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CN120659578A - 用于混合葡萄糖和酮监测的感测系统和方法 - Google Patents

用于混合葡萄糖和酮监测的感测系统和方法

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Publication number
CN120659578A
CN120659578A CN202380093590.4A CN202380093590A CN120659578A CN 120659578 A CN120659578 A CN 120659578A CN 202380093590 A CN202380093590 A CN 202380093590A CN 120659578 A CN120659578 A CN 120659578A
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CN
China
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analyte
sensor
glucose
user
ketone
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380093590.4A
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English (en)
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约书亚·雷·温德米勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dexcom Inc
Original Assignee
Dexcom Inc
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Filing date
Publication date
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Abstract

本公开的某些方面涉及一种监测系统，该监测系统包括：连续分析物传感器，该连续分析物传感器被配置为生成与患者的分析物水平相关联的分析物测量结果；和传感器电子器件模块，该传感器电子器件模块耦合到连续分析物传感器，并且被配置为接收并处理这些分析物测量结果。

Description

用于混合葡萄糖和酮监测的感测系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年12月30日提交的美国临时申请第63/478,005号的权益和优先权，该美国临时申请被转让给本申请的受让人并且据此全文明确地并入本文，如同在下文完全阐述并用于所有适用目的。
背景技术
糖尿病是与身体产生或使用胰岛素有关的代谢病症。胰岛素是一种允许身体使用葡萄糖来获得能量或将葡萄糖储存为脂肪的激素。
当一个人吃含有碳水化合物的膳食时，食物被消化系统处理，这在人的血液中产生葡萄糖。血糖可用于能量或作为脂肪储存。身体通常将血糖水平维持在一个范围内，该范围提供足够的能量来支持身体机能并且避免当葡萄糖水平太高或太低(血糖代谢障碍)时可能出现的问题。血糖水平的调节取决于胰岛素的产生和使用，胰岛素促进血糖进入细胞的移动。
当身体不产生足够的胰岛素时，或者当身体不能有效地使用存在的胰岛素时，血糖水平可能会升高超过正常范围(例如，血糖正常)。具有高于正常血糖水平的状态被称为“高血糖”。慢性高血糖可导致许多健康问题，诸如心血管疾病、白内障和其他眼睛问题、神经损伤(神经病)、肝脏疾病、肾损伤和截肢。高血糖还可导致急性问题，诸如糖尿病酮症酸中毒，即由于酮体(例如，丙酮、乙酰乙酸盐、β-羟基丁酸盐)升高而使血液变得过度酸性的状态，该等酮体是由糖异生代谢过程产生的。具有低于正常血糖水平的状态被称为“低血糖”。重度低血糖会导致急性危重症，这会导致癫痫发作或死亡。
糖尿病病症有时被称为“1型”和“2型”。当胰岛素存在时，1型糖尿病患者通常能够使用胰岛素，但是由于胰腺的产生胰岛素的β细胞的功能降低，身体不能自己产生足够量的胰岛素。2型糖尿病患者可能产生足够量的胰岛素，但是由于患者在细胞水平上对胰岛素的敏感性降低而出现“抗胰岛抗性”。结果是，即使胰岛素存在于体内，胰岛素也不能被患者的细胞充分地使用以有效地摄取葡萄糖或被无效地使用，难以有效地摄取葡萄糖，从而导致血液和/或间质液中的葡萄糖水平长期升高。糖尿病患者可接受胰岛素来控制血糖水平。例如，可通过用针手动注射来接受胰岛素。可穿戴胰岛素泵也是可用的。饮食和锻炼也会影响血糖水平。
附图说明
为了能够详细理解本公开的上述特征，可以参考附图中例示的一些方面来对上文简要概括的方面进行更具体的描述。然而，应当注意，附图仅例示了本公开的某些典型方面，并且因此不应被视为对其范围的限制，因为该描述可以承认其他同样有效的方面。
图1例示了可结合实施本公开的实施方案使用的示例健康管理系统的各方面。
图2是概念性地例示根据本公开的某些方面的连续分析物监测系统的示例的图，该系统包括具有传感器电子器件的连续分析物传感器的示例。
图3例示了根据本文公开的一些实施方案的供图1的健康管理系统使用的示例输入和基于输入计算的示例指标。
图4是根据本公开的某些实施方案的用于生成一个或多个决策支持推荐的示例工作流。
图5是描绘根据本公开的某些实施方案的用于训练机器学习模型以提供决策支持推荐的方法的流程图。
图6是描绘根据本文公开的某些实施方案的被配置为执行图4和/或图5的操作的计算设备的框图。
图7A至图7B例示了根据本文公开的某些实施方案的用于连续多分析物传感器的示例性酶域配置。
图7C至图7D例示了根据本文公开的某些实施方案的用于连续多分析物传感器的示例性酶域配置。
图7E例示了根据本文公开的某些实施方案的用于连续多分析物传感器的示例性酶域配置。
图8A至图8B例示了根据本文公开的某些实施方案的用于连续多分析物传感器的示例性双电极酶域配置的替代视图。
图8C至图8D例示了根据本文公开的某些实施方案的用于连续多分析物传感器的示例性双电极酶域配置的替代视图。
图8E例示了根据本文公开的某些实施方案的用于连续多分析物传感器的示例性双电极配置。
为了便于理解，在可能的情况下，使用相同的参考标号来表示附图共有的相同元件。预期在一个方面中公开的元素可有益地用于其他方面而无需具体叙述。
具体实施方式
为了将血糖水平保持在一定范围内，通常指示患者更好地管理其饮食和锻炼和/或施用不同类型的药物，诸如胰岛素、磺酰脲和二甲双胍，其可以例如经由口服途径、经由手动注射或通过身体佩戴的自动胰岛素递送设备施用。
用于糖尿病的另一种药物包括葡萄糖钠协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其是一类被批准用于降低2型糖尿病患者的血糖的药物。SGLT2抑制剂可作为单一成分产品获得，并且也可与其它药物组合(即，与胰岛素共同配制)。SGLT2抑制剂通过阻断葡萄糖吸收并使肾脏通过尿液从体内除去糖来降低血糖，从而帮助患者实现血糖正常。然而，SGLT2抑制剂也可使身体的酮水平升高超过安全水平。因此，使用SGLT2抑制剂的糖尿病患者经历正常血糖性糖尿病酮酸中毒(euDKA)的风险增加。特别是，由SGLT2抑制剂诱导的血糖正常状态可隐藏潜在的euDKA，从而难以鉴定euDKA，这可导致危险和威胁生命的病症。因此，尽管长期持续的高葡萄糖水平通常可指示较高的euDKA风险，但对于使用SGLT2抑制剂的患者而言，葡萄糖水平不再能被依赖于理解发展euDKA的风险概况。
现有的帮助糖尿病患者管理其糖尿病的身体穿戴的糖尿病管理系统(例如，连续葡萄糖监测仪，CGM)存在多种缺陷，从而使这些系统无法帮助糖尿病患者使用SGLT2抑制剂来管理增加的euDKA风险。首先，现有的糖尿病管理系统不提供与连续葡萄糖传感器结合的连续酮传感器，以允许即使当患者处于响应于使用SGLT2抑制剂而诱导的血糖正常状态时也连续监测酮水平。其次，现有的糖尿病管理系统不提供能够接收和分析葡萄糖和酮测量结果以识别升高的euDKA风险的任何软件应用程序。因此，现有的糖尿病管理软件应用程序给患者潜在有害的错误安全感，导致患者相信他们处于健康状态，因为他们的葡萄糖水平在范围内。第三，在不能接收和分析来自酮和葡萄糖传感器的酮和葡萄糖测量结果的情况下，现有的软件应用程序不具有对患者的生理或代谢状态状况的完整描述，并且因此不能提供有效的治疗选择以降低euDKA的风险。例如，现有的糖尿病系统不能分析和确定患者对给患者开出的SGLT2抑制剂的某一剂量的耐受程度以及如何滴定或优化该剂量以不仅帮助患者实现血糖正常而且使euDKA的风险最小化。
因此，本文的实施方案通过提供健康管理系统来提供对上述技术问题的技术解决方案，该健康管理系统包括连续分析物监测系统，该连续分析物监测系统可以包括一个或多个连续分析物传感器和/或一个或多个非分析物传感器。如本文所用，术语“连续”可以意指完全连续、半连续、周期性等分析物监测，其可以提供例如完全连续、半连续或周期性的分析物数据流。
一个或多个分析物传感器可用于生成指示患者体内葡萄糖和酮水平的葡萄糖值和酮值。一个或多个分析物传感器可以包括被配置成生成葡萄糖值和酮值两者的单个传感器，或者可以包括两个或更多个不同传感器的传感器阵列，其中一个传感器生成葡萄糖值并且另一个传感器生成酮值，而在单个传感器和两个或更多个传感器实施方案中，可以包括另外的分析物传感器以生成除了葡萄糖值和酮值之外的分析物值。分析物传感器系统可以被配置为将葡萄糖值和酮值发送到用户显示设备。非分析物传感器的示例可以包括用于测量血压、氧饱和度、心率、呼吸率、体温、动觉参数(例如，步速、步数、步态)、肾功能、水合等的传感器。
健康管理系统还包括用户显示设备。用户显示设备可以包括处理器，该处理器被配置为执行用于接收和分析葡萄糖值和酮值以及其他数据(例如，非分析物传感器数据)的软件应用程序。然后，软件应用程序可以利用下面描述的融合模型来至少将用户的葡萄糖值和酮值的融合作为输入，并向用户提供决策支持输出。决策支持输出可以采取各种形式和类型。
作为一个示例，已被开处方某一剂量和频率的SGLT2抑制剂的用户可由其医师指导使用上述健康管理系统，以便通过预测euDKA的可能性来确定处方剂量/频率的SGLT2抑制剂是否安全且耐受良好。在此示例中，用户利用连续地生成至少血糖值和酮值的分析物传感器系统以及接收葡萄糖测量结果和酮测量结果的软件应用程序，以用作到融合模型中的输入，用于预测在限定时间段(例如，1小时、1天、1周、1个月等)内发生euDKA的可能性。具体而言，在这些示例中，SGLT2抑制剂的处方剂量和频率以及用户自身的葡萄糖测量结果和酮测量结果和/或其它用户信息用作输入以确定euDKA的可能性。在一些实施方案中，euDKA的可能性可以包括euDKA的风险调整评分，例如，考虑到患者的风险概况(例如，诸如年龄、BMI等的内源性因素，和/或包括诸如胰岛素的其他药物、来自非分析物传感器的读数等的外源性因素)。作为一个示例，在服用SGLT2抑制剂一周后，融合模型可指示在例如作出预测的一周内发生euDKA的可能性为90％。在这样的示例中，可能性被显示给用户和/或被传输给医师/开处方者，使得抑制剂的剂量和/或频率可以被调整以降低euDKA的可能性。其它用户信息的示例包括其它分析物数据(除葡萄糖测量结果和酮测量结果之外的分析物数据)、非分析物数据(例如，血压、温度、氧饱和度、心率、加速度计等)、人口统计信息(例如，年龄、性别、种族等)、人体测量信息(例如，身高、体重、BMI)、临床化学信息(例如，空腹血糖水平、HbA1c水平)、对SGLT2疗法的依从性、疾病信息、饮食/进餐信息、运动/活动数据、肾状态信息、水合、体重指数(BMI)等。
在另一个示例中，已被开处方某一剂量和频率的SGLT2抑制剂的用户可由其医师指导使用上述健康管理系统，以便预测抑制剂的最佳剂量/频率。在此示例中，用户利用连续地生成至少葡萄糖值和酮值的分析物传感器系统以及接收葡萄糖测量结果和酮测量结果的软件应用程序，以用作到融合模型中的输入，用于预测抑制剂的最佳剂量/频率。具体地，在该示例中，用户自己的葡萄糖测量结果和酮测量结果和/或其他用户信息被用作输入以预测用户的剂量/频率，该剂量/频率最小化euDKA风险，同时帮助用户实现血糖正常或以其他方式最大化范围内时间。
在另一个示例中，调用基于模型的无监督学习系统以摄取葡萄糖和/或酮分析物数据与可选的非分析物数据的组合，以便为用户构建定制的代谢模型。代谢模型可在无任何刺激(被动摄入数据)下构建或可使用受控刺激(诸如口服葡萄糖耐量测试、口服酮耐受性测试(酮酯)、特定剂量的SGLT2抑制剂或特定剂量的胰岛素)构建。然后，代谢模型将被上述健康管理系统使用，以便预测抑制剂的最佳剂量/频率。具体地，在此示例中，用户自己的葡萄糖测量结果和酮测量结果和/或其他用户信息被用作输入以预测用户的剂量/频率，该剂量/频率最小化euDKA风险，同时帮助用户实现血糖正常或以其他方式最大化范围内时间。
虽然本文的实施方案可涉及特定疗法，诸如胰岛素、抑制剂诸如SGLT2、激动剂诸如GLP-1等，但本领域技术人员将理解，本文所述的实施方案可为接受使用其他药理学剂的疗法的患者提供推荐。实施方案可以提供更准确的药理学剂的滴定，以用于具有狭窄或不断演化的治疗情况的患者的改善治疗，这可以基于先前的治疗反应性和/或疾病/病症类型和/或进展。
在某些实施方案中，融合模型可以包括多种算法中的一种。例如，融合模型可以是基于规则的模型、人工智能(AI)模型，诸如机器学习模型(例如，分类或回归模型)、卡尔曼滤波器、概率模型(例如，贝叶斯网络(Bayesian Network))、随机模型(例如，高斯模型(Gaussian model))等。当提供上述决策支持输出时，基于规则的模型和/或机器学习模型可以考虑用户的一个或多个输入和/或指标。
例如，基于规则的模型可以预测患者经历euDKA的风险或可能性或者抑制剂的最佳剂量/频率。基于规则的模型涉及使用一组规则来将某些输入映射到某些输出。这些规则有时被称为“If语句”，因为它们倾向于遵循“如果X发生，则执行或得出Y”的思路。具体而言，融合模型可应用规则-语句(例如，if-then语句)来确定患者在SGLT2疗法下发展euDKA的风险或可能性或者抑制剂的最佳剂量/频率。这些规则语句可以包括葡萄糖和/或酮的绝对水平、葡萄糖和/或酮的变化速率(例如，生理与病理变化速率)、葡萄糖和/或酮时间序列数据中的拐点、绝对葡萄糖值与绝对乳酸值的比率以及葡萄糖和酮时间序列数据的互相关等。
这样的规则可以在参考库或查找表中定义和维护。例如，参考库可以维护分析物(例如，葡萄糖、酮等)水平的范围和分析物水平变化速率的范围(和/或其他分析物数据)和/或其他分析物指标，其可以映射到例如不同的euDKA风险分层或抑制剂的不同剂量/频率。在某些实施方案中，此类规则可基于经验研究或历史记录(诸如存储在历史记录数据库中的历史患者记录)的分析来确定。在一些情况下，参考库可能变得非常细化。例如，可在参考库中使用其他因素来创建此类“规则”。其他因素可包括性别、年龄、饮食、活动、血压、肾脏状态、水合、氧饱和度、病史、家族病史、体重指数(BMI)等。增加粒度可提供更准确的输出。在某些实施方案中，参考库可以包括位于身体佩戴的CGM/CKM内的微处理器内的嵌入式存储器。
在使用基于规则的模型来预测患者中的euDKA的可能性的实施方案中，向用户开出的处方剂量/频率、用户的分析物和非分析物数据以及上述其他类型的信息可以用作输入以确定用户在限定时间段内经历euDKA的可能性。在一些实施方案中，在给定患者的分析物和非分析物数据的情况下，可由健康管理系统向开处方者呈现对应于SGLT2的某一剂量和频率的euDKA事件的风险-可能性评分。另外或替代地，开处方者可向健康管理系统提供可容忍的euDKA风险水平，且健康管理系统可转而且基于分析物和非分析物数据融合模型提供对应于此可允许风险水平的SGLT2的剂量和/或频率。在使用基于规则的模型来预测抑制剂的最佳剂量/频率的实施方案中，用户的分析物和非分析物数据(例如，用户特定数据的一天、一周、一个月)和上述其他类型的信息可以用作输入以确定抑制剂的最佳剂量/频率。
作为基于规则的模型的替代，融合模型可以是AI/ML模型，其经训练以收集与用户相关联的信息，用于自动评估用户的euDKA风险或为用户做出当前或提议的SGLT2疗法的变化的推荐。在某些实施方案中，训练服务器系统可被配置为使用训练数据来训练AI/ML模型，该训练数据可以包括与先前在SGLT2疗法下的历史用户(例如，连续分析物监测系统和/或应用程序的用户或非用户)相关联的群体数据。
作为基于规则的模型的另一替代方案，可以训练融合模型以接收葡萄糖和/或酮测量结果并自动评估euDKA风险。例如，已知的葡萄糖测量结果可以允许确定估计的酮测量结果，或者已知的酮测量结果可以允许确定估计的葡萄糖测量结果。如果用户的已知或估计的酮和/或葡萄糖水平保持升高(例如，葡萄糖水平高于180mg/dL或酮水平高于3mM)，则可以确定用户患有euDKA或处于患euDKA的风险中。此外，葡萄糖和/或酮测量结果保持在某个阈值以上(例如，葡萄糖水平高于180mg/dL或酮水平高于3mM)的时间量的增加可以指示用户正在经历euDKA或正在发展euDKA，并且提供治疗选项和/或在家干预以防止euDKA的发展或恶化。
此外，最大似然估计可以用于确定葡萄糖和/或酮测量结果的联合概率分布。然后，葡萄糖和酮信号方差可以用于计算权重，并且因此计算葡萄糖和酮测量结果的加权平均值。权重可以被确定为葡萄糖和酮信号方差的倒数。例如，在某些实施方案中，葡萄糖测量结果和酮测量结果的加权平均值可以基于以下公式确定：F＝EGV*Vg-1+EKV*Vk-1/(Vg-1+Vk-1)，其中EGV和EKV分别是从传感器测量结果获得的估计葡萄糖值和估计酮值，并且Vg和Vk分别表示葡萄糖方差和酮方差。
在一些实施方案中，训练数据是指已经被特征化和标记的数据集。例如，数据集可包括多个数据记录，每个数据记录包括对应于存储在用户数据库中的不同用户配置文件的信息，其中每个数据记录被特征化和标记。在机器学习和模式识别中，特征是单独的可测量属性或特征。通常，选择最能表征数据中的模式的特征来创建预测机器学习模型。数据标记是添加一个或多个有意义且信息性的标记以向数据提供上下文以用于机器学习模型学习的过程。
作为例示性示例，反映在相应的数据记录中的用户的每个相关特性可以是用于训练机器学习模型的特征。此类特征可包括人口统计相关特征(例如，年龄、性别、种族)、人体测量相关特征(例如，身高、体重、BMI)、临床化学相关特征(例如，空腹血糖水平、代谢组结果、HbA1c水平)、分析物相关特征(例如，带时间戳的分析物值、带时间戳的分析物变化速率、在SGLT2疗法下的用户的分析物值(例如，葡萄糖值、酮值)从第一时间戳至第二时间戳的变化、在SGLT2疗法下的用户的分析物基线从第一时间戳至后续时间戳的变化、在特定时间戳处测量的分析物值线性系统的导数和/或用于确定在SGLT2疗法下的用户的分析物值增加或减少的斜率的变化速率的导数差异等)。数据记录还被标记有AI/ML旨在预测的内容。例如，如果AI/ML模型旨在预测抑制剂的最佳剂量，则每个数据记录都用对应历史用户正在使用的抑制剂的剂量来标记。在另一示例中，如果AI/ML模型旨在预测在限定时间段内(例如，在一周或一个月内)发生euDKA的可能性，则每个数据记录都用在相同时间段内发生euDKA的可能性来标记。
然后，使用特征化和标记的训练数据来训练模型。具体地，每个数据记录的特征可用作机器学习模型的输入，并且所生成的输出可以与和对应的数据记录相关联的标记进行比较。模型可以基于所生成的输出与所提供的标记之间的差异来计算损失。然后使用此损失来修改模型的内部参数或权重。通过迭代地处理对应于每个历史患者的每个数据记录，在某些实施方案中，可以迭代地细化模型以减少损失并生成与euDKA发生的可能性、抑制剂的最佳剂量/频率等相关联的准确预测。
训练服务器系统将这些经训练的模型部署到决策支持引擎以在运行时期间使用。例如，决策支持可以获得与用户相关联的用户配置文件，使用来自用户配置文件的信息作为到经训练的模型中的输入，并且生成决策支持输出。决策支持输出可以指示euDKA发生的可能性、实时或在某一时间内用于用户的抑制剂的最佳剂量/频率等。决策支持输出可以被提供给用户(例如，通过用户显示设备-智能电话、智能手表、CGM显示器)、用户的看管人(例如，父母、亲属、监护人、教师、护士等)、用户的医生或出于改善用户的健康(诸如在一些情况下，通过实行推荐的治疗)的目的对用户的健康感兴趣的任何其他个体。
如上所述，融合模型的实施方案可摄入对应于用户的数据以生成与用户的最佳SGLT2剂量/频率和/或euDKA发作可能性相关的决策支持输出。鉴别euDKA发生或存在于患者中的风险和/或SGLT2抑制剂对患者的最佳剂量/频率以降低euDKA风险将有助于避免潜在危险的威胁生命的生理状态和代价高昂的健康事件，并将减轻医疗提供者所承受的病例负担和费用负担。
图1例示了示例健康管理系统100，其用于使用包括一个或多个分析物传感器的连续分析物监测系统104来提供与用户102(在本文中单独地称为用户并且在本文中统称为用户)相关的治疗推荐。在某些实施方案中，用户102可以是患者，或者在一些情况下是患者的护理人员。在某些实施方案中，健康管理系统100包括连续分析物监测系统104、执行应用程序106的显示设备107、决策支持引擎114、用户数据库110、历史记录数据库112、训练服务器系统140和决策支持引擎114，它们中的每一个在下文更详细地描述。
如本文所用，术语“分析物”是以其普通意义使用的广义术语，包括但不限于指可被分析的生物流体(例如，血液、间质液、脑脊髓液、淋巴液、唾液、黏液或尿液)中的物质或化学成分。分析物可以包括天然存在的物质、人造物质、药理学剂、代谢物、离子、血气、激素、神经递质、维生素、矿物质、肽、蛋白质、酶、病原体、毒素、滥用物质和/或反应产物。用于通过设备和方法测量的分析物可以包含但可以不限于酮、葡萄糖、钾、羧基凝血酶原；酰基肉碱；腺嘌呤磷酸核糖转移酶；腺苷脱氨酶；白蛋白；甲胎蛋白；氨基酸谱(精氨酸(克雷布斯循环)、组氨酸/尿刊酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；雄烯二酮；安替比林；阿拉伯糖醇对映体；精氨酸酶；苯甲酰芽子碱(可卡因)；生物素酶；生物蝶呤；c-反应蛋白；肉毒碱；肌肽酶；CD4；血浆铜蓝蛋白；鹅去氧胆酸；氯喹；胆固醇；胆碱酯酶；缀合的1-β羟基-胆酸；皮质醇；肌酸激酶；肌酸激酶MM同功酶；环孢菌素A；胱抑素C；d-青霉胺；去乙基氯喹；硫酸脱氢表雄酮；DNA(乙酰化酶多态性、醇脱氢酶、α1-抗胰蛋白酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、血红蛋白A、血红蛋白S、血红蛋白C、血红蛋白D、血红蛋白E、血红蛋白F、D-旁遮普、乙型肝炎病毒、HCMV、HIV-1、HTLV-1、MCAD、RNA、PKU、间日疟原虫、21-脱氧皮质醇)；去丁基卤泛群；二氢蝶啶还原酶；白喉/破伤风抗毒素；红细胞精氨酸酶；红细胞原卟啉；酯酶D；脂肪酸/酰基甘氨酸；游离β-人绒毛膜促性腺激素；游离红细胞卟啉；游离甲状腺素(FT4)；游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)；富马酰乙酰乙酸酶；半乳糖/gal-1-磷酸；半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶；庆大霉素；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；谷胱甘肽；谷胱甘肽过氧化物酶；甘氨胆酸；糖基化血红蛋白；卤泛群；血红蛋白变体；己糖胺酶A；人红细胞碳酸酐酶I；17-α-羟孕酮；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶；免疫反应性胰蛋白酶；乳酸盐；铅；脂蛋白((a)、B/A-1、β)；溶菌酶；甲氟喹；奈替米星；苯巴比妥；苯妥英；植烷酸/降植烷酸；孕酮；催乳素；脯氨酸酶；嘌呤核苷磷酸化酶；奎宁；反向三碘甲状腺原氨酸(rT3)；硒；血清胰脂肪酶；西索米星；生长调节素C；识别以下任一种或多种的特异性抗体，其可包括(腺病毒、抗核抗体、抗ζ抗体、虫媒病毒(arbovirus)、奥耶斯基病病毒(Aujeszky’s disease virus)、登革热病毒(dengue virus)、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、肠道病毒(enterovirus)、十二指肠贾第虫(Giardiaduodenalisa)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、HIV-1、IgE(特应性疾病)、流感病毒、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、钩端螺旋体(leptospira)、麻疹/腮腺炎/风疹、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、肌红蛋白(Myoglobin)、旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、副流感病毒(parainfluenza virus)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、呼吸道合胞病毒、立克次氏体(rickettsia)(恙虫病(scrub typhus))、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、梅毒螺旋体(Trepenoma pallidium)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)/兰氏锥虫(rangeli)、水泡性口炎病毒(vesicular stomatis virus)、班氏线虫(Wuchereria bancrofti)、黄热病病毒(yellow fever virus))；特异性抗原(乙型肝炎病毒，HIV-1)；琥珀酰基丙酮；磺胺多辛；茶碱；促甲状腺素(TSH)；甲状腺素(T4)；甲状腺素结合球蛋白；微量元素；转铁蛋白；UDP-半乳糖-4-差向异构酶；尿素；尿卟啉原I合酶；维生素A；白血细胞；和锌原卟啉。在某些实施方式中，血液或间质液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素也可以构成分析物。离子是可包括以下(例如钠、钾、钙、氯、氮或碳酸氢盐)的带电荷原子或化合物。分析物可以天然存在于生物流体中，例如，代谢产物、激素、抗原、抗体、离子等。另选地，可将分析物引入体内或分析物可以是外源性的，例如成像造影剂、放射性同位素、化学试剂、氟碳基合成血液、刺激剂分析物(例如，为了测量刺激剂分析物或其他分析物响应于所引入的刺激剂分析物的浓度变化速率的增加和/或减少而引入)、或药物或药物组合物，包括但不限于外源性胰岛素；胰高血糖素、乙醇；大麻(大麻、四氢大麻酚、印度大麻)；吸入剂(一氧化二氮、亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯、氯代烃、烃)；可卡因(裂解可卡因)；兴奋剂(苯丙胺、甲基苯丙胺、利他林、Cylert、Preludin、Didrex、PreState、Voranil、Sandrex、Plegine)；镇静剂(巴比妥类、甲喹酮、安定剂诸如安定、利眠宁、眠尔通、舒宁、甲丁双脲、Tranxene)；致幻剂(苯环利定、麦角酸、墨斯卡灵、皮约特、裸盖菇素)；麻醉剂(海洛因、可待因、吗啡、鸦片、哌替啶、Percocet、Percodan、Tussionex、芬太尼、达尔丰、镇痛新、止泻宁)；特制药物(芬太尼、哌替啶、苯丙胺、甲基苯丙胺和苯环利定的类似物，例如，摇头丸)；合成代谢类固醇；和尼古丁药物和药物组合物的代谢产物也是预期的分析物。还可以分析体内产生的分析物诸如神经化学物质和其他化学物质，例如抗坏血酸、尿酸、多巴胺、去甲肾上腺素、3-甲氧基酪胺(3MT)、3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5-羟基色胺(5HT)和5-羟基吲哚乙酸(FHIAA)，以及柠檬酸循环中的中间体。
虽然通过本文所述的设备和方法测量和分析的分析物包括酮和葡萄糖，但上文列出但不限于此的其他分析物也可被考虑并通过例如连续分析物监测系统104来测量。
在某些实施方案中，连续分析物监测系统104被配置为连续地测量一种或多种分析物并且将分析物测量结果传输到电子病历(EMR)系统(图1中未示出)。EMR系统是允许电子输入、存储和维护数字医疗数据的软件平台。EMR系统通常在医院和/或其他护理人员设施中使用，以长期记录患者的临床信息。EMR系统以辅助临床医生例如解释健康状况和提供正在进行的护理、安排、记账和随访的方式组织和呈现数据。包含在EMR系统中的数据也可以用于为患者创建临床护理和/或疾病管理的报告。在某些实施方案中，EMR可与决策支持引擎114通信(例如，经由网络)以执行本文所述的技术。在其它实施方案中，可以挖掘EMR以用于人口级保健统计、健康经济和临床证据的生成或医疗保健结果的评价。具体地，如本文所述，决策支持引擎114可以获得与用户相关联的数据，使用所获得的数据作为到一个或多个训练模型中的输入，并且输出预测。在一些情况下，EMR可以向决策支持引擎114提供数据，以用作一个或多个模型(例如ML模型)的输入。此外，在一些情况下，决策支持引擎114在作出预测之后可向EMR提供输出预测。
在某些实施方案中，连续分析物监测系统104被配置为连续测量一种或多种分析物并且将分析物测量结果传输到显示设备107供应用程序106使用。在一些实施方案中，连续分析物监测系统104可通过与显示设备107配对并以连续或半连续方式将分析物测量结果传输至显示设备107而主要充当监测设备。在其它实施方案中，连续分析物监测系统104可主要充当被配置为存储和记录分析物测量结果的诊断设备。在此类实施方案中，由连续分析物监测系统104存储的数据日志可传输至远程服务(例如，云服务器)，而不涉及显示设备107。在此类实施方案中，连续分析物监测系统104可配备有移动物联网(IoT)接口(例如，LTE、Cat-M1、NB-IoT等)、蜂窝无线电(例如，3G、4G、LTE、5G、6G等)或其它部件以将数据日志中的分析物测量结果直接发送到远程服务器。
在一些实施方案中，连续分析物监测系统104通过无线连接(例如，蓝牙连接)向显示设备107传输分析物测量结果。在某些实施方案中，显示设备107是智能电话。然而，在某些其他实施方案中，显示设备107可以替代地是任何其他类型的计算设备，诸如膝上型计算机、智能手表、平板电脑或能够执行应用程序106的任何其他计算设备。在一些实施方案中，连续分析物监测系统104和/或分析物传感器应用程序106将分析物测量结果传输给对患者的健康感兴趣的一个或多个其他个体(例如，用于实时治疗和护理患者的家庭成员或医生)。连续分析物监测系统104可参考图2更详细地描述。
应用程序106为移动健康应用程序，其被配置为接收并分析来自连续分析物监测系统104的分析物测量结果。具体地，应用程序106将关于用户的信息，包括该用户的分析物测量结果，存储在与用户相关联的用户配置文件118中，以供处理和分析，以及供决策支持引擎114用来向该用户提供决策支持推荐或指导。
决策支持引擎114是指具有包括数据分析模块(DAM)116的一个或多个软件模块的一组软件指令。在某些实施方案中，决策支持引擎114完全在私有云或公共云中的一个或多个计算设备上执行。在此类实施方案中，应用程序106在网络(例如，互联网)上与决策支持引擎114通信。在一些其他实施方案中，决策支持引擎114部分地在诸如显示设备107的一个或多个本地设备上执行，并且部分地在私有云或公共云中的一个或多个计算设备上执行。在一些其他实施方案中，决策支持引擎114完全在诸如显示设备107的一个或多个本地设备上执行。如本文更详细地讨论的，决策支持引擎114可经由应用程序106向用户提供决策支持推荐。决策支持引擎114基于包括在用户配置文件118中的信息提供决策支持推荐。
