CN120665002A - 一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法及其应用 - Google Patents
一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法及其应用Info
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑氨基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法及其应用。该制备方法以廉价的(R)‑1‑羧酸叔丁酯‑3‑羟基吡咯烷为原料，经取代磺酰氯作用的两步反应得到消旋的化合物5，再经肼解反应得消旋的3‑氨基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯。本发明提供的制备方法操作简单方便，显著提高生产安全性，还可进一步提高所得目标产物的纯度和收率，利于工业化生产。此外，本发明还提供了所得3‑氨基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯应用于制备消旋的3‑氨基吡咯烷二盐酸盐的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法及其应用。
背景技术
3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯及3-氨基吡咯烷二盐酸盐是重要的医药中间体，其中3-氨基吡咯烷二盐酸盐可由氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脱去叔丁氧羰基得到。3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯及3-氨基吡咯烷二盐酸盐均含有两个氨基，具备胺的一些化学性质，可以发生烷基化反应，也可以与酰氯、酸酐、酯发生酰基化反应，构建具有生物合物药物活性的化合物，比如，中枢神经系统药物、喹诺酮为骨架结构的的抗生素、抗肿瘤药物。因此，3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯及3-氨基吡咯烷二盐酸盐的制备受到广泛的关注。
现有3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备路线主要有以下几种：
专利WO2005/077924公开了以1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮及苄胺为原料，经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得中间体，再10％Pd/C，高压加氢得3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。该法所用原料1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮价格较贵，需要高压设备，放大不易。
专利EP1500643公开了以1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷为原料，经叠氮化，再10％Pd/C，加氢得3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。该法采用剧毒且具有爆炸性的叠氮化钠，安全系数低，工业化生产难度大。
文献报道了以1-叔丁氧羰基-3-羧酸甲酯吡咯烷为原料，经水解成酸，再与叠氮磷酸二苯酯叠氮化反应、最后经10％Pd/C高压加氢得3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。该方法中叠氮化反应的危险系数高，且需要高压，反应条件苛刻，不易放大生产。
发明内容
为了克服现有技术所存在的缺陷，本发明公开了一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法及其所得3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用于制备3-氨基吡咯烷二盐酸盐的应用。该制备方法操作简单方便，不存在高危反应，避免了大额设备成本的投入；本发明采用廉价的R构型原料，可得外消旋化产物，满足了医药行业要求，且纯度和收率高，可工业化生产。
本发明是通过以下技术手段实现的：
一方面，本发明提供一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，反应路线如下：
其包括如下步骤：
化合物3制备化合物4的步骤中，(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和取代磺酰氯于反应溶剂1、碱存在下反应生成化合物4，所述取代磺酰氯为R-SO2Cl，R选自甲基(-CH3)、对甲苯基(4-CH3-Ph-)中的至少一种；化合物4制备化合物5的步骤中，化合物4和邻苯二甲酰亚胺盐在取代磺酰氯作用下经高温反应，提纯得到消旋的化合物5；化合物5制备化合物1的步骤中，化合物5经肼解反应得到消旋的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。基于上述方案，化合物3制备化合物4的步骤中可以加入过量的取代磺酰氯，使得取代磺酰氯残留并随化合物4一起投入化合物4制备化合物5的步骤中；此外，也可以在化合物4制备化合物5的步骤中通过外加取代磺酰氯的方式使得化合物4制备化合物5的反应顺利进行。
优选地，所述化合物3制备化合物4的步骤中先加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷、反应溶剂1和碱，控制内温并加入取代磺酰氯，加入完毕，控制反应温度进行反应，反应结束后冷却反应液，经后处理得到含有化合物4和残留取代磺酰氯的混合物可直接投入化合物4制备化合物5的步骤中。基于上述方案，后处理包括用水洗涤、浓缩有机相或直接浓缩有机相。
优选地，所述化合物3制备化合物4的步骤中加入取代磺酰氯时控制内温为5～15℃，加入完毕，控制反应温度为20～40℃，反应6～16小时。
优选地，所述的碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7中的至少一种；和/或所述化合物3制备化合物4的步骤中(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷、碱、取代磺酰氯的投料摩尔比为1:1.2～1.5:1.1～1.5。
