CN120813337A - 牙膏组合物 - Google Patents

Abstract

一种口腔护理组合物，其包含i)氯己定和/或其盐；ii)维生素B3化合物；i)与ii)的重量比为1:30至1:2。

Description

牙膏组合物

技术领域

本发明涉及具有牙龈健康益处的口腔护理组合物。

背景技术

牙龈的口腔上皮屏障包括下面的结缔组织和具有基底膜的分层的角质化上皮细胞。口腔上皮屏障提供对抗病原体、外源物质和机械应激慢性感染的第一防御线。牙龈上皮屏障的破坏以及外源病原体的后续渗透可以触发导致牙龈感染和牙龈萎缩的炎症反应。

氯己定可用于口腔护理组合物中以发挥有益的生理作用，诸如预防或改善牙龈炎或牙周炎，预防和治疗龋齿、牙周疾病和口腔的其他疾病。

EP2100590和EP185971公开了包含氯己定和烷基葡糖苷表面活性剂的口腔护理组合物。

本发明涉及增强氯己定的有效性并增强牙龈屏障的口腔护理组合物。

发明内容

因此，本发明涉及牙膏组合物，其包含：

i)氯己定和/或其盐；

ii)维生素B3化合物；

i)与ii)的重量比为1:30至1:2。

本发明进一步涉及用于维持和/或增强牙龈屏障的方法中的如上所述的组合物。

发明详述

除非在实施例中或另外明确指出，否则本说明书中指示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字可以任选地理解为由词语“约”修饰。

除非另有说明，否则所有量均按组合物的重量计。

应当注意，在指定任何值范围时，任何上限值可以与任何特定下限值相关联。

在关于本发明的特定方面(例如本发明的组合物)公开特征的情况下，加以必要的变更，这样的公开内容也应被认为适用于本发明中的任何其他方面(例如本发明的方法)。

本申请中提及的天然或天然衍生的任何成分都来自欧洲。

术语“牙膏组合物”是指递送到口腔表面的组合物。所述组合物可以是在正常使用过程中不用于全身给药或有意吞咽的产品，而是保留在口腔中足够长的时间，以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织，以用于口腔活性的目的。

根据本发明的洁牙剂组合物包含氯己定或氯己定盐。优选地是，氯己定盐是氯己定葡萄糖酸盐、氯己定二葡萄糖酸盐或它们的混合物。更优选地，所述氯己定盐是氯己定二葡萄糖酸盐。

氯己定盐优选占总组合物的0.05-1重量％，更优选0.07-0.7重量％，最优选0.1-0.4重量％。

本发明的组合物包含维生素B3化合物。维生素B3化合物可以是烟酸、尼克酸或烟酰胺，优选烟酰胺。烟酰胺优选以组合物总重量的0.01重量％至5重量％，更优选0.5重量％至3.5重量％存在。

优选地，i)氯己定和/或其盐与ii)维生素B3化合物的重量比为1:25至1:8，更优选地，i)氯己定和/或其盐与ii)维生素B3化合物的重量比大于1:12。

本发明的组合物用于清洁口腔的表面。

本发明的组合物为牙膏的形式。术语“牙膏”表示用于清洁口腔表面的口腔组合物。这种组合物不是为了治疗剂的全身给药目的而有意吞咽的，而是施用于口腔，用于处理口腔，然后吐出。通常，这种组合物与清洁工具如牙刷结合使用，通常通过将其施加到牙刷的刷毛上，然后刷洗口腔的可触及表面。

