CN120647627A - 一种苯并嘧啶衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

一种苯并嘧啶衍生物及其在医药上的应用，具体涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在与抑制或降解KRAS相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑K(I)。

Description

一种苯并嘧啶衍生物及其在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在KRAS相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。

背景技术

RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(Molecular Cancer,2018,17:33)。

RAS基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(Nat.Rev.Drug Discov.2014,13,828-851)，例如RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中分别占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。KARS基因(Kristen Rat Sarcoma viral oncogene)突变是RAS突变中影响最大的突变，占到所有RAS突变的86％。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95％的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS G12C突变(39％)，KRAS G12V(18-21％)和KRAS G12D(17-18％)突变。

自发现癌症中的KRAS突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来，KRAS突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。KRAS长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：RAS对GTP/GDP具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(Clin.Cancer Res.2015,21,1810–1818)。KRAS G12D在胰腺癌患者中占36％，在结肠癌患者中占12％,在NSCLC腺癌患者中占4％，在子宫内膜癌患者中占6％。按器官组织分类，KRAS癌症最重要集中在结肠癌、胰腺癌、肺腺癌3类。按突变分类，占比最高是G12D，其次G12V，目前初步攻克的G12C排第三，G13D第四，扩增(AMP)第五。结肠癌、胰腺癌中G12D、G12V占比高，肺腺癌中G12C占比高。

PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。

因此，有必要开发一种能够抑制或降解KRAS蛋白的化合物，用于治疗因KRAS突变引起的相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解KRAS的化合物，用于治疗与KRAS相关疾病如自身免疫性疾病，炎症疾病或癌症。

本发明提供一种化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，

B-L-K(I)；

在一些实施方案中，L选自键或-C_1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；

在一些实施方案中，L选自键或-C_1-20烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；

在一些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-S-、-S-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^L-、-NR^L-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^LC(＝O)-、-NR^L(CH₂)_qC(＝O)-、-(CH₂)_q-C(＝O)NR^L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH₂)_q-NR^L-、-(C≡C)_q-、-CH＝CH-、-Si(R^L)₂-、-Si(OH)(R^L)-、-Si(OH)₂-、-P(＝O)(OR^L)-、-P(＝O)(R^L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-或者键，所述的CH、-CH₂-任选被1至2个R^z取代；

在一些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；

在一些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，R^L选自H、C_1-4烷基、C_3-7碳环基、4至10元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个R^z取代；

在一些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：4-8元杂单环基、4-12元杂并环基、5-13元杂螺环基、7-12元杂桥环基、10-16元杂三环、C_3-7单环烷基、C_4-7单环烯基、C_4-12并环烷基、C_5-13螺环烷基、C_5-12桥环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基；

在一些实施方案中，Ak选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；

在一些实施方案中，Ak选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；

在一些实施方案中，-Cy-选自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；

在一些实施方案中，-Cy-选自Cy1、Cy2、Cy3或Cy4；

在一些实施方案中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9-；

在某些实施方案中，L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；

在某些实施方案中，L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；

在某些实施方案中，L选自-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1--Cy2-、-Cy1-Ak2-Cy2-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-；

在某些实施方案中，L选自-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-、-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-Cy2-、-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-Cy2-CH₂--O-CH₂-Cy1-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-Cy2-、-Cy1-O-Cy2-、-Cy1-O-Cy2-Cy3-、-O-CH₂-Cy1-Cy2-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-CH₂-Cy2-CH₂-；

在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-S-、-S-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^L-、-NR^L-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^LC(＝O)-、-(CH₂)_q-C(＝O)NR^L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH₂)_q-NR^L-、-(C≡C)_q-或者键，所述的-CH₂-任选被1至2个R^z取代；

在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-S-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-C≡C-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-N(CH₃)-、-NH-、-CH₂N(CH₃)-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH₂NH-、-CH₂C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；

在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3各自独立的选自键、-O-、-S-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-C≡C-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-N(CH₃)-、-NH-、-CH₂N(CH₃)-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH₂NH-、-CH₂C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；

在某些实施方案中，R^L选自H或C_1-4烷基；

在某些实施方案中，R^L选自H、甲基或乙基；

在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：4-7元含氮杂单环基、4-12元含氮杂并环基、5-13元含氮杂螺环基、7-12元含氮杂桥环基、10-16元杂三环、C_3-7单环烷基、C_4-7单环烯基、C_4-12并环烷基、C_5-13螺环烷基、C_7-12桥环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基；

在某些实施方案中，Cy5的定义与Cy1相同；

在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、

s1、s3、s5各自独立的选自0、1或2，s2、s4各自独立的选自0或1，s6选自0、1、2或3，s7选自1、2或3；

在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或任选取代的如下基团之一：

当被取代时，被1至4个选自氘、F、CF₃、OH、甲基、＝O、羟甲基、甲氧基、COOH、CN或NH₂、环丙基的取代基所取代；

在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自键：

在某些实施方案中，B选自

在某些实施方案中，B选自

在某些实施方案中，B选自表B-1所示结构片段之一；

在某些实施方案中，X选自CH或N；

在某些实施方案中，环B1选自C_3-10碳环基或4-10元杂环基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