用户配置文件118可以包括从应用程序106收集的关于用户的信息。例如，应用程序106提供一组输入128，该组输入包括从连续分析物监测系统104接收的分析物测量结果，其被存储在用户配置文件118中。在某些实施方案中，由应用程序106提供的输入128包括除了从连续分析物监测系统104接收的分析物测量结果之外的其他数据。例如，应用程序106可通过手动用户输入、一个或多个其他非分析物传感器或设备、在显示设备107上执行的其他应用程序等获得另外地输入128。非分析物传感器和设备包括但不限于以下中的一个或多个：胰岛素泵、心电图(ECG)传感器或心率监测器、血压传感器、呼吸传感器、温度计、氧合血红蛋白传感器(spO2)、活动追踪器、腹膜透析机、血液透析机、由显示设备107提供的传感器或设备(例如，加速度计、倾斜计、陀螺仪、相机、全球定位系统(GPS)、心率监测器等)或其他用户配件(例如，智能手表)，或提供关于用户的相关信息的任何其他传感器或设备。下文参考图3更详细地描述由应用程序106提供的用户配置文件118的输入128。
决策支持引擎114的DAM 116被配置为处理该组输入128以确定一个或多个指标130。在下文参考图3更详细地讨论的指标130至少在一些情况下可大体指示用户的健康或状态，诸如用户的生理状态、与用户的健康或状态相关联的趋势等中的一者或多者。在某些实施方案中，指标130随后可被决策支持引擎114用作向用户提供指导的输入。如图所示，指标130也存储在用户配置文件118中。
用户配置文件118还包括人口统计信息120、疾病信息122和/或药物信息(例如，药物类型、药物品牌、剂量、施用频率)124。在某些实施方案中，此类信息可以通过用户输入提供或者从某些数据存储库(例如，电子病历(EMR)等)获得。在某些实施方案中，人口统计信息120可包括用户的年龄、体重指数(BMI)、种族、性别等中的一个或多个。在某些实施方案中，疾病信息122可包括关于用户的病症的信息，诸如用户是否先前被诊断患有或经历过糖尿病、从糖尿病前期发展到完全缺乏胰岛素产生的阶段(如果知道)、酮症酸中毒、euDKA、其他并存病的诊断等，或者有酮症酸中毒、euDKA、高血糖、低血糖、并存病等病史。在某些实施方案中，关于用户的病症的信息还可包括自诊断以来的时间长度、对病症管理疗法的控制水平、依从性水平、其他类型的诊断(例如，心脏病、肥胖)或健康量度(例如，心率、锻炼、压力、睡眠等)和/或诸如此类。
在某些实施方案中，药物信息124可以包括关于由用户服用的药物的量、频率和类型的信息。在某些实施方案中，由用户服用的药物的量、频率和类型是加时间戳的并且与用户的分析物水平相关，从而指示药物的量、频率和类型对用户的分析物水平的影响。在某些实施方案中，药物信息124可包括关于一种或多种抑制剂(例如，葡萄糖钠协同转运蛋白2(SGLT2))的处方剂量/频率和摄入的信息。此外，药物信息124可包括SGLT2抑制剂作用曲线和/或药代动力学和/或药效学性质以确定药物有效性等。为了治疗糖尿病，可以向患者开抑制剂处方。可以向用户102开抑制剂处方，以通过阻断身体对葡萄糖的吸收来帮助控制血糖水平。
如下文更详细地描述的，健康管理系统100可被配置为使用药物信息124来确定要向不同用户开出的抑制剂有效性或最佳抑制剂剂量和频率。具体地，健康管理系统100可被配置为基于当开出一种或多种药物时患者的健康以及待治疗患者的病症来识别一种或多种最佳处方。
在某些实施方案中，药物信息124可以包括关于用于控制血糖的其他药物的摄入的信息。例如，药物信息124可以包括二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、GLP-1受体激动剂、胰高血糖素和/或胰岛素作用曲线、药代动力学和/或药效学性质、剂量和频率。药物信息124可以包括由用户手动提供的信息和/或由自动胰岛素递送(AID)设备提供的信息。
在某些实施方案中，用户配置文件118是动态的，因为存储在用户配置文件118中的信息的至少一部分可以随着时间而被修改和/或新信息可以通过决策支持引擎114和/或应用程序106添加到用户配置文件118。因此，存储在用户数据库110中的用户配置文件118中的信息提供与用户相关的信息的最新储存库。
在一些实施方案中，用户数据库110是指在公共云或私有云中操作的存储服务器。用户数据库110可被实现为任何类型的数据存储，诸如关系数据库、非关系数据库、键值数据存储、包括分层文件系统的文件系统等。在一些示例性实施方式中，用户数据库110是分布式的。例如，用户数据库110可以包括分布的多个持久存储装置。此外，用户数据库110可以被复制，使得存储装置在地理上分散。
用户数据库110可包括与类似地与在其他用户的显示设备107上执行的应用程序106交互的多个用户相关联的用户配置文件118。存储在用户数据库110中的用户配置文件不仅可由应用程序10访问，而且可由决策支持引擎114访问。用户数据库110中的用户配置文件可以由应用程序106和决策支持引擎114通过一个或多个网络(未示出)访问。如上所述，决策支持引擎114以及更具体地决策支持引擎114的DAM 116可从用户数据库110取回输入128并计算多个指标130，这些指标然后可作为应用程序数据126存储在用户配置文件118中，和/或用于应用程序可能需要或期望使用的群体数据和统计。
在某些实施方案中，存储在用户数据库110中的用户配置文件118也可以存储在历史记录数据库112中。存储在历史记录数据库112中的用户配置文件118可以是应用程序106的每个用户提供最新信息和历史信息的储存库。因此，历史记录数据库112实质上提供与应用程序106的每个用户相关的所有数据，其中根据相关联的时间戳来存储数据。与存储在历史记录数据库112中的信息相关联的时间戳可以识别例如何时已经获得和/或更新了与用户相关的信息。
此外，历史记录数据库112可以在一段时间内维持为用户收集的时间序列数据，包括为使用连续分析物监测系统104和应用程序106的用户收集的时间序列数据。例如，已经使用连续分析物监测系统104和应用106进行为期五年的用户的分析物数据可以在五年期间内维持与该用户相关联的时间序列分析物数据。
此外，在某些实施方案中，历史记录数据库112也可包括不是连续分析物监测系统104和/或应用程序106的用户的一个或多个患者的数据。例如，历史记录数据库112可包括与由例如医疗医生等分析的并且先前未接受血糖控制治疗的一个或多个患者相关的信息(例如，用户配置文件)，以及与由例如医疗医生等分析的并且先前接受血糖控制治疗的一个或多个患者相关的信息(例如，用户配置文件)。存储在历史记录数据库112中的数据在本文中可以被称为群体数据。
存储在历史记录数据库112中的与每个患者相关的数据可提供在患者的整个病程期间收集的时间序列数据。例如，数据可以包括在被诊断之前关于患者的信息以及在治疗的寿命期间与患者相关联的信息，包括与所需治疗水平相关的信息，以及与其它疾病或病症(诸如euDKA、不良事件(例如，低血糖、低血糖、血糖代谢障碍)、糖尿病、心脏病症和疾病、或类似疾病或其它相关并存病)相关的信息。此类信息可以指示整个治疗寿命中患者的症状、患者的生理状态、患者的酮水平、患者的葡萄糖水平、患者的一个或多个器官的状态/状况、患者的习惯(例如，活动水平、食物摄入等)、规定的药物等。
尽管为了概念清楚起见被描绘为单独的数据库，但是在一些实施方案中，用户数据库110和历史记录数据库112可以作为单个数据库来操作。换句话讲，与连续分析物监测系统104和应用程序106的用户相关的历史数据和当前数据以及与先前不是连续分析物监测系统104和应用程序106的用户的患者相关的历史数据可被存储在单个数据库中。单个数据库可以是在公共云或私有云或另外的布置中操作的存储服务器。
如前所述，健康管理系统100被配置为使用包括一个或多个分析物传感器的连续分析物监测系统104为用户提供治疗推荐。在某些实施方案中，连续分析物监测系统104至少包括连续葡萄糖监测器(CGM)和连续酮监测器(CKM)。在某些实施方案中，决策支持引擎114被配置为向用户和/或其他人提供基于葡萄糖和/或酮水平的实时和/或非实时决策支持，其他人包括但不限于医疗提供者、用户的家庭成员、用户的护理人员、研究人员、人工智能(AI)引擎和/或支持护理或从数据学习的其他个人、系统和/或团体。特别地，决策支持引擎114可以用于收集与用户配置文件118中的用户相关联的信息，以对其执行分析以用于推荐治疗(例如，推荐抑制剂的最佳剂量)和/或预测在某一时间段内euDKA的发作。决策支持引擎114还可以用于收集用于药物研究的信息以开发新的疗法或更有效的疗法。决策支持引擎114可以通过一个或多个网络(未示出)访问用户配置文件118以执行此类分析。
在某些实施方案中，健康管理系统100被设计为实时(包括近实时)或在指定时间段内预测患者患上euDKA的风险或可能性、或euDKA的存在和/或严重程度。在某些实施方案中，为了实现这种预测，决策支持引擎114被配置为收集存储在用户数据库110中的用户配置文件118中与用户相关联的信息，以对其进行分析以：(1)自动检测和分类血糖水平和酮水平；(2)评估euDKA的风险或疾病阶段；(3)评估当前治疗和其它潜在治疗剂量和频率的有效性；和/或(4)提供围绕SGLT-2抑制剂的最佳治疗方案(例如，剂量和摄入频率)。
在某些实施方案中，决策支持引擎114可以利用一个或多个经过训练的机器学习模型，这些模型能够基于由用户配置文件118提供的信息确定用户患有和/或发生euDKA的概率和/或治疗推荐。在图1例示的实施方案中，决策支持引擎114可利用由训练服务器系统140提供的经训练的机器学习模型。尽管为了概念清楚起见被描绘为单独的服务器，但是在一些实施方案中，训练服务器系统140和决策支持引擎114可以作为单个服务器操作。即，该模型可由单个服务器(例如，本地设备、微处理器等)来训练和使用，或者可由一个或多个服务器来训练并且被部署在一个或多个其他服务器上使用。在某些实施方案中，可在以关系数据库格式和/或非关系数据库格式至少部分地在一个或多个物理服务器上运行的一个或多个虚拟机(VM)上训练模型。
训练服务器系统140被配置为使用训练数据来训练机器学习模型，该训练数据可包括与先前接受血糖控制治疗的一个或多个患者(例如，连续分析物监测系统104和/或应用程序106的用户或非用户)以及未接受血糖控制治疗的患者(例如，健康患者)相关联的数据(例如，来自用户配置文件)。训练数据可被存储在历史记录数据库112中，并且可由训练服务器系统140通过一个或多个网络(未示出)访问以训练机器学习模型。在一些情况下，训练数据还可以包括用户随时间的用户特定的数据。
在一些实施方案中，训练数据是指已经被特征化和标记的数据集。例如，数据集可包括多个数据记录，每个数据记录包括对应于存储在用户数据库110中的不同用户配置文件的信息，其中每个数据记录被特征化和标记。在机器学习和模式识别中，特征是单独的可测量属性或特征。通常，选择最能表征数据中的模式的特征来创建预测机器学习模型。数据标记是添加一个或多个有意义且信息性的标记以向数据提供上下文以用于机器学习模型学习的过程。
作为示例，反映在相应的数据记录中的用户的每个相关特性可以是用于训练机器学习模型的特征。这样的特征可以包括年龄、性别、体重、身高、体重指数、当前采取的任何疗法、最后一次应用疗法的时间(例如，胰岛素推注)、应用了多少疗法(例如，胰岛素的单位)、从第一时间戳到第二时间戳的分析物水平(例如，酮水平、葡萄糖水平)的变化(例如，增量)、从第一时间戳到第二时间戳的血糖或酮的变化(例如，增量)、从第一时间戳到后续时间戳的处于血糖控制治疗的用户的分析物阈值(例如，酮阈值、葡萄糖阈值)的变化(例如，增量)、在特定时间戳的点处的测量的分析物测量结果(例如，酮测量结果、葡萄糖测量结果)的线性系统的导数、在特定时间戳处的葡萄糖测量结果与酮测量结果之间的比率、和/或确定分析物值(例如，酮值、葡萄糖值)的增加或减少的斜率的变化速率的导数的差异等。此外，数据记录可标记有与用户配置文件的患者相关联的关于euDKA诊断、指定严重程度和/或鉴定的euDKA风险的指示、一种或多种SGLT-2抑制剂的处方信息(例如，剂量和摄入频率)。
然后，训练服务器系统140使用特征化和标记的训练数据来训练模型。具体地，每个数据记录的特征可用作机器学习模型的输入，并且所生成的输出可以与和对应的数据记录相关联的标记进行比较。模型可以基于所生成的输出与所提供的标记之间的差异来计算损失。然后使用此损失来修改模型的内部参数或权重。在某些实施方案中，通过迭代地处理对应于每个历史患者的每个数据记录，可以迭代地细化模型，并且使损失最小化，以在规定的置信度水平内生成治疗推荐(例如，服用抑制剂的最佳剂量/频率)和与患者的euDKA风险、存在、进展、改善(例如，消退)和严重程度相关联的预测。此外，在某些其他实施方案中，通过迭代地处理对应于每个历史患者的每个数据记录，在某些实施方案中，可迭代地完善该模型以生成准确治疗推荐和对euDKA风险和/或存在的预测。注意，尽管本文中的某些实施方案是关于提供用于降低euDKA风险的治疗推荐以及对euDKA的风险和/或存在的预测来描述的，但是本文所述的实施方案类似地适用于提供用于降低任何类型的酮症酸中毒的风险的治疗推荐，并且还提供对任何类型的酮症酸中毒的风险和/或存在的预测。
如图1所例示，训练服务器系统140将这些经训练模型部署到决策支持引擎114以供运行期间使用。例如，决策支持引擎114可获得与用户相关联的用户配置文件118，使用用户配置文件118中的信息作为经训练模型的输入，并输出治疗推荐和/或euDKA预测。治疗推荐可以基于药物信息124、分析物数据等指示当前治疗的疗效。在一些实施方案中，治疗推荐包括对现有治疗的修改或基于当前治疗的功效对替代治疗的推荐。例如，治疗推荐可以包括对当前剂量和/或频率的改变、药物类型的改变或咨询医疗提供者的通知等。
决策支持引擎114可以实时地或在某一时间内提供可指示用户的euDKA的存在和/或严重程度的预测(例如，如图1中的输出144所示)。由决策支持引擎114生成的输出144还可基于该预测来提供一个或多个治疗推荐。可将输出144提供给用户(例如，通过应用程序106)、提供给用户的看护人(例如，父母、亲属、监护人、老师、护士等)、提供给用户的医生或出于改善用户健康的目的(诸如，在一些情况下，通过实行推荐的治疗)而对用户的健康感兴趣的任何其他个体。
在某些实施方案中，用户自己的数据用于对基于群体数据初始训练的一个或多个模型进行个性化。例如，可以部署模型(例如，使用人口数据训练的模型)以供决策支持引擎114使用，以提供治疗推荐和/或预测特定用户的euDKA的存在和/或严重程度。在一些实施方案中，在使用模型进行预测之后的某个时间，决策支持引擎114可以被配置为询问用户或看护人、医师等是否应该基于推荐的治疗变化来更新药物信息124。在其他实施方案中，决策支持引擎114可以提供关于euDKA的预测存在和/或严重程度是否通过例如其它诊断方法(例如，用于血酮的手指针刺测试条、呼吸酮测量、用于尿酮的测试条)确认的查询，和/或决策支持引擎114可以使用一个或多个诊断测试来确认诊断。在一些情况下，用户的回答和/或所进行的诊断测试的结果可能会否认euDKA的存在。因此，可以使用更新的药物信息124、用户的答案、用户的测试结果和/或用户的生理参数来继续重新训练和/或个性化模型。虽然给出了具体示例，但是其他数据也可以用作模型的输入，以针对用户个性化模型。
在某些实施方案中，由决策支持引擎114生成的输出144可存储在用户配置文件118中。在某些实施方案中，输出144可以是患者特定治疗推荐、治疗功效、一个或多个euDKA指示标识的识别等。例如，在某些实施方案中，输出144可以是针对药物、药物剂量、药物使用频率、关于用户的euDKA的存在和/或严重程度的预测等更新的治疗推荐。在某些实施方案中，输出144可以是关于用户euDKA发作风险的预测。在某些实施方案中，输出144可以是关于用户患有高血糖和/或低血糖风险的预测。在某些实施方案中，输出144可以是对患者死亡风险的预测。在某些实施方案中，输出144可以是针对患者的葡萄糖控制的患者特定治疗决策或推荐。在具体实施方案中，输出144可以是与使用抑制剂(例如，SGLT2)有关的推荐、与使用胰岛素有关的推荐等。
在一些实施方案中，存储在用户配置文件118中的输出144可由决策支持引擎114连续更新。因此，与血糖控制相关联的用户的先前诊断和/或生理参数(最初作为输出144存储在用户数据库110中的用户配置文件118中，然后传递到历史记录数据库112)可以提供当前治疗的有效性的指示，或者可以提供在给定时间段内用户euDKA发作的可能性。另外，与药物被耐受的程度和/或药物的某种类型/用量/施用频率的有效性程度相关联的用户的先前诊断和/或生理参数(最初作为输出144存储在用户数据库110中的用户配置文件118中，然后被传递到历史记录数据库112)可以提供当前治疗的有效性的指示，或者可以提供在给定时间段内用户euDKA发作的可能性。
在某些实施方案中，用户自己的历史数据可用于提供围绕用户的血糖控制和/或病症发作的决策支持和洞察。例如，算法可使用用户的历史数据作为基线来指示用户的病症的改善或恶化。作为说明性示例，来自两周前的用户的数据可以用作基线，该基线可以与用户的当前数据进行比较，以识别用户的葡萄糖和/或酮水平的改善或恶化，从而识别与未来euDKA事件相关联的风险是增加还是降低。在某些实施方案中，可以通过训练服务器系统140来使用用户自己的历史信息以训练个性化模型，该个性化模型可以进一步能够预测euDKA的存在和/或严重程度、用于减少预测的euDKA的存在和/或严重程度的最佳治疗、和/或基于用户的最近数据模式(例如，锻炼数据、食物摄入数据等)的用户的酮和/或葡萄糖数据的改善/恶化。
在某些实施方案中，可训练模型以提供生活方式推荐、锻炼推荐、食物摄入推荐和其他类型的决策支持推荐，以帮助用户根据用户的历史数据改善治疗或预防euDKA的发作和/或进展，包括不同类型的药物、食物和治疗(例如，药物类型、剂量、频率)在过去如何影响用户的分析物水平。在某些实施方案中，可训练模型以预测患者的分析物水平的某些改善或恶化的潜在原因。例如，应用程序106可显示具有图表的用户界面，该图表用趋势线示出患者的分析物水平或其评分，并且例如回顾性地指示在某些时间点是什么导致分析物水平的变化(例如，施用胰岛素、施用SGLT2等)。
图2是概念性地例示根据本公开的某些方面的包括具有传感器电子器件的示例连续分析物传感器的示例连续分析物监测系统104的图200。例如，根据本公开的某些方面，系统104可被配置为连续监测用户的一种或多种分析物。
通常，通过连续分析物监测系统在间质液或血液中测量的分析物水平、变化速率、趋势、清除速率和/或其他分析物数据的实时或连续测量结果可用于给用户提供治疗推荐。这样的数据可以指示分析物水平的变化，该变化指示治疗不理想。因此，连续分析物监测可以提供更早和/或改进的治疗推荐，诸如改进具有窄治疗窗口的药理学剂的滴定或演化药代动力学曲线。与常规诊断相比，一些实施方案可以提供euDKA的筛选、诊断、预后和/或分期。
在某些实施方案中，可以使用临床指示标识来确定是否可能需要连续分析物监测系统(例如连续分析物监测系统104)来评估治疗的功效或者来评估患者euDKA的风险、可能性、存在和/或阶段。在一个示例中，此类临床指示标识包括葡萄糖测量结果、酮测量结果、乳酸盐测量结果、溶氧测量结果、离子测量结果、血压测量结果、肾脏指标、水合测量结果、身体活动指标、睡眠指标、心律、呼吸率、核心温度、营养信息等。分析物和其他信息通常可以指示药物剂量和/或频率的所需优化，或者可以指示euDKA的存在、风险或可能性。
在又一个示例中，临床指标可以包括处方药物或服用的药物。对于服用与血糖控制相关联的某些药物或与euDKA可能性增加相关联的药物的患者，可能需要监测euDKA。例如，服用已知为euDKA发生因素的药物的患者可以使用连续分析物监测器来优化药物或预测可能至少部分地由药物引起的euDKA。
在又一个示例中，临床指示标识可以包括患者对治疗的依从性的评估。将处方治疗与实际治疗进行比较以量化患者对处方治疗的依从性，可以允许更准确地评估处方治疗的功效。该比较对于医疗提供者进一步调整治疗或向患者提供额外的治疗指导/教育可能是有用的。保健保险人和/或保健支付者也可能对该比较感兴趣，因为其需要报销或其他考虑(例如，奖励、折扣等)。
在又一个示例中，临床指标可以包括通常与euDKA相关和/或增加euDKA风险的并存病。与euDKA相关的并存病可包括心血管病、慢性肾病、肝病(例如，NAFLD、NASH)、肥胖、活动水平、饮食、高血压、高脂血等。
在某些实施方案中，连续分析物监测系统104可以用作短期诊断工具，以针对患者反应监测新的或更新的药物类型、剂量和/或频率，从而评估药物耐受程度以及任何负面结果(例如，euDKA)。例如，触发动作(例如，在佩戴分析物传感器时触发)可指示患者在短时间段内佩戴分析物传感器(连续或非连续)的效用，用于监测对抑制剂有反应的患者和/或监测患者的euDKA。在一个实例中，患者可以在开始新的药物方案之后的给定时段内佩戴短期连续或非连续分析物传感器。在另一实例中，患者可以周期性地(例如，每4周)佩戴短期连续或非连续分析物传感器，以监测新药物的功效并提供对治疗的进一步改变或优化的推荐。在又一个实例中，患者可佩戴短期连续或非连续分析物传感器以预测euDKA的可能性。在某些情况下，来自分析物传感器的数据可以直接呈现给用户。在其他诊断场景中，分析物传感器可以在数据记录模式下操作，从而使用户对分析物数据不知情，同时允许医师在稍后的时间查看所述数据。
在一些实施方案中，连续分析物监测系统104可用作长期诊断工具(即，大于14天)来监测患者反应并进一步更新治疗推荐。监测患者还可用于持续预测和警告euDKA发作。例如，处于euDKA和/或不良事件的高风险中的患者可以利用连续分析物传感器来连续地提供对当前处方治疗的功效的深入了解，推荐对治疗的进一步更新，或者预测数天、数周、数月的euDKA等。
如图2所示，例示的实施方案中的连续分析物监测系统104包括传感器电子器件模块204和与传感器电子器件模块204相关联的一个或多个连续分析物传感器202(在本文中单独地称为连续分析物传感器202并且在本文中统称为连续分析物传感器202)。传感器电子器件模块204可与一个或多个显示设备210、220、230和240无线通信(例如，直接地或间接地)。在某些实施方案中，传感器电子器件模块204还可与一个或多个医疗设备208(在本文中被单独地称为医疗设备208并且在本文中被统称为医疗设备208)和/或一个或多个其他非分析物传感器206(在本文中被单独地称为非分析物传感器206并且在本文中被统称为非分析物传感器206)(例如，直接地或间接地)进行无线通信。在其它实施方案(包括但不限于诊断实施方式)中，传感器电子器件模块可独立地操作(例如，与显示设备不成对)且在穿戴会话结束时查询以将在会话期间记录的数据无线地转移到本地设备或云数据库以用于未来审查、检索或执行进一步分析。
在某些实施方案中，连续分析物传感器202可包括用于检测和/或测量分析物的传感器。连续分析物传感器202可以是被配置为连续地测量两种或更多种分析物(例如，酮、葡萄糖)的多分析物传感器或被配置为连续地测量单个分析物的单分析物传感器，如非侵入设备、皮下设备、经皮设备、透皮设备、真皮设备、皮内设备、皮下设备、植入设备和/或血管内设备。在某些实施方案中，连续分析物传感器202可以被配置为使用一种或多种测量技术来连续地测量用户的分析物水平，该一种或多种测量技术诸如酶法、免疫法、适体法、电流法、伏安法、电位法、阻抗法、电导法、电导率法(conductometric)、电容法、化学法、物理法、电化学法、分光光度法、偏振法、量热法、离子电渗法、辐射法、免疫化学法、光学法、离子选择性法等。在某些方面，连续分析物传感器202提供指示用户中的一种或多种分析物的浓度的数据流。数据流可以包括原始数据信号，其可被转换成用于向用户提供估计的分析物值的校准的和/或过滤的数据流。
在某些实施方案中，连续分析物传感器202可以是多分析物传感器，该多分析物传感器被配置为连续测量用户体内的多种分析物。例如，在某些实施方案中，连续多分析物传感器202可以是被配置为测量用户体内循环的葡萄糖、酮和/或其他分析物的单个传感器。
在某些实施方案中，一个或多个多分析物传感器可以与一个或多个单分析物传感器组合使用。作为例示性示例，多分析物传感器可被配置为连续地测量酮和葡萄糖，并且在一些情况下可与被配置为仅测量例如乳酸盐水平、氧水平、水合水平或激素水平的一种或多种其它分析物传感器组合使用。在各种实施方案中，多分析物传感器可以包括单个体戴式可穿戴设备或两个不同的体戴式可穿戴设备。可组合来自多分析物传感器和单分析物传感器中的每一者的信息以使用本文所述的方法提供治疗决策支持。
在某些实施方案中，传感器电子器件模块204包括与测量和处理连续分析物传感器数据相关联的电子器件电路，包括与处理和校准传感器数据相关联的前瞻算法。传感器电子器件模块204可物理地连接到连续分析物传感器202并且可与连续分析物传感器202成一体(不可释放地附接到)或可释放地附接到连续分析物传感器。传感器电子器件模块204可包括使得能够经由连续分析物传感器202测量分析物的水平的硬件、固件和/或软件。例如，传感器电子器件模块204可以包括电化学类似物前端(例如，恒电位仪、恒电流仪、阻抗测量设备)、用于向传感器提供电力的电源、用于执行嵌入式数据处理或算法例程的微处理器、适用于信号处理和数据存储的其他部件、以及用于将数据从传感器电子器件模块传输到一个或多个显示设备或集中式数据储存库的遥测模块。电子器件可以附连到印刷电路板(PCB)、柔性PCB(flexPCB)等，并且可以采用各种形式。例如，电子器件可采用集成电路(IC)的形式，诸如专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、片上系统(SoC)、微控制器和/或处理器。
在一些实施方案中，显示设备210、220、230和/或240被配置用于显示可显示的传感器数据，该可显示的传感器数据包括可由传感器电子器件模块204发送的分析物数据。显示设备210、220、230或240中的每个显示设备可包括向用户显示传感器数据和/或从用户接收输入的显示器，诸如触摸屏显示器212、222、232或242。例如，可以出于此类目的向用户呈现图形用户界面(GUI)。在一些实施方案中，作为触摸屏显示器的替代或补充，显示设备210、220、230和240可包括其他类型的用户界面，诸如语音用户界面，以用于向显示设备的用户发送传感器数据和/或接收用户输入。显示设备210、220、230和240可以是图1所例示的用于向图1的用户显示传感器数据和/或从用户接收输入的显示设备107的示例。
在某些实施方案中，显示设备中的一个显示设备、一些显示设备或全部显示设备被配置为按从传感器电子器件模块发送传感器数据(例如，在传输到相应显示设备的数据包中)时的原样显示或以其他方式传输该传感器信息，而无需进行传感器数据的校准和实时显示所需的任何附加的前瞻处理。
多个显示设备可包括定制显示设备，该定制显示设备专门设计用于显示与从传感器电子器件模块接收的分析物数据相关联的某些类型的可显示的传感器数据。在某些实施方案中，多个显示设备可被配置用于基于可显示的传感器数据提供警告/警报/通知。显示设备210是这种定制设备的示例。在一些实施方案中，多个显示设备中的一个显示设备是诸如显示设备220的智能手机，该智能手机使用商用操作系统(OS)表示移动电话并且被配置为显示连续传感器数据(例如，包括当前数据和历史数据)的图形表示。其他显示设备可包括其他手持式设备，诸如表示平板电脑的显示设备230、表示智能手表的显示设备240、医疗设备208(例如，胰岛素递送设备或血糖仪)和/或台式计算机或膝上型计算机。
由于不同的显示设备提供不同的用户界面，因此可针对每个特定显示设备定制(例如，由制造商和/或由最终用户不同地编程)数据包的内容(例如，要显示的数据的量、格式和/或类型，警报等)。因此，在某些实施方案中，多个不同的显示设备可在传感器会话期间与传感器电子器件模块(例如，诸如物理连接到连续分析物传感器202的皮肤上传感器电子器件模块204)直接无线通信，以实现与可显示的传感器数据相关联的多种不同类型和/或水平的显示和/或功能。在某些实施方案中，针对每个特定显示设备定制的警报类型、针对每个特定显示设备定制的警报数量、针对每个特定显示设备定制的警报定时和/或针对警报中的每个警报配置的阈值水平(例如，用于触发)基于存储在每个用户的用户配置文件118中的输出144(例如，如所提及的，输出144可指示用户的当前健康、用户的酮和/或葡萄糖水平的状态、推荐给用户的当前治疗和/或用户的生理参数)。
如所提及的，传感器电子器件模块204可以与医疗设备208通信。在本公开的一些示例实施方案中，医疗设备208可以是无源设备。例如，医疗设备208可以是用于向用户施用胰岛素的胰岛素泵。出于各种原因，可能期望此类胰岛素泵接收和跟踪从连续分析物监测系统104传输的酮和/或葡萄糖值，其中连续分析物传感器202被配置为测量酮和/或葡萄糖。
此外，如所提到的，传感器电子器件模块204还可以与其他非分析物传感器206通信。非分析物传感器206可包括但不限于测高仪传感器、加速器传感器、温度传感器、呼吸速率传感器、汗液传感器等。非分析物传感器206还可包括诸如心率监测器、ECG监测器、血压监测器、脉搏血氧计、热量摄入设备和药剂递送设备等监测器。非分析物传感器206还可包括用于测量非特定于患者的现象(诸如时间、环境压力或环境温度)的数据系统，该数据系统可包括大气压传感器、外部空气温度传感器或时钟、计时器，或者传感器首次插入时的其他时间量度或与插入时间相比的传感器剩余寿命的量度可以用作算法模型的校准或其他数据输入。这些非分析物传感器206中的一个或多个非分析物传感器可向下文进一步描述的决策支持引擎114提供数据。在一些方面中，用户可手动提供数据中的一些数据以用于图1的训练服务器系统140和/或决策支持引擎114处理。
在某些实施方案中，非分析物传感器206可以任何其他配置组合，诸如例如与一个或多个连续分析物传感器202组合。作为例示性示例，非分析物传感器例如葡萄糖传感器可与被配置为测量酮的连续分析物传感器202组合，以形成用于使用共用通信电路将传感器数据传输到传感器电子器件模块204的酮/葡萄糖传感器。
在某些实施方案中，无线接入点(WAP)可用于将连续分析物监测系统104、多个显示设备、医疗设备208和/或非分析物传感器206中的一者或多者彼此联接。例如，WAP 138可以在这些设备之间提供Wi-Fi、蜂窝和/或IoT(例如，NB-IoT、LTE Cat-M1)联通。近场通信(NFC)和/或蓝牙也可在图2的图200所描绘的设备之间使用。
图3例示了根据本文公开的一些实施方案的供图1的健康管理系统使用的示例输入和基于所述输入计算的示例指标的图300。具体地，图3提供了在图1中引入的示例输入和示例指标的更详细的例示。
图3示出了位于左侧的示例输入128、位于中间的应用程序106和决策支持引擎114(包括DAM 116)以及位于右侧的指标130。在某些实施方案中，指标130中的每个指标可对应于一个或多个值，例如，离散数值、范围或定性值(高/中/低、稳定/不稳定、变化速率、拐点等)。应用程序106通过一个或多个通道(例如，手动用户输入、传感器/监测器、在显示设备107上执行的其他应用程序和EMR等)获得输入128。如先前所提及的，在某些实施方案中，输入128可由DAM 116和/或决策支持引擎114处理以输出指标130。输入和指标130可被决策支持引擎114用于向用户提供决策支持。例如，输入128和指标130可被训练服务器系统140用于训练和部署一个或多个机器学习模型，以供决策支持引擎114使用，以提供关于患者的治疗的决策支持。
