共溶剂的混合物中溶解来进行，其中共溶剂选自酯和环醚。优选地，酯选自乙酸乙酯和乙酸异丙酯，更优选地是乙酸乙酯。优选地，环醚选自THF(四氢呋喃)、甲基THF和二噁烷。
如以上已经报告的，本发明还涉及用于制备式I的结晶醋克利定HCl半水合物形式的另一种方法。该供选择的方法包括将式III的醋克利定游离碱转化成式I的醋克利定HCl半水合物的步骤：
其中所述步骤通过向醋克利定游离碱的悬浮液添加HCl和水来进行。优选地，以相对于起始醋克利定游离碱的重量最高达16重量％、优选地最高达8重量％、更优选地在4重量％至8重量％之间的量添加水。
在这样的方法中，可以使用以便使醋克利定游离碱悬浮的溶剂优选地选自酯和环醚。优选地，酯是乙酸乙酯或乙酸异丙酯，更优选乙酸乙酯。优选地，环醚选自THF、甲基THF和二噁烷。
以下实施例仅出于说明目的提供，因此不应当旨在基于这样的实施例对本发明的范围进行限制性解释。
实施例1：无水醋克利定HCl的水合
醋克利定HCl(4mg)从无水形式向半水合物形式的转化通过动态蒸气吸附(DVS)等温线来分析。所观察到的转化趋势(重量变化％/相对湿度％)显示，半水合物形式形成在约4％的重量变化时获得(参见图4)。即使在相对湿度降低的情况下，这样的形式也明显地表明是不可逆的。
实施例2：醋克利定游离碱(式III)的合成
向配备有氮气、回流冷凝器的具有顶置式搅拌器的500mL夹套反应器中加入3-奎宁环醇(60g)、乙酸乙酯(300mL)并且在20.0℃的温度下搅拌以形成悬浮液。然后，使用注射器在10分钟内向容器缓慢加入乙酸酐(68.4g)。获得澄清溶液。在该步骤期间，使温度从20℃升高至30℃。
将浴温度调节至53℃并且将溶液搅拌3h(如果必要，更长时间)以得到完全反应。在3h之后，通过GC-HP(90μL在20mL乙酸乙酯中的溶液)进行IPC以检查3-奎宁环醇≤0.5％。然后，将反应混合物冷却至室温并且使醋克利定游离碱结晶。将产物通过Chemrus一次性漏斗(60mL)过滤。用乙酸乙酯(21.6mL)冲洗滤板。最后，将产物溶液(409.5g)加回反应器中。
实施例3：醋克利定HCl半水合物(式I)的合成
将先前所获得的式III的醋克利定游离碱溶液(137g)用乙酸乙酯(40mL)进一步稀释，并且将浴温度调节至17℃。然后，鼓泡通入HCl气体(6.3g)，维持内部温度低于30℃。在充入HCl之后，温度下降。当内部温度达到小于20℃的值时，将H2O以相对于醋克利定HCl盐的理论100％收率的8重量％(2.6g)的浓度加入。在产物沉淀之后，然后将反应物质在17℃下搅拌2小时。将所获得的固体通过Chemrus一次性过滤漏斗(60mL)过滤。过滤在氮气下进行。固体呈现为非常细的粉末。将粉末在氮气下用乙酸乙酯(3次×10mL)洗涤。最后，将固体在50-55℃下在真空下干燥；在该步骤期间，定期地研磨固体。
分析1：醋克利定的半水合物形式的XPRD图(对应于图1)
表1
分析2：醋克利定的无水形式的XPRD图(对应于图2)。
表2
XPRD分析方法
Bruker D8 Discover X射线衍射仪
Vantec-500检测器
样品按原样分析，R00099-50-27在手套箱中制备以限制水分暴露。
检测器条件
电压：40kV
电流：40mA
辐射：Cu
温度：环境
X射线源出口狭缝尺寸：0.5mm针孔
探头(Snout)准直器：0.5mm
样品支架：研磨石英板(R00099-50-21，R00099-50-24)或在具有聚酯薄片盖的密封支架中的硅片(R00099-50-27)。
操作条件
检测器距离：30.3cm
χ积分范围：4-40°2Θ
计数时间：120秒/帧
帧数：3
θ1位置：对于石英板，4度；对于硅片，6度
θ2位置：对于石英板，4度；对于硅片，6度
帧宽度：12
振幅：2mm
DSC分析方法
TA仪器DSC Q2000
样品按原样分析。
称重2-10mg并且添加至Tzero铝盘中，然后用卷边盖压制
在25℃下平衡
以10℃/min从25℃加热至250℃。
以50mL/min连续氮气吹扫。
Claims (13)
1.一种式I的结晶醋克利定HCl半水合物：
其具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰和/或具有以2-θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1所述的结晶醋克利定HCl半水合物，其具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰或具有以2-θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1所述的结晶醋克利定HCl半水合物，其具有在137.08℃至139.08℃之间的值处的DSC起始峰和具有以2-θ值(2θ)表示的在17.7±0.2和/或20.47±0.2处的特征峰的X射线粉末衍射图。
4.根据前述权利要求中任一项所述的结晶醋克利定HCl半水合物，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有以2-θ值(2θ)表示的在28.84±0.2处的另外的特征峰。
5.一种用于制备如权利要求1至4中任一项中所定义的式I的结晶醋克利定HCl半水合物形式的方法，其包括将式II的无水形式转化成式I的醋克利定HCl半水合物的步骤；
其中所述转化步骤通过使式II的无水形式水合来进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述水合通过吹入湿空气或湿氮气来进行。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述水合通过在水或水和共溶剂的混合物中溶解来进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述共溶剂选自：酯、优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，和环醚、优选THF(四氢呋喃)、甲基THF或二噁烷。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中进行所述水合，直到实现相对于起始无水醋克利定HCl形式的重量最高达16重量％的环境反应湿度含量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述环境反应湿度含量相对于所述起始无水醋克利定HCl形式的重量最高达8重量％、优选地在4重量％至8重量％之间。
11.一种用于制备如权利要求1至4中任一项中所定义的结晶醋克利定HCl半水合物形式的方法，其包括将式III的醋克利定游离碱转化成式I的醋克利定HCl半水合物的步骤，
其中所述步骤通过向醋克利定游离碱的悬浮液添加HCl和水来进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述水以相对于起始醋克利定游离碱的重量最高达16重量％、优选地最高达8重量％、更优选地在4至8重量％之间的量添加。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中使用溶剂，所述溶剂选自酯、优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，和环醚、优选THF、甲基THF或二噁烷。
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