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CN120676870A - 具有活性酵母的饲料补充剂丸剂 - Google Patents

具有活性酵母的饲料补充剂丸剂

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CN120676870A
CN120676870A CN202380093895.5A CN202380093895A CN120676870A CN 120676870 A CN120676870 A CN 120676870A CN 202380093895 A CN202380093895 A CN 202380093895A CN 120676870 A CN120676870 A CN 120676870A
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ruminant
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acid
calcium
pellet
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CN202380093895.5A
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迈克尔·L·尼尔森
马蒂·J·尼尔森
布兰德利·威尔丁·科尔斯塔德
南森·乌帕
戴维·J·梅森
丹尼斯·M·麦基利根
彼得·H·弗朗茨
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Tekmyx Corp
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Abstract

一种反刍动物膳食补充剂，其为压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的形式，当被施用到反刍动物的网胃中时泡腾并且释放钙和活性干酵母。

Description

具有活性酵母的饲料补充剂丸剂
相关申请的交叉引用
本申请是于2022年12月13日提交的U.S.S.N. 18/080,371的部分继续申请，U.S.S.N. 18/080,371是于2017年8月7日提交的U.S.S.N. 15/670,285的部分继续申请，将这两个申请均通过引用整体结合于此。
技术领域
本发明总体上涉及用于向反刍动物施用的饲料补充剂制剂，并且更特别地，涉及一种固体片剂或丸剂(食团，bolus)，其提供了钙和活性干酵母颗粒(干活性酵母颗粒，dried live active yeast particle)到大型反刍动物的网胃(reticulum)中的释放以用于预防或治疗低钙血症(hypocalcemia)，以及提供额外的膳食补充剂材料正增加。
背景技术
母驯养动物(包括奶牛)在产下其小牛犊(“分娩”)后会泌乳。这样的泌乳涉及母牛从其乳腺分泌乳汁以及所导致的母牛泌乳以喂养其幼牛犊的时间量。泌乳的主要目的是为出生后的牛犊提供营养和免疫保护。由于泌乳，即使食物匮乏或牛犊难以获得食物，一对母牛和牛犊也都能存活下来。
然而，母牛在分娩后开始这种泌乳过程需要钙。如果这种对于初乳和产奶的钙的需求超过了母牛身体调动血流中的钙的能力，则出现血钙水平降低(“低钙血症”)。更专业地称为“产后低钙血症”或 “生产瘫痪(parturient paresis)”并且更通俗地称为“产乳热(milk fever)”，这种疾病是奶牛生产商和乳制品行业非常关注的问题。“热(发热，fever)”是一个不当用词，因为经历低钙血症(血钙浓度下降到低于临界阈值)的母牛的体温通常不会升高。但是如果不进行治疗，这样的低钙血症可能迅速地导致潜在地危及生命的躺卧状态。
在正常的钙调节过程中，血浆钙水平下降引起母牛的甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(“PTH”)，其调节肾脏中的维生素D3的活性。这两种化合物发挥作用以在增加来自肠道的膳食钙的吸收、增加肾脏中的钙的肾小管重吸收和增加来自骨骼的钙的重吸收方面提高血钙水平。已发现，相比于产后，组织在产前对甲状旁腺激素具有较低反应性。因此，据信引起产乳热的低钙血症是由于在牛犊出生后母牛组织对循环甲状旁腺激素的较低反应性水平而产生的。
母牛将典型地经历低钙血症的临床症状的三个阶段。首先，母牛行动自如，但是表现出超敏性和兴奋性的迹象，诸如躁动不安、震颤、耳部抽搐、头部摆动和轻度共济失调。如果这些症状未得到治疗，则母牛通常发展到第二阶段，其中母牛不再能够站立并且呈现胸骨躺卧。继而发生心动过速、减弱的心脏收缩和外周脉搏。母牛看起来呆滞，口鼻干燥，四肢冰冷，并且低于正常体温。平滑肌麻痹可能引起胃气胀以及无法排尿或排便。母牛经常将它们的头缩进它们的侧腹。第三阶段的低钙血症表现为侧卧，肌肉松弛，对刺激没有反应，以及失去意识，进展为昏迷。母牛的心率可能接近120 bpm，其中外周脉搏变得不可检测。如果未治疗，则母牛可能死亡。