洁齿剂/牙膏是可挤出的半固体的形式，例如膏剂、糊剂或凝胶(或它们的混合物)。

除了以上指定的成分之外，根据本发明的组合物通常还可以包含其他成分以增强性能和/或消费者可接受性。

根据本发明的组合物，特别是牙膏，优选包含颗粒磨料，例如二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括团聚的颗粒磨料，其量通常为口腔护理组合物的3至60重量％。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含二氧化硅系磨料。用于本发明中的优选的研磨性二氧化硅是具有低折射率的二氧化硅。它可以用作唯一的研磨性二氧化硅，或者与低含量的其他研磨性二氧化硅，例如根据EP 236070的那些结合使用。在本发明中用作磨料的低折射率二氧化硅优选是表观折射率(R.I.)在1.41-1.47、优选1.435-1.445范围内，优选重均粒度为5-15mm、BET(氮)表面积为10-100m²/g且吸油率为约70-150cm³/100g的二氧化硅，但也可使用表观折射率更低的研磨性二氧化硅。合适的低折射率研磨性二氧化硅(例如R.I.在1.435和1.445之间)的典型实例是Tixosil 63和73，源自Rhone Poulenc；Sident10，源自Degussa；Zeodent 113，源自Zeofinn；Zeodent 124，源自Evonik；Sorbosil AC 77，源自PQ Corporation(R.I.约为1.440))。组合物中这些二氧化硅的量一般为5-60重量％，通常为5-20重量％。

另一种合适的磨料是碳酸钙。天然碳酸钙磨料通常是细磨的石灰石，其可以任选地精制或部分精制以除去杂质。该材料优选具有小于10微米的平均粒度，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒的二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D 50)。因为天然碳酸钙可能含有高比例的未小心控制的相对大的颗粒，这可能不可接受地增加磨损性，所以优选不超过0.01重量％，优选不超过0.004重量％的颗粒不会通过325目筛。该材料具有强晶体结构，因此比沉淀碳酸钙硬得多，并且更具研磨性。天然碳酸钙的振实密度为例如1-1.5g/cc，例如约1.2，举例来说约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、文石和球霰石，出于本发明的目的优选方解石。

沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的磨损性和较高的吸水率。为了在本发明中使用，所述颗粒是小的，例如具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选不超过0.05重量％的颗粒不会通过325目筛。所述颗粒可以例如具有3-6微米的D50，例如3.8-4.9微米，例如约4.3微米；1-4微米的D50，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米；以及1-2微米的D10，例如1.2-1.4微米，举例来说约1.3微米。所述颗粒具有相对高的吸水率，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。

在一些实施方案中，使用另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙、羟基磷灰石或磷酸二钙二水合物或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝或其他硅质材料，或它们的组合。

所述组合物，特别如果是牙膏，优选包含比例为约0.10至约15重量％的无机或天然或合成增稠剂或胶凝剂，这取决于所选择的材料。本发明的洁齿剂组合物中的这些比例的增稠剂形成可挤出的形状保持的产品，其可从管挤压到牙刷上，并且不会落在牙刷的刷毛之间，而是可以在其上基本上保持其形状。可用于本发明实践的合适的增稠剂或胶凝剂包括无机增稠二氧化硅，例如可从Huber Corporation以商品名Zeodent165获得的无定形二氧化硅、爱尔兰苔藓(Irish moss)、ι-角叉菜胶、黄蓍胶和聚乙烯吡咯烷酮。

可以存在其它合适的粘合剂和增稠剂，且包括羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素黄原胶、阿拉伯树胶等，以及合成聚合物如聚丙烯酸盐和羧乙烯基聚合物，如

根据本发明的组合物可包含聚合物沉积助剂。优选地，组合物包含酸酐聚合物，特别优选马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物，其中酸酐部分可以是部分或完全水解或醇化的形式。优选的共聚物包括Gantrez(R)聚合物，例如：