在某些实施方案中，环B1选自C_3-6碳环基或4-6元杂环基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

在某些实施方案中，环B1选自C_3-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

在某些实施方案中，环B1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环己基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

在某些实施方案中，环B1选自

在某些实施方案中，B4选自C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述B4任选被1至4个R^b4取代；

B4选自所述B4任选被1至4个R^b4取代；

在某些实施方案中，B4选自

在某些实施方案中，R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

在某些实施方案中，R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

在某些实施方案中，R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂或任选被1至4个R^z取代的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

在某些实施方案中，R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、CF₃、CHF₂；

在某些实施方案中，R^b2选自H、氘、C_1-6烷基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

在某些实施方案中，R^b2选自H、氘、C_1-4烷基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

在某些实施方案中，R^b2选自H、氘或任选被1至4个R^z取代甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

在某些实施方案中，R^b2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CD₃、

在某些实施方案中，m选自0、1或2；

在某些实施方案中，K选自

在某些实施方案中，K选自

在某些实施方案中，G选自N或CH；

在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH₂-、-NR^q-、-CO-、-NR^qCO-、-CONR^q-；

在某些实施方案中，Q与G之间不能直接形成氮氮键、氮氧键、氮硫键；

在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH₂-、-NR^q-、-CO-、-NR^qCO-、-CONR^q-；

在某些实施方案中，Q选自键、CH₂、NH、N(CH₃)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)、C(＝O)N(CH₃)；

在某些实施方案中，Q选自键、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)、C(＝O)N(CH₃)；

在某些实施方案中，Q选自键、NH、C(＝O)NH；

在某些实施方案中，R^q选自H或C_1-4烷基；

在某些实施方案中，R^q选自H或甲基；

在某些实施方案中，F各自独立地选自5-6元杂芳基、C_13-20碳环基、13-20元杂环基、

在某些实施方案中，F各自独立地选自6元杂芳基、13-15元三环杂并环基、

在某些实施方案中，F选自吡啶基、嘧啶基,代表所在的环为芳环或非芳环；

在某些实施方案中，F选自 吡啶基、嘧啶基,代表所在的环为芳环或非芳环；

在某些实施方案中，环E选自苯基或5-6元杂芳基；

在某些实施方案中，环E选自苯基或6元杂芳基；

在某些实施方案中，环E选自苯基或吡啶基；

在某些实施方案中，环E选自苯基；

在某些实施方案中，H₁选自N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)、C(R^k1)₂；

在某些实施方案中，H₁选自N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)；

在某些实施方案中，H₂选自键、O、N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、C(＝O)、CR^k1或C(R^k1)₂；

在某些实施方案中，H₂选自键、O、N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)；

在某些实施方案中，H₃选自N或CH；

在某些实施方案中，H₄选自C、N或CH；

在某些实施方案中，H₄选自N；

在某些实施方案中，H₅、H₆、H₇各自独立地选自N、CH或CR^k1，且H₅、H₆、H₇至多含有2个N；

在某些实施方案中，H₅或H₆选自N或CR^k1；

在某些实施方案中，R^k1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

在某些实施方案中，R^k1各自独立地选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂或R^k5；

在某些实施方案中，R^k1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

在某些实施方案中，R^k1、R^k3各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂或者任选被1至4个R^z取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基；

在某些实施方案中，R^k1各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、CD₃、

在某些实施方案中，R^k1各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基；

在某些实施方案中，R^k2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)-或-C(R^k3)₂-；

在某些实施方案中，R^k2各自独立地选自-C(＝O)-；

在某些实施方案中，R^k3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

在某些实施方案中，R^k3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

在某些实施方案中，R^k3各自独立地选自H、氘；

在某些实施方案中，两个R^k1直接连接形成C_3-8碳环基或4-8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

在某些实施方案中，两个R^k1直接连接形成C_3-6碳环基或4-6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

在某些实施方案中，两个R^k3直接连接形成C_3-8碳环基或4-8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

在某些实施方案中，在某些实施方案中，两个R^k3直接连接形成C_3-6碳环基或4-6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

在某些实施方案中，R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-S-C_1-6烷基、-C_0-4亚烷基-C_4-10杂环烷基、-C_0-4亚烷基-C_3-6环烷基，所述的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在某些实施方案中，R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-S-C_1-4烷基、-C_0-2亚烷基-C_4-6杂环烷基、-C_0-2亚烷基-C_3-6环烷基，所述的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在某些实施方案中，R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂-环丙基、-CH₂-环丁基、-CH₂-环戊基、-CH₂-环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在某些实施方案中，n1选自0、1、2或3；

