CN120736994B - 氯胺酮衍生物及其在精神疾病的治疗中的用途 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种氯胺酮衍生物及其在精神疾病的治疗中的用途，属于医药技术领域。本发明提供的化合物或其药物组合物，可以明显提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及治疗急慢性抗抑郁的作用，其相对于氯胺酮具有提高的口服生物利用度，可用于精神疾病例如抑郁症的治疗。

Description

氯胺酮衍生物及其在精神疾病的治疗中的用途

本申请要求于2025年1月26日向国家知识产权局提交的中国专利申请号为202510123525.2、发明创造名称为“氯胺酮衍生物及其在精神疾病的治疗中的用途”的优先权，声明以援引加入方式整体并入在先申请的全部内容。

技术领域

本申请属于生命科学与生物医学领域，具体涉及氯胺酮衍生物及其在精神障碍类疾病的治疗中的用途。

背景技术

精神疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病，包括抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑症等疾病。其主要影响患者的心理状态和思维功能，致残、致死率极高，给患者家庭和社会带来极大的心理和经济负担。

抑郁症是由各种原因引起的情感性(心境)障碍，又称为抑郁障碍，多表现为心境低落、思维迟缓、认知功能损伤以及意志活动减退，多数患者还伴有躯体症状，严重者可导致自杀。随着现代社会生活环境的改变和工作压力的不断增大，抑郁症的发病率也呈逐年上升趋势。传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统，需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。在相关技术中，例如公开号为CN115190815B的中国发明专利文献中记载大约三分之一的患有重度抑郁障碍(MDD)的患者即使在用包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)在内的几个已知类别的抗抑郁药进行多轮治疗后也未能实现其症状的缓解。基于此，抑郁症的高患病率、低治愈率、高复发率及高致残率已成为严重危害人类身心健康的精神类疾病，给社会及家庭造成巨大的精神和经济负担，特别是针对难治性抑郁症(TRD)，需要新的且更有效的针对抑郁症的药物疗法。

氯胺酮(ketamine)的第一用途为作为分离麻醉剂的药物，近年来，由于其在患有TRD的患者中也具有速效抗抑郁的强健功效，其作为速效抗抑郁药的第二用途引起了极大的关注，该药物的抗抑郁作用可以在单次给药后持续数天或数周。重要的是，氯胺酮的S对映异构体(S-ket)最近已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于抑郁症的治疗。氯胺酮的主要分子靶点为N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，研究者该靶点的抑制是氯胺酮具有抗抑郁作用的重要分子机制之一。

然而，氯胺酮和S-ket这些药物也同时具有易于使人成瘾并被滥用等问题，因此在临床中，这些药物必须在医疗机构的监督下使用，这极大程度地限制了其用于抗抑郁治疗的应用。

现有技术中对氯胺酮的R对映异构体和氯胺酮代谢物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的抗抑郁作用也进行了研究。在啮齿动物模型中，氯胺酮的R对映异构体(R-ket)作为抗抑郁药具有比S-ket更有效且持续更久的抗抑郁作用(Transl Psychiatry (2015) 5, e632;doi:10.1038/tp.2015.136)。类似地，现有技术报道氯胺酮代谢物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)在啮齿动物模型中也具有抗抑郁作用，其生物利用度约为50%左右（JPsychopharmacol. 2019 January ; 33(1): 12–24. doi:10.1177/0269881118812095）。因此，R-ket和HNK二者都具有一定的抗抑郁作用，据称二者均可以避免氯胺酮的麻醉作用，从而进一步避免药物的滥用。然而两者在动物模型上的作用还并未能在人体试验中得到有效验证。考虑到S-ket对NMDA受体的亲和力大约是R-ket的四倍(Transl Psychiatry(2015) 5, e632; doi:10.1038/tp.2015.136)，而HNK并不结合或抑制NMDA受体（Nature533(7604): 481–486. doi:10.1038/nature17998），这意味着在相同剂量下，R-ket和HNK对NMDA受体的阻断作用微弱，可能是导致两者在人体临床实验中药效不佳的重要原因之一。

氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药，一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落，自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念，尤其对难治性抑郁症有治疗效果。但是，氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用，并有作为娱乐性毒品被滥用的风险，极大地限制了它的临床应用。除此之外，氯胺酮口服生物利用度较差，这也不利于其临床效果的发挥。因此，研发副作用更小、能快速起效或者口服利用度高的抗抑郁症等精神疾病的新型化合物药物，一直是全世界研究者努力的开发方向。

发明内容

要解决的问题

本发明至少部分地提供了与氯胺酮相比具有显著提高的口服生物利用度的新型氯胺酮衍生物，包括新型氯胺酮衍生物的单一对映异构体或光学异构体或其混合物的组合物。

本发明的第一目的在于提供一类新型氯胺酮衍生物，其具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及急慢性抗抑郁的作用。

本发明的第二目的在于提供上述新型氯胺酮衍生物的异构体的混合物，其具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及急慢性抗抑郁的作用。

本发明的第三目的在于提供含有上述新型氯胺酮衍生物的药物组合物，具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及急慢性抗抑郁的作用。

本发明的第四目的在于提供上述新型氯胺酮衍生物或药物组合物用于预防、治疗或改善精神疾病的用途，施用特别是口服给予有效量的新型氯胺酮衍生物，能够改善多种抑郁症模型小鼠，并在不同细胞系中能够提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号，从而实现预防、治疗或改善抑郁症发展的目的。

基于以上各想要达到的目的，本发明欲解决的核心问题在于：解决现有药物治疗效果不满意或不方便的问题。

技术方案

脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体在精神疾病中的作用和机制是当前神经科学研究的热点。BDNF是一种在中枢神经系统中广泛分布的生长因子，对神经元的生长、存活和突触可塑性起着至关重要的作用。在精神疾病，尤其是抑郁症和精神分裂症中，BDNF的表达水平和功能状态与疾病的发生发展密切相关。在抑郁症中，BDNF的水平通常较低，这可能与神经可塑性的损害有关。抗抑郁药物的治疗可以通过提高BDNF的水平来改善抑郁症状。BDNF的抗抑郁作用机制可能包括促进神经再生、增强突触可塑性、影响神经传递以及抗氧化作用。此外，BDNF基因的多态性，如Val66Met位点，也与抑郁症的易感性、治疗效果以及认知功能有关。在精神分裂症中，BDNF信号传导通路的异常可能导致神经发育和神经可塑性的异常。研究发现，精神分裂症患者的大脑中BDNF的浓度下降，这可能与疾病的发生发展有关。此外，BDNF的上游调控机制，如microRNA124-3p，也与精神分裂症的认知功能损伤有关。BDNF-TrkB信号系统在精神分裂症的发病及治疗中的作用也受到了关注，其中BDNF与其受体酪氨酸受体激酶B（TrkB）的结合在调节神经元可塑性方面发挥重要作用。BDNF及其下游通路与GABA能神经元的发育相关性也是研究的重点。GABA能神经元通过释放抑制性神经递质GABA来调节神经活动，维持神经环路的正常功能。BDNF及其下游信号通路在GABA能神经元的发育、分化、突触形成和成熟等方面发挥重要作用。BDNF前体（pro-BDNF）与成熟型BDNF（mBDNF）在调节细胞凋亡方面发挥相反的作用，pro-BDNF通过与特定的受体结合参与细胞凋亡过程，而mBDNF则通过与TrkB受体结合发挥促进神经元存活和突触可塑性的作用。综上所述，BDNF及其受体在精神疾病中的作用和机制是多方面的，涉及神经可塑性、神经保护、细胞存活等多个方面，提高BDNF水平是治疗精神疾病的重要手段。

基于此，本申请提供一类新型氯胺酮衍生物，其具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及急慢性抗抑郁的作用。

1. 新型氯胺酮衍生物化合物

本发明第一方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，所述化合物的结构如下式Ⅰ所示：

式Ⅰ；

其中，

R₁和R₂各自独立地选自H、氘、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-R₄-O-R₅；其中R₄为C1-C10亚烷基且R₅选自H和C1-C10烷基；或

R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成C3-C6环杂烷基环；所述环任选地被一个或多个直链或支化的C1-C10烷基取代或被一个或多个另外的氮或氧原子中断；

R₃为苯环上任意可取代位置上的一个或多个取代基，各自独立地选自H、氘、OH、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、CN、CF₃、OCF₃、NO₂；

n选自1~4的整数。例如，n为1,2,3或4。

根据本发明第一方面任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，所述式Ⅰ化合物中，R₁为H，R₂为H。

作为本发明第一方面的优选，提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，所述化合物具有式Ⅱ所示的结构：