Gantrez S-95：分子量216,000；游离酸的；

Gantrez S-96：分子量700,000；游离酸的；

Gantrez S-97：分子量1,500,000；游离酸的；和

Gantrez MS-955：分子量1,060,000；钙/钠盐的。

特别优选的马来酸和甲基乙烯基醚的共聚物具有1,000,000或更大的分子量，特别优选的材料是Gantrez S-97。

根据本发明的组合物可包含牙齿增白剂。增白剂优选包含绿色和/或蓝色颜料。在本发明的上下文中，颜料通常被理解为在相关温度下不溶于相关介质中的色调/材料。这与可溶性染料形成对比。在本发明的上下文中，“相关介质”是人唾液，是在刷牙期间的口腔温度，即至多37℃的温度下使用组合物时的液体介质。作为合理的近似，相关介质可以被认为是水，并且相关温度是25℃。

优选地，蓝色颜料是颜料蓝15，更优选颜料蓝15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6，最优选15:1。优选的颜料是蓝色颜料，其是酞菁蓝颜料，CI号74160，Covarine蓝。

优选的绿色颜料是酞菁绿，优选酞菁绿CI-74260。

优选地，组合物中颜料的总含量为0.01-3重量％，更优选0.02-2重量％。

如果组合物是牙膏，则其可以是双相糊剂，其中增白颜料存在于一个相中。

根据本发明的组合物可包含水溶性或微水溶性的金属盐的源。优选的是锌离子，例如氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、氟化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、氧化锌、单甘油酸锌、酒石酸锌、焦磷酸锌和马来酸锌；还优选的是亚锡离子，例如氟化亚锡和氯化亚锡。

根据本发明的组合物可包含口腔护理酶体系，例如产生过氧化氢的酶体系(例如氧化还原酶葡萄糖氧化酶)、淀粉葡萄糖苷酶、葡聚糖酶和/或突变酶(任选地在提供锌离子的化合物和/或8-羟基喹啉衍生物的存在下)、乳过氧化物酶、乳铁蛋白、溶菌酶及它们的混合物。

本发明的组合物可包含氟化物源，诸如氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化锌铵、氟化锡铵、氟化钙、氟化钴铵以及它们的混合物。氟离子源可以以约0.001重量％至约10重量％，例如约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％或约0.05重量％的水平添加到组合物中。在一些实施方案中，氟化亚锡以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％至0.6重量％)的量存在。氟离子源可以以约0.001重量％至约10重量％，例如约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％或约0.05重量％的水平添加到组合物中。然而应当理解，提供适当水平的氟离子的氟盐的重量可以基于盐中反离子的重量而明显变化，而本领域技术人员可以容易地确定这样的量。在一些实施方案中，氟化物源是以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％至0.6重量％)的量存在的氟化物盐(例如氟化钠(例如约0.32重量％))。

本发明的一些实施方案不含氟化物源，即所述组合物包含小于0.01重量％的氟化物源。

在一个实施方案中，包含在本发明组合物中的优选种类的口腔护理活性物质包括用于牙齿再矿化的试剂。在本发明的上下文中，术语“再矿化”是指在牙齿上原位产生羟基磷灰石。

用于牙齿再矿化的合适试剂的具体示例是钙源和磷酸盐源的混合物，其在被递送到牙齿时导致在牙齿上原位生成羟基磷灰石。

可在本申请中使用的钙源类型(下文称为“再矿化钙源”)的示例性实例包括例如磷酸钙、葡萄糖酸钙、氧化钙、乳酸钙、甘油磷酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、藻酸钙、柠檬酸的钙盐、硅酸钙及它们的混合物。优选地，再矿化钙源是硅酸钙。

基于口腔护理组合物的总重量，本发明的组合物中再矿质钙源(例如硅酸钙)的量按再矿质钙源的总重量计通常在1至30％，优选5至20％的范围内。

可在本申请中使用的磷酸盐源类型(下文称为“再矿化磷酸盐源”)的示例性实例包括例如磷酸二氢单钠、磷酸氢二钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾及它们的混合物。优选地，再矿化磷酸盐源是磷酸三钠和磷酸二氢钠的混合物。