优选地，所述反应溶剂1包括二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选二氯甲烷；和/或所述(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和反应溶剂1的质量体积比为1:5～7g/mL。
优选地，所述邻苯二甲酰亚胺盐包括邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐中的至少一种；和/或所述邻苯二甲酰亚胺盐的用量以(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷计，(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和邻苯二甲酰亚胺盐的投料摩尔比为1:1～2，进一步优选1:1～1.5。
优选地，化合物4制备化合物5的步骤中发生所述高温反应还需要加入反应溶剂2；所述反应溶剂2包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种；和/或所述反应溶剂2的用量以(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷计，(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和反应溶剂2的质量体积比为1:7.0～9.5g/mL，进一步优选1:7.5～9.0g/mL。
优选地，化合物4制备化合物5的步骤中，所述高温反应需要控制内温为80～140℃，反应2～20小时；和/或所述提纯包括：冷却、过滤、浓缩，加入乙酸乙酯和水洗涤、干燥、过滤、浓缩，加入正庚烷打浆、过滤，干燥滤饼得到化合物5。
优选地，所述化合物5制备化合物1的步骤中发生所述肼解反应还需要加入反应溶剂3，化合物5在反应溶剂3中于55～80℃和水合肼反应6～24小时，经冷却、过滤、浓缩，加入甲苯过滤得到滤液，去除溶剂，减压蒸馏收集馏分得到消旋的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；其中，所述化合物5和水合肼的投料摩尔比为1:1～4；和/或所述化合物5和反应溶剂3的质量体积比为0.08～0.2g/mL；和/或所述反应溶剂3为50％～100％的乙醇溶液；和/或所述水合肼为70％～90％的水合肼溶液。
另一方面，本发明提供一种如第一方面所述方法制备的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的用途，其特征在于，所述3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氯化氢作用下脱去叔丁氧羰基用于制备3-氨基吡咯烷二盐酸盐的反应；
其中，所述3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和和氯化氢的投料摩尔比为1:2～6；所述氯化氢为25～30％的氯化氢异丙醇溶液；
和/或所述反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的至少一种，所述3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和和反应溶剂的质量体积比为0.08～0.3g/mL；
和/或所述反应的温度为20～45℃，反应时间为3～12小时。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法采用廉价的R构型原料，经取代磺酰氯作用可得外消旋化产物，满足了医药行业要求。
(2)本发明操作简单方便，不存在高危反应，避免了大额设备成本的投入，解决了目前已知的合成工艺中操作复杂、设备投入大、存在安全隐患等缺点。
(3)本发明还通过控制反应参数和操作可进一步提高中间产物和目标产物的收率，并在3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的纯度高达99.4～99.6％时实现了其单步收率高达96.3％，适合工业化生产。此外，本发明还提供了可实现回收溶剂的反应后处理方式，有利于环保和降低生产成本。
附图说明
图1为实施例1中制得3-氨基吡咯烷二盐酸盐的GC纯度图；
图2为实施例1中制得3-氨基吡咯烷二盐酸盐的氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例仅为本发明的可选实施例，并非全部。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
本文所用术语“eq”作为当量(equivalent)的缩写。
实施例1
R为甲基(-CH3)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷(84.5g，0.451mol，1.0eq)、二氯甲烷(425mL)和三乙胺(63.9g，0.631mol，1.4eq)，滴加甲基磺酰氯(62.0g，0.541mol，1.2eq)，放热、冰水冷却，控制内温5～15℃滴加，滴毕之后20℃反应16小时。冷却至10℃，滴加水325g至反应液中，搅拌30分钟，静置，分层；下层有机层减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入N,N-二甲基乙酰胺(660mL)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(100.2g，0.541mol，1.2eq)，油浴加热升温至内温80℃搅拌保温反应20小时。冷却至20℃，抽滤，将滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入乙酸乙酯400mL及水200mL，搅拌至固体全溶解，静置、分去水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入250mL正庚烷，60℃打浆30分钟，再冷却至0℃，抽滤，滤饼80℃烘干2小时，得黄色固体(化合物5)124.5g，旋光度为0，收率87.2％(以化合物3计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的反应釜中，加入化合物5(110.7g，0.35mol，1.0eq)和乙醇(1350mL)，开启搅拌，加热至内温65℃，滴加80％水合肼(87.6g，1.40mol，4.0eq)，滴毕65℃搅拌10小时。