式Ⅱ。

作为本发明第一方面的优选，提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，所述化合物为式Ⅱ-a：

式Ⅱ-a。

优选地，在一些实施方案中，所述化合物的光学纯度为>5%、>25%、>50%、>75%、>90%、>95%、>97%、>98%或>99%。

本发明在抑郁症等精神疾病传统NMDA受体药物作用机制以外，将BDNF水平也纳入药物活性评价标准当中，由此发现了具有多功能多靶点作用的本发明的新型氯胺酮衍生物。

本申请提供的一类新型氯胺酮衍生物，式Ⅰ通式范围内的化合物特别是式II化合物、式Ⅱ-a化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，维持了氯胺酮在NMDA受体信号上的抑制作用，保持、优化了氯胺酮在提高BDNF水平上的活性并进一步地提高了口服给药的生物利用度，口服给药在动物模型上也具有显著抗抑郁作用。

细胞实验表明，式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及急慢性抗抑郁的作用。

动物实验进一步表明，在急性应激模型中腹腔注射/口服本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有急性抗抑郁作用并提示可能存在快速起效的效果，并且口服实验表明，本发明的化合物相对于阳性药物氟西汀具有提高的急性抗抑郁作用；药代实验表明，本发明的化合物特别是式II-a化合物，通过静脉注射（5mg/kg体重给药）与口服（5mg/kg体重给药）测定，口服生物利用度达到85%以上，而文献报道的氯胺酮口服生物利用度仅20%上下，由此可知，本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，相对于传统阳性药物氯胺酮具有显著提高的口服生物利用度，提高了使用的方便性和安全性。

在小鼠的口服皮质酮抑郁症模型中腹腔注射/口服本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有快速起效的抗抑郁作用，并且在腹腔注射实验中其相对于氯胺酮具有提高的抗抑郁作用。

在小鼠的慢性不可预知应激动物模型中腹腔注射本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有快速起效的抗抑郁作用。

作为本发明第一方面的优选，提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴酸盐(诸如氢溴酸盐)、碘酸盐(诸如氢碘酸盐)、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。优选为盐酸盐。

如在此所述的，当式I所示的化合物、式II所示的化合物或式II-a所示的化合物具有异构体时，例如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等等,任何异构体和异构体的混合物包括在式I所示的化合物或式II所示的化合物的范围内。例如，当式I所示的化合物、式II所示的化合物或式II-a所示的化合物具有旋光异构体时，与消旋体分离的旋光异构体也包括在式I所示的化合物、式II所示的化合物或式II-a所示的化合物的范围内。通过合成方法或分离方法（例如浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶等等）得到，这些异构体可以以单独的产物形式获得。

式I所示的化合物、式II所示的化合物或式II-a所示的化合物可以是晶体或非晶体形式。当所述化合物是晶体时，单晶体和晶体混合物两者都包括在所述化合物的范围内。晶体可以按照本领域已知的结晶方法来制备。

式I所示的化合物、式II所示的化合物、式II-a所示的化合物可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指晶体物质，其是由两种或多种特定固体构成的，在室温下，每种固体具有不同的物理性能（例如结构、熔点、熔化热等等）。共晶体和共晶体盐可以应用本领域已知的共结晶方法来制备。

式I所示的化合物、式II所示的化合物、式II-a所示的化合物可以是溶剂化物（例如水合物等等）或非溶剂化物，两者都包括在式I所示的化合物或式II-a所示的化合物的范围内。

可以用同位素（例如²H、³H、¹⁴C等等）等等标记式I所示的化合物、式II所示的化合物、式II-a所示的化合物。

氘代的化合物（其中¹H已经转变为²H（D））也包括在式I所示的化合物、式II所示的化合物、式II-a所示的化合物范围内。

如在此所述的“前药”，也称为前体药物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成通式I所示的化合物、式II所示的化合物的生物活性形式的化合物。其中一种情形下，前药是指其在体内经代谢产生通式I所示的化合物、式II所示的化合物、式II-a所示的化合物的前体药物。

2. 药物组合物

本发明第二方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一所述的通式I所示的化合物、式II所示的化合物、式II-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

药物组合物是指，本发明第一方面任一实施方案所述的化合物或其药学上可接受的等价物（药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或前述各项的混合物）为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体或稀释剂的组合物。

本发明所指“药学上可以接受的载体或稀释剂”选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂，包括但不限于乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油脂、磷脂、橄榄油、花生油、糖浆、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液。

作为本发明第二方面的优选，提供一种药物组合物，其包含式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂；

式Ⅱ-a。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述药物组合物为单剂量形式，其中该单剂量形式含有0.03mg-500mg之间的所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物以选自以下任一组数值范围内的任一数值单剂量施用：0.03-400mg、0.03-300mg、0.05-280mg、0.08-250mg、0.1-220mg、0.15-200mg、0.2-180mg、0.25-150mg、0.3-100mg、0.35-80mg、0.4-50mg、0.45-30mg、0.5-20mg、0.8-20mg、1-20mg、1.5-20mg、2-10mg、2-8mg、2-6mg、2.5-5mg、2.5-4mg。

以上述单剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1、2、3次剂量给予，或以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

如在此所述的，本文所用的“单剂量”是指适合一次给予受试者的药物剂量。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物以选自以下任一组数值范围内的任一数值的剂量施用：0.01-20mg/Kg、0.01-10mg/Kg、0.01-5mg/Kg、0.01-4mg/Kg、0.01-3mg/Kg、0.01-2mg/Kg、0.01-1mg/Kg、0.01-0.5mg/Kg、0.01-0.2mg/Kg、0.01-0.1mg/Kg。

以上述单剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1、2、3次剂量给予，或以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物应用于哺乳动物特别是人，以0.02~ 20mg/kg/天/人的剂量向患者给药。

优选地，以0.05~5mg/kg /天/人的剂量向患者给药。

优选地，以0.2~2mg/kg/天/人的剂量向患者给药。

在上述的剂量范围内给药，药物组合物未表现出毒副作用。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述药物组合物中所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物的质量百分含量为1~99wt %。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述药物组合物中所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，还包括选自以下至少一种的药剂：其他的抗抑郁治疗剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述其他的抗抑郁治疗剂包括氯胺酮、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、文拉法辛、阿米替林、盐酸多塞平、阿米替林或盐酸多塞平中的任意一种、两种或者两种以上。

对上述联用药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物或药物组合物和并用药剂同时给予给药对象，或可以在不同时间给予。联用药物的剂量可以按照临床剂量，并且可以适当地按照给药对象、给药途径、疾病、组合等等来确定。上述联用药物可以是其两种或多种的合适比例的组合。

上述的给药模式的例子包括下列：（1）给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物或药物组合物和联用药物所获得的；（2）通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物或药物组合物和联用药物的两种制剂；（3）通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物或药物组合物和联用药物的两种制剂；（4）通过不同的给药途径同时给予分别制备的本发明化合物或药物组合物和联用药物的两种制剂；（5）通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物或药物组合物和联用药物的两种制剂（例如按照本发明的化合物或药物组合物和联用药物的次序给药，或按照反顺序给药）等等。

根据本发明第二方面任一实施方案的药物组合物，所述药物组合物的剂型选自粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂、控速释剂、注射剂、输液剂或混悬剂中的一种或多种。

3. 药盒

本发明第三方面提供一种药盒，其包含一个或多个单剂量单位的本发明第一方面任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，或者包含一个或多个单剂量单位的本发明第二方面任一所述的药物组合物，以及它们用于治疗疾病的说明书。

4. 适应症

本发明第四方面提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，

式Ⅰ；

其中，

R₁和R₂各自独立地选自H、氘、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-R₄-O-R₅；其中R₄为C1-C10亚烷基且R₅选自H和C1-C10烷基；或

R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成C3-C6环杂烷基环；所述环任选地被一个或多个直链或支化的C1-C10烷基取代或被一个或多个另外的氮或氧原子中断；

R₃为苯环上任意可取代位置上的一个或多个取代基，各自独立地选自H、氘、OH、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、CN、CF₃、OCF₃、NO₂；

n选自1~4的整数。

如本文所述的“精神疾病”，是指抑郁症、强迫症、神经性贪食症、精神分裂症、情绪障碍、物质使用障碍、卒中、帕金森病（PD）、痴呆（AD）以及癫痫伴发的抑郁障碍。

根据本发明第四方面任一实施方式所述的用途，式I所示的化合物中，R₁为H，R₂为H。

作为本发明第四方面的优选，提供式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，

式Ⅱ。

作为本发明第四方面的优选，提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，所述化合物为式Ⅱ-a所示的化合物中的任一者或任意两种及以上的混合物：