在某些实施方案中，从输入128开始，食物摄入信息可包括关于膳食、零食和/或饮料中的一个或多个的信息，诸如大小、含量(钠、钾、碳水化合物、脂肪、蛋白质等的毫克(mg))、摄入顺序和摄入时间中的一者或多者。在某些实施方案中，食物摄入可以由用户通过手动输入、通过被配置为识别食物类型和数量的应用程序提供照片、通过扫描条形码或菜单、和/或询问集成到食品包装中的NFC/RFID标签来提供。在各种示例中，膳食大小可以手动输入为卡路里、数量(例如，“三个饼干”)、菜单项(例如，“皇家奶酪”)和/或食物交换份(例如，1个水果、1个乳制品)中的一者或多者。在一些示例中，可通过由应用程序106提供的便捷用户界面来接收膳食信息。在一些示例中，膳食信息可经由与应用程序106同步的一个或多个其他应用程序(诸如由显示设备107执行的一个或多个其他移动健康应用程序)来提供。在此类示例中，同步的应用程序可包括例如电子饮食日记应用程序或照片应用程序。
在某些实施方案中，由用户输入的食物摄入信息可与由用户摄入的营养物质相关。摄入可包括任何天然或设计的食物或饮料。由用户输入的食物摄入信息也可与分析物相关，包括本文所述的任何其他分析物。
在某些实施方案中，也提供锻炼信息作为输入。锻炼信息可以是关于活动(诸如需要用户的体力活动的活动)的任何信息。例如，锻炼信息的范围可以在与低强度(例如，行走几步)体力消耗相关的信息到高强度(例如，五英里跑步)体力消耗相关的信息范围内，或者它可以在指定的时间间隔内采取瓦特数(例如，静止周期)、速度(例如，启用GPS的智能手表)和/或阻力(例如，椭圆机)的形式。在某些实施方案中，可由例如可佩戴设备(诸如手表、健身跟踪器和/或眼罩)上的加速度计传感器或心率监测器提供锻炼信息。在某些实施方案中，还可通过手动用户输入、通过锻炼器械和/或通过测量心率(或其他心脏指标)的变化的替代传感器和预测算法来提供锻炼信息。当基于用户的传感器数据预测他/她正在锻炼时，可要求用户确认是否正在进行锻炼、锻炼的类型和/或在特定时期内锻炼期间正在使用的剧烈活动的水平。该数据可用于训练系统学习用户的锻炼模式，以随时间的推移减少对确认问题的需要。其他分析物和传感器数据也可包括在该训练集中，包括分析物和本文所述的其他测量元素，包括时间元素，诸如时间和日期。
在某些实施方案中，用户统计数据，诸如年龄、身高、体重、BMI、身体成分(例如，体脂百分比)、身材、体型或其他信息中的一者或多者也可被提供作为输入。在某些实施方案中，用户统计数据通过用户界面、通过与电子源诸如电子病历连接/或从测量设备提供。在某些实施方案中，测量设备包括一个或多个可以例如与显示设备107通信来提供用户数据的无线(例如，蓝牙功能)体重秤和/或摄像头。
在某些实施方案中，也提供治疗信息作为输入。治疗信息可包括关于用户将要服用的一种或多种药物(例如，SGLT2、胰岛素、胰高血糖素、磺酰脲、二甲双胍、GLP-1)的类型、剂量和/或时间的信息。如本文所述，治疗信息可以包括关于一种或多种抑制剂、一种或多种已知降低血糖水平的药物、一种或多种已知影响酮的药物和/或一种或多种用于治疗用户可能患有的急性或慢性病症和疾病的一种或多种症状的药物的信息。治疗信息可包括有关由用户的医生推荐的不同生活方式习惯、外科手术和/或其他非侵入性手术的信息。例如，用户的医生可能会推荐用户增加/减少碳水化合物的摄入量，每天至少锻炼三十分钟，或者增加胰岛素剂量或其他药物以维持、改善和/或减少高血糖和/或低血糖发作等。作为另一个示例，医疗保健专业人员可能会推荐用户在家进行治疗和/或在诊所进行治疗。治疗信息还可以指示患者对药物的处方类型、剂量和/或时间的遵守。例如，治疗/药物信息可以指示是否以及何时确切地服用药物以及服用了什么剂量/类型的药物。
在某些实施方案中，分析物传感器数据也可被提供作为输入，例如通过连续分析物监测系统104提供。在某些实施方案中，分析物传感器数据可包括由作为连续分析物监测系统104的一部分的至少一个酮传感器(或被配置为至少测量酮的多分析物传感器)测量的酮数据(例如，用户的酮值)。在某些实施方案中，分析物传感器数据可包括由作为连续分析物监测系统104的一部分的至少一个葡萄糖传感器(或被配置为至少测量葡萄糖的多分析物传感器)测量的葡萄糖数据。
在某些实施方案中，输入还可从一个或多个非分析物传感器诸如参考图2所述的非分析物传感器206接收。来自非分析物传感器206的输入可包括与用户的心率、心率变异性(例如，心跳之间的时间变化)、ECG数据、呼吸速率、氧饱和度、血压或体温(例如，以检测疾病、身体活动等)相关的信息。在某些实施方案中，电磁传感器还可检测从接触或靠近对象的对象或工具发射的低功率射频(RF)场，这可提供关于用户活动或位置的信息。
在一些实施方案中，非分析物传感器206可以包括嵌入式扫描仪/读取器以检测药物相关信息(例如，类型、品牌、剂量、频率)。扫描仪的示例可以包括读取器，该读取器被配置为检测由设置在药物包装内或以其他方式伴随药物的对应有源或无源标签提供的近场通信(NFC)和/或射频识别(RFID)信息。扫描仪的另一个示例可以是条形码、QR或能够访问与设置在包装上的视觉图案相关联或以其他方式与药物相关联的信息的其它光学扫描仪。
在某些实施方案中，从非分析物传感器接收的输入可包括与用户的胰岛素输注相关的输入。具体地，可经由智能笔上的无线连接、经由用户输入和/或从胰岛素泵接收与用户的胰岛素输注相关的输入。胰岛素递送信息可以包括以下项中的一种或多种：胰岛素制造商、胰岛素剂量、胰岛素配方、胰岛素体积、基础与推注剂量、预期药代动力学曲线(例如，短效、长效)、递送的胰岛素单位数、递送时间等。其它参数，诸如胰岛素作用时间或胰岛素作用持续时间，也可以作为输入被接收。
在某些实施方案中，还可以提供时间作为输入，诸如一天中的时间、UTC时间或来自实时时钟的时间。所述实时时钟可以在外部提供(经由WiFi、蜂窝或蓝牙无线连接与服务器同步)，或者可以作为集成实时时钟(RTC)电路嵌入在可穿戴/传感器电子器件内。例如，在某些实施方案中，可对输入分析物数据加时间戳以向用户指示进行分析物测量的日期和时间。
上文提及的输入128中的任一个输入中的用户输入可以是通过用户界面，诸如图1的显示设备107的用户界面。
如上所述，在某些实施方案中，DAM 116和/或决策支持引擎(例如，使用一个或多个经训练模型)基于输入128来确定或计算用户的指标130。图3中示出了指标130的示例列表。
在某些实施方案中，酮和/或葡萄糖水平可以由传感器数据确定。例如，酮水平是指随时间推移连续生成并存储的带时间戳的酮测量结果或值。
在某些其他实施方案中，DAM 116可使用在一段时间内测量的酮和/或葡萄糖水平，其中用户(即，GPS坐标)至少在该时间段的子集内参与锻炼和/或消耗营养物质和/或存在将影响酮/葡萄糖水平的外部条件。在此类实施方案中，在一些示例中，DAM 116可首先通过识别哪些分析物值已经受到外部事件的影响来识别哪些测量的分析物值不会用于计算基线，该外部事件为诸如食物的摄入、锻炼、药物或会干扰分析物基线测量结果的捕获的其他扰动。然后当计算用户的分析物基线时，DAM 116可排除此类测量结果。在一些其他示例中，DAM 116可通过首先确定在该时间段期间测量的分析物值数量的百分比来计算分析物基线，该百分比表示测量的最低分析物值。然后DAM 116可取此类分析物值的平均值来确定分析物基线水平。
在某些实施方案中，可以根据传感器数据、健康/患病指标(例如，下面更详细地描述)和/或其他状况指标来确定绝对最大分析物水平(例如，酮、葡萄糖)。绝对最大分析物水平表示在一段时间内(例如，每小时、每周、每天等)被确定为安全的用户的最大分析物水平。在某些实施方案中，绝对最大分析物水平在所有用户中可以是一致的。在某些其他实施方案中，每个患者可具有不同的绝对最大分析物水平。在某些实施方案中，每个患者的绝对最大分析物水平可随时间推移变化。例如，可基于临床输入向用户初始指定绝对最大分析物水平。该指定的绝对最大分析物水平可能会基于患者的其他传感器数据、并存病等随时间进行调整。可以类似的方式确定最小分析物值。
在某些实施方案中，可以根据传感器数据(例如，从连续分析物监测系统104的连续传感器获得的酮/葡萄糖测量结果)、健康/患病指标(例如，下面更详细地描述)和/或其他状况指标确定用户的绝对最大和/或最小分析物水平之外的分析物阈值。这样的分析物阈值可能表示例如在某些活动期间被确定为安全的最大或最小分析物水平，该水平可能因不同的活动而有所不同。例如，由于已知锻炼会影响酮/葡萄糖水平，因此用户在锻炼期间的最大和/或最小酮/葡萄糖阈值可能与用户在其他活动期间的最大和/或最小酮/葡萄糖阈值不同。
在某些实施方案中，可从传感器数据(例如，随时间推移从连续分析物监测系统104获得的酮/葡萄糖测量结果)确定分析物水平变化速率。例如，酮水平变化速率是指指示一个或多个带时间戳的酮测量结果或值相对于一个或多个其他带时间戳的酮测量结果或值如何变化的速率。酮水平变化速率可在一秒或多秒、一分钟或多分钟、一小时或多小时、一天或多天等时间内确定。
在某些实施方案中，所确定的分析物水平变化速率可被标记为“快速升高”或“快速降低”。如本文如使用，“快速”可以描述具有临床意义的分析物水平变化速率，并指向分析物水平可能在限定的时间段内突破绝对最大分析物水平或绝对最小分析物水平的趋势。换句话讲，在一些情况下，预测趋势(例如，由决策支持引擎114使用一个或多个经训练的模型产生)可基于所确定的分析物水平变化速率指示患者可能在指定时间段(例如，一个或两个小时)内达到例如绝对最大分析物水平。因此，这种分析物水平变化速率可被标记为“快速增加”。类似地，在一些情况下，预测趋势(例如，由决策支持引擎114使用一个或多个经训练的模型产生)可基于所确定的分析物水平变化速率指示患者可能在指定时间段(例如，一个或两个小时)内达到绝对最小分析物水平。因此，这种分析物水平变化速率可被标记为“快速降低”。
在某些实施方案中，分析物(例如，酮、葡萄糖)基线变化速率可从随时间推移为用户确定的分析物基线来确定。例如，酮基线变化速率是指指示用户的一个或多个带时间戳的酮基线相对于同一用户的一个或多个其他带时间戳的酮基线如何变化的速率。酮基线变化速率可在一秒或多秒、一分钟或多分钟、一小时或多小时、一天或多天等时间内确定。
在某些实施方案中，分析物清除速率可在摄入已知量或估计量的分析物之后根据传感器数据(例如，从连续分析物监测系统104的CKM/CGM获得的酮/葡萄糖测量结果)确定。随时间分析的分析物清除速率可以指示药物功效或病症的发作。具体地，与第二时间段期间(例如，在消耗相同抑制剂之后)的分析物清除曲线的斜率相比，第一时间段期间(例如，在施用抑制剂之后)的分析物清除曲线的斜率可以指示治疗的有效性。
在某些实施方案中，可以通过计算t0时(例如，在水平升高的期间内)的第一值与用户在t1时达到的分析物基线之间的斜率来确定分析物清除速率。在某些实施方案中，可随时间推移计算分析物清除速率，直到用户的增加的分析物水平达到相对于用户的分析物基线的某个值(例如，用户的分析物基线的百分比)。随时间推移计算的分析物清除率可被打上时间戳并存储在用户配置文件118中。
在某些实施方案中，可根据传感器数据来确定分析物水平的标准偏差(未显示)。在一些示例中，可以基于与一个或多个时间段内的平均分析物水平相比的一种或多种分析物水平的变化来确定一种或多种分析物水平的标准偏差。在一些实施方案中，可以根据分析物数据确定范围内时间指标(未示出)。例如，利用所建立的上限和下限，可以确定分析物数据在上限和下限之间的时间段。范围内时间可以针对分析物数据在范围内的个别实例来确定，或者可以在预定时间长度(一天)内确定，在该预定时间长度内对每个个别的范围内时段求和。
在某些实施方案中，可基于特定时间段内的分析物水平来确定分析物趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的酮/葡萄糖基线来确定酮/葡萄糖趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的绝对分析物水平最小值来确定分析物趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的绝对最大分析物水平来确定分析物趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的分析物水平变化速率来确定分析物趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的分析物基线变化速率来确定分析物趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的计算的分析物清除速率来确定分析物趋势。
在某些实施方案中，可从传感器数据(例如，从连续分析物监测系统104的连续葡萄糖传感器获得的葡萄糖测量结果)确定葡萄糖水平。
在某些实施方案中，可根据传感器数据(例如，随时间推移从连续分析物监测系统104的连续葡萄糖监测器(CGM)获得的葡萄糖测量结果)确定葡萄糖水平变化速率。例如，葡萄糖水平变化速率是指指示一个或多个带时间戳的葡萄糖测量结果或值相对于一个或多个其他带时间戳的葡萄糖测量结果或值如何变化的速率。葡萄糖水平变化速率可在一秒或多秒、一分钟或多分钟、一小时或多小时、一天或多天等时间内确定。
在某些实施方案中，可基于某个时间段内的葡萄糖水平来确定葡萄糖趋势。在某些实施方案中，可基于某些时间段内的葡萄糖水平变化速率来确定葡萄糖趋势。
在某些实施方案中，可根据传感器数据(例如，随时间推移从连续分析物监测系统104的获得的葡萄糖测量结果)确定血糖变异性。例如，血糖变异性是指一段时间内葡萄糖水平的标准偏差。可以在一分钟或数分钟、一小时或数小时、一天或数天等内确定血糖变异性。
在某些实施方案中，可在摄入已知量或估计量的葡萄糖或导致产生葡萄糖的已知营养物质之后从传感器数据(例如，从连续分析物监测系统104的连续葡萄糖传感器获得的葡萄糖水平)确定葡萄糖清除速率。随时间推移分析的葡萄糖清除速率可指示葡萄糖稳态。葡萄糖趋势可以指示药物类型、剂量和/或频率的有效性。
在某些实施方案中，可通过计算t0时的初始高葡萄糖值(例如，摄入葡萄糖后20分钟至30分钟的时间段期间的最高葡萄糖水平)与t1的后续低葡萄糖值之间的斜率来确定葡萄糖清除速率。可基于用户的初始高葡萄糖值(GH)和摄入葡萄糖之前的基线葡萄糖值(GB)来确定低葡萄糖值(GL)。在某些实施方案中，GL可以是GH与GB之间的葡萄糖值，例如，GL＝GB+K*(GH-GB)/2，其中K可以是表示用户的葡萄糖水平恢复到用户的基线值的程度的百分比。当K等于零时，低葡萄糖值等于基线葡萄糖值。当K等于0.5时，低葡萄糖值等于初始葡萄糖值与基线葡萄糖值之间的平均葡萄糖值。
在某些实施方案中，葡萄糖清除速率可以在摄入葡萄糖之后，诸如在口服葡萄糖耐量测试(OGTT)后的一个或多个时间段内确定。可计算每个时间段的葡萄糖清除速率以表示摄入葡萄糖后的葡萄糖清除速率的动态。随时间推移计算的这些葡萄糖清除速率可被打上时间戳并存储在用户配置文件118中。某些指标可以从带时间戳的葡萄糖清除速率导出，诸如平均值、中值、标准偏差、百分位数等。
在某些实施方案中，可使用历史数据、实时数据或它们的组合来确定胰岛素敏感度，并且胰岛素敏感度可例如基于一个或多个输入128，诸如食物摄入信息、连续分析物传感器数据、非分析物传感器数据(例如，来自胰岛素设备的胰岛素递送信息)等中的一者或多者。胰岛素敏感度是指用户的细胞对胰岛素的反应程度。改善用户的胰岛素敏感度可有助于降低用户的胰岛素抵抗。
在某些实施方案中，可以使用非分析物传感器数据输入(例如，胰岛素递送信息)和/或(例如，从用户数据)已知或学习到的胰岛素时间作用曲线来确定体内胰岛素，其可以考虑基础代谢率(例如，更新胰岛素以维持身体运转)和由活动或食物摄入驱动的胰岛素使用量。
在某些实施方案中，胰岛素清除速率可以使用历史数据、实时数据或其组合来确定，例如通过计算在t0处的初始胰岛素值(例如，在增加的胰岛素水平的时段期间)与在t1处的用户的最终胰岛素值之间的斜率。可以类似地监测和确定酮指标。
在某些实施方案中，健康和疾病指标可，例如，基于来自生理传感器(例如，温度)、活动传感器或其组合的一个或多个用户输入(例如，妊娠信息或已知患病或疾病信息)来确定。在某些实施方案中，基于健康和患病指标的值，例如，用户的状态可被定义为健康、生病、休息或疲惫中的一种或多种。
在某些实施方案中，进餐状态指标可指示用户在食物摄入方面所处的状态。例如，进餐状态可指示用户是否处于空腹状态、餐前状态、进餐状态、餐后响应状态或稳定状态之一。在某些实施方案中，进餐状态还可指示体载(例如，摄入的膳食、零食或饮料)的营养，并且可例如根据食物摄入信息、进餐时间信息和/或消化率信息来确定，这可与食物类型、数量和/或顺序相关(例如，先食用何种食物/饮料)。
在某些实施方案中，进餐习惯指标基于用户进餐的内容和时间。例如，在示例中，如果进餐习惯指标在0到1的范围内，则用户吃的更好/更健康，其进餐习惯指标的值就越高，将越接近1。而且，在示例中，用户的食物摄入越遵守某个时间表或推荐的饮食，他们的进餐习惯指标将越接近1。
在某些实施方案中，药物依从性(未显示)通过指示用户对其药物方案的遵循程度的一个或多个指标来测量。在某些实施方案中，药物依从性指标基于用户服用药物的时间(例如，用户是否按时或按计划)、药物类型(例如，用户是否服用正确类型的药物)以及药物剂量(例如，用户是否服用正确的剂量)中的一项或多项来计算。在某些实施方案中，可在临床试验中确定用户的药物依从性，在临床试验中通过用户输入和/或基于从连续分析物监测系统104接收的分析物数据来监测药物摄入和此类药物摄入的定时。
在某些实施方案中，活动水平指标可指示用户的活动水平。在某些实施方案中，例如可基于来自活动传感器或其他生理传感器(诸如非分析物传感器206)的输入来确定活动水平指标。在某些实施方案中，活动水平指标可由DAM 116基于输入128中的一个或多个输入(诸如锻炼信息、非分析物传感器数据(例如，加速度计数据)、时间、用户输入等中的一者或多者)来计算。在某些实施方案中，活动水平可表示为用户的步进速率。活动水平指标可打上时间戳，使得它们可同时与用户的乳酸水平相关。
在某些实施方案中，锻炼方案指标(未显示)可指示以下中的一者或多者：用户参与何种类型的活动、此类活动的对应强度、用户参与此类活动的频率等。在某些实施方案中，锻炼方案指标可基于分析物传感器数据输入(例如，来自乳酸监测器、葡萄糖监测器等)、非分析物传感器数据输入(例如，来自加速度计、心率监测器、呼吸速率传感器等的非分析物传感器数据输入)、日历输入、用户输入等中的一者或多者来计算。
在某些实施方案中，体温指标可由DAM 116基于输入128，以及更具体地基于来自温度传感器的非分析物传感器数据来计算。在某些实施方案中，心率指标(例如，包括心率和心率变异性)可由DAM 116基于输入128，以及更具体地基于来自心率传感器的非分析物传感器数据来计算。在某些实施方案中，呼吸指标(未显示)可由DAM 113基于输入128，以及更具体地基于来自呼吸速率传感器的非分析物传感器数据来计算。在某些实施方案中，血压指标(例如，包括血压水平和血压趋势)可由DAM 113基于输入128，以及更具体地基于来自血压传感器的非分析物传感器数据来计算。
在某些实施方案中，如下文更详细描述的，当确认用户的状态或状况时，与用户相关联的生理参数(例如，酮水平、酮水平变化速率、葡萄糖水平、心率、血压等)可以存储为指标130。在某些实施方案中，可以随时间分析此类生理参数，以提供用户状态或状况变化的指示。在某些实施方案中，用户经历的生理参数的用户特定值可以是用于训练一个或多个被设计为评估用户的当前治疗和用户euDKA的可能性的模型的有价值的输入。在某些实施方案中，用户经历的生理参数的用户特定值可用于创建特定于用户的一个或多个个性化模型，以获得更高的准确性。
用于向患者提供决策支持的示例方法和系统
图4是例示用于基于患者治疗数据提供决策支持的示例方法400的流程图。方法400可以由健康管理系统100执行以收集/生成诸如输入128和指标130的数据，包括例如上述分析物数据、患者信息和非分析物传感器数据。例如，可由决策支持引擎114执行方法400来使用如图1和图2所例示的连续分析物监测系统104(至少包括连续分析物传感器202)向用户提供决策支持。方法400在下文参考图1和图2及它们的组成部分进行描述。方法400可以实时地或在指定的时间段内提供决策支持。一般来说，通过实时或连续测量间质液或血液中测得的分析物水平、变化速率、趋势、清除速率和/或其他分析物数据可用于确定用户的状况(例如，药物功效、euDKA发作)。因此，与常规诊断相比，对诸如酮和葡萄糖的分析物的连续分析物监测可以提供改进的治疗推荐和/或改进的euDKA确定。
在某些实施方案中，健康管理系统100的决策支持引擎114可使用基于特定于患者的数据和/或人口数据训练的各种算法或人工智能(AI)模型，诸如机器学习模型来提供治疗推荐和/或euDKA预测。算法和/或机器学习模型可能会考虑关于图3所描述的针对患者的一个或多个输入128和/或指标130。
本文描述的用于做出此类预测的一个或多个机器学习模型至少最初可以使用人口数据进行训练。用于训练一个或多个机器学习模型的方法可在下文关于图5更详细地描述。
在某些实施方案中，作为使用机器学习模型的替代方案，决策支持引擎114可使用基于规则的模型来提供治疗推荐和/或预测患者经历euDKA的风险或可能性。基于规则的模型涉及使用一组规则来分析数据。这些规则有时称为“If语句”，因为它们倾向于遵循“如果X发生，则进行或结束Y”的原则。特别地，决策支持引擎114可以应用规则语句(例如，if、then语句、do-while语句、catch语句、switch语句、有限状态机架构)来生成治疗推荐和/或确定患者发展euDKA的风险或可能性。
此类规则可由决策支持引擎114在参考库中定义和维持。例如，参考库可以维持分析物(例如，钾)水平的范围和分析物水平变化速率(和/或其他分析物数据)的范围和/或其他分析物指标。在某些实施方案中，此类规则可基于经验研究或历史患者记录(诸如存储在历史记录数据库112中的记录)的分析来确定。在一些情况下，参考库可能变得非常细化。例如，可在参考库中使用其他因素来创建此类“规则”。其他因素可包括性别、年龄、饮食、医疗史、家族医疗史、体重指数(BMI)等。增加粒度可提供更准确的输出。
在框402处，方法400可以通过接收患者治疗数据开始。该数据可用作在框410处生成euDKA预测和生成治疗推荐的起点。例如，可以从用户简档118中检索治疗数据。如上所述，治疗信息可包括关于用户将要服用的一种或多种药物(例如，SGLT2、胰岛素)的类型、剂量和/或时间的信息。如本文所述，治疗信息可以包括关于一种或多种抑制剂、一种或多种已知降低血糖水平的药物、一种或多种已知影响酮的药物和/或一种或多种用于治疗用户可能患有的急性或慢性病症和疾病(例如，糖尿病、心血管疾病、肾病)的一种或多种症状的药物的信息。治疗信息还可以指示患者对药物的处方类型、剂量和/或时间的遵守。例如，治疗/药物信息可以指示是否以及何时确切地服用药物以及服用了什么剂量/类型的药物。
在框404处，方法400继续，通过在一个或多个时间段(例如，多个时间段)内监测患者(诸如图1中所例示的用户102)的一种或多种分析物以获得分析物数据。在某些实施方案中，所监测的一种或多种分析物可至少包括酮和葡萄糖。因此，分析物数据可至少包含酮和葡萄糖数据。在某些实施方案中，框402可由图1和图2所例示的连续分析物监测系统104执行，并且更具体地，由图2所例示的连续分析物传感器202执行。例如，在某些实施方案中，连续分析物监测系统104可包括被配置为测量患者的分析物水平(例如，酮、葡萄糖)的连续分析物监测器202。
因此，在某些实施方案中，连续分析物监测传感器202可收集分析物测量结果，这些测量结果可用于生成分析物数据，包括分析物基线、分析物变化速率、分析物基线变化速率、个性化分析物水平、平均分析物水平、最大和/或最小分析物水平、绝对最大和/或最小分析物水平、分析物水平的标准偏差、分析物清除速率、分析物趋势等。
在某些实施方案中，与单一分析物的数据相比，组合使用多种分析物的数据(包括酮和葡萄糖的数据)可有助于进一步告知euDKA的治疗推荐和预测。例如，通过连续分析物监测系统104所测量，除了酮和葡萄糖之外还监测附加类型的分析物，与单独从酮获得的见解相比，可以提供附加的见解。附加类型的分析物的一些示例包括但不限于乳酸盐、尿酸、乙醇、抗坏血酸、肌酸酐、谷氨酸、谷胱甘肽、钠、钾、氯化物、皮质醇和胰岛素。这种附加的见解可以包括可能影响药物(诸如抑制剂)的功效的其他健康状况的指示。
从使用分析物的组合获得的附加的见解可以提高治疗推荐和/或euDKA预测的准确性。例如，准确推荐治疗或改变治疗的概率，或预测euDKA的准确性，可能取决于为患者测量的分析物的数目。例如，在一些示例中，仅使用酮数据(除了其他非分析物数据)准确预测患者在特定治疗方案中患有或将可能发展euDKA的概率可能小于使用酮和葡萄糖数据(除了其他非分析物数据)准确执行相同操作的概率，这也可能小于使用酮、葡萄糖和乳酸盐数据(除了其他非分析物数据)进行分析准确执行分析的概率。
此外，使用分析物的组合使得能够确定与分析物相关联的各种比率(例如，酮与葡萄糖比)，这可以进一步告知分析。可基于测量的分析物值、分析物阈值、分析物变化速率、分析物方差、分析物清除速率和/或与分析物组合相关联的任何其他分析物数据来确定此类比率。
因此，在本文所述的某些实施方案中，例如由一个(例如，多分析物)或多个传感器测量和收集的用于euDKA的治疗推荐和/或预测的分析物组合至少包括酮和葡萄糖；然而，还可考虑其他分析物组合。
在某些实施方案中，在框404处，连续分析物监测系统104可在多个时间段期间连续地监测患者的酮和葡萄糖水平。在某些实施方案中，测量的酮浓度可以与葡萄糖水平结合使用，用于确定治疗推荐或预测euDKA的可能性。葡萄糖是一种简单的糖(例如，单糖)。葡萄糖既可被摄取，也可在体内由蛋白质、脂肪和碳水化合物产生。葡萄糖增加刺激胰岛素释放。胰岛素使细胞摄取葡萄糖作为燃料。因此，胰岛素刺激细胞的葡萄糖摄取，从而降低葡萄糖水平。在一些情况下，当患者的葡萄糖水平增加并且患者体内葡萄糖水平变化速率较高时，可能产生过量胰岛素。另一方面，当患者的葡萄糖水平降低并且患者体内葡萄糖水平变化速率较低时，可能存在较少的胰岛素分泌。低胰岛素可导致细胞对葡萄糖的获取受限；因此，细胞外葡萄糖水平可能增加。
胰岛素通过肾部分地从循环中去除。抑制剂(例如SGLT2)可阻断葡萄糖在肾处的吸收。在某些实施方案中，葡萄糖数据可以由CGM收集，并且可以由健康管理系统100监测血糖变异性。除了范围内时间(TIR)数据之外，血糖变异性通常还可以包括一段时间内葡萄糖水平的标准偏差。TIR是指患者的葡萄糖水平在某一期望范围(例如，健康范围)内的一个或多个时间段。
在某些实施方案中，本文描述的一种或多种算法和/或模型(例如用于生成治疗推荐或用于预测euDKA的发作)可以被配置为使用来自一个或多个传感器的输入，这些传感器测量上述多种分析物中的一种或多种。此类算法和/或模型的参数和/或阈值可至少部分地基于用于输入的被测量的分析物的数量而改变，以反映从被测量的其他分析物中的每一种分析物获得的了解。
在框404处，方法400能够可选地包括在一个或多个时间段内使用一个或多个非分析物传感器或设备(例如，诸如图2的非分析物传感器206和/或医疗设备208)监测非分析物传感器数据。
如前所述，非分析物传感器206和设备可以包括但不限于以下中的一者或多者：胰岛素泵、触觉传感器、心电图(ECG)传感器或心率监测器、血压传感器、汗液传感器、呼吸传感器、温度计、脉搏血氧仪、阻抗传感器、由显示设备107提供的传感器或设备(例如，加速度计、相机、全球定位系统(GPS)、心率监测器等)或其他用户配件(例如，智能手表)，或任何其他提供有关用户的相关信息的传感器或设备。这些非分析物传感器206中的一个或多个非分析物传感器可向本文所述的决策支持引擎114提供数据。在一些方面中，用户(例如，患者)可手动输入数据以供决策支持引擎114处理。
例如，加速度计可以用于确定身体活动状态。加速度计数据可被分析并与分析物数据的变化(例如，葡萄糖值的突然下降倾向)相关联，该变化可与药物或其他疗法的计算效果分开。在另一个示例中，心率监测器可以用于提供指示身体活动状态的心率数据，以进一步将身体活动的影响与药物或其他治疗的影响分开。在另一示例中，汗液传感器可以提供指示身体活动状态的数据，以允许将身体活动因素与治疗的功效分开。
可使用来自这些附加传感器中的每一个传感器的测量数据来计算某些指标，诸如图3所例示的一个或多个指标130。此外，如图3所例示，从非分析物传感器或设备数据计算出的一个或多个指标130可以包括体温、心率(包括心率变异性)、呼吸速率等。在某些实施方案中，如下文更详细描述的，从非分析物传感器或设备数据计算出的一个或多个指标130可用于进一步告知治疗推荐和/或euDKA预测。
在某些实施方案中，可由患者佩戴的一个或多个非分析物传感器和/或设备可包括血压传感器。从血压传感器收集的血压测量结果可用于提供对患者的健康状况的附加见解。
在某些实施方案中，可由患者佩戴的一个或多个非分析物传感器和/或设备可包括ECG传感器和/或心率监测器。如本领域中已知的，ECG设备是测量心跳的电活动的设备。在某些实施方案中，从ECG传感器和/或心率监测器收集的心率测量结果以及心率变异性信息可与酮和葡萄糖数据结合使用，以更好地告知治疗推荐和/或euDKA预测。
在框406处，方法400通过处理来自一个或多个时间段的分析物数据，并且在某些实施方案中，处理其它非分析物传感器数据以确定分析物指标，诸如关于图3所论述的葡萄糖和/或酮相关指标130而继续。在某些实施方案中，框406可由决策支持引擎114执行。
在某些实施方案中，本文描述的用于提供治疗推荐和/或euDKA相关预测的机器学习模型可包括不仅与患者的分析物水平有关，而且还与患者的分析物水平趋势、分析物水平变化速率和类似指标130有关的一个或多个特征。例如，示例机器学习模型可以包括应用于与一个或多个趋势、变化速率和/或类似指标130(与例如酮水平、葡萄糖水平相关联)相关联的特征的权重。因此，在某些实施方案中，在使用机器学习模型之前，可以计算与酮和/或葡萄糖水平有关的至少一些指标130以输入到模型中。
在一些示例中，机器学习模型可以实现分析物水平的融合(例如，单独的酮、葡萄糖与酮、葡萄糖与酮以及与乳酸盐)。非分析物数据(例如，心率、血压、温度)也可以与分析物水平结合使用。在一些实施方案中，加权可以应用于与从分析物传感器(即，仅酮、酮和葡萄糖)以及在一些示例中从非分析物传感器获得的数据的一个或多个趋势、变化速率和/或类似指标相关联的特征。在一些实施方案中，使用这样的特征将允许训练机器学习模型以区分糖尿病酮症酸中毒和营养性酮症酸中毒。
此外，在某些实施方案中，本文描述的用于提供治疗推荐和/或euDKA预测的基于规则的模型可以包括不仅与患者的分析物水平相关，而且还与患者的分析物指标(例如，诸如分析物水平趋势、分析物水平变化速率和其他分析物指标130)相关的一个或多个规则。例如，用于定义基于规则的模型的一个或多个规则的参考库可以维持例如酮水平、葡萄糖水平、酮水平变化速率、葡萄糖水平变化速率和/或其它酮和葡萄糖指标的范围，其可以映射到不同的治疗推荐和/或不同的euDKA发作预测。因此，在使用基于规则的模型之前，可以计算与酮和/或葡萄糖水平相关的指标130中的至少一些以输入到模型中。在一些情况下，添加到模型中的其他特征(诸如酮和/或葡萄糖水平变化速率)可以为患者提供更准确的治疗推荐和/或euDKA发作预测。
在一些示例中，可以实现基于规则的模型来区分糖尿病酮症酸中毒(DKA)和营养性酮症(NK)。例如，基于规则的模型可以考虑分析物变化速率。例如，在euDKA中，酮体的量度可能迅速上升(即，数小时)，而达到营养性酮症需要更长的时间(数天)。因此，通过考虑酮体的变化速率，基于规则的模型能够区分糖尿病酮症酸中毒(DKA)和营养性酮症(NK)。基于规则的模型还可以考虑酮体的绝对水平。例如，在euDKA中，酮水平可能很高(即>1mM-3mM的风险增加以及>3mM的风险非常高)，而营养性酮症可能被限制在约0.5mM<NK<3.0mM内。因此，通过考虑酮体的绝对水平，基于规则的模型能够区分糖尿病酮症酸中毒(DKA)和营养性酮症(NK)。