农场主典型地试图在产犊前管理母牛的膳食(特别是在矿物质和纤维水平方面)，以减少牛犊分娩后发生产乳热。但是这并非总是可行的。已尝试了在产犊的前几天内注射25-羟基胆钙化醇的合成类似物，但是这种预处理的时机掌握使其难以执行。
一旦低钙血症在母牛分娩牛犊后变得明显，通常使用静脉内钙注射。然而，这样的钙注射在许多情况下导致“心脏阻滞”(这可能是致命的)，或导致使心脏停止的母牛体内的暂时高钙水平。此外，一些母牛可能在注射后的第二天复发，或者甚至在注射后的第二天第三次复发。在没有进行治疗的情况下，60-80%的遭受低钙血症的母牛通常死亡。
已生产了含有氯化钙的固体丸剂，并且在母牛产犊后经口施用至动物。参见，例如，由Lubbock, Texas的MB Nutritional Sciences销售的FRESHCAL钙丸剂产品，其含有50克剂量的钙和70,000 IU的维生素D3。这样的产品被宣传为施用以帮助对抗产犊后的亚临床性低钙血症和免疫系统紊乱。
LeJean所提交的已公布的美国申请2013/0344005公开了两种药丸片剂，它们组合使用从而以泡腾形式向母牛递送钙。第一种片剂含有碳酸钙、甲酸钙和酸，其在将要产犊前向母牛施用，其中由于泡腾作用，钙被母牛快速吸收。第二种片剂是一种含有甲酸钙和碳酸钙的缓释片剂，其不具有泡腾作用。这种缓释钙源在第一药丸片剂后至少十二小时向母牛施用。要注意的是，甲酸钙和碳酸钙均不代表产酸钙源。
另一个与母牛相关的严重问题是，在分娩的前几天，它们的干物质摄入下降，在某些情况下大幅下降。随着业内不断强调选择用于育种的高产遗传学，这种围产期干物质摄入抑制的严重性变为更大后果。在产犊后的前24-48小时内，干物质摄入减少20-25%是常见的，这与钙状态无关。如果干物质摄入不能与产奶量同步增加，那么新产母牛对于低钙血症(产乳热)、皱胃移位、酮病(ketosis)和泌乳性能不佳的风险增加。
母牛内的瘤胃微生物群落向与其产前所暴露的相比碳水化合物含量(具体是可快速发酵淀粉)更大且纤维更少的膳食的转变也影响产犊后的干物质摄入和营养吸收。为了根据能量需求快速地促进淀粉消化细菌的生长和幼叶卷叠(prefoliation)，需要这样的膳食补充剂，其充当这些细菌的食物并且最终能够使母牛维持更高水平的干物质饲料摄入，并且导致在产犊后立即有更多可用能量来支持泌乳。
众所周知的是，酵母可以用于分解农业副产品如面粉和谷物中的淀粉。因此，授予Langejan的美国专利号3,843,800公开了活性干面包酵母，其具有较高的保留的用于烘焙面包和其他烘焙产品的活性水平。它通过将面团中存在的可发酵糖转化为二氧化碳和乙醇而引起面包膨胀。考虑到这样的活性干酵母的高干物质含量，酵母产品在其复水之前比其他形式的酵母(如速发酵母)更稳定，并且因此适合在温度较温的国家中使用。它也不需要冷藏。然而，与速发酵母不同，活性干酵母颗粒不能直接混合到干成分中，因而需要首先进行单独的复水步骤。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)是面包酵母中使用的一种常见酵母品种。它是用于尿液和啤酒发酵的啤酒酵母的一种常见形式。参见Paul P.Sniegowski等人“Saccharomyces Cerevisiae and Saccharomyces Paradoxus Coexistin a Natural Woodland Site in North America and Display Different Levels ofReproductive Isolation from European Conspecifics(酿酒酵母和奇异酵母在北美天然林地中共存，并与欧洲同种表现出不同的生殖隔离水平)”，FEMS Yeast Research，第1卷，pp. 299-306 (2002)。
酵母微生物也可以用作饲料补充剂，以分解奶牛和其他动物所食用的饲草(forage)和谷物中的淀粉，并且因此停留在例如母牛的瘤网胃(reticulo-rumen)内以使饲草和谷物更易于消化，以便增加母牛的干物质摄入。Cherry等人所提交的已公布的PCT申请WO 2012/017363公开了用于经由其饮用水向反刍动物递送益生菌酵母微生物或维生素的片剂。所述片剂可以含有益生菌以及产生泡腾的柠檬酸形式的酸性成分和碳酸氢钠碱性成分对。将片剂丢入水中以发生泡腾，其中将所得的溶液添加到一组母牛使用的饮水槽中。益生菌微生物漂浮在水槽内以供母牛食用，并且泡腾作用可能意在加速动物对益生菌的吸收。
业内还使用饲料补充剂形式的活性干酵母颗粒来添加到母牛的饲料口粮中。这样的活性干酵母颗粒可以是酿酒酵母品种，其中将饲料补充剂所含的酵母和其他成分造粒以有利于由农场主将其与其他饲料成分掺混以用于母牛的膳食。Toulouse, France的Lallemand S.A.是一家这样的制造商。此外，Lallemand将其一些活性干酵母产品用例如硬脂酸和棕榈酸的50:50混合物包覆以增加产品的货架期。参见授予Degre等人的欧洲专利号2,099,898以及Durand等人所提交的已公布的PCT申请WO 2001/068808，将它们两者通过引用整体结合到本申请中。