式Ⅱ-a。

作为本发明第四方面的优选，提供式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，

式Ⅱ-a。

细胞实验表明，式Ⅱ-a的化合物具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号的作用。

动物实验进一步表明，在急性应激模型中腹腔注射/口服式Ⅱ-a化合物，具有急性抗抑郁作用并提示可能存在快速起效的效果，并且口服实验表明，本发明的化合物相对于阳性药物氟西汀具有提高的急性抗抑郁作用；药代实验表明，本发明的化合物特别是式II-a化合物，通过静脉注射（5mg/kg体重给药）与口服（5mg/kg体重给药），口服生物利用度达到85%以上，而文献报道的氯胺酮口服生物利用度仅不到20%，由此可知，本发明的式Ⅱ-a化合物，相对于传统阳性药物氯胺酮具有显著提高的口服生物利用度，提高了使用的方便性和安全性。

在小鼠的口服皮质酮抑郁症模型中腹腔注射/口服式Ⅱ-a化合物，具有快速起效的抗抑郁作用，并且在腹腔注射实验中，其相对于氯胺酮具有提高抗抑郁作用。

在小鼠的慢性不可预知应激动物模型中腹腔注射式Ⅱ-a化合物，具有快速起效的抗抑郁作用。

作为本发明第四方面的优选，提供药物组合物用于制备预防或治精神疾病药物的用途，所述药物组合物包含式Ⅱ、式Ⅱ-a任一的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

作为本发明第四方面的优选，提供药物组合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，所述药物组合物包含式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂；

式Ⅱ-a。

作为本发明第四方面任一实施方式的优选，提供所述精神疾病选自抑郁症、强迫症、神经性贪食症、精神分裂症、情绪障碍、物质使用障碍、卒中、帕金森病（PD）、痴呆（AD）以及癫痫伴发的抑郁障碍。

如本文所述的“抑郁症”，又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

本发明中所述抑郁症包括一般意义上的抑郁症和由心理、社会因素引发的抑郁症或抑郁状态，或由其它任何躯体因素所诱发的抑郁症或抑郁状态，可以由脑外伤、心脑血管疾病、癌症等疾病，及癌症治疗中使用干扰素、抗癌药物等治疗药物诱发、生活或社会节律紊乱引发、慢性睡眠障碍、长期主动熬夜引发、也可以是慢性疼痛、糖尿病、肝脏疾病、肾脏疾病、神经系统退行性疾病等慢性躯体疾病引发的抑郁症或抑郁状态，等等。

如本文所述的“强迫症”，是指一种常见的精神障碍，以反复出现的强迫思维和强迫行为为主要特征，患者虽自知没必要，却难以自控，耗费大量时间精力，导致严重焦虑与社会功能受损。

如本文所述的“神经性贪食症”，是指一种进食障碍类精神疾病，患者频繁发作不可控制的暴食行为，之后又常采取催吐、过度运动等不恰当代偿行为来避免体重增加。

如本文所述的“精神分裂症”，是指一种慢性、严重性的精神障碍，常伴有感知觉、思维、情感、行为等多方面异常，致使患者社会功能显著受损，与现实逐渐脱节。

如本文所述的“情绪障碍”，是指一类以情绪显著而持久的高涨或低落为核心表现，伴有认知、行为改变，影响个体社会功能与生活质量的精神疾病。

如本文所述的“物质使用障碍”，是指个体由于长期、反复地使用精神活性物质，从而引发一系列生理、心理与社会功能方面问题的状况，这类精神活性物质包括酒精、阿片类药物（海洛因、吗啡等）、大麻、可卡因、苯丙胺类兴奋剂、致幻剂，以及处方药物（如部分镇静催眠药、镇痛药）。

优选地，所述重性抑郁症为难治性抑郁症。

优选地，所述抑郁症包括或双相情感障碍的急性抑郁期、轻度抑郁症、中度抑郁症、重度抑郁症或耐药性抑郁症。

如本文所述的“双相情感障碍的急性抑郁期”，是指指患者处于双相障碍病程中，突发且持续一段时间的情绪极度低落、兴趣和活力严重匮乏，常伴有思维迟缓、自责自罪等典型抑郁症状的发作阶段。

如本文所述的“轻度抑郁症”，是指症状相对较轻，患者日常功能受一定影响，依旧能够维持基本生活、工作与社交，但积极性降低，常有无助、悲伤情绪，对以往感兴趣的事兴致缺乏，可能伴有食欲、睡眠的轻度改变 。

如本文所述的“中度抑郁症”，是指症状更为显著，情绪低落、兴趣丧失的情况加剧，精力难以集中，工作学习效率大幅下滑，睡眠出现明显障碍，例如入睡困难、早醒，食欲减退或大增，还会时常自责自罪，自信严重受挫。

如本文所述的“重度抑郁症”，是指病情极为严重，患者的社会功能近乎瘫痪，可能卧床不起，完全回避社交，情绪极度低落、绝望，甚至出现自杀观念与行为，身体上还会伴随严重的体重变化、顽固性失眠等状况。

作为本发明第四方面的优选，提供式Ⅱ、式Ⅱ-a中一个或多个所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，所述精神疾病包括选自以下任意一种或多种特征：

以BDNF水平异常为特征的疾病；

以NMDA受体异常激活为特征的疾病；

以神经突触可塑性异常为特征的疾病；

所述化合物结构式如下：

式Ⅱ；

式Ⅱ-a。

作为本发明第四方面的优选，提供药物组合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，所述药物组合物包含式Ⅱ、式Ⅱ-a中一个或多个所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂；

所述精神疾病包括选自以下任意一种或多种特征：

以BDNF水平异常为特征的疾病；

以NMDA受体异常激活为特征的疾病；

以神经突触可塑性异常为特征的疾病；

所述化合物结构式如下：

式Ⅱ；

式Ⅱ-a。

根据本发明第四方面任一药物组合物的用途，所述药物的单剂量形式含有0.03mg-500mg之间的所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物。

根据本发明第四方面任一实施方式所述的用途，所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物（活性成分）以选自以下任一组数值范围内的任一数值单剂量施用：0.03-400mg、0.03-300mg、0.05-280mg、0.08-250mg、0.1-220mg、0.15-200mg、0.2-180mg、0.25-150mg、0.3-100mg、0.35-80mg、0.4-50mg、0.45-30mg、0.5-20mg、0.8-20mg、1-20mg、1.5-20mg、2-10mg、2-8mg、2-6mg、2.5-5mg、2.5-4mg。

以上述单剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1、2、3次剂量给予，或以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

如在此所述的，本文所用的“单剂量”是指适合一次给予受试者的药物剂量。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的用途，活性成分以选自以下任一组数值范围内的任一数值的剂量施用：0.01-20mg/Kg、0.01-15mg/Kg、0.01-10mg/Kg、0.01-5mg/Kg、0.01-4mg/Kg、0.01-3mg/Kg、0.01-2mg/Kg、0.01-1mg/Kg、0.01-0.5mg/Kg、0.01-0.2mg/Kg、0.01-0.1mg/Kg。

以上述单剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1、2、3次剂量给予，或以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的用途，其中所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物应用于哺乳动物特别是人，以0.02~20mg/kg/天/人的剂量向患者给药。

优选地，以0.05~5mg/kg /天/人的剂量向患者给药。

优选地，以0.2~2mg/kg/天/人的剂量向患者给药。

在上述的剂量范围内给药，药物组合物未表现出毒副作用。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的用途，所述药物组合物中所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物的质量百分含量为1~99wt %。

根据本发明第四方面的任一实施方案所述的药物组合物，所述药物组合物中的活性成分的质量百分含量选自以下任一组数值范围内的任一数值：1~99wt %、30~99wt %、30~95wt %、30~90wt %、30~85 wt %、30~80wt %、30~75wt %、30~70wt %、30~65wt %、30~60wt%、30~55wt %、30~50wt %、40~99wt %、40~95wt %、40~90wt %、40~85 wt %、40~80wt %、40~75wt %、40~70wt %、40~65wt %、40~60wt %、40~55wt %、40~50wt %、50~99wt %、50~95wt %、50~90wt %、50~85 wt %、50~80wt %、50~75wt %、50~70wt %、50~65wt %、50~60wt %、50~55wt %、60~99wt %、60~95wt %、60~90wt %、60~85 wt %、60~80wt %、60~75wt %、60~70wt%、60~65wt %、70~99wt %、70~95wt %、70~90wt %、70~85 wt %、70~80wt %、70~75wt %、80~99wt %、80~95wt %、80~90wt %、80~85 wt %、90~99wt %、90~95wt %。