在另一个示例中，DKA和营养性酮症两者都可以是风险因素加权的，以基于所服用的药物来确定DKA或营养性酮症存在的可能性。换言之，可能的是，“经典”DKA可出现于胰岛素依赖性糖尿病患者，euDKA可出现于经历SGLT-2疗法的胰岛素依赖性(或非胰岛素依赖性)糖尿病患者，并且营养性酮症更可能出现于低碳水化合物饮食的患者或未患糖尿病的患者。简而言之，可以基于分析物的变化速率、分析物的绝对值和/或权重风险因素来实现区分DKA、euDKA和营养性酮症的规则。
在可选的框408处，方法400通过生成euDKA预测而继续，该预测可包括：(1)患者正在经历(或将经历)euDKA的可能性或风险和/或(2)患者经历的euDKA的存在和/或严重程度，该预测使用以下获得：(a)患者的分析物指标(例如，在框406处确定)，包括酮水平、酮变化速率和其他相关酮指标(如关于图3所述)，以及葡萄糖水平、葡萄糖变化速率和其他相关葡萄糖指标(如关于图3所述)；(b)患者治疗数据，(c)经训练的AI/ML模型或基于规则的模型。
作为一示例，已被开处方某一剂量和频率的SGLT2抑制剂的用户可由其医师指导使用上述健康管理系统100，以便通过预测euDKA的可能性来确定处方剂量/频率的SGLT2抑制剂是否安全且耐受良好。在此示例中，用户利用连续地生成至少葡萄糖值和酮值的分析物传感器系统104，以及接收用作到融合模型中的输入的葡萄糖测量结果和酮测量结果的软件应用程序106，该融合模型用于预测在限定时间段(例如，1小时、1天、1周、1个月等)内发生euDKA的可能性。
具体而言，在该示例中，SGLT2抑制剂的处方剂量和频率以及用户自身的葡萄糖测量结果和酮测量结果和/或其它用户信息用作输入以确定euDKA的可能性。作为一个示例，在服用SGLT2抑制剂一周之后，融合模型可指示在例如作出预测的一周内发生euDKA的可能性为90％。在这样的示例中，可能性被显示给用户和/或被传输给医师/开处方者，使得抑制剂的剂量和/或频率可以被调整以降低euDKA的可能性。其它用户信息的示例包括其它分析物数据(除葡萄糖测量结果和酮测量结果之外的分析物数据)、非分析物数据(例如，血压、温度、氧饱和度、心率、加速度计等)、人口统计信息(例如，年龄、性别、种族等)、人体测量信息(例如，身高、体重、BMI)、临床化学信息(例如，空腹血糖水平、HbA1c水平)、对SGLT2疗法的依从性、疾病信息、饮食/进餐信息、运动/活动数据、肾状态信息、水合、体重指数(BMI)等。
上述融合模型可以是基于融合规则的模型，配置为给euDKA的发作提供实时决策支持。本文的基于融合规则的模型是指基于规则的模型，其考虑了患者的酮和葡萄糖指标以进行确定：(例如，(1)患者经历(或将经历)euDKA的可能性；(2)euDKA风险；或(3)euDKA的存在和/或严重程度)。
如前所述，基于规则的模型涉及使用一组规则来将输入映射到输出。具体地，决策支持引擎114可以应用规则语句(例如，if、then语句、do-while语句、catch语句、switch语句)以将受试者的指标(例如，关于图3描述的分析物指标或其他指标)和治疗数据作为输入，并且确定患者在某个限定的时间段内经历euDKA的可能性，对患者执行euDKA风险分层，和/或识别与患者的euDKA相关联的风险。
由基于融合规则的模型实现的规则可以由决策支持引擎114在参考库中定义和维护。例如，参照库可以维护指标的范围，诸如分析物指标(例如，葡萄糖和/或酮的水平和/或变化速率)以及药物(例如，抑制剂)的各种剂量/频率，它们一起可以被映射到euDKA发作的不同可能性。在某些实施方案中，此类规则可基于经验研究以及分析来自历史记录数据库112的历史患者记录来确定。例如，规则的示例可包括：如果患者的葡萄糖水平为A，酮水平为B，SGLT2的处方剂量为C，服用SGLT2的处方频率为D，则患者在某一限定时间段(例如，2分钟、2小时、2天、2周、2个月等)内经历euDKA的可能性为90％。规则可以是更精细和复杂的，使得附加的分析物和/或非分析物指标和其他患者信息(诸如存储在患者配置文件118中的任何信息)可以用作用于进行上述确定的输入。
在某些实施方案中，融合模型可以是用于提供euDKA可能性的AI模型，诸如机器学习模型(例如，监督的)。在某些实施方案中，决策支持引擎114可以部署一个或多个融合机器学习模型来预测患者的euDKA。融合模型的示例可以包括贝叶斯模型(Bayesian model)、回归模型、分类模型、支持向量机、决策树、蒙特卡洛模型(Monte Carlo model)、神经网络、人工神经网络、卷积神经网络、递归神经网络、聚类、主组分分析、判别分析、最大似然估计器、长短期记忆等。
具体地，决策支持引擎114可从用户数据库110中存储的与患者相关联的用户配置文件118中获得信息，将用户配置文件118中存储的患者信息特征化为一个或多个特征，并且将这些特征用作此类模型的输入。另选地，由用户配置文件118提供的信息可由另一实体进行特征化，然后将该特征提供给决策支持引擎114以用作ML模型的输入。在某些实施方案中，与患者相关联的特征可用作模型中的一个或多个模型的输入。关于图5进一步讨论与可如何训练一个或多个机器学习模型相关联的细节。
例如，融合AI模型可以将患者指标(例如，分析物指标或关于图3描述的其他指标)和治疗数据(例如，剂量/频率信息)作为输入，并输出患者在某一限定的时间段内经历euDKA的可能性、患者的euDKA风险分层或其他确定。
然后，可以使用融合模型(例如，基于规则的模型或AI模型)的输出来调整患者的治疗。例如，如果基于患者的指标和治疗数据，融合模型预测患者经历euDKA的可能性为95％，则患者的医师可调整SGLT2的剂量/频率。在某些实施方案中，融合模型的输出可用于向患者提供医疗提供者(HCP)干预推荐，其可包括患者寻求医疗护理的推荐。例如，在某些实施方案中，如果基于患者的指标和治疗数据，融合模型预测患者在限定的时间段(例如，2小时)内经历euDKA的可能性为95％，则HCP干预推荐可以向患者或对患者的健康感兴趣的另一个体指示患者需要立即前往急诊室和/或联系他们的医疗提供者。
在某些其他实施方案中，HCP干预推荐可以自动警告患者的医疗提供者有关患者的状况以便医生进行干预。在某些其他实施方案中，HCP干预推荐可警告医护人员向该患者提供援助，例如触发救护服务或辅助医护服务以向该患者提供紧急院前治疗和稳定化和/或将该患者转运到院内救治。在某些实施方案中，决策支持引擎114可基于患者寻求医疗帮助的能力和/或患者对医疗帮助的可获取性来作出HCP干预推荐。
在一些情况下，方法400在框410处继续，其中决策支持引擎114至少部分地基于在框402处收集的患者治疗数据和在框404/406处生成的分析物指标来生成一个或多个治疗推荐。治疗推荐可以包括用于优化药物类型、剂量和/或频率以便降低euDKA的可能性的推荐。在某些实施方案中，治疗推荐可包括推荐患者停止服用先前开出的药物，并且在一些情况下，推荐患者摄入替代药物。在某些实施方案中，药物推荐可包括推荐患者服用较低或较高剂量的先前开出的药物。在某些实施方案中，治疗推荐可以包括对先前为患者开出的药物剂量或剂量时间的滴定推荐，以确定患者的理想剂量(例如，同时监测用户的健康)。在某些实施方案中，可以生成关于药物的推荐以降低euDKA的风险。
为了用示例说明这一点，已被开处方某一剂量和频率的SGLT2抑制剂的用户可由其医师指导使用健康管理系统100，以便预测抑制剂的最佳剂量/频率。在此示例中，用户利用连续地产生至少葡萄糖值和酮值的分析物传感器系统104，以及接收葡萄糖测量结果和酮测量结果以用作到融合模型中的输入以用于预测抑制剂的最佳剂量/频率的软件应用程序106。具体地，在该示例中，用户自己的葡萄糖测量结果和酮测量结果和/或其他用户信息被用作输入以预测用户的剂量/频率，该剂量/频率最小化euDKA风险，同时帮助用户实现血糖正常或以其他方式最大化范围内时间。
治疗推荐可以由融合模型提供，诸如基于规则的模型或AI/ML模型。使用基于融合规则的模型，决策支持引擎114可应用规则语句(例如，if、then语句、do-while语句、catch语句、switch语句)以将患者的指标(例如，分析物指标或关于图3所述的其他指标)作为输入，并确定SGLT2摄入的优化剂量/频率以使euDKA风险最小化。例如，规则的示例可包括：如果患者的葡萄糖水平为A，酮水平为B，则SGLT2摄入的最佳剂量和/或频率为C。规则可以是更精细和复杂的，使得附加的分析物和/或非分析物指标和其他患者信息(诸如存储在患者配置文件118中的任何信息)可以用作用于进行上述确定的输入。
在某些实施方案中，治疗推荐可以由AI模型(诸如机器学习模型)提供。在某些实施方案中，决策支持引擎114可部署一个或多个融合机器学习模型以用于预测SGLT2摄入的最佳剂量和/或频率。
具体地，决策支持引擎114可从用户数据库110中存储的与患者相关联的用户配置文件118中获得信息，将用户配置文件118中存储的患者信息特征化为一个或多个特征，并且将这些特征用作此类模型的输入。另选地，由用户配置文件118提供的信息可由另一实体进行特征化，然后将该特征提供给决策支持引擎114以用作ML模型的输入。在某些实施方案中，与患者相关联的特征可用作模型中的一个或多个模型的输入。关于图5进一步讨论与可如何训练一个或多个机器学习模型相关联的细节。
例如，融合AI模型可将患者的指标(例如，分析物指标或关于图3描述的其他指标)作为输入，并输出SGLT2摄入的最佳剂量和/或频率、患者的euDKA风险分层或其他确定。注意，SGLT2用作示例，并且任何其他抑制剂的剂量/频率可以类似地优化。
在生成一个或多个推荐之后，在框412处，方法400通过向用户发送关于euDKA相关预测和/或生成的治疗推荐的指示(例如，警告、警报或其他类型的通知)继续，其示例如上所述。在某些实施方案中，该指示通过应用程序106传输给患者，其中该指示在显示设备107(例如智能手机或其他计算设备)上显示给用户。在某些实施方案中，除了患者之外或者作为对患者的替代，该指示还被传输给医疗服务提供者。
在某些实施方案中，健康管理系统100的任何一个或多个部件或设备可以包括“共享/关注”功能，以向医疗专业人员、临床医生和/或患者的其他护理人员发出警报、警告、提供推荐以及共享历史和/或预计数据。例如，这种“分享/关注”功能可以包括在连续分析物监测系统104的一个或多个连续分析物传感器202上，和/或在显示设备107上执行的应用程序106上。在某些实施方案中，此类决策支持警报、警告和/或推荐可以针对医疗专业人员、临床医生和/或患者的护理人员(而不是患者)进行定制。在某些实施方案中，此类支持警报、警告和/或推荐可自动提供给医疗专业人员、临床医生和/或患者的其他护理人员。在某些实施方案中，患者可以请求健康管理系统100通过患者与例如与患者相关联的显示设备107的界面或连续分析物传感器202的交互，向医疗专业人员、临床医生和/或患者的其他护理人员提供此类支持警报、警告和/或推荐。支持警报、警告和/或推荐通常可以通过有线/无线通信和/或其他数据传输方式提供给医疗专业人员、临床医生和/或患者的其他护理人员。
在某些实施方案中，由决策支持引擎114部署的机器学习模型包括由训练服务器系统140训练的一个或多个模型，如图1所例示。图5更详细地描述了根据本公开的某些实施方案的用于训练由决策支持引擎114部署的机器学习模型以生成治疗推荐和/或euDKA预测的技术。
在某些实施方案中，方法500用于训练模型以生成治疗推荐和/或与euDKA相关联的预测作为输出。方法500在框502处开始，训练服务器系统(诸如图1所例示的训练服务器系统140)从历史记录数据库或电子医疗记录/电子健康记录(诸如图1所例示的历史记录数据库112)检索数据。如本文所述，历史记录数据库112可为连续分析物监测系统和已连接移动健康应用程序的用户(诸如图1例示的连续分析物监测系统104和应用程序106的用户)提供最新信息和历史信息的储存库，并且为一个或多个不是或以前不是连续分析物监测系统104和/或应用程序106的用户的患者提供数据。在某些实施方案中，历史记录数据库112可以包括一个或多个没有抑制剂使用实例和/或euDKA实例的历史患者的数据集。
在框502处，训练服务器系统140从历史记录数据库112检索数据可包括检索由历史记录数据库112维持的全部信息或任何信息子集。例如，在历史记录数据库112存储针对100,000名患者(例如，非用户和连续分析物监测系统104和应用程序106的用户)的信息的情况下，由训练服务器系统140检索以训练一个或多个机器学习模型的数据可包括针对所有100,000名患者的信息或仅针对这些患者的数据的子集，例如仅与50,000名患者相关联的数据或仅包括过去十年的数据。
作为例示性示例，通过快速医疗互操作性资源(FHIR)、网络应用程序编程接口(API)、健康水平7(HL7)和/或其他计算机接口语言与基于本地部署或云的病历数据库集成，除了能够聚集来自基于云的储存库的不可识别的患者之外，还能够聚集用于基线评估的医疗历史记录。
作为说明性示例，在框502处，训练服务器系统140可以检索历史记录数据库112中存储的100,000名正在接受抑制剂(例如，SGLT2)治疗的患者的信息，以训练模型来确定用于优化用户的抑制剂使用的治疗推荐。100,000名患者中的每名患者都可具有存储在历史记录数据库112中的对应数据记录(例如，基于他们的对应用户配置文件)。每个用户配置文件118可包括信息，诸如参考图3讨论的信息。
然后训练服务器系统140使用记录中的每一个记录中的信息来训练人工智能或ML模型(为了简单起见，在本文中称为“ML模型”)。患者的用户配置文件中包含的信息类型示例已于上文提供。记录中的每一个记录中的信息可被特征化(例如，手动地或通过训练服务器系统140)，从而产生可用作用于训练ML模型的输入特征的特征。例如，患者记录可以包括或用于生成与患者年龄、患者性别、患者BMI、患者职业、分析物指标(例如，患者随时间变化的分析物水平、患者随时间变化的分析物水平变化速率和/或趋势)、患者随时间变化的生理参数、治疗数据、疾病信息等相关的特征。用于训练机器学习模型的特征在不同实施方案中可变化。
在某些实施方案中，从历史记录数据库112检索的每个历史患者记录还与指示抑制剂摄入的剂量和/或频率的标记、与euDKA有关的信息(例如，用户是否经历euDKA)和/或类似指标相关联。用什么标记记录将取决于模型被训练来预测的内容。
在框504处，方法500继续，通过训练服务器系统140基于与历史患者记录相关联的特征和标记来训练一个或多个机器学习模型。在一些实施方案中，训练服务器通过提供特征作为对模型的输入来进行训练。该模型可以是用随机权重和参数初始化的新模型，或者可以是部分或完全预训练的模型(例如，基于先前的训练轮次)。基于输入特征，训练中的模型生成一些输出。在某些实施方案中，该输出可以推荐用户的治疗或治疗的改变，或者提供euDKA的预测。
在某些实施方案中，训练服务器系统140将该所生成的输出和与对应历史患者记录相关联的实际标记进行比较，以基于实际结果与所生成的结果之间的差异来计算损失。然后使用该损失来改进模型的一个或多个内部权重和参数(例如，经由反向传播)，使得模型学习更准确地预测优化的治疗推荐和/或euDKA的发作。
可使用各种机器学习算法中的一种算法来训练上述模型。例如，可使用监督学习算法、神经网络算法、深度神经网络算法、深度学习算法等中的一种算法。
在框506处，训练服务器系统140部署经训练的模型以做出与euDKA相关联的治疗推荐和/或预测。在一些实施方案中，这包括传输经训练模型的某个指示(例如，权重向量)，该指示可用于在另一个设备上实例化该模型。例如，训练服务器系统140可将经训练模型的权重传输给决策支持引擎114。然后，模型可以用于实时评估用户的治疗，预测euDKA的发作，提供治疗推荐等。在某些实施方案中，训练服务器系统140可以通过使用与新患者记录相关联的输入特征和标记以“在线”方式继续训练模型。
此外，如图5所例示的使用历史患者记录进行训练的类似方法也可用于使用特定于患者的记录来训练模型，以创建更个性化的模型来做出与euDKA相关联的治疗推荐和/或预测。例如，使用为特定用户部署的历史患者记录训练的模型可在部署之后被进一步重新训练。例如，可在为特定患者部署模型之后重新训练该模型，以为该患者创建更个性化的模型。更加个性化的模型可能能够基于患者自身的数据(包括患者自身的分析物(例如酮、葡萄糖)指标)(而不是仅仅根据历史患者记录数据)为患者做出更准确的治疗推荐和/或预测euDKA。在一些实施方案中，模型的训练可以包括基于群体健康指标来个体化模型。例如，使用与患者(其与患者共享一个或多个方面)相关联的训练数据集的片段来调整模型可以允许更精细和个体化的治疗推荐。
图6是描绘根据本文公开的某些实施方案的配置用于提供治疗推荐和/或预测euDKA发作的计算设备600的框图。尽管描绘为单个物理装置，但在实施方案中，计算装置600可使用虚拟装置和/或跨多个装置(诸如在云环境中)来实施。如图所例示，计算设备600包括处理器605、存储器610、存储装置615、网络接口625和一个或多个I/O接口620。在例示的实施方案中，处理器605检索和执行储存在内存610中的编程指令，并且存储和检索驻留在存储器615中的应用数据。处理器605通常表示单个CPU和/或GPU、多个CPU和/或GPU、具有多个处理核心的单个CPU和/或GPU等。
通常包括存储器610以表示随机存取存储器(RAM)。存储装置615可以是磁盘驱动器、基于闪存的存储设备等的任何组合，并且可包括固定和/或可移动存储设备，诸如固定磁盘驱动器、存储器模块、可移动存储卡、嵌入式存储器、片上存储器(on-die memory)、高速缓冲存储器、光学存储装置、网络附加存储装置(NAS)或存储区域网络(SAN)。
在一些实施方案中，I/O装置635(诸如键盘、监测器等)可经由I/O接口620连接。此外，计算设备600可经由网络接口625与一个或多个其他设备和部件(诸如用户数据库110和/或历史记录数据库112)通信地耦合。在某些实施方案中，计算装置600通过网络与其他装置通信耦合，所述网络可以包括互联网、本地网络等。网络可以包括有线连接、无线连接或有线连接和无线连接的组合。如图所例示，处理器605、存储器610、存储装置615、网络接口625和I/O接口620通过一个或多个互连件630通信地耦合。在某些实施方案中，计算设备600代表与用户相关联的显示设备107。在某些实施方案中，如上所讨论的，显示设备107可包括用户的笔记本电脑、计算机、智能电话等。在另一个实施方案中，计算装置600是在云端环境中执行的服务器。
在所例示的实施方案中，存储装置615包括用户配置文件118。存储器610包括决策支持引擎16，该决策支持引擎本身包括DAM 116。决策支持引擎114由计算设备600执行以执行图4的方法400中的操作和图5的方法500中的操作，用于以治疗推荐和/或euDKA发作预测的形式提供决策支持。
本文所述的实施方案可通过提供用于改善治疗效果和降低负面影响(例如，euDKA)的药理学剂的剂量和频率的推荐来允许药理学剂(例如，抑制剂、激动剂、激素诸如胰岛素等)的功效和安全性的增加。可以自动地或经由医疗提供者审查和输入来提供推荐。
如上所述，关于图1所述的连续分析物监测系统104可以是包括多分析物传感器的多分析物传感器系统。图7至图8描述了用于测量多种分析物的示例多分析物传感器。
以下的描述和图详细地说明了本公开的示例。本领域技术人员将认识到，本公开的范围涵盖了本公开的许多变型和修改。因此，本文的示例不应被视为限制本公开的范围。为了便于理解本文所公开的示例，下面定义了多个术语。
如本文所用的术语“约”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)允许值或范围的一定程度的可变性，例如，在所述值或所述范围极限的10％以内、5％以内或1％以内，并且包括精确的所述值或范围。
如本文所用，术语“粘附”和“附着”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)例如通过粘合、键合、抓握、相互渗透或融合而保持、结合或粘住。
如本文所用，术语“分析物”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)在生物流体(例如，血液、间质液、脑脊髓液、淋巴液、尿液、汗液、唾液等)中可被分析的物质或化学成分。分析物可以包括天然存在的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些示例中，由感测区域、感测设备和感测方法测量的分析物是葡萄糖。然而，也考虑其他分析物，包括但不限于羧基凝血酶原；酰基肉碱；腺嘌呤磷酸核糖转移酶；腺苷脱氨酶；白蛋白；甲胎蛋白；氨基酸谱(精氨酸(克雷布斯循环)、组氨酸/尿刊酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；雄烯二酮；安替比林；阿拉伯糖醇对映体；精氨酸酶；苯甲酰芽子碱(可卡因)；胆红素、生物素酶；生物蝶呤；c-反应蛋白；肉毒碱；肌肽酶；CD4；血浆铜蓝蛋白；鹅去氧胆酸；氯喹；胆固醇；胆碱酯酶；缀合的1-β羟基-胆酸；皮质醇；肌酸；肌酸激酶；肌酸激酶MM同功酶；肌酸酐；环孢菌素A；d-青霉胺；去乙基氯喹；硫酸脱氢表雄酮；DNA(乙酰化酶多态性、醇脱氢酶、α1-抗胰蛋白酶、囊性纤维化、杜氏营养不良症/贝克型肌肉萎缩症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、血红蛋白A、血红蛋白S、血红蛋白C、血红蛋白D、血红蛋白E、血红蛋白F、D-旁遮普、β-地中海贫血、乙型肝炎病毒、HCMV、HIV-1、HTLV-1、莱伯遗传性视神经病变、MCAD、RNA、PKU、间日疟原虫、21-脱氧皮质醇)；去丁基卤泛群；二氢蝶啶还原酶；白喉/破伤风抗毒素；红细胞精氨酸酶；红细胞原卟啉；酯酶D；脂肪酸/酰基甘氨酸；游离β-人绒毛膜促性腺激素；游离红细胞卟啉；游离甲状腺素(FT4)；游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)；富马酰乙酰乙酸酶；半乳糖/gal-1-磷酸；半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶；庆大霉素；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；谷胱甘肽；谷胱甘肽过氧化物酶；甘油；甘氨胆酸；糖基化血红蛋白；卤泛群；血红蛋白变体；己糖胺酶A；人红细胞碳酸酐酶I；17-α-羟孕酮；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶；免疫反应性胰蛋白酶；β-羟基丁酸酯；酮；乳酸盐；铅；脂蛋白((a)、B/A-1、β)；溶菌酶；甲氟喹；奈替米星；氧；苯巴比妥；苯妥英；植烷酸/降植烷酸；钾、钠和/或其他血液电解质；孕酮；催乳素；脯氨酸酶；嘌呤核苷磷酸化酶；奎宁；反向三碘甲状腺原氨酸(rT3)；硒；血清胰脂肪酶；西索米星；生长调节素C；特异性抗体(腺病毒、抗核抗体、抗ζ抗体、虫媒病毒、奥耶斯基病病毒、登革热病毒、麦地那龙线虫、细粒棘球绦虫、痢疾阿米巴、肠道病毒、贾第鞭毛虫属、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、HIV-1、IgE(特应性疾病)、流感病毒、杜氏利什曼原虫、钩端螺旋体、麻疹/痄腮/风疹、麻风分枝杆菌、肺炎支原体、肌红蛋白、盘尾丝虫、副流感病毒、恶性疟原虫、脊髓灰质炎病毒、铜绿假单胞菌、呼吸道合胞病毒、立克次氏体(恙虫病)、曼氏血吸虫、刚地弓形虫、苍白密螺旋体、克氏锥虫/兰氏锥虫、水泡性气孔炎病毒、班氏吴策线虫、黄热病病毒)；特异性抗原(乙型肝炎病毒，HIV-1)；琥珀酰基丙酮；磺胺多辛；茶碱；促甲状腺素(TSH)；甲状腺素(T4)；甲状腺素结合球蛋白；微量元素；转铁蛋白；UDP-半乳糖-4-差向异构酶；尿素；尿酸；尿卟啉原I合酶；维生素A；白血细胞；和锌原卟啉。在某些示例中，血液或间质液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素也可以构成分析物。分析物可以天然存在于生物流体中，或者是内源性的，例如代谢产物、激素、抗原、抗体等。另选地，分析物可以被引入体内或为外源性的，例如用于成像的造影剂、放射性同位素、化学试剂、基于碳氟化合物的合成血液、或药物或药物组合物，包括但不限于胰岛素；乙醇；大麻(大麻、四氢大麻酚、印度大麻)；吸入剂(一氧化二氮、亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯、氯代烃、烃)；可卡因(裂解可卡因)；兴奋剂(安非他明、甲基苯丙胺、 )；镇静剂(巴比妥类、甲喹酮、安定剂诸如 )；致幻剂(苯环利定、麦角酸、墨斯卡灵、皮约特、裸盖菇素)；麻醉剂(海洛因、可待因、吗啡、鸦片、哌替啶、 芬太尼、 )；特制药物(芬太尼、哌替啶、苯丙胺、甲基苯丙胺和苯环利定的类似物，例如，摇头丸)；合成代谢类固醇；和烟碱。药物和药物组合物的代谢产物也是设想的分析物。还可以分析体内产生的分析物诸如神经化学物质和其他化学物质，例如抗坏血酸、尿酸、多巴胺、去甲肾上腺素、3-甲氧基酪胺(3MT)、3,4-二羟基苯乙酸高香草酸(HVA)、5-羟基色胺(5HT)和5-羟基吲哚乙酸(FHIAA)以及组胺。
如本文所用，短语“分析物测量设备”、“分析物监测设备”、“分析物感测设备”和/或“多分析物传感器设备”是广义的短语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)负责检测或转导与特定分析物或分析物组合相关联的信号的装置和/或系统。例如，这些短语可指(但不限于)负责检测特定分析物或分析物组合的仪器。在一个示例中，该仪器包括传感器，该传感器耦合到设置在外壳内的电路，并且被配置为将与分析物浓度相关联的信号处理成信息。在一个示例中，此类装置和/或系统能够使用与转导(检测)元件组合的生物识别元件来提供特定的定量、半定量、定性和/或半定性分析信息。
如本文所用，术语“两亲性的”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)并且指但不限于同时具有亲水性和疏水性链段或特性的化学化合物或聚合物。
如本文所用，术语“生物传感器”和/或“传感器”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)分析物测量设备、分析物监测设备、分析物感测设备和/或多分析物传感器设备的一部分，该部分负责检测或转导与特定分析物或分析物组合相关联的信号。在一个示例中，生物传感器或传感器通常包括主体、工作电极、参比电极和/或反电极，这些电极耦合到主体并且形成被配置为在电化学反应期间提供信号的表面。一个或多个膜可固定到主体并覆盖电化学反应表面。在一个示例中，此类生物传感器和/或传感器能够使用与转导(检测)元件组合的生物识别元件来提供特定的定量、半定量、定性、半定性分析信号。
如本文所用，短语“感测部分”、“感测膜”和/或“感测机构”是广义的短语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)生物传感器和/或传感器的一部分，该部分负责检测或转导与特定分析物或分析物组合相关联的信号。在一个示例中，感测部分、感测膜和/或感测机构通常包括电极，该电极被配置为在与覆盖电化学反应表面的一个或多个膜的电化学反应期间提供信号。在一个示例中，此类感测部分、感测膜和/或感测机构可使用与转导(检测)元件组合的生物识别元件来提供特定的定量、半定量、定性、半定性分析信号。
如本文所用，术语“基本上”是指大部分或大多数，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、或至少约99.999％或更多、或100％。
如本文所用，短语“基本上不含”可意指不具有或具有微量的，使得存在的材料的量不影响包括该材料的组合物的材料性质，使得该材料占该组合物的约0重量％至约5重量％、或约0重量％至约1重量％、或约5重量％或更少、或少于或等于约4.5重量％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01或约0.001重量％或更少、或约0重量％。
如本文所用，术语“粘附”和“附着”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指但不限于例如通过粘合、键合、抓握、相互渗透或融合而保持、结合或粘住。
如本文所用，短语“屏障细胞层”是广义短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)形成基本上阻断分子和其他物质向可植入设备的输送的细胞(例如，巨噬细胞和异物巨细胞)粘着单层的异物反应的一部分。
如本文所用，术语“生物活性剂”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)对活组织具有影响或引发活组织的应答的任何物质。
如本文可互换使用的短语“生物界面膜”和“生物界面层”是广义短语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)在受者组织与可植入设备之间充当生物保护性界面的可渗透膜(其可包括多个域)或层。术语“生物界面”和“生物保护性”在本文可互换使用。
如本文所用，术语“生物稳定”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)相对抵抗被体内遇到的过程降解的材料。
如本文所用，短语“细胞过程”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)细胞伪足。
如本文所用，短语“细胞附着”是广义短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)细胞和/或细胞过程在分子水平上粘附到材料上，和/或细胞和/或细胞过程附着到微孔材料表面或大孔材料表面上。现有技术中使用的促进细胞附着到其多孔表面上的材料的一个示例是由Millipore(Bedford,Mass.)销售的BIOPORETM细胞培养支持物，并且如Brauker等人的美国专利第5,741,330号中所描述。
如本文所用，术语“辅因子”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)一种或多种物质，该物质的存在有助于酶的分析物相关活性或为酶的分析物相关活性所必需。分析物相关活性可包括但不限于结合、电子转移和化学转化中的任一者或其组合。辅因子包括辅酶、非蛋白质化合物、金属离子和/或金属有机复合物。辅酶包括辅基和共底物。
如本文所用，术语“连续”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)不间断或连续的部分、域、涂层或层。
如本文所用，短语“连续分析物感测”和“连续多分析物感测”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)连续地、持续地和/或间歇地(但定期地)(例如，约每秒或更短时间至约一周或更长时间一次)执行分析物浓度的监测的时期。在另外的示例中，约每2秒、3秒、5秒、7秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、35秒、40秒、45秒、50秒、55秒或60秒至约1.25分钟、1.50分钟、1.75分钟、2.00分钟、2.25分钟、2.50分钟、2.75分钟、3.00分钟、3.25分钟、3.50分钟、3.75分钟、4.00分钟、4.25分钟、4.50分钟、4.75分钟、5.00分钟、5.25分钟、5.50分钟、5.75分钟、6.00分钟、6.25分钟、6.50分钟、6.75分钟、7.00分钟、7.25分钟、7.50分钟、7.75分钟、8.00分钟、8.25分钟、8.50分钟、8.75分钟、9.00分钟、9.25分钟、9.50分钟或9.75分钟一次执行分析物浓度的监测。在另外的示例中，约10分钟、20分钟、30分钟、40分钟或50分钟至约每1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时一次执行分析物浓度的监测。在另外的示例中，约每8小时至约每12小时、16小时、20小时或24小时一次执行分析物浓度的监测。在另外的示例中，约每天至约每1.5天、2天、3天、4天、5天、6天或7天一次执行分析物浓度的监测。在另外的示例中，约每周至约每1.5周、2周、3周或更多周一次执行分析物浓度的监测。