Abd-Talib等人，“Survival of Encapsulated Probiotics Through SprayDrying and Non-Refrigerated Storage for Animal Feeds Application(用于动物饲料应用的通过喷雾干燥和非冷藏储存的封装益生菌的存活)”，Agricultural Sciences(第4卷，第5B期，pp. 78-83) (2013)公开了一项涉及用于喷雾干燥益生菌的工艺(其中所得产品用于动物饲料)的研究性研究。他公开了在所述研究性研究中进行的几个不同的实验。首先，使用均质机以3000 rpm持续10-15分钟，将益生菌分散到椰子油中。然后，使用均质机以3000 rpm持续10分钟，将椰子油-益生菌混合物与水相混合物混合。将这种制剂转移到含有用于每种益生菌的琼脂的培养皿中，其中在24小时之后计算培养皿中生长的益生菌菌落的数量。
单独地，将含有阿拉伯胶、明胶和椰子油的制剂A“封装剂”或者含有明胶、卵磷脂和椰子油的制剂D“封装剂”与益生菌颗粒混合，其中使所得的掺混物在110°C的入口温度和70-75°C的出口温度下通过喷雾干燥器，以将所得粉末的水分含量降低到低于4%。这些制剂A和D由Abd-Talib确定为仅有的经过测试的稳定封装剂。所得的乳化的喷雾干燥的益生菌产品在两周时间段之后在室温下表现出细胞数量从2.99 × 109 cfu/ml到7.4 × 107cfu/ml的减少。然而，令人高度怀疑的是喷雾干燥工艺能够生产一类像申请人的活性干酵母颗粒那样的均匀包覆产品，所述活性干酵母颗粒在不借助喷雾干燥的情况下在它们的外部周围被疏水性脂肪或脂肪酸物质(如植物蜡，优选巴西棕榈蜡)均匀包覆。相反，Abd-Talib的制剂由彼此相邻的益生菌颗粒和乳液分子(它们将以类似的离散排布从喷雾干燥器喷嘴离开)的掺混物组成。所得的粉末产品同样可能具有如同包围益生菌颗粒的乳液分子那样的包围乳液分子的益生菌颗粒。事实上，相比于包覆产品，喷雾干燥工艺更有可能从产品中移除水分。因此，Abd-Talib的产品满足他自己对“封装”的定义是令人怀疑的。
因此，Abd-Talib所测试的益生菌似乎没有像该术语通常理解的那样用A或D制剂材料包覆，并且他看起来以更广义的意义使用措辞“封装”来表明益生菌粉末产品的某种货架稳定性。他似乎没有将其材料喷涂在益生菌颗粒的外部周围。此外，Abd-Talib似乎借助于其通过喷雾干燥工艺生产的益生菌产品的水分减少来得到其产品所报告的大量货架稳定性。无论如何，Abd-Talib所报告的结果表明其益生菌颗粒粉末实际上并没有得到很好的保护。在2,990,000,000 cfu/ml起始数量中，在两周后仅剩下19,000,000 cfu/ml的益生菌微生物细胞。在细胞数量方面的这种2,971,000,000 cfu/ml减少反映了在细胞数量方面的99.3%减少，这不代表对于益生菌的大量保护性包覆，尤其是考虑到在Abd-Talib的实验中采用仅两周的时间段。
在动物营养行业中，通常以丸剂或片剂(而不是注射剂或液体补充剂)的形式更容易向母牛和其他反刍动物施用钙和活性干酵母颗粒。这样的丸剂含有预先测量剂量的钙化合物或活性干酵母颗粒，以用于在动物的瘤网胃中产生指定浓度的钙或活性干酵母颗粒。丸剂可以被动物方便地吞咽，而无需将液体剂量强行送入动物口腔中或将剂量注射到动物的血流中。然而，用于生产丸剂的工艺必然导致制造过程期间温度和压力升高，这可以很容易降低活性干酵母颗粒的活力。因此，虽然对于农场主高度有益的是提供了含有预先测量剂量的钙化合物(如氯化钙)与活性干酵母颗粒的组合的丸剂(其可以容易地施用至产犊后的母牛以治疗低钙血症或降低其发病几率)，但是也需要在丸剂制造过程期间保护丸剂内含有的活性干酵母颗粒的活力免受热和压力条件的影响。所得的丸剂产品中的钙将直接治疗母牛的低钙血症或降低其发病率，同时活性干酵母颗粒将分解位于母牛的瘤网胃中的饲草中的淀粉以使饲草更容易被母牛消化，从而增加母牛的干物质摄入以用于新生牛犊的初乳和产乳。
发明内容
本发明提供了一种饲料补充剂固体丸剂，其用于反刍动物如母牛以用于治疗低钙血症(也称为“产乳热”)。饲料补充剂固体丸剂包含与活性干酵母颗粒组合的产酸补充钙源(如CaCl2)，所述活性干酵母颗粒用疏水性脂肪或脂肪酸物质包覆，这有助于减少酵母颗粒中的细胞的降解并且能够在将酵母颗粒均质地掺入压制的固体丸剂中时使它们保持活力。疏水性脂肪或脂肪酸包覆材料单独施加至活性干酵母颗粒以包裹它们。换言之，疏水性脂肪或脂肪酸材料不会与活性干酵母颗粒掺混并且然后一起喷涂(诸如借助于喷雾干燥过程)。
所得的丸剂由例如最近产下牛犊的母牛整个吞服。活性干酵母颗粒将分解留在母牛的瘤网胃内的饲草中的淀粉，以使饲草更易于消化，从而增加母牛的干物质摄入，同时产酸补充钙在母牛瘤胃中被快速吸收，从而治疗低钙血症病况。鉴于氯化钙通常所产生的毒性和腐蚀性环境，以及在生产压制丸剂的物理过程期间对活性干酵母颗粒施加的压力，将活性干酵母颗粒和氯化钙合并在压制丸剂中的能力是令人惊讶的。
本发明的膳食饲料补充剂可以额外地包含酸性成分(如柠檬酸)和碱性成分(如碳酸钙)。固体丸剂中的这些酸性和碱性成分与母牛瘤网胃内存在的湿气组合地彼此反应以产生泡腾，这被认为使丸剂更快溶解并且使丸剂内含有的营养物更快速且更均匀地分散通过瘤网胃。因此，本发明的膳食饲料补充剂可以结合两种不同的用于在母牛瘤网胃中快速吸收钙源的机制：(1)所选的特定钙源的产酸特性；和(2)由补充剂药丸或丸剂内存在酸性和碱性成分所产生的泡腾作用。