根据本发明第四方面任一药物组合物的用途，所述药物中所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

作为本发明第四方面任一实施方案的优选，所述药物组合物中活性成分的浓度（载药浓度）选自以下任一组数值范围内的任一数值：0.01-10 mg/mL、0.01-8 mg/mL、0.01-5 mg/mL、0.01-3 mg/mL、0.01-2 mg/mL、0.01-1 mg/mL、0.1-10 mg/mL、0.1-8 mg/mL、0.1-5mg/mL、0.1-3 mg/mL、0.1-2 mg/mL、0.1-1 mg/mL、1-10 mg/mL、1-8 mg/mL、1-5 mg/mL、1-3mg/mL、1-2 mg/mL、2-10 mg/mL、2-8 mg/mL、2-5 mg/mL、2-3 mg/mL、4-10 mg/mL、4-8 mg/mL、4-5 mg/mL、6-10 mg/mL、6-8 mg/mL、8-10 mg/mL。

根据本发明第四方面任一药物组合物的用途，所述药物中还包含药学上可接受的载体或稀释剂。

根据本发明第四方面任一药物组合物的用途，所述药物的剂型选自粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂、控速释剂、注射剂、输液剂或混悬剂中的一种或多种。

本发明所述的光学异构体是指具有相同分子式、相同结构式但旋光性质不同的化合物。本发明所述的光学异构体的一种优选情形为对映异构体，对映异构体则是指一对具有相同物理化学性质、分子式和结构式但镜像对称的化合物。

本文所述的“预防”指在该疾病或症状发生前，给予受试者本发明的化合物、药物组合物，以避免疾病或症状的发生，或者降低疾病或症状发生的风险。

本文所述的“降低疾病或症状发生的风险”受试者发生疾病或症状的可能性低于同等对照个体的可能性，例如受试者给予了本发明的化合物或药物组合物并且对照没有治疗或接受药物。

本文所用的术语“治疗”是指通过抑制、缓解或根除疾病状态或减轻疾病状态的症状以缓解症状或并发症、以延迟病症的进展、和/或以治愈或消除该病症。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。

如在此所述的，本文中术语“治疗和/或预防有效量”的本发明药物组合物指足以在包括给予所述组合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗和/或预防有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。但应认识到，本发明药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体药物组合物的活性；所采用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体药物组合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的药物组合物组合使用或同时使用的其它药物；及医疗领域公知的类似因素。例如本领域的做法是，药物组合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

术语“治疗疾病”是指降低受试者经历的疾病或病症的至少一种病征或症状的频率或严重程度。

术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的酸式盐或碱式盐，所述盐具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合要求之处。

定义

本文所用的术语“溶剂合物“表示携带有溶剂分子的化合物，例如所述的溶剂合物可以是水合物。

本发明中，术语“包含”或“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“包含”或“含有”中。

本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应（如毒性、刺激和变态反应）即有合理的效益/风险比的物质。

可改变本发明药物组合物中活性成分（式I化合物、式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或互变异构体、光学异构体或其前药或其混合物）的实际剂量水平和给药方式，以便所得的活性成分量能有效针对具体患者得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体活性成分的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，活性成分的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

有益效果

本申请与现有技术相比，其有益效果在于：

（1）现有的氯胺酮类药物在治疗抑郁症时口服生物利用度差，本发明发现一种新的氯胺酮衍生物，式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，其相对于氯胺酮具有提高的口服生物利用度；细胞实验表明，本发明的化合物具有提高神经细胞BDNF的表达量、促进神经突生长、抑制NMDA受体信号以及急慢性抗抑郁的作用。

（2）本发明经动物实验进一步表明，在急性应激模型中腹腔注射/口服本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有急性抗抑郁作用并提示可能存在快速起效的效果，并且口服实验表明，本发明的化合物相对于阳性药物氟西汀具有提高的急性抗抑郁作用；药代实验表明，本发明的化合物特别是式II-a化合物，通过静脉注射（5mg/kg体重给药）与口服（5mg/kg体重给药），口服生物利用度达到85%以上，而文献报道的氯胺酮口服生物利用度仅20%上下，由此可知，本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，相对于传统阳性药物氯胺酮具有提高的口服生物利用度，提高了使用的方便性和安全性。

（3）本发明经动物实验进一步表明，在小鼠的口服皮质酮抑郁症模型中腹腔注射本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有快速起效的抗抑郁作用，并且其相对于氯胺酮具有提高的抗抑郁作用。

（4）本发明经动物实验进一步表明，在小鼠的口服皮质酮抑郁症中口服本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有快速起效的抗抗抑郁作用，并且其相对于氯胺酮具有提高的抗抑郁作用。

（5）本发明经动物实验进一步表明，在小鼠的慢性不可预知应激动物模型中腹腔注射本发明的氯胺酮衍生物式I通式范围内的化合物特别是式II化合物、式II-a化合物或其药学上可接受的盐，具有快速起效的抗抑郁作用。

附图说明

图1是实施例1中新型氯胺酮衍生物EW705 (1 μM, 3 μM, 10 μM)在神经干细胞上对BDNF水平的作用；

图2是实施例2中新型氯胺酮衍生物EW705 (1 μM, 3 μM, 10 μM)在神经胶质细胞上对BDNF水平的作用；

图3是实施例3中新型氯胺酮衍生物EW705 (1 μM, 3 μM, 10 μM)对神经突生长的作用；EW706 (1 μM, 3 μM, 10 μM)对神经突生长的作用；

图4是实施例4中新型氯胺酮衍生物EW705 (10 μM) 和氯胺酮（Ketamine, 10 μM）在NMDA受体信号上的抑制作用；

图5是实施例5中新型氯胺酮衍生物EW705及EW706的急性抗抑郁作用；

图6是实施例6中腹腔注射新型氯胺酮衍生物在皮质酮抑郁动物模型上的抗抑郁作用；

图7是实施例7中口服新型氯胺酮衍生物在皮质酮抑郁动物模型上的抗抑郁作用；

图8是实施例8中新型氯胺酮衍生物在慢性不可预知应激动物模型上的抗抑郁作用；

图9是制备例1中EW705的¹H NMR谱图；

图10是制备例1中EW705的¹³C NMR谱图；

图11是制备例1中EW705的¹⁹F NMR谱图；

图12是制备例2中EW706的¹H NMR谱图；

图13是制备例2中EW706的¹³C NMR谱图；

图14是制备例2中EW706的¹⁹F NMR谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请进一步进行描述。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。

浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字（诸如2、3、4）和子范围（诸如1至3、2至4等）。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

氯胺酮为R和S构型1:1混合的外消旋体。

氟西汀购买自梯希爱。

式Ⅱ-a所示化合物的盐酸盐（EW705），由上海东西智荟生物医药有限公司提供，光学纯度≥99%。细胞实验由细胞培养液配制成所需浓度备用，动物实验由生理盐水配制成所需浓度备用。

EW706：

由上海东西智荟生物医药有限公司提供，光学纯度≥99%。细胞实验由细胞培养液配制成所需浓度备用，动物实验由生理盐水配制成所需浓度备用。

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

制备例1

EW705盐酸盐的合成方法（II-a化合物的盐酸盐）

EW705；

1、中间体M1的制备

于一个1 L的双口圆底烧瓶中放入原料SM(44.07 g, 393 mmol, 1.0 eq.)，加入甲醇 (400 mL) 搅拌分散，加入硫酸 (42 mL, 786 mmol, 2.0 eq.)，随后升温至回流，反应16 h。以TLC (EA/PE=30%, Rf=0.4) 确定反应终点。反应降温至0 ℃，加入2 M 的NaOH溶液调至PH=6-7，用EA (4 × 500 mL) 萃取，有机相用饱和NaHCO₃溶液 (500 mL) 洗，分离有机相，干燥浓缩有机相。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析，洗脱剂：20-30% EA/PE，分离得化合物M1 (27.00 g，浅黄色液体，产率54%)。

波谱数据：

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₇H₁₁O₂ ⁺: [M+H]⁺=127.0754, found: 127.0752.

2、中间体M2的制备

于一个1 L的三口圆底烧瓶中加入原料M1 (25.10 g, 198 mmol, 1.0 eq.) 加入无水DCM (600 mL) 搅拌分散，冷却至-78 ℃，加入Br₂(20 mL, 396 mmol, 2.0 eq.)，随后保持-78 ℃搅拌2 h，以TLC (EA/PE=30%, M1 Rf=0.25) 确定反应无原料，-78 ℃加入三乙胺 (55 mL, 396 mmol, 2.0 eq.)，以TLC (EA/PE=30%, Rf=0.6) 确定反应终点。反应自然回温至-20 ℃，保持静置过夜，过滤，浓缩滤液。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析，洗脱剂：10 % EA/PE，分离得化合物M2 (26.70 g，浅黄色液体，产率66 %)。

波谱数据：

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 3.75 (s, 3H), 2.90 (dt,J= 15.7, 6.0Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ 192.14, 151.06, 135.33, 59.84, 38.38,35.86, 22.67.

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₇H₁₀BrO₂ ⁺: [M+H]⁺204.9859, found:204.9857.