冷却至10℃，将反应液抽滤，滤液减压旋蒸浓缩并回收溶剂，再向浓缩物加入甲苯300mL，搅拌打浆2小时，抽滤，滤液脱溶后，减压蒸馏(1mmHg)收集顶温85℃馏分(化合物1)61.7g，GC纯度99.6％，旋光度为0，收率94.7％(以化合物5计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入化合物1(59.6g，0.32mol，1.0eq)和二氯甲烷(300mL)，开启搅拌，冰水冷却，滴加25％的氯化氢异丙醇溶液(186.9g，1.28mol，4.0eq)，滴毕25℃搅拌3小时。冷却至5℃，抽滤，滤饼50℃真空干燥至恒重，得白色固体49.4g，GC纯度99.8％(如图1所示)，旋光度为0，收率97.1％(以化合物1计)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10(s,5H),3.91-3.85(m,1H),3.49-3.40(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.29-2.24(m,1H)，2.07-2.02(m,1H)，氢谱如图2所示。
实施例2
R为甲基(-CH3)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷(84.5g，0.451mol，1.0eq)、二氯甲烷(425mL)和三乙胺(54.8g，0.541mol，1.2eq)，滴加甲基磺酰氯(56.8g，0.50mol，1.1eq)，放热、冰水冷却，控制内温5～15℃滴加，滴毕之后40℃反应6小时。冷却至至10℃，滴加水325g至反应液中，搅拌30分钟，静置，分层；下层有机层减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入N,N-二甲基乙酰胺(660mL)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(87.7g，0.474mol，1.05eq)，油浴加热升温至内温100℃搅拌保温反应12小时。冷却至20℃，抽滤，将滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入乙酸乙酯400mL及水200mL，搅拌至固体全溶解，静置、分去水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入250mL正庚烷，60℃打浆30分钟，再冷却至0℃，抽滤，滤饼80℃烘干2小时，得黄色固体(化合物5)123.3g，旋光度为0，收率86.4％(以化合物3计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的反应釜中，加入化合物5(110.7g，0.35mol，1.0eq)和乙醇(1350mL)，开启搅拌，加热至内温75℃，滴加80％水合肼(43.8g，0.70mol，2.0eq)，滴毕75℃搅拌8小时。冷却至10℃，将反应液抽滤，滤液减压旋蒸浓缩并回收溶剂，再向浓缩物加入甲苯300mL，搅拌打浆2小时，抽滤，滤液脱溶后，减压蒸馏(1mmHg)收集顶温85℃馏分(化合物1)62.8g，GC纯度99.4％，旋光度为0，收率96.3％(以化合物5计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入化合物1(59.6g，0.32mol，1.0eq)和二氯甲烷(300mL)，开启搅拌，冰水冷却，滴加25％的氯化氢异丙醇溶液(280.4g，1.92mol，6.0eq)，滴毕40℃搅拌1小时。冷却至5℃，抽滤，滤饼50℃真空干燥至恒重，得白色固体47.7g，GC纯度99.8％，旋光度为0，收率93.7％(以化合物1计)。
实施例3
R为甲基(-CH3)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷(84.5g，0.451mol，1.0eq)、二氯甲烷(500mL)和N,N-二异丙基乙胺(87.4g，0.677mol，1.5eq)，滴加甲基磺酰氯(67.2g，0.586mol，1.3eq)，放热、冰水冷却，控制内温5～15℃滴加，滴毕之后30℃反应10小时。冷却至10℃，滴加水325g至反应液中，搅拌30分钟，静置，分层；下层有机层减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入N,N-二甲基甲酰胺(750mL)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(116.9g，0.631mol，1.4eq)，油浴加热升温至内温120℃搅拌保温反应4小时。冷却至20℃，抽滤，将滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入乙酸乙酯400mL及水200mL，搅拌至固体全溶解，静置、分去水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入250mL正庚烷，60℃打浆30分钟，再冷却至0℃，抽滤，滤饼80℃烘干2小时，得黄色固体(化合物5)122.3g，旋光度为0，收率85.7％(以化合物3计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的反应釜中，加入化合物5(110.7g，0.35mol，1.0eq)和乙醇(1350mL)，开启搅拌，加热至内温55℃，滴加80％水合肼(65.7g，1.05mol，3.0eq)，滴毕55℃搅拌24小时。冷却至10℃，将反应液抽滤，滤液减压旋蒸浓缩并回收溶剂，再向浓缩物加入甲苯300mL，搅拌打浆2小时，抽滤，滤液脱溶后，减压蒸馏(1mmHg)收集顶温85℃馏分(化合物1)62.1g，GC纯度99.6％，旋光度为0，收率95.3％(以化合物5计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入化合物1(59.6g，0.32mol，1.0eq)和乙酸乙酯(250mL)，开启搅拌，冰水冷却，滴加25％的氯化氢异丙醇溶液(140.2g，0.96mol，3.0eq)，滴毕25℃搅拌6小时。冷却至5℃，抽滤，滤饼50℃真空干燥至恒重，得白色固体48.5g，GC纯度99.7％，旋光度为0，收率95.3％(以化合物1计)。
实施例4