本发明的膳食饲料补充剂还可以含有矿物质如镁、钾和锌，以用于改善母牛的健康。还可以包含电解质。
具体实施方式
本发明提供了一种用于膳食饲料补充剂的独特制剂，以向产犊后的反刍动物(如母牛)施用以治疗低钙血症或降低低钙血症的发病率，所述制剂以无水压制固体丸剂剂型递送产酸钙源如氯化钙(CaCl2)与保持其活力的干活酵母颗粒的组合。产酸钙经由瘤网胃进入母牛的血流中以治疗低钙血症，同时活性干酵母颗粒促进母牛瘤网胃中的饲草的分解以提高母牛的能量状态并且提高干物质摄入。
为了本申请涵盖被施用至反刍动物以治疗低钙血症或降低低钙血症发病率的膳食饲料补充剂产品的目的，需要对术语“瘤网胃”进行澄清。反刍动物具有四个“胃”，其中的前两个是网胃和瘤胃。当丸剂被动物吞咽时，高度可能的是它将沉积到网胃中。由于如果丸剂内存在必要的酸性成分和碱性成分，则丸剂就会溶解并产生泡腾，所以丸剂内的所得成分将被分配到网胃和瘤胃中。绝大多数的动物饲料将留在瘤胃内，并且这是丸剂内含有的酵母颗粒将发挥作用的地方。动物营养和乳制品行业使用术语“瘤网胃”来一起描述网胃和瘤胃，因为它们并不总是不相关联的器官和消化活动。相比之下，一旦摄入物(ingesta)离开动物内的瘤胃，其就会依次流经胃肠道的其余部分。申请人已在其权利要求书中并入了这个术语“瘤网胃”以反映这样的事实，即本发明的丸剂不保证在动物的网胃中结束(与瘤胃相对)，因为这个概念是业内理解的。
出于本发明的目的，“反刍动物”意指任何有蹄类食草放牧或啃牧哺乳动物，其能够通过将基于植物的食物在消化前在专门的胃中发酵(主要通过微生物作用)而从所述食物中获取营养。该过程(其发生在消化系统的前部，并且因此称为前肠发酵)典型地需要使发酵的摄入物(称为“反刍的食物(cud)”)反刍并再次咀嚼。再次咀嚼反刍的食物以进一步分解植物物质并刺激消化的过程称为“反刍(反嚼，rumination)”。这样的反刍动物的实例包括但不限于母牛、牛、山羊、绵羊、长颈鹿、鹿、瞪羚、羚羊和骆驼。
如本申请中使用的，“丸剂”意指任何含有预测量剂量的至少一种意图施用至反刍动物(如母牛)的活性成分(如产酸钙或活性干酵母颗粒)的固体药丸或片剂。
虽然本申请讨论了本发明的用于施用至母牛(cow)或“母牛(mother cow)”的膳食饲料补充剂丸剂，但是这是通过例示的方式为了方便读者而进行的，对于其应理解的是，任何其他反刍动物都可以被施用丸剂产品。
已发现，如果使用稳定的压制固体丸剂，使得动物将丸剂整个吞咽到瘤网胃中所含的液体中(在那里其溶解和反应)，则向母牛施用含有大量钙的膳食饲料补充剂会更成功。还已发现，钙的泡腾释放(通过丸剂中所含的酸碱对成分辅助)对于加速钙摄入到牛血流中以威胁低钙血症是非常有效的。
本发明的膳食饲料补充剂含有产酸钙源。“产酸”意指“酸形成”或“产生酸”，其中离子化合物(诸如含钙的盐)分解成Ca2+阳离子(其构成路易斯酸)和阴离子(如Cl-)，其中盐(如CaCl2)提供产酸钙源。因此，出于本发明的目的，任何能够在母牛瘤网胃中分解成其相应的钙阳离子和单独的阴离子的钙盐化合物都可以在丸剂内利用，以用于加速钙阳离子递送到母牛血流中的目的。
要注意的是，现有技术产品中经常用作泡腾酸碱对中的碱的碳酸钙(CaCO3)不是产酸的。碳酸钙不是一种盐，而是一种碱性钙源，这与酸相反。碳酸钙不溶于水，因为水合焓不足够大到克服晶格能。由于这个原因，CaCO3根本无法为母牛的瘤胃提供治疗低钙血症病况所需的迅速吸收形式的钙。
因此，用于膳食饲料补充剂目的的产酸钙源应包含钙盐化合物，这包括但不限于氯化钙(CaCl2)或丙酸钙[Ca(C2H5COO)2]。氯化钙是优选的，并且在丸剂中应以约30-70重量%、优选地约50-70重量%的量存在。这样的CaCl2是非常酸性的，并且因此将在不到一小时内在母牛瘤胃中被快速吸收以产生治疗母牛的低钙血症病况所需的快速可用钙源。相比之下，CaCO3的酸性要低得多，并且将在母牛的肠道内而不是在母牛的瘤胃中被吸收。对于CaCO3的这个吸收过程典型地将需要6-8小时，并且将不会提供治疗低钙血症所需的快速可用钙源。
如果在丸剂中使用丙酸钙作为产酸钙源，则其在丸剂中应以约50-80重量%、优选地约65-80重量%的量存在。出于本发明的目的，丙酸钙作为用于丸剂的产酸钙源的益处之一在于，虽然它含有用于递送至母牛的与CaCl2相似剂量的钙，但是它与丸剂中含有的活性干酵母颗粒的反应性也较低。因此，在制造丸剂期间，丙酸钙对活性干酵母颗粒的活力的危害应该比CaCl2的情形更小。
使用CaCl2或丙酸钙作为用于膳食饲料补充剂丸剂的产酸钙源的一个商业益处在于，它们代表目前仅有的两种对于反刍动物一般认为安全(“GRAS”)的钙化合物。它们已被美国饲料管理协会(“AAFCO”)批准用于喂养反刍动物如母牛的补充剂。但是这并不意味着，如果制造商希望通过从AAFCO获得对动物饲料安全的批准的过程，就不能将备选的产酸钙盐源用于膳食饲料补充剂丸剂。