3、中间体M3的制备

将化合物M2 (4.38 g, 21.4 mmol, 1 eq.)，加入干燥三口烧瓶 (250 mL) 中，加入THF (70 mL) 溶解，氩气气氛下，加入2-氯苯硼酸 (4.34 g, 27.8 mmol, 1.3 eq.)，三苯基膦 (560.5 mg, 2.14 mmol, 0.1 eq.)，醋酸钯 (245.5 mg, 1.1 mmol, 0.05 eq.)，碳酸钾水溶液 (40 mL, 11.8 g, 85.44 mmol, 4 eq.)，再次置换氩气，50 ℃ (内温) 反应6 h。通过TLC检测，原料反应完全。浓缩至大部分THF旋出，乙酸乙酯 (2 × 300 mL) 萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析(100~200 目，流动相10%-20%EA/PE洗脱) 得到淡黄色油状物化合物M3 (2.80 g, 收率：55%，Rf = 0.37 (20%EA/PE)。

¹H NMR δ 7.51 – 7.38 (m, 1H), 7.28 (p,J= 4.8 Hz, 2H), 7.22 – 7.12 (m,1H), 3.67 – 3.33 (m, 3H), 2.61 (dd,J= 11.3, 5.8 Hz, 4H), 2.13 (d,J= 5.7 Hz,2H).

¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 195.58, 149.23, 143.53, 137.14,131.58, 129.69, 129.21, 129.08, 126.82, 59.94, 38.99, 31.08, 22.64.

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₁₃H₁₄ClO₂ ⁺: [M+H]⁺237.0677, found:237.0696.

4、中间体M4的制备

在200 mL干燥的圆底烧瓶中充满氩气，室温下依次加入无水THF (40 mL)、(R)-Me-CBS ((R)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c] [1,3,2]恶唑硼烷，4 mL, 1M in Toluene, 4 mmol, 0.4 eq.) 和BH₃THF (2 mL, 1 M in THF，0.2 eq.)。然后在30min内滴加M3 (2.40 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 的无水THF (20 mL) 溶液。在30 min内向溶液中缓慢加入BH₃THF (6 mL, 1 M in THF, 0.6 eq.)，然后将所得混合物在室温下搅拌1h。通过TLC检测，原料反应完全。然后加入MeOH (10 mL) 淬灭反应，然后浓缩。EA (100 mL)溶解，1 M NaOH洗涤1次，水溶液EA (100 mL) 萃取，合并有机相，浓缩，粗产物硅胶色谱柱层析 (100~200目，流动相20%-30%EA/PE洗脱)纯化，得到 M4 (1.95 g, 收率：80%)，为白色固体。

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (dd,J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 – 7.13 (m, 3H), 4.42 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.52 –2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.82 (dt,J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.69(dt,J= 13.2, 5.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d) (126 MHz, CDCl₃) δ 139.25, 129.61,128.31, 126.81, 119.78, 31.84, 30.59.

HRMS(ESI-TOF)m/zCalcd. For C₁₃H₁₉NClO₂ ⁺: [M+NH₄]⁺: 256.1099, found:256.1125.

5、中间体M5的制备

在烘箱干燥的50 mL圆底烧瓶中，将M4 (328.3 mg, 1.38 mmol, 1 eq.) 溶解在无水DCM (16 mL)溶液中，置换氩气，0 ℃加入三氯乙酰基异氰酸酯 (0.52 g, 2.75 mmol,2 eq.)，0 ℃反应15 min后，升到室温20 ℃反应15 min。TLC监测原料反应完全后，将反应液浓缩，残留物加入甲醇 (16 mL未反应的三氯乙酰基异氰酸酯与甲醇反应而被淬灭），继续加入碳酸钾 (1.52 g, 11 mmol, 8 eq.) 水溶液 (8 mL)，置换氩气，20 ℃反应2 h。乙酸乙酯 (3 × 30 mL) 萃取，硫酸钠干燥，浓缩至干。残留物经柱层析纯化 (100-200目硅胶，3%MeOH/DCM洗脱)，得到米白色固体M5(0.38 g，收率：98%，Rf= 0.2，30%乙酸乙酯/石油醚)。

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (dd,J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.26 –6.97 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.75 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.06 (ddd,J= 11.5,5.9, 2.9 Hz, 1H), 1.82 – 1.74 (m, 1H), 1.72 (q,J= 4.5 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 156.49, 138.88, 129.46, 128.21,126.68, 61.13, 29.96, 29.76, 29.25, 18.20, 14.52.

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₁₄H₁₆ClNO₃ ⁺: [M+Na]⁺304.0711, found:304.0743.

6、中间体M6的制备

于一个500 mL的三口圆底烧瓶中加入原料M5 (9.50 g,33.7 mmol, 1 eq.) 加入无水DCM (150 mL)，置换氩气三次，降温至0 ℃，加入重蒸干燥的三乙胺TEA(14 mL, 101mmol, 3.0 eq.)，再加入重蒸干燥的三氟乙酸酐TFAA(7 mL, 59.58 mmol, 1.5 eq.)，以TLC (EA/PE=20%, Rf=0.9) 确定反应终点（约2h）。反应结束到入至冰水 (200 mL) 淬灭，分离有机相，水相用DCM (2 × 100 mL) 萃取，干燥，浓缩。粗品用100-200目碱性硅胶色谱柱层析使用1/1000三乙胺润柱，洗脱剂：1% EA/PE，分离得化合物M6 (4.50 g，黄色油状物，收率：51 %，产物酸性条件不稳定，使用碱性柱纯化)。

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.61 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.28– 7.20 (m, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.84 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 2.39 – 2.27 (m, 1H), 2.19 (td, J = 5.2, 2.4 Hz, 2H), 1.85 –1.77 (m, 1H), 1.71 (dt, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 154.33, 139.94, 131.33, 131.22,129.33, 128.67, 126.75, 97.38, 65.70, 54.65, 37.54, 23.31, 19.40.

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₁₄H₁₅ClNO₂ ⁺: [M+H]⁺264.0786, found:264.0784.

7、中间体M7的制备

于一个500 mL的三口圆底烧瓶中加入原料M6 (1.99 g, 7.55 mmol, 1.0 eq.)加入无水THF (75 mL)，置换氩气三次，降温至0 ℃，加入三甲基硅醇钾（TMSOK）(1.95 g,15.2 mmol, 2.0 eq.)，回至室温反应0.5 h，以TLC (EA/PE=20%, Rf=0.1) 确定反应终点。到入至50 mL饱和NaCl溶液中，EA (100 mL) 加入，分离有机相，水相用EA (1 × 50 mL)萃取，干燥浓缩。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析柱，洗脱剂：3% MeOH/DCM，分离得化合物M7 (1.38 g，浅黄色油状物，收率：77 %)。

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₁₃H₁₇ClNO⁺: [M+H]⁺238.0993, found:238.0995.

8、(S,S)-FNK盐酸盐的制备（EW705盐酸盐）

于一个100 mL的三口圆底烧瓶中加入原料M7 (1.38g, 5.8 mmol, 1.0 eq.) 加入乙腈：水=1:1 (20 mL)，置换氩气三次，降温至0 ℃，将选择性氟试剂（select fluro）(cas No: 140681-55-6, 15.34 g, 42.6 mmol, 1.1 eq.) 溶解在乙腈 (10 mL) 缓慢加入，保持0 ℃反应20 min，回至室温反应18 h，以TLC (EA/PE=40%, Rf=0.2) 确定反应终点，留意会有M8的生成，继续搅拌后转化为目标产物。反应用饱和碳酸钠溶液中和，PH=9-10之间，加入氯化钠使其饱和乙酸乙酯萃取(3 × 50 mL)，硫酸钠干燥浓缩。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析柱，洗脱剂：10-100% EA/PE，分离得化合物(S,S)-FNK (黄色油状物，1.00 g) 和副产物 (0.56 g，白色固体)。

盐酸盐制备：加入约100 mL乙醚分散油状粗品，0 ℃搅拌下加入 10% HCl/Et₂O(10 mL)，析出白色固体，过滤，固体用Et₂O (2 × 50 mL) 洗，收集固体，油泵抽干，HPLC:99.2%。加入20 mL纯化水溶解，进行冻干 (白色固体，1.00 g，收率71%)。

EW705的表征谱图如附图9-11所示。

¹H NMR (500 MHz, Methanol-d ₄) δ 7.91 – 7.89 (m, 1H), 7.64 – 7.58 (m,3H), 5.16 (ddd,J= 48.9, 1.6, 7.1 Hz, 1H), 3.28 – 3.24 (m, 1H), 2.52 – 2.47(m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 2H), 1.88 (dtd,J= 13.2, 11.6, 4.2 Hz, 1H), 1.79(dddd,J= 15.5, 11.8, 3.7, 2.0 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, Methanol-d ₄) δ 203.58 (d,J= 15.6 Hz), 135.33,133.87, 133.18, 131.58, 131.18, 129.96, 92.01 (d,J= 193.9 Hz), 68.46, 38.13,36.95 (d,J= 19.0 Hz), 19.06 (d,J= 11.5 Hz).