如本文所用，术语“同轴”应当被广义地解释为包括具有围绕芯沿着共享轴线对准的元件的传感器架构，该芯可被配置为具有圆形、椭圆形、三角形、多边形或其他横截面，此类元件可包括电极、绝缘层或可围绕芯层周向定位的其他元件，诸如芯电极或芯聚合物线。
如本文所用，术语“耦合”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)两个或更多个系统元件或部件被配置为电子地附接、机械地附接、热附接、可操作地附接、在化学上附接或以其他方式附接中的至少一者。例如，如果一个元件与另一元件共价地连接、连通地连接、静电地连接、热连接、机械连接、磁连接或离子地相关联，或被另一元件物理地截留、吸附或吸收，则该元件被“耦合”。类似地，如本文所用的短语“可操作地连接”、“可操作地链接”和“可操作地耦合”可以指一个或多个部件以促进部件之间的至少一个信号的传输的方式联结到另一部件上。在一些示例中，部件是相同结构的一部分和/或彼此集成，如共价地、静电地、机械地、热地、磁地、离子地相关联，或物理地截留或吸收(即，“直接耦合”，如没有居间元件)。在其他示例中，部件经由远程装置连接。例如，一个或多个电极可以用于检测样本中的分析物并且将该信息转换成信号；然后可以将该信号传输到电路。在该示例中，电极“可操作地链接”到电子电路。如本文所用的短语“可移除地耦合”可以指两个或更多个系统元件或部件被配置为或已经电子地、机械地、热地、可操作地、在化学上或以其他方式附接并且在不损坏任何耦合的元件或部件的情况下被分离。如本文所用，短语“永久耦合”可指两个或更多个系统元件或部件，它们被配置为或已经电地、机械地、热地、可操作地、在化学上或以其他方式附接，但是在不损坏耦合的元件或部件中的至少一者的情况下不能被解耦合
如本文所用，术语“确定的边缘”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)在层、域、涂层或部分之间裂状的明显边缘或边界。“确定的边缘”与在层、域、涂层或部分之间的逐渐过渡相反。
如本文所用，术语“不连续”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)不连贯的、间断的或分离的部分、层、涂层或域。
如本文所用，术语“远的”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)区域与参比的点(诸如起点或附接点)间隔相对较远。
如本文所用，术语“域”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)膜系统的区域，其可以是层、均匀或非均匀梯度(例如，膜的各向异性区域)，或能够感测一种、两种或更多种分析物的膜的部分。本文所讨论的域可以形成为单层、两层或更多层、双层对或它们的组合。
如本文所用，术语“漂移”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)与受者系统分析物浓度(例如，受者餐后葡萄糖浓度)变化无关的随时间推移的信号进行性增加或减少。虽然不希望受理论所束缚，但据信漂移可能是葡萄糖向传感器的转运的局部减少的结果，例如，由于异物囊(FBC)的形成，或由于围绕传感器的间质液的量不足，这导致氧和/或葡萄糖向传感器的转运减少。在一个示例中，局部间质液的增加可以减缓或减少漂移并且因此改善传感器性能。漂移还可以是传感器电子器件或用于补偿噪声或其他异常的算法模型的结果，所述噪声或其他异常可以与例如皮安培范围、飞安培范围、纳安培范围、微安培范围、毫安培范围、安培范围等中的电信号一起发生。
如本文可互换使用的短语“药物释放膜”和“药物释放层”均为广义短语，并且各自将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)可渗透一种或多种生物活性剂的可渗透膜或半透性膜。在一个示例中，“药物释放膜”和“药物释放层”通常具有几微米或更厚的厚度，并且由两个或更多个域构成。在一个示例中，药物释放层和/或药物释放膜与生物界面层和/或生物界面膜基本上相同。在另一个示例中，药物释放层和/或药物释放膜不同于生物界面层和/或生物界面膜。
如本文所用，术语“电化学反应表面”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)发生电化学反应的电极的表面。在一个示例中，该反应是法拉第反应，并且导致表面与其环境之间的电荷转移。在一个示例中，由分析物在表面上被氧化的酶催化反应产生的过氧化氢导致可测量的电子流。例如，在葡萄糖的检测中，葡萄糖氧化酶产生过氧化氢(H2O2)作为副产物。H2O2与工作电极的表面反应，产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，从而产生所检测到的电子流。在反电极中，可还原物质(例如O2)在电极表面被还原，以便平衡由工作电极产生的电流。
如本文所用，术语“电解”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)通过一种或多种酶、辅因子或介体直接或间接对化合物进行电氧化或电还原(统称为“氧化还原”)。
如本文所用，短语“硬链段”是广义的短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)共聚物的元素，例如聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯或聚氨酯脲共聚物，其赋予抗性性质，例如抗弯曲性或抗扭曲性。短语“硬链段”可进一步表征为结晶、半结晶或玻璃状材料，其具有通过动态扫描量热法确定的通常高于环境温度的玻璃化转变温度(“Tg”)。用于制备聚碳酸酯聚氨酯或聚氨酯脲硬链段的示例性硬链段元素包括降冰片烷二异氰酸酯(NBDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、1,3-亚苯基二异氰酸酯(MPDI)、反式-1,3-双(异氰酸甲基)环己烷(1,3-H6XDI)、双环己基甲烷-4,4’-二异氰酸酯(HMDI)、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、反式-1,4-双(异氰酸甲基)环己烷(1,4-H6XDI)、1,4-环己基二异氰酸酯(CHDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯(PPDI)、3,3’-二甲基-4,4’-联苯二异氰酸酯(TODI)、1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)或它们的组合。
如本文所用，术语“受者”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)哺乳动物，例如人类。
如本文所用，术语“留置”、“内置”、“植入”或“可植入”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)包括传感器的物体，该传感器以以下方式插入或被配置为以以下方式插入：皮下插入(即在皮肤与肌肉之间的脂肪层中)、皮内插入(即穿透角质层并定位在皮肤的表皮或真皮层内)或经皮插入(即穿透、进入或穿过完整的皮肤)，这可导致传感器具有体内部分和体外部分。术语“留置”还涵盖被配置为皮下、皮内或经皮插入的物体，无论其是否已经被如此插入。
如本文所用，短语“可插入表面区域”是广义短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)分析物传感器的可插入部分的表面区域，包括但不限于在如本文所述的分析物传感器中的几何表面区域，例如平面、平坦或基本平面和/或同轴利用衬底。
如本文所用，短语“可插入体积”是广义短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)在如本文所述的分析物传感器的可插入部分的插入路径前方和旁边的体积、以及为了插入分析物传感器的可插入部分而在皮肤中制造的切口。可插入体积还包括径向地或与插入路径前方和旁边的体积垂直的至多5mm。
如本文所用，术语“干扰物”和“干扰物质”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)干扰传感器中感兴趣的分析物的测量以产生不准确地表示分析物测量的信号的效应和/或物质。在电化学传感器的一个示例中，干扰物质是由于在电化学活性表面上的反应而产生非分析物特异性信号的化合物。
如本文所用，术语“体内”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且包括(但不限于此)适于插入受者活体内和/或存在于受者活体内的设备(例如，传感器)的部分。
如本文所用，术语“离体”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且包括(但不限于此)适于保留和/或存在于受者活体外部的设备(例如，传感器)的部分。
如本文所用，术语“机器存储介质”、“设备存储介质”、“计算机存储介质”(统称为“机器存储介质”)意指同一事物并且可以在本公开中互换地使用。该术语是指存储可执行指令和/或数据的单个或多个存储设备和/或介质(例如，集中式或分布式数据库，和/或相关联的高速缓存和服务器)，以及包括多个存储装置或设备的基于云的存储系统或存储网络。因此，这些术语应当包括但不限于固态存储器以及光和磁介质，包括处理器内部或外部的存储器。机器存储介体、计算机存储介体和/或设备存储介体的具体示例包括非易失性存储器，例如包括半导体存储器设备，例如可擦除可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程设备；磁盘，例如内部硬盘和可移动磁盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM盘。术语机器存储介体、计算机存储介体和设备存储介体具体地排除载波、调制数据信号和其他此类介体，其中至少一些被涵盖在下面讨论的术语“信号介质”下。
如本文所用，术语和短语“介体”和“氧化还原介体”是广义的术语和短语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)能够在分析物、分析物前体、分析物替代物、分析物还原或分析物氧化酶或辅因子与保持一定电位的电极表面之间直接或间接进行电子转移的任何化合物或化合物的集合。在一个示例中，介体从一种或多种酶或辅因子接受电子或将电子转移至一种或多种酶或辅因子，和/或与传感器系统电极交换电子。在一个示例中，介体包括可电还原的和可电氧化的离子、络合物，或者具有高于或低于标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电位的氧化还原电位，例如，高于或低于SCE的氧化还原电位约50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700或750毫伏是能够可逆氧化和还原反应的过渡金属配位的有机分子。在其他示例中，介体可以是能够进行可逆氧化和还原反应的有机分子或金属。
如本文所用，术语“膜”是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)被配置为执行以下功能的结构，该功能包括但不限于：保护暴露的电极表面免受生物环境影响、分析物的扩散阻力(限制)、充当用于使酶促反应能够进行的催化剂(例如，一种或多种酶)的基质、限制或阻断干扰物质、在传感器界面的电化学反应表面处提供亲水性、充当受者组织和与可植入设备之间的界面、经由药物(或其他物质)释放调节受者组织响应以及它们的组合。当在本文中使用时，术语“膜”和“基质”意在可互换使用。
如本文所用，短语“膜系统”是广义短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)可以由两个或更多个域、两层或更多层或一个域内的两层或更多层组成并且通常由几微米或更大厚度的材料构成的可渗透膜或半透性膜，其可渗透氧并且可选地可渗透例如葡萄糖或另一种分析物。在一个示例中，膜系统包括酶，该酶使得分析物反应能够发生，由此可测量分析物的浓度。
短语“机器可读介质”、“计算机可读介质”和“设备可读介质”表示相同的事物，并且在本公开中可以互换使用。该短语包括可操作地耦合到传感器、生物传感器、分析物感测设备或分析物监测设备的机器存储介质和信号介质。因此，该短语包括可操作地耦合到传感器、生物传感器、分析物感测设备或分析物监测设备的存储设备/介质和载波/调制数据信号。
如本文所用，术语“微小”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)在不放大的情况下不可见的大约10-6m的小物体或尺度。术语“微小”与术语“大”相反，术语“大”是指在不放大的情况下可见的大物体。类似地，术语“纳米”是指大约10-9m的小物体或尺度。
如本文所用，术语“噪声”是广义术语并且以其普通的含义使用，包括但不限于由传感器或传感器电子器件检测到的与分析物浓度无关并且可能导致传感器性能降低的信号。在传感器插入后的几个小时(例如，约2小时至约24小时)期间已经观察到一种类型的噪声。在前24小时之后，噪声可能消失或减少，但在一些宿主中，噪声可能持续约三天至四天。在一些情况下，可以使用预测建模、人工智能和/或算法手段来减少噪声。在其他情况下，可以通过例如使用具有至少一种生物活性剂的药物释放层解决与植入的传感器的存在相关的免疫应答因子来减少噪声。例如，可以确定如本发明所公开的一种或多种示例性生物传感器的噪声，然后定性地或定量地比较。举例来说，获得具有固定采样间隔(以pA为单位)的原始信号时间序列，可以例如通过应用三阶低通数字切比雪夫II型滤波器来获得原始信号时间序列的平滑版本。可以使用其他平滑算法。在每个采样间隔，可以计算以pA为单位的绝对差值，以提供平滑的时间序列。可以使用以pA/mg/dL为单位的葡萄糖灵敏度时间序列将该平滑的时间序列转换成以mg/dL为单位(“噪声”的单位)，其中通过使用原始信号与参比血糖测量(例如，从血糖仪获得)之间的数学模型来推导出葡萄糖灵敏度时间序列。可选地，时间序列可以根据需要聚集例如按小时或天来聚集。具有本发明所公开的药物释放层和一种或多种生物活性剂的不同示例性生物传感器之间的对应时间序列的比较提供了噪声改善的定性或定量确定。
如本文所用，术语“可选的”或“可选地”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。
如本文所用，术语“平面”将被广义地解释为描述传感器架构，该传感器架构具有至少包括第一表面和相对的第二表面的基底，并且例如包括布置在基底的一个或多个表面或边缘上的多个元件。该多个元件可包括导电层或绝缘层或被配置为作为电路操作的元件。该多个元件可或可不电耦合或以其他方式耦合。在一个示例中，平面包括分离相对表面的一个或多个边缘。
如本文所用，术语“近的”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)与特定参比点比较在各种元件之间的空间关系。例如，设备的一些示例包括具有生物界面层和酶域或层的膜系统。如果传感器被认为是参比点并且酶域被定位成比生物界面层更靠近传感器，则与生物界面层相比，酶域与传感器更接近。
如本文所用，短语和术语“处理器模块”和“微处理器”各自是广义短语和术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)被设计为使用逻辑电路执行算术或逻辑运算的计算机系统、状态机、处理器等，该逻辑电路响应于并处理驱动计算机的基本指令。
如本文所用，术语“半连续”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)包括一个或多个连续和非连续部分、涂层、域或层的部分、涂层、域或层。例如，在感测区域周围而不是关于感测区域设置的涂层是“半连续的”。
如本文所用，短语“感测部分”、“感测膜”和/或“感测机构”是广义的短语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)生物传感器和/或传感器的一部分，该部分负责检测或转导与特定分析物或分析物组合相关联的信号。在一个示例中，感测部分、感测膜和/或感测机构通常包括电极，该电极被配置为在与覆盖电化学反应表面的一个或多个膜的电化学反应期间提供信号。在一个示例中，此类感测部分、感测膜和/或感测机构能够使用与转导和/或检测元件组合的生物识别元件来提供特定的定量、半定量、定性、半定性分析信号。
在分析物测量设备、生物传感器、传感器、感测区域、感测部分或感测机构的一般操作期间，生物样本(例如血液或间质液)或其组分直接地或在穿过一个或多个膜之后接触酶(例如葡萄糖氧化酶)、DNA、RNA或蛋白质或适体(例如具有一个或多个分析物结合区域的一种或多种周质结合蛋白(PBP)或其突变体或融合蛋白，每个区域能够特异性地或可逆地结合至少一种分析物和/或与其反应)。生物样本或其组分与分析物测量设备、生物传感器、传感器、感测区域、感测部分或感测机构的相互作用导致信号转导，该信号转导允许定性、半定性、定量或半定量确定生物样本中的分析物水平，例如葡萄糖、酮、乳酸盐、钾等。
在一个示例中，感测区域或感测部分可包括导电基底的至少一部分或导电表面的至少一部分(例如导线(同轴)或导电迹线或包括基本上平面的迹线的基本上平面的基底)以及膜。在一个示例中，感测区域或感测部分可以包括非导电主体；在该主体上的一个位置处形成电化学反应性表面并且在该主体上的另一个位置处形成电子连接的工作电极、参比电极和反电极(可选的)；以及附着于该主体并且覆盖该电化学反应性表面的感测膜。在一些示例中，感测膜还包括酶域(例如酶域)和电解质相(例如包括下文进一步描述的含电解质流体的自由流动液相)。这些术语足够广泛以包括整个设备或仅其感测部分(或其间的某物)。
在另一示例中，感测区域可包括一种或多种周质结合蛋白(PBP)(包括其突变体或融合蛋白)，或具有一个或多个分析物结合区域的适体，每个区域能够特异性地并且可逆地结合至少一种分析物。适体的改变或PBP的突变可有助于或改变一个或多个结合常数、长期蛋白质稳定性(包括热稳定性)，以将蛋白质结合至特定的包封基质、膜或聚合物或者附着可检测的报告基团或“标记”，以指示结合区域的变化或转导与生物流体中存在的一种或多种分析物相对应的信号。结合区域变化的具体示例包括但不限于疏水性/亲水性环境变化、三维构象变化、蛋白质结合区域中氨基酸/核酸侧链取向的变化和结合区域的氧化还原状态。结合区域的此类变化提供了与生物流体中存在的一种或多种分析物对应的可检测信号的转导。
在一个示例中，感测区域确定一种或多种分析物之间的选择性，使得只有必须测量的分析物产生(转导)可检测信号。选择可以基于感测区域对分析物的任何化学或物理识别，其中分析物的化学组成未改变，或其中感测区域引起或催化分析物的反应，该反应改变分析物的化学组成。
如本文所用，术语“敏感度”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)由预定量(单位)的测量分析物产生的信号(例如，呈电流和/或电压的形式)的量。例如，在一个示例中，对于每1mg/dL的分析物，传感器具有约1皮安培至约100皮安培电流的敏感度(或斜率)。
短语“信号介质”或“传输介质”应被认为包括任何形式的调制数据信号、载波等。短语“调制数据信号”是指其一个或多个特性以在信号中对信息进行编码的方式设置或改变的信号。
如本文所用的短语和术语“小直径传感器”、“小结构传感器”和“微传感器”是广义短语和术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)在至少一个维度上小于约2mm的感测机构。在另外的示例中，感测机构在至少一个维度上小于约1mm。在一些示例中，感测机构(传感器)小于约0.95mm、0.9mm、0.85mm、0.8mm、0.75mm、0.7mm、0.65mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm。在一些示例中，感测机构的独立测量的长度、宽度、直径、厚度或周长的最大尺寸不超过约2mm。在一些示例中，感测机构是共轴传感器，其中该传感器的直径小于约1mm，参见例如授予Ward等人的美国专利第6,613,379号和授予Brister等人的美国专利第7,497,827号，这两篇专利全文以引用方式并入本文。在一些另选示例中，感测机构包括沉积在平面或基本上平面的衬底上的电极，其中可植入部分的厚度小于约1mm，参见例如授予Say等人的美国专利第6,175,752号和授予Mastrototaro等人的美国专利第5,779,665号，这两篇专利均全文以引用方式并入本文。
如本文所用，短语“软链段”是广义的短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)共聚物的元素，例如聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯或聚氨酯脲共聚物，其向链赋予柔性。短语“软链段”还可表征为具有低Tg(例如通常不高于环境温度或正常哺乳动物体温的Tg)的无定形材料。
如本文所用，短语“固体部分”是广义术语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于此)膜材料的部分，其具有界定空腔、空隙或其他非固体部分的机械结构。
如本文所用，术语“转导”和它们的语法等同物是广义的术语，并且将向本领域普通技术人员给出它们的普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)光学、电学、电化学、声学/机械或色度技术和方法。电化学属性包括电流和/或电压、电感、电容、阻抗、跨导和电位。光学属性包括吸光度、荧光/磷光、荧光/磷光衰减速率、波长偏移、双波相位调制、生物/化学发光、反射率、光散射和折射率。例如，感测区域将分析物的识别转导成半定量或定量信号。
如本文所用，短语“转导元件”是广义的短语，并且将向本领域普通技术人员给出其普通和惯用的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且是指(但不限于)能够直接或间接促进与所识别分析物的存在和/或浓度相对应的可检测信号转导的分析物识别部分。在一个示例中，转导元件是一种或多种酶、一种或多种适体、一种或多种离子载体、一种或多种捕获抗体、一种或多种蛋白质、一种或多种生物细胞、一种或多种寡核苷酸和/或一种或多种DNA或RNA部分。可在各种时间长度内在体内使用经皮连续多分析物传感器。本文所讨论的连续多分析物传感器系统可以是经皮设备，因为设备的一部分可通过受者皮肤插入并进入下面的软组织中，而设备的一部分保留在受者皮肤的表面上。在一个方面，为了在短期内克服与噪声或其他传感器功能相关联的问题，一个示例采用促进在传感器周围形成流体囊的材料，例如在传感器与周围组织之间产生空间的多孔生物界面膜或基质等架构。在一些示例中，传感器设置有被适配用于在传感器与受者组织之间提供流体囊的间隔物。据信，该间隔物(例如生物界面材料、基质、结构等，如本文别处更详细地描述的)将氧和/或葡萄糖转运到传感器。
膜系统
本文所公开的膜系统适合用于与生物流体接触的分析物测量设备。例如，膜系统可以与分析物测量设备(诸如用于监测和确定生物流体中分析物水平的设备，例如用于监测患有糖尿病的个体的葡萄糖水平的设备)一起使用。在一些示例中，分析物测量设备是连续式设备。分析物测量设备可采用任何合适的感测元件来提供原始信号，包括但不限于涉及酶元件、化学元件、物理元件、电化学元件、分光光度测定元件、电流测定元件、电位测定元件、偏振测定元件、热测定元件、辐射测定元件、免疫化学元件等的感测元件。
用于前述多分析物系统和设备的合适的膜系统可包括例如在美国专利第6,015,572号、美国专利第5,964,745号和美国专利第6,083,523号中公开的膜系统，它们的全部内容以引用方式并入本文，以参考它们对膜系统的教导。
通常，膜系统包括多个域，例如电极域、干扰域、酶域、电阻域和生物界面域。可使用已知的薄膜技术(例如，气相沉积、喷涂、电沉积、浸渍、刷涂、膜涂、滴涂等)将膜系统沉积在暴露的电活性表面上。在膜材料沉积之后可应用附加步骤，例如干燥、退火和固化(例如，UV固化、热固化、湿固化、辐射固化等)以增强某些属性，诸如机械属性、信号稳定性和选择性。在典型的工艺中，在沉积电阻域膜之后，形成“干膜”厚度为约0.05微米(μm)或更小至约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm或16μm的生物界面/药物释放层。“干膜”厚度是指通过标准涂覆技术由涂层配制物流延而成的固化膜的厚度。
在某些示例中，生物界面/药物释放层由生物界面聚合物形成，其中该生物界面聚合物包括一个或多个膜域和一个或多个两性离子重复单元，膜域包括聚氨酯和/或聚脲链段。在一些示例中，生物界面/药物释放层涂层由在聚合物和非离子亲水性聚环氧乙烷链段中结合了羧基甜菜碱基团的聚氨酯脲形成，其中聚氨酯脲聚合物根据预定涂层配方溶解在有机或非有机溶剂体系中，并且与异氰酸酯交联剂交联并且在约50℃的中等温度下固化。溶剂体系可以是单一溶剂或溶剂混合物，以帮助聚合物的溶解或分散。溶剂可以是选择作为聚合介质或在聚合完成后添加的溶剂。溶剂选自沸点较低的溶剂，以促进干燥并且对于植入物应用具有较低毒性。这些溶剂的示例包括脂肪族酮、酯、醚、醇、烃等。
取决于生物界面/药物释放层的最终厚度和溶液粘度(与聚合物固体的百分比相关)，可在所选工艺的单个步骤或多个重复步骤(诸如浸渍)中施加涂层，以构建期望厚度。而在其他示例中，生物保护性聚合物由在聚合物和非离子亲水性聚环氧乙烷链段中结合了羧酸基团和羧基甜菜碱基团的聚氨酯脲形成，其中聚氨酯脲聚合物溶解在涂层制剂中的有机或非有机溶剂体系中，并且与碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或聚碳化二亚胺交联剂)交联并且在约50℃的中等温度下固化。在一个示例中，使用聚碳化二亚胺交联剂。
在其他示例中，生物界面/药物释放层涂层由在聚合物和非离子亲水性聚环氧乙烷链段中结合了磺基甜菜碱基团的聚氨酯脲形成，其中聚氨酯脲聚合物根据预定涂层配方溶解在有机或非有机溶剂体系中，并且与异氰酸酯交联剂交联并且在约50℃的中等温度下固化。溶剂体系可以是单一溶剂或溶剂混合物，以帮助聚合物的溶解或分散。溶剂可以是选择作为聚合介质或在聚合完成后添加的溶剂。溶剂选自沸点较低的溶剂，以促进干燥并且对于植入物应用具有较低毒性。这些溶剂的示例包括脂肪族酮、酯、醚、醇、烃等。
取决于生物界面/药物释放层的最终厚度和溶液粘度(与聚合物固体的百分比相关)，可在所选工艺的单个步骤或多个重复步骤(诸如浸渍)中施加涂层，以构建期望厚度。而在其他示例中，生物界面聚合物由在聚合物和非离子亲水性聚环氧乙烷链段中结合了不饱和烃基团和磺基甜菜碱基团的聚氨酯脲形成，其中聚氨酯脲聚合物溶解在涂层制剂中的有机或非有机溶剂体系中，并且在引发剂的存在下用热或辐射(包括UV、LED光、电子束等)交联，并且在约50℃的中等温度下固化。不饱和烃的示例包括烯丙基、乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯烃、炔烃等。
在一些示例中，使用系链。系链是不参与感测中涉及的(电)化学反应，但与膜的(电)化学活性组分形成化学键的聚合物或化学部分。在一些示例中，这些键是共价键。在一个示例中，可在形成膜的一个或多个夹层之前在溶液中形成系链，其中系链将两种(电)化学活性组分彼此直接结合，或者另选地，系链将(电)化学活性组分结合至聚合物主链结构。在另一示例中，(电)化学活性组分与具有可调长度的交联剂(和可选的聚合物)一起共混合，并且系留反应作为原位交联发生。系留可用于维持NAD(P)H的预定数量的自由度以进行有效的酶催化，其中“有效的”酶催化导致分析物传感器连续监测一种或多种分析物达约5天至约15天或更长的时期。
膜制造
聚合物可通过基于溶液的技术，诸如喷涂、浸渍、浇铸、静电纺丝、气相沉积、旋涂、涂覆等进行加工。水基聚合物乳液可通过与用于溶剂基材料的那些方法类似的方法来制造成膜。在这两种情况下，挥发性液体(例如，有机溶剂或水)的蒸发都会留下聚合物膜。沉积膜或层的交联可通过许多方法使用多官能反应性成分来进行。液体体系可通过热、湿气、高能辐射、紫外光或通过完成反应而固化，从而在模具中或在待涂覆的基底上产生最终聚合物。
在一些示例中，可以通过在含表面活性基团的聚合物、含官能团的聚合物、具有两性离子基团的聚合物(或其前体或衍生物)以及它们的组合之间产生共价交联来调节和/或控制膜的润湿特性(以及通过延伸传感器表现出的传感器漂移的程度)。交联可以对膜结构具有显著影响，这进而又可以影响膜的表面润湿特性。交联也可以影响膜的拉伸强度、机械强度、吸水速率和其他特性。
交联的聚合物可以具有不同的交联密度。在某些示例中，使用交联剂来促进各层之间的交联。在其他示例中，代替(或除此之外)上述交联技术，使用热来形成交联。例如，在一些示例中，由于高温，可以在两种聚合物之间形成酰亚胺和酰胺键。在一些示例中，进行光交联以在聚阳离子层和聚阴离子层之间形成共价键。光交联的一个主要优点是它提供了模式化的可能性。在某些示例中，使用光交联进行模式化以修改膜结构并因此调节膜和膜系统的润湿属性，如本文所讨论的。
可通过至少如本文所讨论的方法制备具有被官能化以允许交联的域或链段的聚合物。例如，具有含亲电子官能团(例如，羰基、醛、酸酐、酯、酰胺、异氰基、环氧基、烯丙基或卤代基团)的芳香族链段或脂肪族链段的聚氨酯脲聚合物可与具有多个亲核基团(例如，羟基、胺、脲、氨基甲酸酯或硫醇基团)的交联剂进行交联。在另外的示例中，具有含亲核官能团的芳香族链段或脂肪族链段的聚氨酯脲聚合物可以与具有多个亲电子基团的交联剂进行交联。在一个示例中，使用聚碳化二亚胺交联剂。还另外，具有含亲核官能团或亲电子官能团的亲水性链段的聚氨酯脲聚合物可以与具有多个亲电子官能团或亲核基团的交联剂进行交联。聚氨酯脲上的不饱和官能团也可以通过与多价自由基试剂反应而用于交联。合适的交联剂的非限制性示例包括异氰酸酯、碳二亚胺、戊二醛、氮丙啶、硅烷或其他醛、环氧、丙烯酸酯、基于自由基的试剂、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEG-DE)或过氧化二枯基(DCP)。在一个示例中，相对于在共混交联剂和聚合物时添加的这些成分的总干重，添加约0.1重量％至约15重量％的交联剂。在另一示例中，相对于在共混交联剂和聚合物时添加的这些成分的总干重，添加约1重量％至约10重量％的交联剂。在又一示例中，相对于在共混交联剂和聚合物时添加的这些成分的总干重，添加约5重量％至约15重量％的交联剂。在固化过程期间，认为基本上所有的交联剂发生反应，在最终的膜中基本上没有留下可检测到的未反应的交联剂。
本文所公开的聚合物可被配制成混合物，该混合物可使用诸如喷涂、自组装单层(SAM)、涂抹、浸涂、气相沉积、模塑、3D印刷、狭缝式涂层、皮喷射印刷(pico jetprinting)、压电喷墨印刷、平版印刷技术(例如，光刻法)、微米和纳米移液印刷技术、丝网印刷等方法拉伸成膜或施加到表面。然后可将混合物在高温(例如，约30℃至约150℃)下固化。其他合适的固化方法可包括例如紫外辐射、电子束或γ辐射。