本发明还已成功地将稳定的活性干酵母添加到无水压制固体丸剂剂型中。因此，补充剂不仅为反刍动物提供所需的钙，而且其还在干物质饲料摄入和产奶量方面产生先前未曾记录过的正增加。以这种方式，补充剂处置了母牛产犊后遇到的两个最大问题：低血钙和低饲料摄入，这展示了来自处置的对农场主的直接经济效益。据信，酵母成功地增强了刺激瘤胃发酵的微生物作用。
用于本发明的膳食饲料补充剂丸剂目的的酵母颗粒应为活性干酵母颗粒的形式。这意味着，与活性酵母不同，它们已通过压制和干燥水分含量进行脱水而使酵母颗粒休眠。与新鲜酵母颗粒不同，这样的活性干酵母颗粒不需要被冷藏以保持其活力。当丸剂被母牛吞咽后，丸剂内所含的活性干酵母颗粒与母牛瘤网胃内所含的温水混合时，这样的活性干酵母颗粒然后从其休眠状态恢复到活性状态。如果反而将新鲜酵母掺入到本发明的膳食饲料补充剂丸剂中，那么产品的丸剂将表现出显著更短的货架期稳定性(就酵母成分而言)。这将不利地影响被饲喂丸剂的母牛的瘤网胃内的饲草材料的降解，从而降低动物的能量状态及其干物质摄入。酵母物种必须能够分解母牛瘤网胃中所含的饲草材料以帮助母牛的消化，同时将瘤胃pH调节至约5.8-6.5的范围。
这样的活性干酵母颗粒应优选地包含酵母的酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)品种。这样的酿酒酵母品种在自然界中作为狭义酵母复合体(Saccharomycessense stricto complex)的一部分存在。其他品种包括奇异酵母(Saccharomycesparadoxus)、贝酵母(Sacchaormyces bayanus)、里约酵母(Saccharomyces carinocanus)、库德里阿兹威酵母(Saccharomyces kudriavzevii)和米卡塔酵母(Saccharomycesmikatae)。酿酒酵母(S. cerevisiae)品种的大量不同物种是已知的并且可以用于膳食饲料补充剂丸剂的目的。然而，被命名为CNCMI-1077的酿酒酵母物种是优选的。
酵母优选地为活性干酵母颗粒的微粒形式，其包覆有均质疏水性物质诸如疏水性脂肪或脂肪酸材料，其使活性干酵母颗粒针对物理和化学应力(包括热和压缩)稳定。由于CaCl2所贡献的丸剂内的腐蚀性环境，这在使用CaCl2作为丸剂产品内的产酸钙源的情况下是特别重要的。
特别地，如果将产酸钙源如CaC12掺入膳食食物补充剂丸剂(其在用于生产丸剂的物理过程期间通常产生毒性和腐蚀性环境)中，则活性干酵母颗粒应用疏水性脂肪或脂肪酸材料预包覆。这样的材料有助于减少酵母颗粒中的细胞的降解，并且能够在酵母颗粒均质地掺入压制固体丸剂中时使它们保持活力。
这样的疏水性脂肪或脂肪酸材料包括长链脂肪酸如油酸、olenic acid、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸或亚麻酸。更优选地，那些长链脂肪酸中的两种或更多种可以彼此组合使用。长链脂肪酸的掺混物应均匀地包覆活性干酵母颗粒的外部，以便对它们提供保护以免于在形成丸剂期间由CaC12产酸钙源所产生的毒性和腐蚀性环境的影响。
在本发明的一个优选实施方案中，包裹在活性干酵母颗粒周围的疏水性脂肪或脂肪酸保护材料可以是硬脂酸和棕榈酸的混合物，甚至更优选地硬脂酸和棕榈酸的50:50混合物。参见授予Degre等人的欧洲专利号2,099,898；以及Durand等人所提交的已公布的PCT申请WO 2001/068808，将它们二者通过引用整体结合到本申请中。Toulouse, France的Lallemand S.A.以其Levucell SC®商标商业化一种包含活性干酵母颗粒的产品(其适用于本申请)，所述活性干酵母颗粒包覆有这样的棕榈酸和硬脂酸的50:50混合物。
出于本发明的丸剂产品的目的，包覆的活性干酵母颗粒应占丸剂组合物的约1-5重量%，优选地约2-4重量%。
在本发明的膳食饲料补充剂丸剂的另一个实施方案中，可以将酸碱对添加到丸剂组合物中，以在母牛吞咽丸剂时产生泡腾效果，从而将其递送到瘤网胃，在那里其暴露于瘤网胃中所含的液体。酸性组分可以包括有机酸或无机酸。这样的有机酸包括柠檬酸、苹果酸、富马酸、乳酸和己二酸。这样的无机酸包括硫酸、磷酸、硼酸和盐酸。优选柠檬酸用于酸性组分。
碱性组分可以包括碳酸钙，或者与少量碳酸钙组合的碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。碳酸钙为母牛提供功能性Ca+2阳离子。要注意的是，如果以其他方式(诸如丸剂内所含的另一成分或施用至母牛的单独补充剂)向母牛提供Ca+2阳离子，则更大量的碱性组分可以包括与较小量的CaCO3组合添加的碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。
如果将酸碱对添加到丸剂产品的组合物中，则酸性组分应占丸剂组合物的约5-40重量%，优选地20-30重量%。碱性组分应占丸剂组合物的约5-40重量%，优选地约30-40重量%。
在丸剂发明的一个备选实施方案中，可以用玉米淀粉、马铃薯淀粉、直链淀粉或直链淀粉果胶替代丸剂组合物中包含的任何酸碱对。代替通过酸性组分和碱性组分与瘤网胃内的水或其他液体的相互作用而在母牛瘤网胃内产生的泡腾以增强来自产酸钙的钙向母牛血流中的摄入，当暴露于瘤网胃内所含的液体时，玉米淀粉、马铃薯淀粉、直链淀粉或直链淀粉果胶将发生“爆炸”以引起丸剂分解，从而将钙释放到母牛的血流中。这样的玉米淀粉、马铃薯淀粉、直链淀粉或直链淀粉果胶在丸剂组合物中应以约5-10重量%、优选地约6-10重量%的量存在。