¹⁹F NMR (471 MHz, Methanol-d ₄) δ -192.32.

HRMS (ESI-TOF)m/zCalcd. For C₁₂H₁₄FNClO⁺: [M+H]⁺242.0743, found:242.0747.

旋光度: [α]_D ²⁰: +96.6 (c=1, H₂O, 盐酸盐)。

制备例2

EW706盐酸盐的合成方法

EW706

制备路线：

1、中间体M1的制备

见制备例1中中间体M1的制备。

2、中间体M2的制备

见制备例1中中间体M2的制备。

3、中间体M3的制备

见制备例1中中间体M3的制备。

4、中间体M4的制备

实验步骤：于一个500 mL的三口圆底烧瓶中加入干燥THF (250 mL)，置换氩气三次，反应降温至0 ℃，再加入BH₃/THF(0.8 M, 19 mL, 15.1 mmol, 0.2 eq.)，0 ℃ 再加入(S)-Me-CBS (SM2，(S)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c] [1,3,2]恶唑硼烷，CAS号: 112022-81-8；0.8 M, 30.5 mL, 30.3 mmol, 0.4 eq.)，体系无色澄清，再将M3(17.90 g, 75.6 mmol, 1.0 eq.) 溶于130 mL干燥的THF缓慢加入至反应中，滴加时间超过3 h，再于0 ℃ 加入BH₃/THF(0.8 M, 77 mL, 60.5 mmol, 0.8 eq.)，体系棕黄色澄清，保持0 ℃ 反应1 h，以TLC (EA/PE=20%, Rf=0.3) 确定反应终点。在反应温度为0 ℃条件下加入100 mL MeOH淬灭反应，直接旋干，加入200 mL EA溶解，再用1 M NaOH 300 mL洗涤1次，分离有机相，水溶液EA (2 × 150 mL) 萃取，合并有机相，干燥浓缩。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析，洗脱剂：10% EA/PE，分离得化合物M4(14.67 g，黄色液体，产率81%)。

HRMS (ESI-MS):Calcd. For C₁₃H₁₅ClO₂[M+NH4]⁺=256.1116 found : 256.1116。

5、中间体M5的制备

实验步骤：于一个1L的三口圆底烧瓶中加入原料M4(14.70 g, 61.6 mmol, 1.0eq.) 加入无水DCM (615 mL)，降温至0 ℃，再加入三氯乙酰基异氰酸酯(14.7 mL, 123mmol, 2.0 eq.)，以TLC (EA/PE=30%, Rf=0.6) 确定反应终点，旋干溶剂DCM，得到黄色油状物。0 ℃加入MeOH (250 mL)，以淬灭反应，再将碳酸钾 (68.57 g, 493 mmol, 8.0 eq.)溶于200 mL 水并加入，置换氩气三次，转移至室温反应2 h，以TLC (EA/PE=30%, Rf=0.2)确定反应终点，反应旋干溶剂MeOH，加入500 mL水，EA (3 × 150 mL)萃取，干燥，浓缩。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析，洗脱剂：20% EA/PE，分离得化合物M5(15.88 g，灰白色固体，收率91 %)

¹H NMR:(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (dd,J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.29 -7.15 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.07 (ddt,J= 13.7, 5.8, 3.1 Hz,3H), 1.90 (s, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.73 (tq,J= 8.1, 3.4 Hz, 1H).

¹³C NMR:(126 MHz, CDCl₃) δ 156.55, 138.88, 130.43, 129.46, 128.22,126.68, 77.29, 77.04, 76.78, 52.33, 29.96, 29.76, 18.20.

HRMS (ESI-MS):Calcd. For C₁₄H₁₆ClNO₃[M+Na]⁺=304.0726 found : 304.0726。

6、中间体M6的制备

实验步骤：于一个500 mL的三口圆底烧瓶中加入原料M5(15.50 g, 55.0 mmol,1.0 eq.)，加入无水DCM (150 mL)，置换氩气三次，降温至0 ℃，加入重蒸干燥的TEA(23mL, 165 mmol, 3.0 eq.)，再加入重蒸干燥的TFAA(11.5 mL, 82.5 mmol, 1.5 eq.)，保持0℃反应2 h。以TLC (EA/PE=20%, Rf=0.9) 确定反应终点。反应结束到入至冰水 (200 mL)淬灭，分离有机相，水相用DCM (2 × 100 mL) 萃取，干燥，浓缩。粗品用100-200目碱性硅胶色谱柱层析使用1/1000三乙胺润柱，洗脱剂：1% EA/PE，分离得化合物M6 (12.61 g，浅黄色油状物，产率87 % 。

¹H NMR:(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (dd,J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 -7.16 (m, 3H), 4.91 (dd,J= 4.9, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.41 (ddd,J= 13.7,12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 3H).

¹³C NMR:(126 MHz, CDCl₃) δ 154.33, 139.93, 131.33, 131.22, 129.33,128.67, 126.75, 97.37, 77.28, 77.02, 76.77, 65.70, 54.66, 37.54, 23.31,19.40, -2.15。

7、中间体M7的制备

实验步骤：于一个500 mL的三口圆底烧瓶中加入原料M6(12.30 g, 46.6 mmol,1.0 eq.)，加入无水THF (235 mL)，置换氩气三次，降温至0 ℃，加入TMSOK (11.83 g,91.9 mmol, 2.0 eq.)，回至室温反应1.5 h，以TLC (EA/PE=20%, Rf=0.1) 确定反应终点。到入至200 mL饱和NaCl溶液中，加入EA (300 mL)，分离有机相，水相用EA (100 mL) 萃取，干燥浓缩。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析柱，洗脱剂：3% MeOH/DCM，分离得化合物M7(9.59 g，浅黄色油状物，收率88 %)

¹H NMR:(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.57 (dd,J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32(dd,J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (td,J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (td,J= 7.5, 1.8Hz, 1H), 4.82 (t,J= 4.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.49 (ddd,J= 13.0, 9.5, 3.1Hz, 1H), 2.20 (tdd,J= 5.7, 4.0, 1.2 Hz, 4H), 1.76 (ddd,J= 13.4, 8.6, 3.0 Hz,1H), 1.64 (ddtd,J= 12.7, 9.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (ddt,J= 16.4, 8.6, 4.4Hz, 1H).

¹³C NMR:(126 MHz, CDCl₃) δ 157.18, 143.42, 132.20, 131.48, 130.02,127.88, 126.36, 95.74, 77.29, 77.04, 76.79, 67.99, 58.64, 54.29, 36.55,23.84, 19.44.

HRMS (ESI-MS):Calcd. For C₁₄H₁₆ClNO₃[M+H]⁺=238.1008 found : 238.1008。

7、DP（EW706）的制备

实验步骤：于一个500 mL的三口圆底烧瓶中加入原料M7(9.21g, 38.7 mmol, 1.0eq.)，加入乙腈：水=1:1 (150 mL)，置换氩气三次，降温至0 ℃，将selectfluro(15.34 g,42.6 mmol, 1.1 eq.) 溶解在乙腈 (50 mL) 缓慢加入，保持0 ℃反应20 min，回至室温反应18 h，以TLC (EA/PE=40%, Rf=0.2) 确定反应终点。反应用饱和碳酸钠溶液中和，PH=9-10之间，加入氯化钠使其饱和乙酸乙酯萃取 (3 × 120 mL)，硫酸钠干燥浓缩。粗品用100-200目硅胶色谱柱层析柱，洗脱剂：10-50% EA/PE，分离得化合物DP(黄色油状物，7.84 g)。

DP进行盐酸盐制备：加入约100 mL乙醚分散油状粗品，0 ℃搅拌下加入10% HCl/Et₂O (50 mL)，析出白色固体，过滤，固体用Et₂O (2 × 50 mL) 洗，收集固体，油泵抽干，HPLC: 99.2%。加入70 mL纯化水溶解，进行冻干 (白色固体，7.46 g，收率81%)；

EW706的表征谱图如附图12-14所示。

¹H NMR: (500 MHz, Methanol-d4): δ 7.91 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H),7.64- 7.58 (m, 3H),5.17 (ddd, J = 48.9, 11.6, 7.1 Hz, 1H),3.29 - 3.24 (m, 1H),2.50 (dtd, J = 9.2, 5.4, 4.4, 2.5 Hz, 1H),2.00 (td, J = 14.3, 3.6 Hz, 2H),1.90 - 1.76 (m, 2H).