在一些情况下，使用包括配置有生物保护性和/或药物释放膜的传感器的连续多分析物监测系统，据信异物反应是围绕植入设备的延长植入的主要事件，并且可被管理或操纵以支持而非阻碍或阻断分析物转运。在另一方面，为了延长传感器的寿命，一个示例例如在多孔生物界面膜内采用促进血管化组织向内生长的材料。例如，组织向内生长到围绕传感器的多孔生物界面材料中可在延长的时间段(例如，数周、数月或数年)内促进传感器功能。已经观察到组织床的向内生长和形成可能花费多达3周。组织向内生长和组织床形成被认为是异物反应的一部分。如本文将讨论的，可通过使用围绕传感器并促进组织和微脉管系统随时间推移向内生长的多孔生物保护性材料来操纵异物反应。
因此，如本文示例中所讨论的传感器可包括生物界面层。与药物释放层类似，生物界面层可包括但不限于例如包括固体部分和互连腔的多孔生物界面材料，所有这些均在本文别处更详细地描述。生物界面层可用于长期改善传感器功能(例如，在组织向内生长之后)。
因此，如本文示例中所讨论的传感器可包括药物释放膜，该药物释放膜至少部分地充当生物界面膜或与生物界面膜组合。药物释放膜可包括例如包括具有亲水性和可选的疏水性域的硬-软链段聚合物的材料，所有这些均在本文别处更详细地描述，可用于长期改善传感器功能(例如，在组织向内生长之后)。在一个示例中，包括具有亲水性和可选的疏水性域的硬-软链段聚合物的材料被配置为释放地塞米松或醋酸地塞米松的衍生物形式与地塞米松的组合，从而实现抗炎剂的一种或多种不同释放速率并且延长传感器的使用寿命。本公开的其他合适的药物释放膜可选自有机硅聚合物；聚四氟乙烯；膨胀型聚四氟乙烯；聚乙烯-共-四氟乙烯；聚烯烃；聚酯；聚碳酸酯；生物稳定的聚四氟乙烯；聚氨酯的均聚物、共聚物、三元共聚物；聚丙烯(PP)；聚氯乙烯(PVC)；聚偏二氟乙烯(PVDF)；聚乙烯醇(PVA)；聚醋酸乙烯酯；乙烯醋酸乙烯酯(EVA)；聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚醚醚酮(PEEK)；聚酰胺；聚氨酯及其共聚物和共混物；聚氨酯脲聚合物及其共聚物和共混物；纤维素聚合物及其共聚物和共混物；聚(环氧乙烷)及其共聚物和共混物；聚(环氧丙烷)及其共聚物和共混物；聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物；纤维素；水凝胶聚合物；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)及其共聚物和共混物；甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)及其共聚物和共混物；聚丙烯腈-聚氯乙烯(PAN-PVC)及其共聚物和共混物；丙烯酸共聚物及其共聚物和共混物；尼龙及其共聚物和共混物；聚二氟乙烯；聚酸酐；聚(l-赖氨酸)；聚(L-乳酸)；甲基丙烯酸羟乙酯及其共聚物和共混物；羟磷灰石及其共聚物和共混物。
感测机构
一般来讲，本公开的分析物传感器包括感测机构，该感测机构在其至少一部分中具有小结构(例如，有小结构的微直径或小直径传感器)，例如共轴或平面传感器。如本文所用，“小结构”是指至少一个尺寸小于约1mm的架构。小结构感测机构可以是基于同轴的、或基于衬底的(平坦的或基本上平面的衬底，其可以是单面的或双面的，其可以或可以在任何侧面或表面上包括一个或多个传感器元件)、或任何其他架构。在一些另选示例中，术语“小结构”也可以指稍大的结构，诸如其最小维度大于约1mm的那些，然而，该构造(例如，质量或尺寸)被设计成使得由于尺寸和/或质量引起的异物反应最小化。
本公开包括具有两个或更多个传感器的传感器系统，每个传感器被配置为感测不同的分析物。两个或更多个传感器可被配置为独立地或同时地起作用，以同时地、顺序地和/或随机地(其包括可以皮秒、纳秒、毫秒、秒或分钟独立地发生的事件)或以交替或重叠的方式感测两种或更多种分析物。传感器系统的两个或更多个传感器可以能够通信地方式联接到电子器件，例如单个发射器或接收器。传感器系统的两个或更多个传感器可以能够通信地方式联接到分开的独立电子器件。
在连续分析物监测系统的一个示例中，第一单个传感器被配置为连续监测至少第一分析物(例如，葡萄糖、甘油、乳酸盐、胆红素、氧等)和第二不同的分析物。在此示例中，单个传感器可以包括被配置为监测至少第一分析物和第二分析物的单个同轴或平面传感器。在另一示例中，第一传感器被配置为监测第一分析物，并且第二传感器被配置为连续监测第二分析物(例如，酮)。第一传感器和第二传感器中的每一个可以是平面的、基本上平面的、或同轴的、或两个或更多个顶部、侧面或横截面几何形状的组合。在一个示例中，第一传感器和第二传感器中的每一个以能够通信地方式联接到相同的传感器电子器件和联网元件以连续地监视设备并向该设备提供反馈，该设备例如是移动设备、平板电脑、膝上型电脑、可穿戴技术(衣服、珠宝、其他附件)或其他IoT(物联网)设备或设备的组合。在另一示例中，第一传感器和第二传感器以能够通信地方式联接到独立的传感器电子器件和联网元件。第一传感器和第二传感器中的每一个通过皮肤层定位在受试者的皮下层中。在另一示例中，传感器系统被配置为具有第一传感器和第二传感器两者的单片传感器主体，其电极被配置为检测两种或更多种分析物。传感器系统的至少一种多个电极被配置为检测第一分析物，并且第二多个电极被配置为检测第二分析物。该传感器系统通过皮肤层定位在受试者的皮下层中。在又另一示例中，传感器系统包括第一传感器和第二传感器，其中传感器系统的每个传感器包括一个或多个光纤元件(fiber element)。例如，诸如第一传感器和第二传感器的两个或更多个传感器可离体、体内或离体且体内以电、机械或以其他方式联接在一起。传感器系统的第一传感器和第二传感器中的每一个通过皮肤层定位在受试者的皮下层中。
本文所讨论的多分析物传感器设备和系统可包括诸如体上可穿戴设备、无线通信能力、电子器件、软件、GUI的元件，或被配置为使连续分析物监测系统连续监测受者中的分析物水平的其他元件。可响应于此监视而采取各种警报和动作。如本文所讨论的，“体上”设备或可穿戴设备包括被配置为经由一个或多个联接元件联接到受者至少预定时间段的设备，所述一个或多个联接元件包括诸如传感器的体内部件和/或粘合剂、机械元件、电气元件、磁性元件或元件的其他组合。
感测膜
在一些示例中，如图7中所示，感测膜设置在连续多分析物传感器700的电活性表面上，并且包括一个或多个域或层。一般来讲，感测膜的功能是控制生物流体穿过其中的流量和/或保护传感器的敏感区域免受例如生物流体的污染。一些电化学酶基分析物传感器通常包括感测膜，该感测膜控制被测量分析物的流量，保护电极免受生物流体的污染，和/或提供例如催化分析物与辅因子的反应的酶。参见，例如，授予Brauker等人的美国专利申请公布第2005/0245799号和授予Brister等人的美国专利第7,497,827号，其以引用的方式整体并入本文。
本公开的感测膜可以包括适用于任何分析物传感器(诸如上文更详细地描述的)的任何膜配置。一般来讲，本公开的感测膜包括一个或多个域，所述域的全部或一些可以粘附或沉积在分析物传感器上，如本领域普通技术人员所理解的。在一个示例中，感测膜通常提供以下功能中的一者或多者：1)保护暴露的电极表面免受生物环境的影响，2)分析物的扩散阻力(限制)，3)用于实现酶促反应的催化剂，4)限制或阻断干扰物质，和5)传感器界面的电化学反应性表面处的亲水性，如上文引用的授予Brister等人的美国专利第7,497,827号中所述。本文所讨论的感测膜可包括位于两个相邻膜层之间的一个或多个粘合剂层。在一个示例中，该一个或多个粘合剂层可以增加稳健性和粘附性，因此改善感测膜完整性。在各种示例中，粘合剂层可以包括硅烷基团、聚乙烯醇(PVA)、戊二醛、或基于硅酮的或含硅酮的材料、或其他粘合剂或粘合剂的组合。
电极域
在一个些示例中，膜系统包括可选的电极域。提供电极域以促进和/或增强在工作电极的电活性表面与参比电极的电活性表面之间的电化学反应，因此电极域位于比酶域更靠近这些电活性表面的位置。在一个些示例中，电极域包括在传感器的电化学反应性表面处维持水层的半透性涂层，例如，粘合剂材料中的湿润剂可以用作电极域；这允许离子在含水环境中完全转运。电极域还可以通过克服电极启动以及由电解质不足引起的漂移问题来帮助稳定传感器的操作。形成电极域的材料还可以保护传感器免于pH介导的损坏，该pH介导的损坏可能是由于电极的电化学活性而形成的大pH梯度引起的。
在一个示例中，电极域包括“干膜”厚度为约0.05微米或更小至约20微米或更大的柔性水可溶胀水凝胶膜。在一些示例中，“干膜”厚度为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米。在另外的示例中，“干膜”厚度为约2、2.5或3微米至约3.5、4、4.5或5微米。“干膜”厚度是指通过标准涂覆技术由涂层配制物流延而成的固化膜的厚度。
在某些示例中，电极域由氨基甲酸酯聚合物和亲水性聚合物的可固化混合物形成。涂层由具有羧酸酯官能团和非离子亲水性聚醚链段的聚氨酯聚合物形成，其中该聚氨酯聚合物与水溶性碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或聚碳化二亚胺交联剂)在聚乙烯吡咯烷酮的存在下交联，并且在约50℃的适当温度处固化。
在一些示例中，通过喷涂或浸涂传感器的电活性表面来沉积电极域。在另外的示例中，电极域通过以下方式来形成：在电极溶液中浸涂电活性表面并在约40℃至约55℃的温度处固化该域约15分钟至约30分钟的时间(并且可以在真空(例如，20mmHg至30mmHg)下完成)。在其中使用浸涂沉积电极域的示例中，用约1英寸/分钟至约3英寸/分钟的插入速率、约0.5分钟至约2分钟的停留时间和约0.25英寸/分钟至约2英寸/分钟的取出速率来提供功能性涂层。然而，如本领域普通技术人员将理解的，在某些示例中，例如取决于粘度和表面张力，上面列出的那些值之外的值可能是可接受的，甚至可能是理想的。在一个示例中，电极系统的电活性表面被浸涂一次(一层)，然后在50℃在真空中固化20分钟。
如本文所讨论的，施加到可插入部分的可插入部分涂料组合物可具有约10厘泊(cP)至约350cP的粘度。在另一示例中，应用于可插入部分的可插入部分涂层组合物具有约20cP至约200cP的粘度。在再另一示例中，应用于可插入部分的可插入部分涂层组合物具有约30cP至约300cP的粘度。
尽管本文描述了独立的电极域，但是在一些示例中，可以在干扰域和/或酶域(取决于那个域与电活性表面相邻)中提供足够的亲水性，以便在水性环境中提供离子的完全转运(例如，没有明显的电极域)。
非介导的系统干扰域
在一些示例中，对于本文公开的非介导的系统，提供了可选的干扰域，其通常包括限制一种或多种干扰物流向工作电极的聚合物域。在一些示例中，干扰域充当分子筛，其允许待由电极测量的分析物和其他物质通过，同时防止其他物质(包括诸如抗坏血酸盐和尿素等干扰物)通过(参见授予Shults的美国专利第6,001,067号)。葡萄糖氧化酶基电化学传感器的一些已知干扰物包括对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯和尿酸。
可用作干扰域的基础材料的几种聚合物类型包括例如聚氨酯、具有离子侧基的聚合物(例如聚氨酯-两性离子)NAFIONTM、壳聚糖、纤维素或聚烯丙基胺和聚丙烯酸的交替层等，以及具有受控孔径的聚合物。在一个示例中，干扰域包括疏水性薄膜，该疏水性薄膜不可溶胀并且限制低分子量物质扩散。干扰域可渗透相对低分子量的物质，诸如过氧化氢，但限制包括葡萄糖和抗坏血酸在内的较高分子量物质通过。在一个示例中，干扰域包括带电物质(例如，如本文所公开的具有带电侧基的聚合物)，其功能是与感测系统的一种或多种物质(诸如辅因子)相互作用，以减少或消除从域的迁移。
可以应用于本公开的膜系统的用于减少或消除干扰物质的其他系统和方法描述于授予Muradov等人的美国专利第7,816,004号、授予Burd等人的美国专利申请公布第2005/0176136号、授予Simpson等人的美国专利第7,081,195号和授予Kamath等人的美国专利第7,715,893号。在一些另选示例中，不包括明显的干扰域。
在一个示例中，对于约0.05微米或更小至约20微米或更大的干膜域厚度，将干扰域沉积在电极域上(或当不包括明显的电极域时直接沉积在电活性表面上)。在其他示例中，干膜域厚度为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米。在另外的示例中，干膜域厚度为约2、2.5或3微米至约3.5、4、4.5或5微米。较厚的膜也可能是有用的，但在一些示例中，较薄的膜对电活性物质从酶膜到电极的扩散速率有较低的影响。
如本文所讨论的，当在传感器系统中采用两个或更多个传感器时，每个传感器可选地包括被配置为防止相同干扰物渗透膜的干扰域。在另一示例中，当在传感器系统中采用两个或更多个传感器时，每个传感器可选地包括干扰域，该干扰域被配置为防止不同的、或重叠的、但也不同的干扰物渗透膜。
介导的系统-干扰域
一些第二代电化学分析物传感器技术(2nd-gen)利用固定的氧化还原介体来降低检测分析物所需的超电势。与第一代电化学分析物传感器的典型操作电位(1st-gen，例如，基于在催化金属表面上的过氧化氢检测原理操作的那些传感器)相比，这种降低可能是显著的。例如，第二代分析物传感器可以被偏置在+0.0V与+0.3V之间，而第一代传感器则被偏置在+0.5至+0.8V之间。然而，尽管这种操作电位的降低和对来自内源和药理学剂的电活性干扰的敏感性的降低，这些第二代传感器仍然可以屈服于残余干扰的过度效应。
例如，示例性第二代分析物传感器利用聚合物结合的共价结合的氧化还原介体(例如，聚乙烯基咪唑(PVI)-Os(4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶)2Cl]+/2+)，其降低目标分析物的酶促检测所需的超电势。这种基于介体的传感器的示例包括这样的系统，其中由共循环的内源性电活性物质的存在引起的不适当的信号影响可由关于大剂量抗坏血酸/抗坏血酸根离子(即，维生素C)的产品标记警告所证明，可能导致假高血糖警告等。虽然电荷选择性膜或超电势的进一步降低可减轻此类干扰效应，但其可导致对敏感性和信噪比品质因数的材料影响。因此，目前，介导的电化学分析物感测系统继续显示来自内源性代谢物诸如抗坏血酸的不适当的信号影响。
因此，本公开包括为第二代传感器系统开发的介导的系统干扰域，无论它们是连续式血糖监测还是多分析物监测，例如酮-葡萄糖监测，该介导的系统干扰域包括一种或多种氧化酶，该氧化酶引起干扰代谢产物或代谢产物总体酶促降解为过氧化物产物，例如过氧化氢。本公开提供了包括单独的氧化酶或与任何常规膜(电极、酶、抵抗域/层)组合的氧化酶的域，该常规膜与内置的第二代(例如，介导的)分析物传感器一起使用。示例性的氧化酶包括例如抗坏血酸氧化酶或尿酸氧化酶，其被配置为将不期望的干扰物质(例如，抗坏血酸、尿酸)催化转化为过氧化氢产物，该过氧化氢产物在第二代感测系统中常规应用的偏置电压/超电势下表现出显著更小的影响。这种转化提供了在电极表面处降低的干扰物质总浓度(例如，将干扰物质的通量与过氧化氢的通量进行交换)，这对所感测的信号提供了比原来在存在干扰物质的情况下更低的有害影响。介导的系统干扰域可单独使用或与其他干扰域、干扰膜或干扰域组合使用，该其他干扰域、干扰膜或干扰域可包括相同的聚合物基质，例如，不含一种或多种氧化酶、过氧化物酶或过氧化氢酶。
在介导的系统干扰域的一些示例中，氧化酶可与一种或多种过氧化物酶或过氧化物酶样酶(例如，辣根过氧化物酶、过氧化氢酶)组合以进一步从氧化酶裂解所产生的过氧化氢产物，从而使过氧化物电活性剂呈惰性且不能在电极表面处经历氧化还原反应。本公开包括在电极域、酶域、抵抗域和干扰膜中的一者或多者中部署介导的系统干扰域。本公开包括在电极域、酶域、抵抗域和干扰域中的一者或多者中部署介导的系统干扰域。
因此，在一个示例中，使用示例性酮/葡萄糖多分析物传感器系统，可包括介导的系统干扰域，该介导的系统干扰域包括抗坏血酸氧化酶、尿酸氧化酶、辣根过氧化物酶或过氧化氢酶中的至少一者，其存在于酶域中，该酶域包括脱氢酶(例如，β-羟基丁酸脱氢酶、NADH-作用酶(例如，心肌黄酶、NAD(P)H脱氢酶)、氧化还原聚合物(例如，PVI-Os(bpy)2Cl)、可选的辅因子(如果需要，例如，NAD+、NADP+)，并且可选地例如使用PEG-DGE、CDI或聚碳化二亚胺交联剂交联。生物相容性材料或疏水性/亲水性聚合物的共混物(例如PVP/PEG-DGE)的抵抗域可应用于酶域/介导的系统干扰域。
在另一示例中，使用示例性酮/葡萄糖多分析物传感器系统，包括抗坏血酸氧化酶、尿酸氧化酶、辣根过氧化物酶或过氧化氢酶中的至少一者的介导的系统干扰域存在于包括生物相容性材料或疏水性/亲水性聚合物的共混物(例如PVP/PEG-DGE)的抵抗域中。单独的酶域可位于电极附近并与存在于抵抗域中的介导的系统干扰域相邻，该酶域包括脱氢酶(例如，β-羟基丁酸脱氢酶、NADH-作用酶(例如，心肌黄酶、NAD(P)H脱氢酶)、氧化还原聚合物(例如，PVI-Os(bpy)2Cl)、可选的辅因子(如果需要，例如，NAD+、NADP+)，并且可选地例如使用PEG-DGE或聚碳化二亚胺交联剂交联。
在另一示例中，使用示例性酮/葡萄糖多分析物传感器系统，包括抗坏血酸氧化酶、尿酸氧化酶、辣根过氧化物酶或过氧化氢酶中的至少一者的介导的系统干扰域存在于酶域与至少一个电极表面之间。生物相容性材料或疏水性/亲水性聚合物的共混物例如PVP/PEG-DGE的抵抗域可以应用于酶域上。
在其他示例中，提供了没有介体的示例性酮或酮/葡萄糖多分析物传感器系统，如本文进一步讨论的。在一个示例中，提供了示例性酮或酮/葡萄糖多分析物传感器系统，其没有基于金属的介体，例如联咪唑和/或咪唑配体的锇络合物。在一个示例中，提供了示例性酮或酮/葡萄糖多分析物传感器系统，其没有基于金属的介体，例如联咪唑和/或咪唑配体的锇络合物，其被配置为在大于+0.2V、大于或等于+0.3V、大于或等于+0.4V、大于或等于+0.5V、或大于或等于+0.6V的施加电压下提供安培信号。在一个示例中，提供了不具有基于金属的介体并且包括干扰层的示例性酮或酮/葡萄糖多分析物传感器系统。在一个示例中，提供了示例性酮或酮/葡萄糖多分析物传感器系统，其没有基于金属的介体，例如联咪唑和/或咪唑配体的锇络合物，其被配置为在大于+0.2V、大于或等于+0.3V、大于或等于+0.4V、大于或等于+0.5V或大于或等于+0.6V的施加电压下提供安培信号，并且包括干扰层。
转导元件域
在一个示例中，膜系统还包括比干扰域(或当不包括明显的干扰域时，为电极域)更远离电活性表面设置的转导元件域，例如酶、RNA、DNA、适体、结合蛋白等。在一些示例中，将转导元件域直接沉积到电活性表面上(当既不包括电极也不包括干扰域时)。在一个示例中，转导元件域提供催化分析物及其共反应物的反应的酶，如下文更详细地描述的。在一些示例中，转导元件域包括葡萄糖氧化酶；然而也可以使用其他氧化酶，例如半乳糖氧化酶或尿酸酶。
为了使基于酶的电化学传感器有效而准确地发挥作用，传感器的响应不受酶活性和共反应物浓度的限制。包括葡萄糖氧化酶在内的酶甚至在环境条件下也会随时间而失活，因而这种行为在形成酶域时得到补偿。在一些示例中，酶域由包含酶的胶态聚氨酯聚合物的含水分散体构成。然而，在另选示例中，酶域由氧增强材料构成，例如硅酮或氟碳中的至少一者，以便提供过量的氧气，确保氧气不会限制感测反应。在一些示例中，酶被固定在酶域内。参见Petisce等人的美国专利第7,379,765号。
在一个示例中，将转导元件域沉积到干扰域上，以获得约0.05微米或更小至约20微米或更大的“干膜”域厚度。在其他示例中，干膜域厚度为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米。在另外的示例中，干膜域厚度为约2、2.5或3微米至约3.5、4、4.5或5微米。“干膜”厚度是指通过标准涂覆技术由涂层配制物流延而成的膜的厚度，包括膜的后固化。
然而，在一些示例中，将转导元件域沉积到电极域上或直接沉积到电活性表面上。在一些示例中，通过喷涂或浸涂、狭缝式涂层、3D印刷、皮喷射印刷、压电喷墨印刷等来沉积转导元件域。在另外的示例中，转导元件域通过在转导元件域溶液中浸涂电极域并在约40℃至约55℃的温度处固化该转导元件域约15分钟至约30分钟来形成(并且可以在真空(例如，20mmHg至30mmHg)下完成)。在其中使用浸涂在室温下沉积转导元件域的示例中，用约1英寸/分钟至约3英寸/分钟的插入速率、约0.5分钟至约2分钟的停留时间和约0.25英寸/分钟至约2英寸/分钟的取出速率来提供功能性涂层。然而，如本领域普通技术人员将理解的，在某些示例中，例如取决于粘度和表面张力，上面列出的那些值之外的值可能是可接受的，甚至可能是理想的。在一个示例中，通过在涂层溶液中浸涂两次(也就是说，形成两层)并在50℃在真空中固化20分钟来形成转导元件域。然而，在一些示例中，可以通过以预定的涂层溶液浓度、插入速率、停留时间、取出速率和/或所需厚度浸涂和/或喷涂一层或多层来形成转导元件域。在又另一示例中，转导元件层由通过自组装单层(SAM)沉积的多个夹层形成，该自组装单层通常通过浸入促进表面化学的溶液中来形成。可以将衬底放置在该溶液中约30分钟至约24小时的时间段，以形成预定厚度的所需转导元件层。在另一示例中，可将衬底置于该溶液中约1小时至约18小时的时间段。在另一示例中，可将衬底置于该溶液中约3小时至约12小时的时间段。
在再另一示例中，转导元件层由多个夹层形成。转导元件层的一个或多个夹层可以在诸如化学(组成)、厚度或其他机械、电、生物或其他材料特性的各个方面单独或组合地变化，以实现通过每个夹层的目标电子迁移率或电子迁移率范围。
抵抗域
在一个示例中，膜系统包括比酶域更远离电活性表面设置的抵抗域。尽管下面的描述涉及葡萄糖传感器的抵抗域，但是该抵抗域也可以针对促进其他分析物和共反应物的浓度检测来进行改造。在一个示例中，抵抗域被配置为控制通过膜的氧通量。在另一示例中，该抵抗域被配置为控制除氧气之外的分析物或共反应物通过膜的通量。在又另一示例中，该抵抗域被配置为控制两种或更多种分析物通过膜的通量。
采用氧作为共反应物的基于固定化酶的葡萄糖传感器以非速率限制过量的方式来得到氧供应，以便传感器线性地响应葡萄糖浓度的变化，而不响应氧浓度的变化。具体地讲，当葡萄糖监测反应是氧受限的反应时，在葡萄糖的最小浓度之上不能实现线性。在没有位于酶域之上的半透性膜来控制葡萄糖和氧的通量的情况下，仅对于最高达约40mg/dL的葡萄糖浓度，可以获得对葡萄糖水平的线性响应。然而，在临床环境中，期望在高达至少约400mg/dL的情况下，也可获得对葡萄糖水平的线性响应。
在一个示例中，抵抗域包括半透性膜，其控制氧和葡萄糖流向下面的酶域的通量，使氧以非速率限制过量的方式流动。因此，葡萄糖测量结果的线性上限被扩展到比没有抵抗域时所实现的值高得多的值。在一个示例中，抵抗域表现出约50:1或更小至约400:1或更大的氧与葡萄糖渗透性比率。在另外的示例中，氧与葡萄糖渗透率比为约200:1。
在另选示例中，较低的氧与葡萄糖比率可能足以通过使用高氧溶解度域(例如，基于有机硅或碳氟化合物的材料或域)来提供过量的氧，以增强氧向转导元件域的供应/转运。如果向酶供应更多的氧，则也可以向转导元件供应更多的葡萄糖，而不产生氧速率限制过量。在另选示例中，抵抗域由有机硅组合物形成，诸如描述于授予Taptaak等人的美国专利申请公布第2005/0090607号。
在一个示例中，抵抗域包括具有亲水区域和疏水区域两者的聚氨酯膜。亲水区和疏水区可以组合使用以控制一种或多种分析物(例如，葡萄糖、氧、酮、乳酸、尿酸等)向分析物传感器的扩散。合适的疏水性聚合物组分为聚氨酯或聚氨酯脲。聚氨酯是通过二异氰酸酯和双官能含羟基材料的缩合反应制备的聚合物。聚氨酯脲为通过二异氰酸酯和双官能含胺材料的缩合反应制备的聚合物。在聚氨酯和聚氨酯脲聚合物中，硬链段或软链段可包括多种不同的化学结构，例如软链段可包括疏水和亲水链段。
可用作本公开的聚氨酯或聚氨酯脲聚合物的硬链段组分的示例性二异氰酸酯包括含有约4至约8个亚甲基单元的脂族二异氰酸酯。含有脂环族部分的二异氰酸酯也可以用于制备本公开的膜的聚合物和共聚物组分。形成抵抗域的疏水性基质的基础的材料可以经选择以表现出足够的渗透性以允许相关化合物穿过其中(例如，以允许氧分子从所检查的样品穿过该膜以便到达活性酶电极或电化学电极)。可以用于制备非聚氨酯型膜的材料的示例包括乙烯基聚合物(包括聚乙烯基咪唑和聚乙烯基吡啶)、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物(诸如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷)、天然聚合物(诸如纤维素基材料和蛋白质基材料)、以及它们的混合物或组合。在一些示例中，这些非聚氨酯型膜除了基础聚合物之外还包括交联剂，以便改善机械特性和/或调节分析物或其他物质的质量转运。在一些示例中，抵抗域可以是聚乙烯醇缩丁醛(PVB)。在其他示例中，基础聚合物可以是链段嵌段共聚物。在另一示例中，硬链段可以是约15重量％至约75重量％。在又另一示例中，硬链段可以是约25重量％至约55重量％。在又另一示例中，硬链段可以是约35重量％至约45重量％。例如，基础聚合物可包括聚氨酯和/或聚脲链段以及聚碳酸酯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚醚、氟改性的链段、全氟多元醇或聚酯链段中的一者或多者。在其他示例中，基础聚合物可以是选自包括聚醚-氨基甲酸酯-脲、聚碳酸酯聚氨酯、聚醚-氨基甲酸酯、聚酯-氨基甲酸酯和/或它们的共聚物的组的聚氨酯共聚物。
在一个示例中，抵抗域的亲水性聚合物组分为聚环氧乙烷。例如，一种可用的疏水性-亲水性共聚物组分是包括约1重量％至约50重量％的聚环氧乙烷(PEO)的聚氨酯聚合物。在一个示例中，抵抗域包括5重量％至约30重量％的聚环氧乙烷(PEO)。在另一示例中，抵抗域包括约10重量％至约40重量％PEO。该共聚物的聚环氧乙烷部分被热力学驱动以与该共聚物的疏水性部分和疏水性聚合物组分分离。用于形成最终共混物的共聚物的基于聚环氧乙烷的软链段部分影响膜对水的吸收以及膜随后对葡萄糖的渗透性。
在一个示例中，使用NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI或HDI、二异氰酸酯中的一者或多者来形成用于抵抗域和/或其他传感器域的各种聚氨酯和聚氨酯脲。在一个示例中，聚氨酯和聚氨酯脲具有脂族或两亲性的软链段。在一个示例中，软链段包括二醇、二胺、二酯或二碳酸酯。在一个示例中，软链段由二醇、二胺、二酯或二碳酸酯中的多种两种或更多种构成。
在一个示例中，使NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI、HDI中的一者或多者与一种或多种二碳酸酯、聚醚、聚酯、聚烷基-二醇或聚烷基-二胺反应。
在一个示例中，使NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI、HDI中的一者或多者与C5或C6二碳酸酯例如U90 OXYMERTM、聚六亚甲基碳酸酯二醇(PHA)反应。在一个示例中，使NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI、HDI或它们的混合物与C5或C6二碳酸酯，例如U90 OXYMERTM和一种或多种聚醚、聚酯、聚烷基二醇或聚烷基二胺反应。在一个示例中，二碳酸酯是空间支化的以增加软链段的Tg，例如以提供体温附近的Tg。
在一个示例中，使NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI、HDI的硬链段二异氰酸酯中的一种或多种与聚醚例如聚四氢呋喃(PTMO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚乙二醇(PEG)、聚丁二烯二醇(PBU)中的一者或多者单独或与聚二甲基聚硅氧烷(PDMS)组合反应。在一个示例中，使用不同分子量(Mw)的相同聚醚。在一个示例中，使用两种或更多种相同或不同Mw的聚醚。在一个示例中，将一种或多种相同或不同Mw的聚醚与一种或多种具有相同或不同Mw的PDMS聚合物组合使用。虽然不受任何特定理论约束，但随着软链段的分子量降低，不同软链段组分的相混合增加。在一个示例中，已经观察到高分子量的软链段提供富相的形成，这可能是由于熵贡献等。
在一个示例中，使NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI、HDI的硬链段二异氰酸酯中的一者或多者与一种或多种聚酯例如聚己二酸乙二醇酯二醇(PEA)、聚(乙二醇己二酸酯)(polyteramethylene adipate glycol，PBA)单独或与一种或多种聚醚、聚烷基二醇或聚烷基二胺组合反应。
在一个示例中，使NBDI、IPDI、TDI、MPDI、HMDI、MDI、1,3-H6XDI、1,4-H6XDI、CHDI、PPDI、TODI、HDI或它们的混合物与一种或多种聚烷基二醇单独或与一种或多种聚碳酸酯、聚醚、聚酯或聚烷基二胺组合反应。
在一个示例中，上述抵抗域以一层或多层直接沉积在电极表面上或酶域上，以产生约0.05微米或更小至约20微米或更大的抵抗域厚度。在另一示例中，总抵抗域厚度为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5至约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米。在另一示例中，总抵抗域厚度为约2、2.5或3微米至约3.5、4、4.5或5微米。在一些示例中，通过喷涂或浸涂、狭缝式涂层、3D印刷、皮喷射印刷、压电喷墨印刷将抵抗域沉积到酶域上。在某些示例中，喷涂为沉积技术。喷涂过程使溶液雾化并形成薄雾，因此大部分或所有的溶剂在涂层材料沉降到下面的域上之前蒸发，从而最大限度减少溶剂与酶的接触。如本公开中所描述的喷涂抵抗域的一个附加优点包括形成基本上阻断或抵抗抗坏血酸盐(测量过氧化氢的葡萄糖传感器中的已知电化学干扰物)的膜系统。虽然不希望受理论所束缚，但据信在如本公开中所描述的沉积抵抗域的过程期间，形成结构形态，其特征在于抗坏血酸盐基本上不渗透穿过其中。
杂环抵抗域和辅因子固定或保留域
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如酶和/或抵抗域)中，该域包括聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡啶-共-苯乙烯、聚乙烯基吡啶与乙烯基和(甲基)丙烯酸单体的共聚物、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚乙烯基咪唑或聚乙烯基咪唑与乙烯基和(甲基)丙烯酸单体的共聚物，和/或作为与电极域或电极表面相邻的层提供。如本文所用，“聚乙烯基吡啶”涵盖聚2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶和它们的烷基取代的衍生物。可以使用上述聚合物的共混物和/或图。可使用上述聚合物与壳聚糖、两亲性或脂族聚氨酯或聚氨酯脲、多元醇(PEG、PTMO等)或两性离子聚合物的共混物和/或图。在一些示例中，可使用具有含吸电子基团(诸如腈)的乙烯基单体的聚苯乙烯共聚物。在一些示例中，可以使用具有苯和腈官能团的乙烯基聚合物。