除了产酸钙源、活性干酵母颗粒(无论是否包覆)和酸碱对外，本发明的膳食饲料补充剂丸剂还可以包含其他组分。第一，可以在丸剂组合物中包含糖醇以用作旁路糖。这样的糖醇在母牛的瘤胃中将是不可利用的。但是它将在母牛的小肠内作为葡萄糖被吸收。然后，所述糖将进入母牛的血流以对母牛提供所需的能量。
适合作为用于丸剂的旁路糖组分的糖醇包括山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)或它们的组合。糖醇还可以包括氢化淀粉水解物(“HSH”)。一旦在瘤网胃内被弄湿，HSH淀粉就将分解，从而也加速来自产酸钙源的钙向母牛血流中的吸收，代替丸剂组合物中的酸碱对所产生的泡腾。这将有助于因低钙血症而处于困苦中的母牛。
山梨糖醇是丸剂组合物中的优选糖醇。糖醇组分应占丸剂组合物的约5-25重量%，优选地约10-20重量%。
第二，膳食饲料补充剂丸剂可以包含粘合剂如山梨糖醇或单晶纤维素(“MCC”)。粘合剂有利于丸剂制造过程期间对丸剂组合物掺混物的压缩。它使所得的丸剂更硬，使得其可以获得更大的耐久性和货架期稳定性。这样的粘合剂应占丸剂组合物的约5-20重量%，优选地约10-15重量%。
要注意的是，出于膳食饲料补充剂丸剂发明的目的，山梨糖醇可以作为旁路糖葡萄糖源和粘合剂二者为丸剂产品贡献双重功能。这是如果在丸剂组合物中使用山梨糖醇，则其应占丸剂组合物的约5-25重量%、优选地约10-20重量%的原因。
第三，膳食饲料补充剂丸剂组合物可以包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、己二酸或聚乙二醇。在丸剂制造过程期间，将丸剂组合物在约25-37.5公吨(27.5-41吨)的压力下推动通过模具以形成挤出物，然后将其切割成单个丸剂。在模具开口周围会出现热积聚。丸剂组合物内所含的粘合剂通过促进丸剂混合物通过用于挤出物的模具开口而起作用以减少这种热积聚。出于本发明的丸剂产品的目的，合适的聚乙二醇(“PEG”)的实例包括PEG-4000、PEG-6000或PEG 8000。
硬脂酸镁是优选的润滑剂。如果使用硬脂酸镁或硬脂酸钙作为粘合剂材料，则其应占丸剂组合物的约0.5-2.0重量%。如果使用苯甲酸钠或聚乙二醇作为粘合剂，则其应占丸剂组合物的约5.0重量%。
第四，膳食饲料补充剂丸剂组合物可以包含一种或多种用于促进母牛健康的营养补充剂。如果母牛患有低钙血症，那么这是特别有益的。这样的营养补充剂组分可以包括：
•氯化钾(丸剂组合物的约2.3-15.0重量%)。
•烟酸RP (Niacin RP) (丸剂组合物的约1.5-5.0重量%、优选地约3.0重量%)。
•硫酸镁(丸剂组合物的约1.0-5.0重量%、优选地约2.0-3.0重量%)。
•维生素E (丸剂组合物的约0-4.0重量%、优选地约0-1.0重量%)。
•甜菜碱HCL (丸剂组合物的约0.025-5.0重量%、优选地约0.025-1.0重量%)。
•硫酸锌(丸剂组合物的约0.02-0.5重量%、优选地约0.05重量%)。
用于本发明的膳食饲料补充剂丸剂的一个成功配方具有以下范围的成分。
产品成分(重量)
一种成功产品的一个实例具有约2-3重量%的活性干酵母颗粒、约8重量%的碳酸钙和约60重量%的氯化钙。配方可以含有介于约1-5重量%之间(其中2重量%-3重量%是典型的)的不同量的活性干酵母颗粒。
用于制备本发明的用来治疗低钙血症的膳食饲料补充剂丸剂的方法通常如下所示：
1. 一起添加丸剂组合物的干燥成分(润滑剂除外)以形成均质预混料。
2. 添加润滑剂以形成用于丸剂组合物掺混物的预混料。
3. 将丸剂组合物掺混物引入到丸剂挤出机中，以在约25-37.5公吨(27.5-41吨)的压力和约120°F的最高温度下在低于20%的相对湿度下将其推动通过模板开口，从而产生挤出物。
4. 将挤出物切成单个丸剂。
5. 迅速包装丸剂以防止可能不利地影响丸剂产品的货架期稳定性的水分吸收。
本发明的一种典型丸剂将含有约110g丸剂组合物的剂量。
已产犊的母牛可以经由其口腔施用丸剂产品以治疗低钙血症。优选地应向母牛施用两个丸剂，每日一次。在12-24小时后，根据需要对母牛重复施用。
以上说明书提供了用于本发明的新生牛膳食补充剂产品的组分和制备方法的完整描述。由于在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以形成本发明的许多实施方案，所以本发明以所附权利要求书为准。

Claims (32)

1.一种反刍动物膳食补充剂，其为压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的形式，被施用到反刍动物的瘤网胃中，所述反刍动物膳食补充剂包含：
(a)至少30重量%的产酸钙盐化合物，所述产酸钙盐化合物能够在所述反刍动物的瘤网胃中分解成其相应的钙阳离子和单独的阴离子；以及
(b)用疏水性脂肪或脂肪酸物质预包覆的活性干酵母颗粒，其中在将疏水性脂肪或脂肪酸材料喷涂在所述活性干酵母颗粒的外部周围之前和期间，所述材料的包覆层与所述活性干酵母颗粒是分开的；