基于口腔护理组合物的总重量，本发明的组合物中再矿化磷酸盐源(例如磷酸三钠和磷酸二氢钠)的量通常在2至15％，优选4至10％的范围内。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含有效量的一种或多种抗细菌剂，例如包含选自以下的抗细菌剂：卤代二苯醚(例如三氯生)、三氯生单磷酸盐、草本提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉油精、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚、木兰醇、熊果酸、ursic酸、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍消毒剂(例如阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、CPC-粘土苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类消毒剂、海克替啶呋喃酮、细菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、精氨酸碳酸氢盐、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卤代二苯醚、肌酸、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、沙利氟(salifluor)或金属离子(例如锌盐、亚锡盐、铜盐、铁盐)、蜂胶和含氧s试剂(例如过氧化氢、缓冲过硼酸钠或过氧碳酸酯)、邻苯二甲酸及其盐、单过邻苯二甲酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、二辛基磺基琥珀酸酯、水杨酰苯胺、杜灭芬溴化物、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、乳链菌肽制剂、亚氯酸盐；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及任何前述物质的混合物。一种或多种另外的抗菌剂或防腐剂可以任选地以按组合物的总重量计约0.01重量％至约0.5重量％、任选地约0.05重量％至约0.1重量％或约0.3重量％的总量存在于组合物中。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种调味剂，其可用于例如增强组合物的味道。可以使用任何口腔可接受的天然或合成调味剂，包括但不限于精油和各种调味醛、酯、醇和类似材料、茶香料、香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑桔油、水果油、黄芪和香精，包括衍生自柠檬、橙、酸橙、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些，豆类和坚果衍生的香料，例如咖啡、可可、可乐果、花生、杏仁等，吸附和包封的调味剂等。本申请中的调味剂还包括在口中提供香味和/或其他感官效果的成分，包括凉爽或温热效果。这样的成分说明性地包括薄荷醇、香芹酮、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉油精、茴香脑、丁子香酚、肉桂、奥克酮(oxanone)、a-紫罗兰酮、百里酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷基-3-甲酰胺、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油乙缩醛(CGA)、薄荷酮甘油乙缩醛(MGA)等。一种或多种调味剂任选地以按所述组合物的总重量计约0.01重量％到约5重量％，例如约0.03重量％到约2.5重量％、任选地约0.05重量％到约1.5重量％、进一步任选地约0.1重量％到约0.3重量％存在，且在一些实施方案中在各实施方案中以约0.01重量％到约1重量％、约0.05重量％到约2重量％、约0.1重量％到约2.5重量％和约0.1重量％到约0.5重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种甜味剂，其可用于例如增强组合物的味道。本文有用的甜味剂包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、部分水解淀粉、氢化淀粉水解物、乙醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐(例如糖精钠)、三氯蔗糖、基于二肽的强甜味剂、环己基氨基磺酸盐、二氢查耳酮。

一种或多种甜味剂任选以强烈取决于所选特定甜味剂的总量存在，但通常为组合物总重量的0.005重量％至5重量％，任选为组合物总重量的0.005重量％至0.2重量％，进一步任选为组合物总重量的0.05重量％至0.1重量％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如乙基月桂酰精氨酸酯(arginiate)(ELA)、索布醇(solbrol)或壳聚糖，以及牙菌斑分散剂如酶(木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶等)。

也可以使用任何上述材料的混合物。

根据本发明的组合物可以包含本领域中常见的其它成分，例如：

抗微生物剂，例如氯己定、血根碱提取物、甲硝哒唑、季铵化合物，例如氯化十六烷基吡啶鎓；十六烷基氯化吡啶鎓粘土络合物双胍，例如氯己定二葡萄糖酸盐、海克替啶、奥替尼啶、阿来西定；和卤代双酚化合物，例如2,2'-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；