¹³C NMR: (126 MHz, Methanol-d4) δ 203.59 (d, J = 15.9 Hz), 135.31,133.86, 133.16, 131.61, 131.21, 129.96, 92.02 (d, J = 193.9 Hz),68.45 (d, J =2.0 Hz), 38.15, 36.96 (d, J = 18.9 Hz), 19.07 (d, J = 11.7 Hz).

¹⁹F NMR:(471 MHz, Methanol-d4) δ -192.33.

HRMS (ESI-MS):Calcd. For C₁₂H₁₃FClNO[M+H]⁺=242.0744 found : 242.0744。

实施例1

新型氯胺酮衍生物EW705在神经干细胞上对BDNF水平的作用：

实验细胞：神经干细胞；

实验仪器：Bio-Rad电泳仪，序列号：042BR10743；

实验方法：神经干细胞铺板培养后，加入EW705 (1 μM, 3 μM, 10 μM)孵育，24h之后，弃上清液，根据细胞量加入适量的1×Loading Buffer裂解, 金属浴95 ℃加热5分钟，SDS-PAGE电泳80 V电泳30分钟, 120 V电泳1小时, 400 mA转膜2小时。封闭0.5小时后，4度一抗孵育过夜，TBST洗3次，每次5分钟，二抗孵育1小时，TBST洗3次，每次5分钟后，显影拍摄。

实验结论：如图1，结果显示，10 μM的EW705能够提高神经干细胞中BDNF的表达量。

实施例2

新型氯胺酮衍生物EW705在神经胶质细胞上对BDNF水平的作用：

实验细胞：HA神经胶质细胞；

实验仪器：Bio-Rad电泳仪，序列号：042BR10743；

实验方法：HA神经胶质细胞铺板培养后，加入EW705 (1 μM, 3 μM, 10 μM)孵育，24h之后，弃上清液，根据细胞量加入适量的1×Loading Buffer裂解, 金属浴95 ℃加热5分钟，SDS-PAGE电泳80 V电泳30分钟, 120 V电泳1小时, 400 mA转膜2小时。封闭0.5小时后，4度一抗孵育过夜，TBST洗3次，每次5分钟，二抗孵育1小时，TBST洗3次，每次5分钟后，显影拍摄。

实验结论：如图2，结果显示，3 μM EW705能够提高HA神经胶质细胞中BDNF的表达量。

实施例3

新型氯胺酮衍生物EW705和EW706对神经突生长的作用：

实验细胞：SH-SY5Y；

实验仪器：IX73倒置显微镜；

实验方法：SH-SY5Y神经细胞铺板培养后，加入EW705 (1 μM, 3 μM, 10 μM) 和EW706 (1 μM, 3 μM, 10 μM)孵育，24h之后，显微镜拍照，分析统计神经突的长度。

实验结论：如图3，结果显示，EW705和EW706药效接近， 10 μM EW705和10 μMEW706均可促进神经突生长。

实施例4

新型氯胺酮衍生物EW705在NMDA受体信号上的抑制作用：

实验细胞：293T细胞；

实验仪器：BioTek Synergy NEO多功能微孔板检测仪；

实验方法：293T细胞转染NR1和NR2A表达质粒48h后，2 μM Fluo-4 AM钙离子荧光探针染色30分钟，PBS清洗三次后，再孵育30分钟，加入氯胺酮（Ketamine, 10 μM）和EW705(10 μM)孵育，30分钟之后，加入1 mM NMDA，马上检测钙流。

实验结论：如图4，结果显示，10 μM的氯胺酮和10 μM EW705均可显著抑制NMDA受体信号。

实施例5

新型氯胺酮衍生物EW705及EW706的急性抗抑郁作用：

实验动物：8周龄C57BL/6雄鼠；

实验仪器：圆柱形玻璃缸；

强迫游泳实验方法：将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使小鼠既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。在正式实验前一天进行10min的预游泳。正式实验时拍摄小鼠入水后6分钟视频，由于大多数小鼠在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间（判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动）。各组小鼠平行操作。

实验方法：

图5中的a选用8周龄的C57BL/6雄性小鼠21只进行腹腔注射实验，按随机数字表法分为：

腹腔注射阴性对照组(Veh，腹腔注射生理盐水，10只小鼠)；

腹腔注射EW705给药组（EW705，10mg/kg，腹腔注射，11只小鼠）；

图5中的b选用8周龄的C57BL/6雄性小鼠16只进行腹腔注射实验，按随机数字表法分为：

腹腔注射阴性对照组(Veh，腹腔注射生理盐水，8只小鼠)；

腹腔注射EW706给药组（EW706，10mg/kg，腹腔注射，8只小鼠）；

图5中的c选用8周龄的C57BL/6雄性小鼠30只进行口服实验，按随机数字表法分为：

口服阴性对照组（Veh，灌胃给水，10只小鼠）；

口服EW705给药组（EW705，30mg/kg，灌胃给药，10只小鼠）；

口服氟西汀给药组（Fluoxetine，20mg/kg，灌胃给药，10只小鼠）；

最后一次给药后30min或24h后进行强迫游泳实验。

结论：如图5，结果显示，EW705具有急性抗抑郁作用而EW706无急性抗抑郁作用。

实施例6

腹腔注射新型氯胺酮衍生物EW705在皮质酮抑郁动物模型上的抗抑郁作用：

实验动物：8-10周龄C57BL/6雄鼠；

实验仪器：配套软件：lab chart；

皮质酮造模方法：共三周造模时间，前两周均为小鼠喂皮质酮25μg/ml，每只小鼠约5ml/天；在第三周的第1天和第2天进行减半即皮质酮12.5μg/ml，每只小鼠约5ml/天；第3天和第4天是皮质酮6.25μg/ml，每只小鼠约5ml/天；第5-7天换成正常饮用水，每只小鼠约5ml/天。未造模小鼠三周内全程使用正常饮水。

强迫游泳实验方法：将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使小鼠既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23-25℃ ，拍摄小鼠入水后6分钟视频中后4分钟内的不动时间（判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动）。各组小鼠平行操作，每组8-9只。

悬尾实验方法：将小鼠尾部距末端约1cm处用胶带或夹子，倒吊于距地面15 cm左右的悬尾试验架上，小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后，出现间断性不动，显示失望状态，各组实验时间为6分钟。由于前两分钟小鼠大多因兴奋而挣扎频繁，统计其后4分钟不动时间。各组小鼠平行操作，每组8-9只。

实验方法：选用8-10周龄的C57BL/6雄性小鼠33只，按随机数字表法分为：

对照组（WT，腹腔注射生理盐水，8只正常未造模小鼠）；

阴性对照组（Veh，腹腔注射生理盐水，8只造模小鼠）；

EW705给药组（EW705，10mg/kg，腹腔注射，9只造模小鼠）；及

氯胺酮给药组（阳性对照组，Ket，10mg/kg，腹腔注射，8只造模小鼠）；

EW705和氯胺酮于造模结束后给予，给药30min后进行强迫游泳实验，给药24h后进行悬尾实验。

结论：如图6，结果显示，腹腔注射EW705存在快速起效的抗抑郁作用，且30 min-FST和24 h-TST效果均略优于氯胺酮组。

实施例7

口服新型氯胺酮衍生物EW705在皮质酮抑郁动物模型上的抗抑郁作用：

实验动物：8-10周龄C57BL/6雄鼠；

实验仪器：圆柱形玻璃缸；

皮质酮造模方法同实施例6。每组10-11只小鼠。

强迫游泳实验方法同实施例6。

实验方法：选用8-10周龄的C57BL/6雄性小鼠31只，按随机数字表法分为：

对照组(WT，灌胃给水，10只小鼠正常未造模小鼠)；

阴性对照组(Veh，灌胃给水，11只造模小鼠)；

EW705给药组（EW705，10mg/kg，灌胃，10只造模小鼠）；

EW705于造模结束后给予。

给药后30min和24h分别进行强迫游泳实验。

结论：如图7，结果显示，口服EW705存在快速起效的抗抑郁作用。

实施例8

新型氯胺酮衍生物EW705在慢性不可预知应激动物模型上的抗抑郁作用。

实验动物：7周龄C57BL/6雄鼠；

实验仪器：圆柱形玻璃缸；

实验方法： 选用7周龄的C57BL/6雄性小鼠21只，分为：

对照组（WT，腹腔注射生理盐水，8只正常未造模小鼠）；

阴性对照组(Veh，腹腔注射生理盐水，7只造模小鼠)；

EW705给药组（EW705，10mg/kg，腹腔注射，6只造模小鼠）。

造模组按照随机数字表法随机生成的表1压力应激处理顺序进行刺激造模，持续时间为10周，结束后通过悬尾检测表型，如抑郁表征不明显，可延长造模时间。

造模结束后给予EW705（1次），给药24h后进行强迫游泳实验。

表1 对造模小鼠进行不同的压力应激处理

结论：如图8，结果显示， EW705在慢性不可预知应激动物模型上具有显著的抗抑郁作用。

实施例9

实验动物：C57BL/6小鼠；

给药剂量：5mg/kg体重给药；

实验方法：血浆浓度实验方法；

药代实验

试验动物： C57BL/6J小鼠，雄性，动物购自上海灵畅生物科技有限公司。

给药：每组C57BL/6J小鼠2-3只，雄性；禁食一夜后，使用0.9%的生理盐水作为溶剂给药5mg/kg体重，分别静脉1mg/ml浓度5ml和口服给药0.5 mg/kg浓度10ml的EW705。