R为对甲苯基(4-CH3-Ph-)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷(84.5g，0.451mol，1.0eq)、二氯甲烷(425mL)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(96.1g，0.631mol，1.4eq)，滴加溶于125mL二氯甲烷的对甲苯磺酰氯(103.1g，0.541mol，1.2eq)，放热、冰水冷却，控制内温5～15℃滴加，滴毕之后40℃反应16小时。冷却至10℃，滴加水325g至反应液中，搅拌30分钟，静置，分层；下层有机层减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入N,N-二甲基乙酰胺(660mL)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(100.2g，0.541mol，1.2eq)，油浴加热升温至内温140℃搅拌保温反应2小时。冷却至20℃，抽滤，将滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入乙酸乙酯400mL及水200mL，搅拌至固体全溶解，静置、分去水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入250mL正庚烷，60℃打浆30分钟，再冷却至0℃，抽滤，滤饼80℃烘干2小时，得黄色固体(化合物5)122.8g，旋光度为0，收率86.0％(以化合物3计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的反应釜中，加入化合物5(110.7g，0.35mol，1.0eq)和50％乙醇(1100mL)，开启搅拌，加热至内温75℃，滴加80％水合肼(21.9g，0.35mol，1.0eq)，滴毕80℃搅拌6小时。冷却至10℃，将反应液抽滤，滤液减压旋蒸浓缩并回收溶剂，向浓缩物再加入甲苯300mL，搅拌打浆2小时，抽滤，滤液脱溶后，减压蒸馏(1mmHg)收集顶温85℃馏分(化合物1)61.9g，GC纯度99.6％，旋光度为0，收率95.0％(以化合物5计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入化合物1(59.6g，0.32mol，1.0eq)和甲基叔丁基醚(500mL)，开启搅拌，冰水冷却，滴加25％的氯化氢异丙醇溶液(93.5g，0.64mol，2.0eq)，滴毕25℃搅拌12小时。冷却至5℃，抽滤，滤饼50℃真空干燥至恒重，得白色固体48.7g，GC纯度99.8％，旋光度为0，收率95.7％(以化合物1计)。
实施例5
R为甲基(-CH3)。
在配置有温度计、搅拌、恒压滴液漏斗的干燥反应釜中，加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷(84.5g，0.451mol，1.0eq)、二氯甲烷(425mL)和三乙胺(63.9g，0.631mol，1.4eq)，滴加甲基磺酰氯(62.0g，0.541mol，1.2eq)，放热、冰水冷却，控制内温5～15℃滴加，滴毕之后20℃反应16小时。冷却至10℃，滴加水325g至反应液中，搅拌30分钟，静置，分层；下层有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤；滤液浓缩，再加入石油醚低温(-15℃)重结晶得白色固体(即化合物4)108.6g,GC纯度99.4％，旋光度为-25.3°(c＝0.01mg/mL,甲醇)，收率90.7％。
R为甲基(-CH3)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管的反应釜中，加入化合物4(53.1g，0.2mol，1.0eq)、N,N-二甲基乙酰胺(330mL)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(44.5g，0.24mol，1.2eq)，开启搅拌，再加入甲基磺酰氯(0.5g，0.004mol，0.02eq)，油浴加热升温至内温120℃搅拌保温反应4小时。冷却至20℃，抽滤，将滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入乙酸乙酯200mL及水100mL，搅拌至固体全溶解，静置、分去水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入125mL正庚烷，60℃打浆30分钟，再冷却至0℃，抽滤，滤饼80℃烘干2小时，得黄色固体(化合物5)51.8g，旋光度为0，收率81.9％(以化合物4计)，以化合物3计两步收率74.3％。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的反应釜中，加入化合物5(47.5g，0.15mol，1.0eq)和乙醇(580mL)，开启搅拌，加热至内温65℃，滴加80％水合肼(37.5g，0.6mol，4.0eq)，滴毕65℃搅拌10小时。冷却至10℃，将反应液抽滤，滤液减压旋蒸浓缩并回收溶剂，再向浓缩物加入甲苯130mL，搅拌打浆2小时，抽滤，滤液脱溶后，减压蒸馏(1mmHg)收集顶温85℃馏分(化合物1)26.1g，GC纯度99.6％，旋光度为0，收率93.4％(以化合物5计)。
对比例1
R为甲基(-CH3)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管的反应釜中，加入化合物4(53.1g，0.2mol，1.0eq，纯度99.4％)、N,N-二甲基乙酰胺(330mL)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(44.5g，0.24mol，1.2eq)，开启搅拌，油浴加热升温至内温120℃搅拌保温反应4小时。冷却至20℃，抽滤，将滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入乙酸乙酯200mL及水100mL，搅拌至固体全溶解，静置、分去水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，滤液减压蒸馏浓缩并回收溶剂，向浓缩物加入125mL正庚烷，60℃打浆30分钟，再冷却至0℃，抽滤，滤饼80℃烘干2小时，得黄色固体(化合物(S)-5)49.5g，旋光度为-13.1°(c＝0.01mg/mL,甲醇)，收率78.2％(以化合物4计)。