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括至少部分交联的聚(4-乙烯基吡啶)、聚乙烯基吡啶-共-苯乙烯、聚乙烯基吡啶与乙烯基和(甲基)丙烯酸单体的共聚物、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚乙烯基咪唑或聚乙烯基咪唑与乙烯基和(甲基)丙烯酸单体的共聚物，用作抵抗域和/或作为与电极域或电极表面相邻的层提供。在一个示例中，交联或不交联的聚(4-乙烯基吡啶)、聚乙烯基吡啶-共-苯乙烯、聚乙烯基吡啶与乙烯基和(甲基)丙烯酸单体的共聚物、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚乙烯基咪唑或聚乙烯基咪唑与乙烯基和(甲基)丙烯酸单体的共聚物提供了一种或多种辅因子在抵抗域中的固定或保留。在一个示例中，辅因子的固定或保留是经由与聚合物的官能团的共价键合。在另一示例中，辅因子的固定或保留是经由非共价相互作用，例如经由与聚合物的官能团的平衡。
经由与聚合物非共价相互作用的辅因子固定的示例包括NAD+，例如，与阳离子聚合物(壳聚糖、季铵化PVPy、两性离子聚合物等)和/或含有硼酸官能团的聚合物。因此，在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括具有侧硼酸基团的聚合物，其在某些pH下在具有二醇官能性的辅因子例如NAD上提供与二醇官能性的强动态共价键合，从而允许NAD(H)固定或保留。因此，在一个示例中，NADH的含有1,2二醇的核糖环结构以及NAD+结构用于经由至少如方案1a和方案1b中对于NADH形式所示的共价相互作用缔合和/或结合至一个或多个硼酸官能团。对于NAD+形式设想了类似的共价相互作用。
在一个示例中，调节硼酸聚合物结构和涂覆溶液pH以提供NAD/NADH结构的充分缔合，从而减少或消除从聚合物膜的迁移。在一个示例中，硼酸聚合物包括苯乙烯聚合物、苯乙烯共聚物(例如，与丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酰胺、烯烃、环烯烃的共聚物)、萘基、蒽基聚合物和它们的共聚物。在一个示例中，硼酸聚合物是至少部分交联的。
在一些示例中，域被配置为排斥辅因子，例如，RL功能为“排斥”NAD(H)并且不使其通过，因此减弱其迁移出EZL。
在另一示例中，NAD束缚于域或电极表面。在另一示例中，NAD直接束缚于域或直接联接到电极表面。在另一示例中，用电子转移剂将NAD联接到电极表面。在一个示例中，NAD(H)的腺嘌呤基团的游离胺延伸为具有带有伯胺的烷基链，以提供与介体上的-COOH基团的EDC或(磺基-)NHS联接化学，如方案3中所示，其描绘了具有与PQQ(吡咯并喹啉醌)介体中的-COOH基团之一联接的延伸的游离-NH2的修饰的NAD+辅因子。
在另一示例中，NAD(H)的腺嘌呤基团的游离胺延伸为具有带有伯胺的烷基链，以提供与HBDH酶的EDC或(磺基-)NHS联接化学。
在一个示例中，修饰的NAD+辅因子具有延伸的游离-NH2，其可以容易地与PQQ(吡咯并喹啉醌)介体中的-COOH基团之一交联。这种PQQ介体具有另一-COOH基团，其然后可以与聚合物骨架、酶交联或直接交联到电极表面上。
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括如上文针对生物界面/药物释放层所公开的两亲性聚氨酯或聚氨酯脲聚合物、具有约20重量％至40重量％的硬链段含量、约10重量％至30重量％的聚硅氧烷链段和约15重量％至40重量％的聚二醇链段的脂族聚氨酯或聚氨酯脲。在一个示例中，两亲性聚氨酯或聚氨酯脲还包括0重量％至25重量％的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。在一个示例中，两亲性聚氨酯或聚氨酯脲还包括0重量％至25重量％的聚乙烯基吡啶或烷基化或多元醇取代的吡啶聚合物。这种两亲性聚氨酯或聚氨酯脲聚合物抵抗域提供可接受的敏感性和大于两周的稳定性。在一个示例中，两亲性聚氨酯或聚氨酯脲聚合物是至少部分交联的。这种两亲性聚氨酯或聚氨酯脲聚合物抵抗域提供与上述PVPy抵抗域相容的敏感性和稳定性。
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括脂族聚氨酯或聚氨酯脲聚合物，该脂族聚氨酯或聚氨酯脲聚合物包括约40重量％至60重量％的硬链段含量、约15重量％至50重量％的聚四氢呋喃(PTMO)链段和约5重量％至30重量％的聚硅氧烷链段。在一个示例中，该脂族聚氨酯或聚氨酯脲聚合物是至少部分交联的。在一个示例中，使用聚碳化二亚胺交联剂。这种脂族聚氨酯或聚氨酯脲抵抗域显示出比两亲性聚氨酯或聚氨酯脲基抵抗域低的敏感性和稳定性。
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括通过羧酸聚酰胺(例如，PA6、PA11、PA12)与聚醚(例如，聚丁二醇、聚乙二醇、PEG、聚四氢呋喃PTMO)的缩聚获得的嵌段共聚物。在一个示例中，通过羧酸聚酰胺与聚醚的缩聚获得的嵌段共聚物可以是至少部分交联的。
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括聚乙烯基吡啶-聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PVPy-PEG-DGE)基质。在一个示例中，PEG-DGE与PVPy的质量比为约1重量％至10重量％。在一个示例中，聚乙烯基吡啶-PEG-DGE基质是至少部分交联的。
在一个示例中，辅因子和酶存在于域(例如，酶和/或抵抗域)中，该域包括与碳二亚胺或聚碳化二亚胺交联的水分散性聚氨酯-两性离子聚合物。此类域的示例包括在美国专利申请公布第2017/0191955号、美国专利申请公布第2017/0188922号和美国专利第11,112,377B2号中公开的那些，其公开内容以引用的方式并入本文。在一个示例中，域包括酶和聚合物，该聚合物包括聚氨酯和/或聚脲链段和一个或多个两性离子重复单元。在一个示例中，域包括酶和聚氨酯基聚合物与聚乙烯吡咯烷酮的共混物。在一些示例中，酶域由在聚合物和非离子亲水性聚环氧乙烷链段中结合了羧基甜菜碱基团的聚氨酯脲形成，其中聚氨酯脲聚合物根据预定涂层配方溶解在有机或非有机溶剂体系中，并且可选地交联和/或固化。上述域可以为0.01μm至约250μm厚。
取决于示例，本文所讨论的抵抗域可通过许多方法形成，例如但不限于浸涂或喷涂任何一层或多层，这取决于溶液的浓度、插入速率、停留时间、取出速率和/或所得膜的所需厚度，或其他因素或因素的组合。
有利地，具有本公开的膜系统的传感器提供对从约40mg/dL至约400mg/dL的增加的葡萄糖水平的稳定信号应答，并且甚至在低氧水平(例如，在约0.6mg/L O2)下也提供持续的功能(至少90％信号强度)，该膜系统包括电极域和/或干扰域、酶域和抵抗域。虽然不希望受理论所束缚，但据信抵抗域提供足够的抵抗力，或酶域提供足够的酶，使得与现有技术传感器相比，在低得多的氧浓度下才看到氧限制。
在一个示例中，提供具有在皮安培范围内的电流的传感器信号，其在本文别处更详细地描述。然而，产生具有在皮安培范围内的电流的信号的能力可以取决于多个因素的组合，包括电子电路设计(例如，A/D转换器、位分辨率等)、膜系统(例如，分析物通过抵抗域的渗透性、酶浓度和/或在电极处的电化学反应的电解质可用性)以及工作电极的暴露表面积。例如，取决于电子电路、膜系统和/或工作电极的暴露电活性表面积的设计，抵抗域可以被设计成或多或少地限制分析物。
因此，在一个示例中，膜系统被设计为具有约1pA/mg/dL至约100pA/mg/dL的敏感性。在其他示例中，敏感性为约5pA/mg/dL至25pA/mg/dL。在另外的示例中，敏感性为约4pA/mg/dL至约7pA/mg/dL。虽然不希望受任何特定理论所束缚，但据信设计成具有在上述范围内的敏感性的膜系统允许在低分析物和/或低氧情形下测量分析物信号。即，常规的分析物传感器由于分析物对传感器的较低可用性而在低分析物范围内显示出降低的测量准确性，和/或由于与被测量的分析物的量反应所必需的氧不足而在高分析物范围内显示出增加的信号噪声。虽然不希望受理论所束缚，但据信本公开的膜系统与电子电路设计和暴露的电化学反应性表面积设计相结合，支持在皮安培范围内的分析物测量，这使得能够在低和高这两种分析物范围内实现改进水平的分辨率和准确性，这在现有技术中是不可见的。
尽管本文所述的一些示例的传感器包括可选的干扰域以阻断或减少一种或多种干扰物，但具有本公开的膜系统(包括电极域、酶域和抵抗域)的传感器已显示在没有附加干扰域的情况下抑制抗坏血酸盐。即，包括电极域、酶域和抵抗域的本公开的膜系统已显示在生理学可接受的范围内对抗坏血酸盐基本上无应答。虽然不希望受理论所束缚，但据信如本文所述，通过喷涂沉积抵抗域的方法导致基本上对抗坏血酸盐具有抵抗力的结构形态。
无干扰的膜系统
一般来讲，据信可以为形成一个或多个过渡域的膜系统的一个或多个域选择适当的溶剂和/或沉积方法，使得干扰物基本上不渗透穿过其中。因此，可以构建没有明显或沉积的干扰域的传感器，该传感器对干扰物无应答。虽然不希望受理论所束缚，但据信可以提供简化的多层膜系统、更稳健的多层制造方法、以及由沉积的微米薄干扰域的厚度和相关氧和葡萄糖灵敏度引起的降低的可变性。另外，消除了通常抑制过氧化氢扩散的可选的聚合物基干扰域，从而提高了通过膜系统的过氧化氢的量。在其他示例中，干扰域可被配置为阻断或减少一种或多种干扰物质的扩散，该干扰物质包括H2O2、对乙酰氨基酚或其他干扰物或干扰物的组合。
氧导管
如上文所述，一些传感器采用膜系统内的转导元件，受者的体液通过该膜系统，并且在该膜系统中，体液内的分析物(例如，葡萄糖、酮)在共反应物(例如，氧)的存在下反应以产生产物。然后使用电化学方法测量产物，因此电极系统的输出用作分析物的量度。例如，当传感器是基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器时，在工作电极处测量的物质是H2O2。酶(葡萄糖氧化酶)根据以下反应催化氧气和葡萄糖向过氧化氢和葡糖酸盐的转化：
葡萄糖+O2→葡糖酸盐+H2O2。
因为对于那里反应的每个葡萄糖分子，在产物H2O2中存在成比例的变化，所以可监测H2O2的变化以确定葡萄糖浓度。工作电极对H2O2的氧化通过例如反电极处的环境氧、酶生成的H2O2和其他可还原物质的还原来平衡。参见Fraser,D.M.,“An Introduction to Invivo Biosensing:Progress and Problems”。于“Biosensors and the Body,”D.M.Fraser编辑，1997，第1-56页John Wiley and Sons,New York。
在体内，葡萄糖浓度通常为氧浓度的约一百倍或更多倍。因此，氧是电化学反应中的限制性反应物，并且当向传感器提供的氧不足时，传感器不能准确地测量葡萄糖浓度。因此，抑制的传感器功能或不准确性被认为是氧对酶和/或电活性表面的可用性问题的结果。
因此，在另选示例中，提供从传感器的离体部分延伸到传感器的体内部分的氧导管(例如，由有机硅或含氟化合物或全氟碳化合物形成的高氧溶解度域)以增加氧对酶的可用性。氧导管可以形成为涂层(绝缘)材料的一部分，或者可以是与形成传感器的导线组件相关联的单独导管。
在一些示例中，感测膜的一个或多个域由以下材料形成：诸如有机硅；聚四氟乙烯；聚乙烯-共-四氟乙烯；聚烯烃；聚酯；聚碳酸酯；生物稳定的聚四氟乙烯；聚氨酯的均聚物、共聚物、三元共聚物；聚丙烯(PP)；聚氯乙烯(PVC)；聚偏二氟乙烯(PVDF)；聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚醚醚酮(PEEK)；聚氨酯；纤维素聚合物；聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)以及它们的共聚物和共混物；聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物和接枝共聚物。授予Brauker等人的美国专利申请公布第2005/0245799号(其以引用的方式整体并入本文)描述了可以应用于本发明所公开的传感器的生物界面和感测膜配置和材料。
可以使用已知的薄膜或厚膜技术(例如，喷涂、电沉积、浸渍等)将感测膜沉积在电极材料的电活性表面上。需注意，围绕工作电极的感测膜不必具有与围绕参比电极等的感测膜相同的结构。例如，沉积在工作电极之上的转导元件域不一定需要沉积在参比电极和/或反电极之上。
在一个示例中，传感器是基于酶的电化学传感器，其中工作电极测量由正被检测的葡萄糖酶催化反应产生的过氧化氢并且形成可测量的电子电流(例如，利用葡萄糖氧化酶检测葡萄糖产生过氧化氢作为副产物，H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，从而产生正被检测的电子电流)，诸如上文更详细描述的并且如本领域普通技术人员所理解的。在一些示例中，采用一个或多个恒电位仪来监测在工作电极的电活性表面处的电化学反应。恒电位仪向工作电极及其相关联的参比电极施加恒定电位，以决定在工作电极处产生的电流。在工作电极处产生(并且流过电路到达反电极)的电流基本上与扩散到工作电极的H2O2的量成比例。例如，输出信号通常是用于向受者或医生提供受者中的实测分析物浓度的可用值的原始数据流，例如在显示值之前通过算法处理的原始信号。
可受益于本公开的系统和方法的一些另选分析物传感器包括例如授予Ward等人的美国专利第5,711,861号、授予Vachon等人的美国专利第6,642,15号、授予Say等人的美国专利第6,654,625号、授予Say等人的美国专利第6,565,509号、授予Heller的美国专利第6,514,718号、授予Essenpreis等人的美国专利第6,465,66号、授予Offenbacher等人的美国专利第6,214,185号、授予Cunningham等人的美国专利第5,310,469号和授予Shaffer等人的美国专利第5,683,562号、授予Bonnecaze等人的美国专利第6,579,690号、授予Say等人的美国专利第6,484,46号、授予Colvin等人的美国专利第6,512,939号、授予Mastrototaro等人的美国专利第6,424,847号、授予Mastrototaro等人的美国专利第6,424,847号。上述专利各自以引用的方式整体并入本文，并且不包括所有可应用的分析物传感器；一般而言，应当理解，所公开的示例适用于多种分析物传感器配置。在包括生物界面/药物释放层的传感器系统的其他示例中，传感器可以是平面或基本上平面的传感器。
示例性多分析物传感器膜配置
提供了具有各种膜配置的连续多分析物传感器，这些膜配置适合于同时、间歇和/或顺序地促进对应于分析物浓度的信号转导。在一个示例中，此类传感器可使用包括一个或多个转导元件(“TL”)的信号转导器来配置。此类连续多分析物传感器可采用各种转导手段，例如电流测定法、电压测定法、电位测定法和阻抗测定法以及其他技术。
在一个示例中，转导元件包括一个或多个膜，该膜可包括一个或多个层和/或域，一个或多个层或域中的每一者可独立地包括一个或多个信号转导器，例如酶、RNA、DNA、适体、结合蛋白等。如本文所用，转导元件包括酶、离子载体、RNA、DNA、适体、结合蛋白，并且可互换使用。
在一个示例中，转导元件存在于在感测区域上形成的一个或多个膜、层或域中。在一个示例中，此类传感器可使用一个或多个酶域来配置，例如包括酶域的膜域，也称为EZ层(“EZL”)，每个酶域可包括一种或多种酶。下文提及“酶层”旨在包括酶域的全部或部分，其中的任一者都可以是如本文所讨论的膜系统的全部或部分，例如作为单层、作为两层或更多层、作为双层对或作为它们的组合。
在一个示例中，连续多分析物传感器使用以下分析物-底物/酶对中的一项或多项：例如，肌氨酸氧化酶与肌酸酐酰胺水解酶的组合，肌酸酰胺水解酶用于感测肌酸酐。可用于感测区域中的分析物/氧化酶组合的其他示例包括例如醇/醇氧化酶、胆固醇/胆固醇氧化酶、半乳:半乳糖/半乳糖氧化酶、胆碱/胆碱氧化酶、谷氨酸/谷氨酸氧化酶、甘油/甘油-3磷酸氧化酶(或甘油氧化酶)、胆红素/胆红素氧化酶、抗坏血酸/抗坏血酸氧化酶、尿酸/尿酸氧化酶、丙酮酸/丙酮酸氧化酶、次黄嘌呤:黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶、葡萄糖/葡萄糖氧化酶、乳酸/乳酸氧化酶、L-氨基酸氧化酶和甘氨酸/肌氨酸氧化酶。可使用其他分析物-底物/酶对，包括含有遗传改变的酶、固定化酶、介体连线酶、二聚化和/或融合酶的分析物-底物/酶对。
基于NAD的多分析物传感器平台
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(P)+/NAD(P)H)是一种辅酶，例如一种由两个核苷酸组成的二核苷酸，这两个核苷酸通过它们的磷酸基团连接。一个核苷酸含有腺嘌呤核碱基，并且另一个核苷酸含有烟酰胺。NAD以两种形式存在，例如氧化形式(NAD(P)+)和还原形式(NAD(P)H)(H＝氢)。NAD+和NADH的反应是可逆的，因此，辅酶可在NAD(P)+/与NAD(P)H形式之间连续循环而基本上不被消耗。
在一个示例中，本文所公开的连续多分析物传感器设备的感测区域的一个或多个酶域包括一定量的NAD+或NADH，用于提供与一种或多种分析物的存在或浓度相对应的可检测信号的转导。在一个示例中，本文所公开的连续多分析物传感器设备的感测区域的一个或多个酶域包括过量的NAD+或NADH，用于提供与一种或多种分析物的存在或浓度相对应的可检测信号的延长转导。
在一个示例中，NAD、NADH、NAD+、NAD(P)+、ATP、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、镁(Mg++)、吡咯并喹啉醌(PQQ)及其官能化衍生物可与连续多分析物传感器设备中的一种或多种酶组合使用。在一个示例中，NAD、NADH、NAD+、NAD(P)+、ATP、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、镁(Mg++)、吡咯并喹啉醌(PQQ)和官能化衍生物结合至感测区域中。在一个示例中，NAD、NADH、NAD+、NAD(P)+、ATP、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、镁(Mg++)、吡咯并喹啉醌(PQQ)和官能化衍生物分散或分布在感测区域的一个或多个膜或域中。
在本公开的一个方面，在感测区域的一个或多个膜或域中提供使用NAD+依赖性酶对一种或多种或两种或更多种分析物的连续感测。在一个示例中，膜或域提供NAD+的保留和稳定再循环以及用于将NADH氧化或NAD+还原转导成可用电流测定法测量的电流的机制。在一个示例中，如下所述，提供了对多种分析物的连续感测，该多种分析物可逆地结合或者其中至少一种分析物被NAD+依赖性酶氧化或还原，酶为例如酮(β-羟基丁酸脱氢酶)、甘油(甘油脱氢酶)、皮质醇(11β-羟基类固醇脱氢酶)、葡萄糖(葡萄糖脱氢酶)、醇(醇脱氢酶)、醛(醛脱氢酶)和乳酸(乳酸脱氢酶)。在其他示例中，如下所述，提供了膜，该膜使得能够利用FAD依赖性脱氢酶(诸如脂肪酸(酰基辅酶A脱氢酶))对多种分析物进行连续、在体感测。
一个或多个膜或其部分的示例性配置是用于提供NAD+的保留和再循环的布置。因此，导线(同轴)的电极表面或平面导电表面涂覆有包括至少一种酶的至少一个层，如图7A所描绘。参考图7B，一个或多个可选的层可定位在电极表面与一个或多个酶域之间。例如，一个或多个干扰域(也称为“干扰物阻断层”)可用于减少或消除来自所存在的不期望物质的信号贡献，或者一个或多个电极(未示出)可用于辅助润湿、系统平衡和/或启动。如图6A、图6B所示，膜中的一个或多个膜提供NAD+储库域，为NAD+提供储库。在一个示例中，使用一个或多个干扰物阻断膜，并且利用恒电位仪来测量酶(诸如或类似于NADH氧化酶)的H2O2产生或O2消耗，可切换NAD+储库和酶域位置，以促进过量NAD+的更好的消耗和更慢的不必要的向外扩散。示例性传感器配置可在2022年3月18日提交的美国临时专利申请第63/321340号“CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR SYSTEMS AND METHODS OF USING THESAME”中找到，该申请的全部内容以引用方式并入本文；以及在2021年12月20日提交的美国临时专利申请第63/291726号“MEDIATOR-TETHERED NAD(H)FOR KETONE SENSING”中找到，该申请的全部内容以引用方式并入本文。
在一个示例中，将对NADH氧化最佳的一种或多种介体结合至一个或多个电极域或酶域中。在一个示例中，使用有机介体，诸如菲咯啉二酮或亚硝基苯胺。在另一示例中，使用金属有机介体，诸如钌-菲咯啉-二酮或锇(bpy)2Cl、含有共价偶联的有机介体的聚合物或有机金属配位介体聚合物，例如聚乙烯基咪唑-Os(bpy)2Cl，或聚乙烯基吡啶-有机金属配位介体(包括钌-菲咯啉二酮)。如下面进一步讨论的，可使用其他介体。
在人体中，β-羟基丁酸盐(BHB)的血清水平通常在低微摩尔范围内，但可升高至约6mM至8mM。BHB的血清水平在剧烈锻炼后可达到1mM至2mM，或者通过几乎没有碳水化合物的生酮饮食达到2mM以上的稳定水平。血清中存在其他酮，诸如乙酰乙酸盐和丙酮，然而，酮水平的大部分动态范围是BHB的形式。因此，BHB的监测(例如，连续监测)对于向用户或医疗提供者提供健康信息是有用的。
因此，提供了采用电极相关介体/NAD+/脱氢酶(例如，β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH))用于连续监测BHB的示例性连续酮分析物检测。在一个示例中，能够监测BHB的连续酮传感器配置可包括邻近电极表面存在的介体/NAD+/脱氢酶。另选地，例如，可在酶层中使用多个酶域，其中包括介体/NAD+的层比包括脱氢酶的相邻酶域更接近电极表面。在一个示例中，NAD+和/或HBDH存在于相同或不同的酶域中，并且它们中的任一者都可例如使用胺反应性交联剂(例如，戊二醛、环氧化物、NHS酯、亚氨酸酯)来固定化。在一个示例中，NAD+与聚合物偶联并且存在于与HBDH相同或不同的酶域中。在一个示例中，增加NAD+的分子量以防止或减少从感测区域的迁移，例如使用NAD+的C6末端胺与任何胺反应性交联剂使NAD+二聚化，NAD+从其C6末端胺固定到聚合物上。在一个示例中，使用含有有机介体的介体聚合物或有机金属配位的介体聚合物，该介体聚合物共价地或以其他方式可操作地偶联到电极。在其他示例中，NAD+可以电接枝到电活性表面(例如，工作电极)。在一个示例中，电接枝的NAD+是酶活性的。在另一示例中，电接枝的NAD+不是酶活性的。
在一些示例中，通过感测区的反应物/共反应物(诸如氧气)的通量对转导信号具有很小的影响(如果有的话)。在上述配置中，不存在氧的消耗或过氧化氢的产生，而是存在电子从酶到用于信号转导的电极表面的直接转移。因此，尽管存在内源性电活性物质诸如抗坏血酸盐和尿酸盐，但减少或消除了相对于此类其他反应物诸如氧和过氧化物优先减弱分析物通量的需要。例如，可以使用具有受控目尺寸的均匀聚合物。在其他示例中，感测区包括一种或多种氧依赖性的酶，并且氧通量被最大化，例如包括硅酮、聚硅氧烷或共聚物。可以使用其他膜，例如位于上述EZL或NAD+储库之间或之上，例如药物释放和/或生物界面层。
在一个示例中，心肌黄酶与具有有机金属配位介体聚合物的电极电偶联。在另一示例中，心肌黄酶与具有有机金属配位介体聚合物的电极共价偶联。
另选地，可在酶层中使用多个酶域，例如，将电极相关联心肌黄酶(最靠近电极表面)与更远侧相邻的NAD+或脱氢酶分离，以基本上将NADH氧化与分析物(酮)氧化分离。另选地，NAD+可比包括脱氢酶的相邻酶域更接近电极表面。在一个示例中，NAD+和/或HBDH存在于相同或不同的酶域中，并且它们中的任一者都可例如使用胺反应性交联剂(例如，戊二醛、环氧化物、NHS酯、亚氨酸酯)来固定化。在一个示例中，NAD+与聚合物偶联并且存在于与HBDH相同或不同的酶域中。在一个示例中，增加NAD+的分子量以防止或消除从感测区域的迁移，例如使用NAD+的C6末端胺与任何胺反应性交联剂使NAD+二聚化。在一个示例中，NAD+可与分子量高于NAD+的酶域的一个方面共价偶联，这可改善NAD+的稳定性分布，从而改善将NAD+保留和/或固定化在酶域中的能力。例如，葡聚糖-NAD。
在又另一示例中，可以使用NADH氧化酶的氧化以在电极表面处形成过氧化氢作为信号转导物质来提供来自连续酮(以及一种或多种其他分析物)传感器配置的转导元件的转导信号。在此配置中，可以使用电极表面、膜、层或域，它们选择性地减少分析物和NAD+的通量，同时允许高通量的氧进入感测区。因此，使用一个或多个干扰域，例如NAFIONTM或聚烯丙基胺和聚丙烯酸的交替层等。在一个示例中，HBDH和一种或多种其他分析物特异性氧化酶存在于相同或不同的酶域中，并且可以被固定。
在一个示例中，NAD+与聚合物偶联或不偶联或物理地截留在其中并且存在于与HBDH相同或不同的酶域中。在一个示例中，增加NAD+的分子量以防止或消除从感测区域的迁移，例如使用NAD+的C6末端胺与任何胺反应性交联剂使NAD+二聚化。在一个示例中，超氧化物歧化酶(SOD)可以被包括在该配置中，例如，在与NADH相同的酶域中，用于清除由NADH氧化酶产生的自由基并且因此改善信号稳定性和传感器性能。在上述配置中，转导的信号是氧依赖性的，并且氧通量被最大化，例如，使用具有受控目尺寸和/或在一个或多个酶域中包括硅酮、聚硅氧烷或共聚物的均质聚合物膜。在一个示例中，其中信号是非氧依赖性的，采用抵抗域来使进入EZL的分析物的通量减弱，使得传感器响应在目标分析物的整个生理范围内保持线性。本文所讨论的“目标”分析物是旨在被本文所讨论的传感器系统检测的分析物。可使用本文讨论的传感器系统检测和分析一种或多种目标分析物。
在一个示例中，感测区域包括一种或多种NADH：受体氧化还原酶和一种或多种NAD依赖性脱氢酶。在一个示例中，感测区域包括一种或多种NADH:受体氧化还原酶和一种或多种NAD(P)依赖性脱氢酶，其中NAD(P)+或NAD(P)H作为辅因子存在于感测区域中。在一个示例中，感测区域包括一定量的心肌黄酶。
在一个示例中，提供了适合于与另一种分析物感测配置组合的酮感测配置。因此，通过将具有约20μL 500mg/mL HBDH、约20μL[500mg/mL NAD(P)H、200mg/mL约400MW的聚乙二醇-二甘醇醚(PEG-DGE)]、约20μL 500mg/mL心肌黄酶、约40μL 250mg/mL聚乙烯基咪唑-锇双(2,2’-联吡啶)氯化物(PVI-Os(bpy)2Cl)的10mM HEPES在水中的EZL溶液组合物提供给诸如工作电极等基底来制备约1μm至20μm厚的EZL层，以便在干燥后提供约15重量％至40重量％HBDH、约5％至30％心肌黄酶、约5％至30％ NAD(P)H、约10％至50％ PVI-Os(bpy)2Cl和约1％至12％ PEG-DGE(400MW)。本文所讨论的可包括工作电极的基底可由金、铂、钯、铑、铱、钛、钽、铬和/或合金或其组合或碳(例如，石墨、玻璃碳、碳纳米管、石墨烯或掺杂金刚石以及其组合)形成。
将电阻域(也称为电阻层(“RL”))与上述酶域接触。在一个示例中，RL包括约55％至100％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和约0.1％至45％ PEG-DGE。在另一示例中，RL包括约75％至100％ PVP和约0.3％至25％ PEG-DGE。在又一示例中，RL包括约85％至100％ PVP和约0.5％至15％ PEG-DGE。在又一示例中，RL包括基本上100％ PVP。
如图7A、图7B所描绘的包括NAD(P)H储库域的示例性连续酮传感器被配置为使得NAD(P)H在感测区域的酶域中的任一个酶域中都不是限速的。在一个示例中，NAD(P)H在NAD(P)H储库域中的载量大于约20重量％、30重量％、40重量％或50重量％。膜中的一个或多个膜或一个或多个膜域的部分(下文也称为“膜”)也可含有聚合物或蛋白质结合剂，诸如两性离子聚氨酯和/或白蛋白。另选地，除了NAD(P)H之外，膜还可含有一种或多种分析物特异性酶(例如HBDH、甘油脱氢酶等)，使得可选地，NAD(P)H储库膜也提供催化功能。在一个示例中，NAD(P)H分散或分布在聚合物(或蛋白质)中或与聚合物(或蛋白质)一起分散或分布，并且可交联至仍允许足够的酶/辅因子功能性和/或降低域内NAD(P)H通量的程度。
在一个示例中，NADH氧化酶单独或与超氧化物歧化酶(SOD)组合用于感测区域的一个或多个膜中。在一个示例中，使用能够清除由NADH氧化酶生成的一种或多种自由基中的一些或大部分的量的超氧化物歧化酶(SOD)。在一个示例中，NADH氧化酶单独或与超氧化物歧化酶(SOD)组合地与NAD(P)H和/或官能化聚合物组合使用，其中NAD(P)H从感测区域的一个或多个膜中的C6末端胺固定化到聚合物上。
在一个示例中，将NAD(P)H固定化至维持NAD(P)H催化功能性的程度。在一个示例中，二聚化NAD(P)H用于将NAD(P)H截留在一个或多个膜内，这是通过将它们各自的C6末端胺与适当的胺反应性交联剂(诸如戊二醛或PEG-DGE或聚碳化二亚胺交联剂)一起交联而实现的。
前述连续酮传感器配置可适配用于其他分析物或与其他传感器配置组合使用。例如，分析物-脱氢酶组合可用于感测区域的膜中的任一个膜中，这些组合包括：甘油(甘油脱氢酶)；皮质醇(11β-羟基类固醇脱氢酶)；葡萄糖(葡萄糖脱氢酶)；醇(醇脱氢酶)；醛(醛脱氢酶)；和乳酸(乳酸脱氢酶)。
在一个示例中，在感测区域中或与其相邻或与感测区域的一个或多个膜相邻地使用半透膜，以便减弱至少一种分析物或化学物质的通量。在一个示例中，半透膜减弱至少一种分析物或化学物质的通量，以便提供来自转导信号的线性响应。在另一示例中，半透膜防止或消除NAD(P)H流出感测区域或任何膜或域。在一个示例中，半透膜可以是对感兴趣的离子分析物(诸如铵离子)具有选择性的离子选择性膜。
在另一示例中，制备了包括一种或多种酶和/或至少一种辅因子的连续多分析物传感器配置。图7C描绘了酶域750的这种示例性配置，该酶域包括具有一定量的辅因子(Cofactor)的酶(Enzyme)，该酶域接近工作电极(“WE”)表面的至少一部分定位，其中WE包括电化学反应表面。在一个示例中，包括一定量的辅因子的第二膜751邻近第一酶域定位。第二膜中一定量的辅因子可为酶提供过量，例如以延长传感器寿命。一个或多个抵抗域752(“RL”)邻近第二膜定位(或可在膜之间定位)。RL可被配置为阻断辅因子从第二膜的扩散。从辅因子到WE的电子转移转导直接或间接对应于分析物浓度的信号。
图7D描绘了替代酶域配置，该配置包括具有一定量的辅因子的第一膜751，该第一膜更接近WE表面的至少一部分地定位。包括一定量的酶的酶域750邻近第一膜定位。
在图7C、图7D所描绘的膜配置中，酶域中电化学活性物质的产生扩散至WE表面并转导直接或间接对应于分析物浓度的信号。在一些示例中，电化学活性物质包括过氧化氢。对于包括辅因子的传感器配置，来自第一层的辅因子可扩散至酶域，以例如通过再生辅因子来延长传感器寿命。对于其他传感器配置，能够可选地包括辅因子以改善性能属性，诸如稳定性。例如，连续酮传感器可包括NAD(P)H和二价金属阳离子，诸如Mg+2。一个或多个电阻域RL可邻近第二膜定位(或可在层之间定位)。RL可被配置为阻断辅因子从第二膜的扩散和/或干扰物到达WE表面。其他配置可用于前述配置中，诸如电极、电阻、生物界面和药物释放膜、层或域。在其他示例中，连续分析物传感器包括有助于传感器性能的一种或多种辅因子。
图7E描绘了另一种连续多分析物膜配置，其中第一酶域753中的{β}-羟基丁酸脱氢酶BHBDH靠近工作电极WE定位，并且例如包括醇脱氢酶(ADH)和NADH的第二酶域754邻近第一酶域定位。一个或多个抵抗域RL 752可邻近第二酶域754部署。在该配置中，血清中醇和酮的组合的存在共同作用，以提供对应于分析物浓度中的至少一种分析物浓度(例如，酮)的转导信号。因此，当存在于更远侧的第二酶域中的NADH消耗存在于血清环境中的醇时，NADH被氧化成NAD(P)H，该NAD(P)H扩散至第一膜层中以提供乙酰乙酸酮的BHBDH催化的电子转移和对应于酮浓度的可检测信号的转导。在一个示例中，酶可被配置用于逆催化，并且可产生用于催化存在于相同或不同层或域中的另一种酶的底物。其他配置可用于前述配置中，诸如电极、电阻、生物界面和药物释放膜、层或域。因此，比第二酶域更远离WE的第一酶域可被配置为生成辅因子或其他元素以充当第二酶域的反应物(和/或反应物底物)来检测一种或多种目标分析物。