(c)其中所述疏水性脂肪或脂肪酸包覆层有助于所述酵母颗粒中的细胞降解的减少，并且能够在将所述酵母颗粒均质地掺入所述压制的固体药丸或丸剂中时使它们保持活力。
2.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述活性干酵母颗粒包括酵母的酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)品种。
3.根据权利要求2所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述酿酒酵母(S. cerevisiae)物种被命名为CNCMI-1077。
4.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述活性干酵母的量为所述药丸或丸剂的约1-5重量%。
5.根据权利要求4所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述活性干酵母的量为所述药丸或丸剂的约2-4重量%。
6.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述疏水性脂肪或脂肪酸预包覆材料包括长链脂肪酸如油酸、olenic acid、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸或亚麻酸。
7.根据权利要求6所述的反刍动物膳食补充剂，其中在所述疏水性脂肪或脂肪酸预包覆材料中所述长链脂肪酸中的两种或更多种可以彼此组合使用。
8.根据权利要求7所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述疏水性脂肪或脂肪酸预包覆材料包括硬脂酸和棕榈酸的50:50混合物。
9.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述产酸钙盐化合物包括氯化钙或丙酸钙[Ca(C2H5COO)2]。
10.根据权利要求9所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述压制的货架稳定的固体药丸或丸剂包含约30-70重量%的氯化钙或约50-80重量%的丙酸钙。
11.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含酸性成分和碱性成分。
12.根据权利要求11所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述酸性成分包括有机酸诸如柠檬酸、苹果酸、富马酸、乳酸、山梨酸、甲酸，或者无机酸诸如硫酸、磷酸、硼酸和盐酸，或者它们的组合。
13.根据权利要求11所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述碱性成分包括碳酸钙，与较少量的碳酸钙组合的碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。
14.根据权利要求11所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述酸性组分占所述压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的约20-40重量%。
15.根据权利要求11所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述碱性组分占所述压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的约5-40重量%。
16.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含玉米淀粉、马铃薯淀粉、直链淀粉或直链淀粉果胶，当被所述反刍动物吞咽的所述压制的货架稳定的固体药丸或丸剂暴露于所述动物的瘤网胃内含有的液体时，所述玉米淀粉、马铃薯淀粉、直链淀粉或直链淀粉果胶将“爆炸”而引起所述药丸或丸剂破裂，从而将所述钙释放到所述动物的血流中。
17.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含所述固体压制药丸或丸剂内的糖醇以用作旁路糖，所述旁路糖将在所述反刍动物的小肠内作为葡萄糖被吸收。
18.根据权利要求17所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述糖醇包括山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇或它们的组合，或者氢化淀粉水解物(“HSH”)。
19.根据权利要求18所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述糖醇包括其量为所述压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的约5-25重量%的山梨糖醇。