在配置有温度计、搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗的反应釜中，加入化合物(S)-5(47.5g，0.15mol，1.0eq)和乙醇(580mL)，开启搅拌，加热至内温65℃，滴加80％水合肼(37.5g，0.6mol，4.0eq)，滴毕65℃搅拌10小时。冷却至10℃，将反应液抽滤，滤液减压旋蒸浓缩并回收溶剂，再向浓缩物加入甲苯130mL，搅拌打浆2小时，抽滤，滤液脱溶后，减压蒸馏(1mmHg)收集顶温85℃馏分(化合物(S)-1)25.7g，GC纯度99.5％，旋光度为-3.7°(c＝0.01mg/mL,甲醇)，收率92.0％(以化合物(S)-5计)。
Claims (10)
1.一种3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
其包括如下步骤：
化合物3制备化合物4的步骤中，(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和取代磺酰氯于反应溶剂1、碱存在下反应生成化合物4；所述取代磺酰氯为R-SO2Cl，R选自甲基、对甲苯基中的至少一种；化合物4制备化合物5的步骤中，化合物4和邻苯二甲酰亚胺盐在取代磺酰氯作用下经高温反应，提纯得到消旋的化合物5；化合物5制备化合物1的步骤中，化合物5经肼解反应得到消旋的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3制备化合物4的步骤中先加入(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷、反应溶剂1和碱，控制内温并加入取代磺酰氯，加入完毕，控制反应温度进行反应，反应结束后冷却反应液，经后处理得到含有化合物4和残留取代磺酰氯的混合物可直接投入化合物4制备化合物5的步骤中。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3制备化合物4的步骤中加入取代磺酰氯时控制内温为5～15℃，加入完毕，控制反应温度为20～40℃，反应6～16小时。
4.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7中的至少一种；和/或所述化合物3制备化合物4的步骤中(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷、碱、取代磺酰氯的投料摩尔比为1:1.2～1.5:1.1～1.5。
5.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂1包括二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；和/或所述(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和反应溶剂1的质量体积比为1:5～7g/mL。
6.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻苯二甲酰亚胺盐包括邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐中的至少一种；和/或所述邻苯二甲酰亚胺盐的用量以(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷计，(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和邻苯二甲酰亚胺盐的投料摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，化合物4制备化合物5的步骤中发生所述高温反应还需要加入反应溶剂2；所述反应溶剂2包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种；和/或所述反应溶剂2的用量以(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷计，(R)-1-羧酸叔丁酯-3-羟基吡咯烷和反应溶剂2的质量体积比为1:7.0～9.5g/mL。
8.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，化合物4制备化合物5的步骤中，所述高温反应需要控制内温为80～140℃，反应2～20小时；和/或所述提纯包括：冷却、过滤、浓缩，加入乙酸乙酯和水洗涤、干燥、过滤、浓缩，加入正庚烷打浆、过滤，干燥滤饼得到化合物5。
9.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5制备化合物1的步骤中发生所述肼解反应还需要加入反应溶剂3，化合物5在反应溶剂3中于55～80℃和水合肼反应6～24小时，经冷却、过滤、浓缩，加入甲苯过滤得到滤液，去除溶剂，减压蒸馏收集馏分得到消旋的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
其中，所述化合物5和水合肼的投料摩尔比为1:1～4；和/或所述化合物5和反应溶剂3的质量体积比为0.08～0.2g/mL；和/或所述反应溶剂3为50％～100％的乙醇溶液；和/或所述水合肼为70％～90％的水合肼溶液。
10.一种根据权利要求1至9任一项所述方法制备的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的用途，其特征在于，所述3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氯化氢作用下脱去叔丁氧羰基用于制备3-氨基吡咯烷二盐酸盐的反应；
其中，所述3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和和氯化氢的投料摩尔比为1:2～6；所述氯化氢为25～30％的氯化氢异丙醇溶液；
和/或所述反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的至少一种，所述3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和反应溶剂的质量体积比为0.08～0.3g/mL；
和/或所述反应的温度为20～45℃，反应时间为3～12小时。
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