用于双分析物检测的单工作电极配置
在一个示例中，提供了至少双酶域配置，其中每一层含有一种或多种特定酶和可选的一种或多种辅因子。在广义上，连续多分析物传感器配置的一个示例描绘于图8A中，其中包括至少两种酶域配置中的至少一种酶(酶1)的第一膜855(EZL1)接近WE的至少一个表面。具有酶1的一个或多个分析物-底物酶对通过直接电子转移或通过直接或间接对应于分析物浓度的介导电子转移将至少一个可检测信号转导至WE表面。具有至少一种第二酶(酶2)的第二膜856(EZL2)邻近855ELZ1定位，并且通常比EZL1更远离WE。可邻近EZL2 856和/或在EZL1 855与EZL2 856之间提供一个或多个抵抗域(RL)852。不同的酶催化相同的分析物的转化，但是EZL2 856中的至少一种酶提供过氧化氢，并且EZL1 855中的另外至少一种酶不提供过氧化氢。因此，每种可测量物质(例如，过氧化氢和不是过氧化氢的其他可测量物质)生成与其浓度相关联的信号。
例如，在图8A所示的配置中，第一分析物通过RL 852扩散并进入EZL2 856中，经由与酶2的相互作用产生过氧化物。过氧化物至少通过EZL1 855扩散至WE并转导直接或间接对应于第一分析物浓度的信号。不同于第一分析物的第二分析物通过RL 852和EZL2 856扩散并与酶1相互作用，这导致电子转移至WE，并转导直接或间接对应于第二分析物浓度的信号。
如图8B所示，上述配置适配用于导线电极构造，其中至少两个不同的含酶层构造在具有单个活性表面的同一WE上。在一个示例中，单个WE是导线，其中活性表面围绕导线的纵向轴线定位。在另一示例中，单个WE是基底上的导电迹线，其中活性表面围绕迹线的纵向轴线定位。在一个示例中，活性表面围绕纵向轴线或半径基本上是连续的。
在上述配置中，可使用至少两种不同的酶并且它们催化不同的分析物的转化，其中EZL2 856中的至少一种酶提供过氧化氢，并且EZL1 855中的至少另一种酶不提供过氧化氢，例如提供直接或间接对应于分析物浓度的到WE表面的电子转移。
在一个示例中，至少两个酶域EZL1 855、EZL2 856的内层包括与至少一种介体组合的至少一种固定化酶，与没有介体的情况相比，该至少一种介体可促进WE的较低偏压操作。在一个示例中，对于此类直接电子转导，使用电位P1。在一个示例中，内层EZL1 855的至少一部分更接近WE表面并且可具有一个或多个居间电极域和/或覆盖干扰和/或生物界面和/或药物释放膜，前提是至少一种介体可促进WE表面的低偏压操作。在另一示例中，内层EZL1 855的至少一部分与WE直接相邻。
图8B的至少双酶域的第二层(外层EZL2 856)含有至少一种酶，该酶导致一种或多种催化反应，该催化反应最终生成一定量的过氧化氢，该过氧化氢可电化学转导对应于分析物浓度的信号。在一个示例中，所生成的过氧化氢通过层EZL2 856并且通过内层EZL1855扩散到达WE表面并且在P2的电位下经历氧化还原，其中P2≠P1。以这种方式，通过控制施加在同一WE表面处的电位P1、P2，可选择性地控制电子转移和电解(氧化还原)。任何所施加的电位持续时间均可用于P1、P2，例如相等/周期性持续时间、交错持续时间、随机持续时间以及各种电位测定序列、循环伏安法等。在一些示例中，可使用阻抗测定感测。在一个示例中，可由于检测来自两个不同工作电极的两个信号而产生相移(例如，时间延迟)，每个信号由与每个电极相关联的不同EZL(EZL1 855、EZL2 856)生成。两个(或更多个)信号可分解成分量，以检测由EZL1 855和EZL2 856中的每一者响应于两种分析物的检测而生成的个别信号和信号伪影。在一些示例中，每个EZL检测不同的分析物。在其他示例中，两个EZL检测相同的分析物。
在另一替代示例性配置中，如图8C至图8D所示，为使用具有两个或更多个活性表面的单个WE的连续多分析物传感器设备提供如上所述的多酶域配置。在一个示例中，本文所讨论的多酶域配置在平面基底上形成。在另一示例中，单个WE是同轴的，例如被配置为导线，具有围绕导线的纵向轴线定位的两个或更多个活性表面。附加导线可例如用作参比电极和/或反电极。在另一示例中，单个WE是基底上的导电迹线，其中两个或更多个活性表面围绕迹线的纵向轴线定位。两个或更多个活性表面的至少一部分是不连续的，从而在同一WE导线或迹线上提供至少两个物理分离的WE表面(例如，WE1、WE2)。在一个示例中，由WE1检测的第一分析物是葡萄糖，并且由WE2检测的第二分析物是乳酸盐。在另一示例中，由WE1检测的第一分析物是葡萄糖，并且由WE2检测的第二分析物是酮。
因此，图8C、图8D描绘了连续多分析物传感器配置的示例性配置，其中如上所述的EZL1 855、EZL2 856和RL 852(电阻域)例如通过顺序浸涂技术布置在包括空间分离的电极表面WE1、WE2的单个同轴导线上。可沿着WE的纵向轴线独立地控制酶域、电阻域等的一个或多个参数，例如厚度、从导线的远侧端部沿着轴线的长度等。在一个示例中，空间分离的电极表面的至少一部分具有相同的组成。在另一示例中，空间分离的电极表面的至少一部分具有不同的组成。在图8C、图8D中，WE1表示被配置为例如在P1下操作的第一工作电极表面，并且与被配置为在P2下操作的第二工作电极表面WE2电隔离，并且RE表示与WE1、WE2两者电隔离的参比电极RE。在图8C的配置中提供一个电阻域，其覆盖参比电极和WE1、WE2。在图8D的配置中提供附加抵抗域，其基本上仅覆盖WE2并在其上延伸。可使用附加电极，诸如反电极。此类配置(无论是单导线还是双导线配置)也可用于使用两种不同技术来测量相同的分析物。使用不同的信号生成序列以及不同的RL，从两种不同模式的测量收集的数据提供了增加的保真度、改善的性能和设备寿命。非限制性示例是葡萄糖氧化酶(产生H2O2)和葡萄糖脱氢酶(电偶联)配置。在两个电位下从两个不同的电极测量葡萄糖提供了更多的数据点和准确性。此类方法对于葡萄糖感测可能不是必需的，但是可单独地或与葡萄糖感测组合地应用于其他分析物的生物标志物感测谱，诸如酮感测、酮/乳酸盐感测和酮/葡萄糖感测。
在图8C、图8D所描绘的替代配置中，呈现了可共线、缠绕或以其他方式并置的两个或更多个导线电极，其中WE1与WE2分离，例如，与其他细长形状电极分离。绝缘层将WE1与WE2电隔离。在该配置中，独立的电极电位可施加到对应电极表面，其中独立的电极电位可同时、顺序或随机地提供给WE1、WE2。在一个示例中，呈现给对应电极表面WES1、WES2的电极电位是不同的。可存在一个或多个附加电极，诸如参比电极和/或反电极。在一个示例中，WES2以细长布置定位在WES1的纵向远侧。使用例如浸涂法，用酶域EZL1涂覆WES1和WES2，而用不同的酶域EZL2涂覆WES2。基于浸渍参数或不同厚度的酶域，可采用多层酶域，每一层独立地包括不同载量和/或组成的酶和/或辅因子、介体。同样地，可应用一个或多个电阻域(RL)，每个电阻域可沿着电极的纵向轴线具有不同的厚度，并且例如通过控制浸渍长度和其他参数而在不同的电极和酶域上。参考图8D，描绘了RL’的此类布置，其中附加RL 852’与WES2相邻，但基本上不在WES1中。
在测量两种不同的分析物的一个示例中，上述配置包括酶域EZL1 855，其包括一种或多种酶和用于EZL1的至少一种酶的一种或多种介体，以提供到WES1的直接电子转移并确定至少第一分析物的浓度。此外，酶域EZL2856可包括至少一种酶，该酶在与其底物的催化期间提供过氧化物(例如过氧化氢)或消耗氧。在EZL2 856中产生的过氧化物或氧迁移至WES2并提供直接或间接对应于第二分析物的可检测信号。例如，WES2可以是碳，连线到葡萄糖脱氢酶以测量葡萄糖，而WES1可以是铂，其测量由EZL2 856中的乳酸氧化酶/乳酸盐产生的过氧化物。如本文所公开的电极材料和酶的组合是示例而非限制性的。
在一个示例中，P1和P2的电位可由一定量的电位分离，使得两个信号(来自从EZL1855的直接电子转移和来自WE处的过氧化氢氧化还原)可被分别激活和测量。在一个示例中，传感器的电子模块可以连续或半连续的周期性方式在两个感测电位之间连续切换，例如电位P1下的时期(t1)和电位P2下的时期(t2)，可选地具有不施加电位的休息时间。然后可分析所提取的信号，以测量两种不同的分析物的浓度。在另一示例中，传感器的电子模块可经历循环伏安法，当扫过P1和P2的电位时提供电流变化，可分别与来自直接电子转移或过氧化氢电解的转导信号相关。在一个示例中，感测的模式是非限制性的，并且可包括不同的电流测定法技术，例如循环伏安法。在一个示例中，提供替代配置，但EZL2中的过氧化氢产生由维持P2≠P1关系的另一种合适的电解化合物(诸如氧)和提供另一种电解化合物的至少一种酶-底物组合代替。
例如，制备了用于胆碱和葡萄糖的连续多分析物传感器配置，其中酶域EZ1 855、EZ2 856与不同的WE(例如，铂WE2和金WE1)相关联。在该示例性情况下，EZL1 855含有葡萄糖氧化酶和与WE1偶联的介体，以促进在葡萄糖催化时的电子直接转移，并且EZL2 856含有胆碱氧化酶，其将催化胆碱并生成用于在WE2处电解的过氧化氢。EZL’涂覆有电阻域；在固化和准备就绪后，它们在葡萄糖和胆碱的存在下经历循环伏安法。连线到金电极的葡萄糖氧化酶能够在0.2伏特下转导信号，因此，通过分析0.2伏特下的电流变化，可确定葡萄糖浓度。数据还表明，如果在电压P2下分析CV迹线，则在WE2铂电极处也可推断性地检测到胆碱浓度。
在一个示例中，电极WE1或WE2可为例如复合材料，例如金电极，其具有顶部上沉积的铂墨、或者可以采用其他涂层，包括碳/铂混合物，和/或铂顶部上的痕量碳，或铂表面上的多孔碳涂层。在一个示例中，电极表面含有两种不同的材料，例如，碳用于连线酶和电子转移，而铂可用于过氧化氢氧化还原和检测。如图8E所示，示出了此类复合电极表面的示例，其中延伸的铂覆盖的导线857半涂覆有碳858，以促进在相同电极的两个不同表面上进行多感测。在一个示例中，WE2可例如通过气相沉积、溅射或电解沉积等在WE1的表面或远侧端部的一部分上生长或从其延伸。
附加示例包括可用于形成WE1和WE2中的一者或两者的复合电极材料。在一个示例中，包括具有葡萄糖脱氢酶的EZL1的铂-碳电极WE1连线到碳表面，并且外EZL2包括生成过氧化氢的乳酸氧化酶，该过氧化氢可被同一WE1电极的铂表面检测到。该配置的其他示例可包括酮感测(EZL1855中的β-羟基丁酸脱氢酶电偶联酶)和葡萄糖感测(EZL2 856中的葡萄糖氧化酶)。其他膜可用于前述配置中，诸如电极、电阻、生物界面和药物释放膜。在其他示例中，工作电极(WE1、WE2)中的一者或两者可以是金-碳(Au-C)、钯-碳(Pd-C)、铱-碳(Ir-C)、铑-碳(Rh-C)或钌-碳(Ru-C)。在一些示例中，本文所讨论的工作电极中的碳可代替地或另外地包括石墨烯、氧化石墨烯或适合于形成工作电极的其他材料，诸如可商购的碳墨。
在一个示例中，第一层EZL1 855包括不产生过氧化氢的氧化酶。这些酶包括但不限于乳酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶、心肌黄酶等。在一个示例中，这些脱氢酶被连线到WE1电极的至少一部分，以便减少或消除串扰、减少电位以及最小化或消除干扰信号。在一个示例中，EZL1 855可包括当联线或共价偶联到电极表面时或在任何类型的氧化还原介体的存在下可提供电子转移的任何酶，并且EZL2 856可包括产生过氧化氢或其他合适化合物的任何氧化还原酶，该过氧化氢或其他合适化合物将在所施加的电位下在电极表面处氧化还原或电解。
在一个示例中，前述连续胆碱传感器配置可与前述连续醇传感器配置、连续尿酸传感器配置、连续胆固醇传感器配置、连续胆红素/抗坏血酸传感器配置、连续酮、酮和葡萄糖、或酮和乳酸以及其他传感器配置中的任一种配置组合，以提供如下文进一步描述的连续多分析物传感器设备。该连续多分析物传感器设备还可包括连续葡萄糖监测能力。
示例性实施方案
实施方案1：本公开的实施方案提供了一种用于向患者提供正常血糖性糖尿病酮症酸中毒决策支持的方法，该方法包括在一个或多个时间段期间监测该患者的两个或更多个分析物以获得分析物数据，该两个或更多个分析物至少包括葡萄糖和酮，并且该分析物数据包括葡萄糖数据和酮数据。该方法进一步包括处理该分析物数据以确定分析物指标，包括至少葡萄糖指标和酮指标，以及至少部分地基于该等分析物指标生成治疗推荐。
实施方案2：根据实施方案1所述的方法，该方法进一步包括接收对应于该患者的患者治疗数据。
实施方案3：根据实施方案2所述的方法，其中该患者治疗数据包括对应于药理学剂的药物信息，并且该治疗推荐包括以下项中的至少一个：该药理学剂的剂量的变化或该药理学剂的摄入频率的变化。
实施方案4：根据实施方案2所述的方法，该方法进一步包括使用该等分析物指标和该患者治疗数据生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
实施方案5：根据实施方案4所述的方法，该方法进一步包括基于该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测或该治疗推荐中的至少一个来生成警告、警报或通知。
实施方案6：根据实施方案1所述的方法，其中该患者的该两种或更多种分析物的该监测包括监测由该患者佩戴的一个或多个分析物传感器生成的传感器数据。
实施方案7：本公开的实施方案提供了一种非暂时性计算机可读介质，其上存储有指令，该等指令在由处理器执行时使该处理器执行用于向患者提供正常血糖性糖尿病酮症酸中毒决策支持的方法，该方法包括在一个或多个时间段期间监测该患者的两种或更多种分析物以获得分析物数据，该两种或更多种分析物至少包括葡萄糖和酮，并且该分析物数据包括葡萄糖数据和酮数据。该方法进一步包括处理该分析物数据以确定分析物指标，包括至少葡萄糖指标和酮指标，以及至少部分地基于该等分析物指标生成治疗推荐。
实施方案8：根据实施方案7所述的非暂时性计算机可读介质，其中该方法进一步包括接收与该患者相对应的患者治疗数据。
实施方案9：根据实施方案8所述的非暂时性计算机可读介质，其中该患者治疗数据包括与药理学剂相对应的药物信息，并且该治疗推荐包括以下项中的至少一个：该药理学剂的剂量的变化或该药理学剂的摄入频率的变化。
实施方案10：根据实施方案8所述的非暂时性计算机可读介质，其中该方法进一步包括使用该等分析物指标和该患者治疗数据生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
实施方案11：根据实施方案10所述的非暂时性计算机可读介质，其中该方法进一步包括基于该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测或该治疗推荐中的至少一个来生成警告、警报或通知。
实施方案12：根据实施方案7所述的非暂时性计算机可读介质，其中该患者的该两种或更多种分析物的该监测包括监测由该患者佩戴的一个或多个分析物传感器生成的传感器数据。
实施方案13：本公开的实施方案提供了一种监测系统，该监测系统包括：连续分析物传感器，该连续分析物传感器被配置为生成与患者的分析物水平相关联的分析物测量结果；和传感器电子器件模块，该传感器电子器件模块耦合到该连续分析物传感器，并且被配置为接收并处理该分析物测量结果。
实施方案14：根据实施方案13所述的监测系统，其中所述连续分析物传感器包括衬底、设置在该衬底上的工作电极和设置在该衬底上的参考电极，其中由该连续分析物传感器生成的该等分析物测量结果是使用电化学方法至少部分地基于该工作电极与该参考电极之间产生的电流的差异来确定的。
实施方案15：根据实施方案13或14中任一项所述的监测系统，其中该连续分析物传感器是包括连续葡萄糖传感器和连续酮传感器的多分析物传感器，并且该等分析物测量结果包括葡萄糖测量结果和酮测量结果。
实施方案16：根据实施方案13至15中任一项所述的监测系统，该监测系统进一步包括：包括可执行指令的存储器以及与该存储器进行数据通信的一个或多个处理器。该一个或多个处理器被配置为执行该等可执行指令以从该等传感器电子器件模块接收包括该等葡萄糖测量结果和该等酮测量结果的该等分析物测量结果，处理该等分析物测量结果以确定至少包括葡萄糖指标和酮指标的分析物指标，以及至少部分地基于该等分析物指标生成治疗推荐。
实施方案17：根据实施方案13至16中任一项所述的监测系统，其中该处理器进一步被配置为接收对应于该患者的患者治疗数据。
实施方案18：根据实施方案13至17中任一项所述的监测系统，其中该患者治疗数据包括与被配置为抵消正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的药理学剂相对应的药物信息，并且该治疗推荐包括以下项中的至少一个：该药理学剂的剂量的变化或该药理学剂的摄入频率的变化。
实施方案19：根据实施方案13至18中任一项所述的监测系统，其中该药理学剂为SGLT-2抑制剂并且该治疗推荐包括至少该SGLT-2抑制剂的频率或剂量的变化。
实施方案20：根据实施方案13至19中任一项所述的监测系统，其中该处理器进一步被配置为使用该等分析物指标和该患者治疗数据来生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
实施方案21：根据实施方案13至20中任一项所述的监测系统，其中该处理器进一步被配置为基于该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测或该治疗推荐中的至少一个来生成警告或警报。
实施方案22：根据实施方案13至21中任一项所述的监测系统，该监测系统进一步包括一个或多个非分析物传感器，其中该处理器进一步被配置为接收使用一个或多个非分析物传感器为该患者生成的非分析物传感器数据，其中该治疗推荐进一步基于非分析物传感器数据。
实施方案23：根据实施方案13至22中任一项所述的监测系统，其中该一个或多个非分析物传感器包括以下项中的至少一个：胰岛素泵、ECG传感器、心率监测器、血压传感器、呼吸传感器、温度计、氧合血红蛋白传感器、活动追踪器、腹膜透析机或血液透析机。
实施方案24：根据实施方案13至23中任一项所述的监测系统，其中该处理器还被配置为至少部分地基于该等分析物指标来生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
实施方案25：根据实施方案13至24中任一项所述的监测系统，其中该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测包括以下项中的至少一个：该患者正经历正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的可能性或风险、用户将经历正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的可能性或风险、该患者经历的正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的存在、或该患者经历的正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的严重程度。
实施方案26：根据实施方案13至25中任一项所述的监测系统，其中该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测是由基于规则的模型、机器学习模型、卡尔曼滤波器、概率性模型或随机模型确定的。
实施方案27：根据实施方案13至26中任一项所述的监测系统，其中该等分析物指标包括以下项中的至少一个：酮基线、酮水平最大值、酮水平最小值、酮水平变化速率、酮清除速率、酮趋势、酮范围内时间、葡萄糖水平变化速率、葡萄糖趋势、血糖变异性、葡萄糖清除或葡萄糖范围内时间。
实施方案28：本公开的实施方案提供了一种用于向患者提供正常血糖性糖尿病酮症酸中毒决策支持的方法，该方法包括在一个或多个时间段期间监测该患者的两个或更多个分析物以获得分析物数据，该两个或更多个分析物至少包括葡萄糖和酮，并且该分析物数据包括葡萄糖数据和酮数据。该方法进一步包括处理该分析物数据以确定分析物指标，包括至少葡萄糖指标和酮指标，以及至少部分地基于该等分析物指标生成治疗推荐。
实施方案29：根据实施方案28所述的方法，该方法进一步包括接收对应于该患者的患者治疗数据。
实施方案30：根据实施方案28或29中任一项所述的方法，其中该患者治疗数据包括对应于药理学剂的药物信息，并且该治疗推荐包括以下项中的至少一个：该药理学剂的剂量的变化或该药理学剂的摄入频率的变化。
实施方案31：根据实施方案28至30中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用该等分析物指标和该患者治疗数据生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
实施方案32：根据实施方案28至31中任一项所述的方法，该方法进一步包括基于该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测或该治疗推荐中的至少一个来生成警告、警报或通知。
实施方案33：根据实施方案28至32中任一项所述的方法，其中该患者的该两种或更多种分析物的该监测包括监测由该患者佩戴的一个或多个分析物传感器生成的传感器数据。
实施方案34：本公开的实施方案提供了一种非暂时性计算机可读介质，其上存储有指令，该等指令在由处理器执行时使该处理器执行用于向患者提供正常血糖性糖尿病酮症酸中毒决策支持的方法，该方法包括在一个或多个时间段期间监测该患者的两种或更多种分析物以获得分析物数据，该两种或更多种分析物至少包括葡萄糖和酮，并且该分析物数据包括葡萄糖数据和酮数据。该方法进一步包括处理该分析物数据以确定分析物指标，包括至少葡萄糖指标和酮指标，以及至少部分地基于该等分析物指标生成治疗推荐。
实施方案35：根据实施方案34所述的非暂时性计算机可读介质，其中该方法进一步包括接收与该患者相对应的患者治疗数据。
实施方案36：根据实施方案34或35中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中该患者治疗数据包括对应于药理学剂的药物信息，并且该治疗推荐包括以下中的至少一个：该药理学剂的剂量的变化或该药理学剂的摄入频率的变化。
实施方案37：根据实施方案34至36中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中该方法进一步包括使用该等分析物指标和该患者治疗数据生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
实施方案38：根据实施方案34至37中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中该方法进一步包括基于该正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测或该治疗推荐中的至少一个来生成警告、警报或通知。
实施方案39：根据实施方案34至38中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中该患者的该两种或更多种分析物的该监测包括监测由该患者佩戴的一个或多个分析物传感器生成的传感器数据。
其他注意事项
本文公开的方法包括用于实现这些方法的一个或多个步骤或动作。在不脱离权利要求书的范围的情况下，方法步骤和/或动作可以彼此互换。换句话讲，除非指定步骤或动作的特定顺序，否则可以在不脱离权利要求书的范围的情况下修改特定步骤和/或动作的顺序和/或使用。
如本文所用，提及项目列表中的“至少一个”的短语是指那些项目的任何组合，包括单个成员。例如，“a、b或c中的至少一个”旨在涵盖a、b、c、a-b、a-c、b-c和a-b-c，以及与多个相同元素的任何组合(例如，a-a、a-a-a、a-a-b、a-a-c、a-b-b、a-b-c、b-b、b-b-b、b-b-c、c-c和c-c-c或a、b和c的任何其他排序)。
提供前面的描述是为了使本领域的任何技术人员能够实践本文中所描述的各个方面。对这些方面的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且本文定义的一般原理可以应用于其他方面。因此，权利要求并非旨在限于本文示出的方面，而是符合与权利要求的语言一致的全部范围，其中，除非特别说明，否则以单数形式提及元素并非旨在表示“一个且仅一个”，而是表示“一个或多个”。除非另外特别说明，否则术语“一些”是指一个或多个。本领域普通技术人员已知或稍后将了解的贯穿本公开所描述的各个方面的元件的所有结构和功能等效物以引用方式明确并入本文并旨在包含在权利要求中。此外，本文所公开的任何内容均不希望奉献给公众，无论此公开是否在权利要求中明确叙述。不应根据35U.S.C.§112(f)的规定来解释任何权利要求元素，除非使用短语“用于……的构件”来明确陈述，或在方法权利要求的情况下，使用短语“用于……的步骤”来陈述。
虽然上文已经描述了本发明的各种示例，但是应当理解，它们仅以示例的方式而不是以限制的方式呈现。同样地，各图可以描绘本公开的示例架构或其他配置，这是为了帮助理解可以包括在本公开中的特征和功能。本公开不限于所例示的示例架构或配置，而是可以使用多种替代架构和配置来实施。另外，尽管以上根据各种示例示例和方面描述了本公开，但是应当理解，在各个示例中的一个或多个中描述的各种特征和功能在它们的适用性方面不限于描述它们的特定示例。它们可以单独或以某种组合应用于本公开的一个或多个其他示例，无论这样的示例是否被描述，并且无论这样的特征是否被呈现为所描述的示例的一部分。因此，本公开的广度和范围不应受到任何上述示例示例的限制。
本文所引用的所有参考文献以引用方式全文并入本文。就以引用方式并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾而言，说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。
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如本文所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。
在本说明书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本文所述的数值参数是近似值，其可根据寻求获得的所需性质而变化。在要求本申请优先权的任何申请中，每个数值参数都应当根据有效数字的数量和普通的四舍五入方法来解释，而不是试图将等同原则的应用限制于任何权利要求的范围。
此外，尽管为了清楚和理解的目的，已经通过例示和示例的方式相当详细地描述了前述内容，但是对于本领域的技术人员而言显而易见的是，可以实施某些改变和修改。因此，本说明书和实施例不应被解释为将本发明的范围限制于本文所述的具体实施例和实施例，而是还覆盖所有符合本发明的真实范围和实质的修改和替代。

Claims (15)

1.一种监测系统，所述监测系统包括：
连续分析物传感器，所述连续分析物传感器被配置为生成与患者的分析物水平相关联的分析物测量结果；和
传感器电子器件模块，所述传感器电子器件模块耦合到所述连续分析物传感器，并且被配置为接收并处理所述分析物测量结果。
2.根据权利要求1所述的监测系统，其中所述连续分析物传感器包括：
衬底；
设置在所述衬底上的工作电极；以及
设置在所述衬底上的参比电极，其中由所述连续分析物传感器生成的所述分析物测量结果使用电化学方法确定，所述电化学方法至少部分地基于在所述工作电极与所述参比电极之间产生的电流的差异。
3.根据权利要求1所述的监测系统，其中：
所述连续分析物传感器是包括连续葡萄糖传感器和连续酮传感器的多分析物传感器；并且
所述分析物测量结果包括葡萄糖测量结果和酮测量结果。
4.根据权利要求3所述的监测系统，所述监测系统还包括：
存储器，所述存储器包括可执行指令；和
一个或多个处理器，所述一个或多个处理器与所述存储器进行数据通信并且被配置为执行所述可执行指令以：
从所述传感器电子器件模块接收包括所述葡萄糖测量结果和所述酮测量结果的所述分析物测量结果；
处理所述分析物测量结果以确定分析物指标，所述分析物指标至少包括葡萄糖指标和酮指标；以及
至少部分地基于所述分析物指标生成治疗推荐。
5.根据权利要求4所述的监测系统，其中所述处理器还被配置为：
接收对应于所述患者的患者治疗数据。
6.根据权利要求5所述的监测系统，其中：
所述患者治疗数据包括与被配置为抵消正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的药剂相对应的药物信息；并且
所述治疗推荐包括以下项中的至少一个：所述药剂的剂量的变化或所述药剂的摄入频率的变化。
7.根据权利要求6所述的监测系统，其中所述药剂是SGLT-2抑制剂，并且所述治疗推荐包括至少所述SGLT-2抑制剂的频率或剂量的变化。
8.根据权利要求5所述的监测系统，其中所述处理器还被配置为：
使用所述分析物指标和所述患者治疗数据来生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
9.根据权利要求8所述的监测系统，其中所述处理器还被配置为：
基于所述正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测或所述治疗推荐中的至少一者来生成警告或警报。
10.根据权利要求4所述的监测系统，所述监测系统还包括：
一个或多个非分析物传感器，其中所述处理器还被配置为：
接收使用一个或多个非分析物传感器为所述患者生成的非分析物传感器数据，其中所述治疗推荐进一步基于非分析物传感器数据。
11.根据权利要求10所述的监测系统，其中所述一个或多个非分析物传感器包括以下项中的至少一个：胰岛素泵、ECG传感器、心率监测器、血压传感器、呼吸传感器、温度计、氧合血红蛋白传感器、活动追踪器、腹膜透析机或血液透析机。
12.根据权利要求4所述的监测系统，其中所述处理器还被配置为至少部分地基于所述分析物指标来生成正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测。
13.根据权利要求12所述的监测系统，其中所述正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测包括以下项中的至少一个：所述患者正经历正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的可能性或风险、用户将经历正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的可能性或风险、所述患者经历的正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的存在、或所述患者经历的正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的严重程度。
14.根据权利要求13所述的监测系统，其中所述正常血糖性糖尿病酮症酸中毒预测是由基于规则的模型、机器学习模型、卡尔曼滤波器、概率性模型或随机模型确定的。
15.根据权利要求4所述的监测系统，其中所述分析物指标包括以下项中的至少一个：酮基线、酮水平最大值、酮水平最小值、酮水平变化速率、酮清除速率、酮趋势、酮范围内时间、葡萄糖水平变化速率、葡萄糖趋势、血糖变异性、葡萄糖清除或葡萄糖范围内时间。
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