抗炎剂，例如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；

抗龋齿剂，例如氟化钠和氟化亚锡、氟化胺、单氟磷酸钠、三偏磷酸钠和酪蛋白；

牙菌斑缓冲剂，例如脲、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；

维生素类，例如维生素A、C、D、B(优选B3)和E；

植物提取物；

植物衍生的抗氧化剂，例如类黄酮、儿茶素、多酚和单宁化合物及它们的混合物；

脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、以及锶的盐；

抗牙结石剂，例如碱金属焦磷酸盐、含次磷酸盐的聚合物、有机膦酸盐和磷酰柠檬酸盐等；

生物分子，例如细菌素、抗体、酶等；

调味剂，例如薄荷和留兰香油；

蛋白质材料，例如胶原；

防腐剂；

遮光剂；

透明质酸；

氨基酸，例如精氨酸；

着色剂；

pH调节剂；

甜味剂；

口感剂

药学上可接受的载体，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇体系等；

表面活性剂，例如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或两性表面活性剂；

湿润剂，例如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；

现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。本发明的实施例通过数字说明，对比例通过字母说明。

具体实施方式

实施例

表1

用SkinEthic维持培养基(不含氢化可的松)在37℃、5％CO₂下温育与人牙龈上皮细胞(HGE)过夜。

用牙膏浆液或不含内毒素的水(阴性对照)处理HGE组织的上表面，并在室温下温育4分钟，然后洗涤培养物(culyure)的上表面以除去测试材料。重复所有处理以提供三次重复。洗涤后，将HE在37℃，5％CO₂下温育24小时。

收获HGE组织并提取RNA。

对从组织提取的RNA进行qPCR(角蛋白13))。

表2

实施例		相对基因表达*	标准偏差
				A	0％的B3	0.46	0.38
1	1％的B3	0.77	0.36
				2	2％的B3	1.29	0.31
3	3％的B3	0.63	0.14
				B	4％的B3	0.34	0.06
C	5％的B3	0.41	0.24

*角蛋白13(或细胞角蛋白13)的基因表达。角蛋白12是在人中由KRT13基因编码并在牙龈屏障中发现的蛋白质。角蛋白13是在口腔上皮细胞中发现的关键结构蛋白，并且是角化细胞分化的已知标志物。

角蛋白13的较高相对基因表达涉及改善的分化和增强的牙龈屏障，因此本发明的实施例具有改善的牙龈屏障性质。

表3

成分	重量％
			实施例
山梨糖醇	12
		氟化钠	0.05
PEG-40氢化蓖麻油	2.5
		芳香剂	0.4
二水合的糖精钠	0.06
		氯己定二葡萄糖酸盐	0.12
烟酰胺	2
		柠檬酸钾	0.55
苯甲酸钠	0.5
		水和微量物	至100

表3是本发明的进一步的实施例。

Claims (10)

1.一种牙膏组合物，其包含：

i)氯己定和/或其盐；

ii)维生素B3化合物；

i)与ii)的重量比为1:30至1:2。

2.根据权利要求1所述的牙膏组合物，其中所述维生素B3化合物是烟酰胺。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的牙膏组合物，其中i)氯己定和/或其盐与ii)维生素B3化合物的重量比为1:25至1:8。

4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中i)氯己定和/或其盐与ii)维生素B3化合物的重量比大于1:12。

5.根据前述权利要求中任一项所述的牙膏组合物，其中烟酰胺的含量为总组合物的0.5重量％至3.5重量％。

6.根据前述权利要求中任一项所述的牙膏组合物，其中氯己定的含量为所述口腔组合物的0.05重量％至0.5重量％。

7.根据前述权利要求中任一项所述的牙膏组合物，其还包含非离子表面活性剂。

8.根据前述权利要求中任一项所述的牙膏组合物，其还包含阴离子表面活性剂。

9.根据前述权利要求中任一项所述的牙膏组合物，其中所述组合物还包含研磨性二氧化硅。

10.根据前述权利要求中任一项所述的牙膏组合物，其用于维持和/或增强牙龈屏障的方法中。