20.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含粘合剂如山梨糖醇或单晶纤维素(“MCC”)。
21.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、己二酸或聚乙二醇。
22.根据权利要求21所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述润滑剂包括其量为所述压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的约0.5-2.0重量%的硬脂酸镁。
23.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含所述固体压制药丸或丸剂内的一种或多种矿物质。
24.根据权利要求23所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述一种或多种矿物质包括镁、钾、锌或它们的组合。
25.一种反刍动物膳食补充剂，其为压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的形式，被施用到反刍动物的瘤网胃中，所述反刍动物膳食补充剂包含约2-4重量%的活性干酵母颗粒、约8重量%的碳酸钙、以约60重量%的氯化钙形式的产酸钙源以及约5重量%的酸性成分，用于在所述固体药丸或丸剂被吞咽时在所述反刍动物的瘤网胃中产生泡腾。
26.根据权利要求 25 所述的反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂还包含在所述活性干酵母颗粒周围的由疏水性脂肪或脂肪酸物质形成的包覆层，其中在将疏水性脂肪或脂肪酸材料喷涂在所述活性干酵母颗粒的外部周围之前和期间，所述材料的包覆层与所述活性干酵母颗粒是分开的，所述包覆层有助于所述活性干酵母颗粒中的细胞降解的减少，并且能够在将所述活性干酵母颗粒均质地掺入所述压制的固体药丸或丸剂中时使它们保持活力。
27.一种用于制备反刍动物膳食补充剂的方法，所述反刍动物膳食补充剂为压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的形式，被施用到反刍动物的瘤网胃中，所述方法包括：
(a)形成均质预混料，所述预混料包含：
(i)至少30重量%的产酸钙盐化合物，所述产酸钙盐化合物能够在所述反刍动物的瘤网胃中分解成其相应的钙阳离子和单独的阴离子；和
(ii)约1-5重量%的活性干酵母，所述活性干酵母用疏水性脂肪或脂肪酸物质预包覆，其中在将疏水性脂肪或脂肪酸材料喷涂在所述活性干酵母颗粒的外部周围之前和期间，所述材料的包覆层与所述活性干酵母颗粒是分开的；
(b)向所述预混料中添加润滑剂以形成掺混物；
(c)将所述掺混物引入到丸剂挤出机中，所述丸剂挤出机在其远端具有模板开口以在约25-37.5公吨(27.5-41吨)的压力和约120°F的最高温度下在低于20%相对湿度下推动所述掺混物通过所述模板开口，从而产生挤出物；
(d)将所述挤出物切成单个丸剂；
(e)对所述丸剂进行包装以防止可能不利地影响所述丸剂产品的货架期稳定性的水分吸收。
28.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括向所述预混料中添加一种或多种选自由糖醇、粘合剂和营养补充剂组成的组的添加剂。
29.根据权利要求1所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述反刍动物包括母牛、绵羊、山羊、鹿、长颈鹿或骆驼。
30.根据权利要求6所述的反刍动物膳食补充剂，其中所述反刍动物包括母牛、绵羊、山羊、鹿、长颈鹿或骆驼。
31.一种使用反刍动物膳食补充剂的方法，所述反刍动物膳食补充剂为压制的货架稳定的固体药丸或丸剂的形式，被施用到反刍动物的瘤网胃中，所述反刍动物膳食补充剂含有至少30重量%的能够在所述反刍动物的瘤网胃中分解成其相应的钙阳离子和单独的阴离子的产酸钙盐化合物，以及用疏水性脂肪或脂肪酸物质预包覆的活性干酵母颗粒，其中在将疏水性脂肪或脂肪酸材料喷涂在所述活性干酵母颗粒的外部周围之前和期间，所述材料的包覆层与所述活性干酵母颗粒是分开的，所述方法包括：
(a)提供给已生育患有低钙血症的幼崽的母反刍动物；
(b)向所述母反刍动物施用一定剂量的所述反刍动物膳食补充剂，所述反刍动物膳食补充剂包含所述产酸钙盐化合物和所述用疏水性脂肪或脂肪酸物质预包覆的活性干酵母颗粒；以及；
(c)其中所述反刍动物膳食补充剂被所述母反刍动物吞咽以进入所述反刍动物的瘤网胃中，由此所述钙盐化合物分解成其相应的钙阳离子和单独的阴离子，用于加速所述钙阳离子递送到所述反刍动物的血流中以治疗所述低钙血症的目的。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述反刍动物膳食补充剂的剂量包括每日一次约两个丸剂，其中在12-24小时之后根据所述母反刍动物的需要重复用量。
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