血液采集：将从每只动物的下腔静脉或取心脏血进行血液采集（每个时间点约0.1mL），采集到的血液放入预先冷却的EDTA-K₂管中，并置于冰上直至离心。

血浆处理：将血液样本在约4℃、3,200 g条件下离心10分钟以制备血浆。将分别收集血浆并转移到预先标记的96孔板或多聚丙烯管中，用干冰快速冷冻，并保存在-60℃或以下的环境中，直至进行LC-MS/MS分析。

样品处理和检测：

1)血浆样品5uL加入200uL含内标(100ng/mL)乙腈或甲醇沉淀，然后在800转/分钟的速度下涡旋混合10分钟，并在4°C、3220×g的条件下离心15分钟。

2)取1）处理后上清溶液50µL转移到干净的96孔板中，并在4°C、3220×g的条件下离心5分钟，然后将上清液直接注入进行LC-MS/MS分析。

使用LC-MS/MS-DS_TQ7500仪器进行分析检测。

新型氯胺酮衍生物EW705的生物利用度，如下表2。

表2 C57BL/6小鼠（5mg/kg体重给药）的生物利用度

实验结论：口服EW705具有很好的血浆浓度，峰值可达到3282ng/ml，口服生物利用度达到了86.7%。

实施例10

实验动物：C57BL/6J小鼠。

给药剂量：每组C57BL/6J小鼠2只，雄性；禁食一夜后，使用生理盐水溶解EW705，给药体积10mL/ kg。

实验方法：血脑浓度实验方法。

样品采集：

（1）血液采集：将从每只动物的下腔静脉或取心脏血进行血液采集（每个时间点约0.1 mL），采集到的血液放入预先冷却的EDTA-K₂管中，并置于冰上直至离心。

血浆处理：将血液样本在约4℃、3,200 g条件下离心10分钟以制备血浆。将分别收集血浆并转移到预先标记的96孔板或多聚丙烯管中，用干冰快速冷冻，并保存在-60℃或以下的环境中，直至进行LC-MS/MS分析。

（2）脑组织采集：用生理盐水灌注后，用生理盐水冲洗大脑，并将其放置在柔软的吸水性纸上以排出所有剩余液体。然后，将大脑称重并转移到预先标记的试管中，在冰冷条件下与（PBS*1）以1:3的比例（1克组织与3毫升缓冲液）进行匀浆。最终匀浆后，将所有匀浆物储存在约-80°C的冰箱中，直至进行LC-MS/MS分析。

样品处理和检测：

1)血浆样品20uL加入400uL含内标(100ng/mL)乙腈或甲醇沉淀，然后在800转/分钟的速度下涡旋混合10分钟，并在4°C、3220×g的条件下离心15分钟。

2)脑匀浆样品40μL加入400μL含内标(100ng/mL)乙腈或甲醇沉淀,然后在800转/分钟的速度下涡旋混合10分钟，并在4°C、3220×g的条件下离心15分钟。

3)取1）或2）处理后上清溶液50µL转移到干净的96孔板中，并在4°C、3220×g的条件下离心5分钟，然后将上清液直接注入进行LC-MS/MS分析。

使用LC-MS/MS_CT_Triple Quad 6500 plus仪器进行分析检测。

如表3和表4所示，腹腔注射10mg/kg体重和灌胃给药30mg/kg体重的EW705后，均可以5分钟就在脑内检测到EW705，表明化合物EW705可以迅速通过血脑屏障进入小鼠脑内。

Claims (51)

1.下式II-a所示的化合物或其药学上可接受的盐：

式Ⅱ-a。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

3.一种药物组合物，其特征在于，其包含下式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体：

式Ⅱ-a。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单剂量形式，其中该单剂量形式中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的含量在0.03mg~500mg之间。

5. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量百分含量为1~99wt %。

6. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，还包括其他的抗抑郁治疗剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述其他的抗抑郁治疗剂包括氯胺酮、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、文拉法辛、阿米替林或盐酸多塞平中的任意一种或者两种以上。

9.根据权利要求3~8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有药学上可接受的稀释剂。

10.根据权利要求3~8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂和混悬剂中的一种或多种。

11.根据权利要求3~8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为缓释剂。

12.根据权利要求3~8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为控速释剂。

13.根据权利要求3~8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自注射剂和输液剂。

14.根据权利要求3~8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为散剂。

15.一种药盒，其包含：（1）一个或多个单剂量单位的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者一个或多个单剂量单位的权利要求3~14任一项所述的药物组合物，以及（2）它们用于治疗疾病的说明书。

16.下式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗抑郁症药物的用途：

式Ⅱ-a。

17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述抑郁症包括重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、经前焦虑障碍或它们的组合。

18.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述抑郁症包括季节性情感障碍、产后抑郁症、情境性抑郁症、快感缺乏、忧郁、中年抑郁症、老年抑郁症、因可确定的压力源引起的抑郁症或它们的组合。

19.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述重性抑郁障碍包括难治性抑郁症。

20.根据权利要求16~19任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的单剂量形式含有0.03mg-500mg之间的式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐。

21. 根据权利要求16~19任一项所述的用途，其特征在于，所述药物中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

22.根据权利要求16~19任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型选自粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂和混悬剂中的一种或多种。

23.根据权利要求16~19任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为缓释剂。

24.根据权利要求16~19任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为控速释剂。

25.根据权利要求16~19任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂或输液剂。

26.药物组合物用于制备预防或治疗抑郁症药物的用途，所述药物组合物包含下式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；

式Ⅱ-a。

27.根据权利要求26所述的用途，其特征在于，所述抑郁症包括重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、经前焦虑障碍或它们的组合。

28.根据权利要求26所述的用途，其特征在于，所述抑郁症包括季节性情感障碍、产后抑郁症、情境性抑郁症、快感缺乏、忧郁、中年抑郁症、老年抑郁症、因可确定的压力源引起的抑郁症或它们的组合。

29.根据权利要求27所述的用途，其特征在于，所述重性抑郁障碍包括难治性抑郁症。

30.根据权利要求26所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂。

31.根据权利要求26~30任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的单剂量形式含有0.03mg-500mg之间的式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐。

32. 根据权利要求26~30任一项所述的用途，其特征在于，所述药物中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

33.根据权利要求26~30任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型选自粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂和混悬剂中的一种或多种。

34.根据权利要求26~30任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为缓释剂。

35.根据权利要求26~30任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为控速释剂。

36.根据权利要求26~30任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂或输液剂。

37.下式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，所述精神疾病包括选自以下任意一种或多种特征：

以BDNF水平异常为特征的疾病；

以NMDA受体异常激活为特征的疾病；

以神经突触可塑性异常为特征的疾病；

式Ⅱ-a所示的化合物结构式如下：

式Ⅱ-a。

38.根据权利要求37所述的用途，其特征在于，所述药物的单剂量形式含有0.03mg-500mg之间的式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐。

39. 根据权利要求37或38所述的用途，其特征在于，所述药物中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

40.根据权利要求37或38所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型选自粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂和混悬剂中的一种或多种。

41.根据权利要求37或38所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为缓释剂。

42.根据权利要求37或38所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为控速释剂。

43.根据权利要求37或38所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂或输液剂。

44.药物组合物用于制备预防或治疗精神疾病药物的用途，所述药物组合物包含下式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；

所述精神疾病包括选自以下任意一种或多种特征：

以BDNF水平异常为特征的疾病；

以NMDA受体异常激活为特征的疾病；

以神经突触可塑性异常为特征的疾病；

式Ⅱ-a所示的化合物结构式如下：

式Ⅱ-a。

45.根据权利要求44所述的用途，其特征在于，所述药物的单剂量形式含有0.03mg-500mg之间的式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐。

46. 根据权利要求44所述的用途，其特征在于，所述药物中式Ⅱ-a所示的化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为0.01~10 mg/mL。

47.根据权利要求44所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂。

48.根据权利要求44~47任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型选自粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂中的一种或多种。

49.根据权利要求44~47任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为缓释剂。

50.根据权利要求44~47任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为控速释剂。

51.根据权利要求44~47任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂或输液剂。