在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；

在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2或3；

在某些实施方案中，L选自键或表L-1所示的基团，其中基团左侧与B连接；

表L-1L基团

在某些实施方案中，B选自B-1所示结构片段之一；

表B-1

在某些实施方案中，K选自表K-1所示结构片段之一；

在某些实施方案中，K选自表K-2所示结构片段之一；

在某些实施方案中，K选自表K-1或K-2所示结构片段之一；

表K-1

表K-2

作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

L选自键或-C_1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；

每个-Ak-各自独立地选自-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-S-、-S-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^L-、-NR^L-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^LC(＝O)-、-NR^L(CH₂)_qC(＝O)-、-(CH₂)_q-C(＝O)NR^L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH₂)_q-NR^L-、-(C≡C)_q-、-CH＝CH-、-Si(R^L)₂-、-Si(OH)(R^L)-、-Si(OH)₂-、-P(＝O)(OR^L)-、-P(＝O)(R^L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-或者键，所述的CH、-CH₂-任选被1至2个R^z取代；

q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；

R^L选自H、C_1-4烷基、C_3-7碳环基、4至10元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个R^z取代；

每个-Cy-各自独立地选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：4-8元杂单环基、4-12元杂并环基、5-13元杂螺环基、7-12元杂桥环基、10-16元杂三环、C_3-7单环烷基、C_4-7单环烯基、C_4-12并环烷基、C_5-13螺环烷基、C_5-12桥环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基；

B选自

X选自CH或N；

环B1选自C_3-10碳环基或4-10元杂环基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

B4选自C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述B4任选被1至4个R^b4取代；

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^b2选自H、氘、C_1-6烷基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

m选自0、1或2；

K选自

G选自N或CH；

Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH₂-、-NR^q-、-CO-、-NR^qCO-、-CONR^q-；

Q与G之间不能直接形成氮氮键、氮氧键、氮硫键；

R^q选自H或C_1-4烷基；

F各自独立地选自5-6元杂芳基、C_13-20碳环基、13-20元杂环基、

环E选自苯基或5-6元杂芳基；

R^k1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^k2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)-或-C(R^k3)₂-；

R^k3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

作为选择，两个R^k1直接连接形成C_3-8碳环基或4-8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

作为选择，两个R^k3直接连接形成C_3-8碳环基或4-8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-S-C_1-6烷基、-C_0-4亚烷基-C_4-10杂环烷基、-C_0-4亚烷基-C_3-6环烷基，所述的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

n1选自0、1、2或3；

p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。

作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；

Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-S-、-S-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^L-、-NR^L-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^LC(＝O)-、-(CH₂)_q-C(＝O)NR^L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH₂)_q-NR^L-、-(C≡C)_q-或者键，所述的-CH₂-任选被1至2个R^z取代；

R^L各自独立的选自H或C_1-4烷基；

Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：4-7元含氮杂单环基、4-12元含氮杂并环基、5-13元含氮杂螺环基、7-12元含氮杂桥环基、10-16元杂三环、C_3-7单环烷基、C_4-7单环烯基、C_4-12并环烷基、C_5-13螺环烷基、C_5-12桥环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基；

环B1选自C_3-6碳环基或4-6元杂环基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

B4选自所述B4任选被1至4个R^b4取代；

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^b2选自H、氘、C_1-4烷基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

F各自独立地选自6元杂芳基、13-15元三环杂并环基、

环E选自苯基或6元杂芳基；

R^k1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^k3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-S-C_1-4烷基、-C_0-2亚烷基-C_4-6杂环烷基、-C_0-2亚烷基-C_3-6环烷基，所述的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

其余定义与本发明第一种实施方案相同。

作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

R^L选自H、甲基或乙基；

Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、

s1、s3、s5各自独立的选自0、1或2；

s2、s4各自独立的选自0或1；

s6选自0、1、2或3；

s7选自1、2或3；

F选自吡啶基、嘧啶基；

代表所在的环为芳环或非芳环；

H₁选自N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)、C(R^k1)₂；

H₂选自键、O、N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、C(＝O)、CR^k1或C(R^k1)₂；

H₃选自N或CH；

H₄选自C、N或CH；

H₅、H₆、H₇各自独立地选自N、CH或CR^k1，且H₅、H₆、H₇至多含有2个N；

环E选自苯基或吡啶基；

Q选自键、CH₂、NH、N(CH₃)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)、C(＝O)N(CH₃)；

R^k1、R^k3各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂或者任选被1至4个R^z取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基；

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂或任选被1至4个R^z取代的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

R^b2选自H、氘或任选被1至4个R^z取代甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂-环丙基、-CH₂-环丁基、-CH₂-环戊基、-CH₂-环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

p1或p2各自独立的选自0、1、2或3；

其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。

作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自键、-O-、-S-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-C≡C-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-N(CH₃)-、-NH-、-CH₂N(CH₃)-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH₂NH-、-CH₂C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；

Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或任选取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、CF₃、OH、＝O、COOH、CN、NH₂、羟甲基、甲基、甲氧基、环丙基的取代基所取代；

K选自

Q选自键、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)、C(＝O)N(CH₃)；

G选自CH或N；

H₁选自N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)；

H₂选自键、O、N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)；

H₅或H₆选自N或CR^k1；

其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。

作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

R^b2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CD₃、

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、CF₃、CHF₂；

L选自-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-、-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-Cy2-、-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-Cy2-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-Cy2-、-Cy1-O-Cy2-、-Cy1-O-Cy2-Cy3-、-O-CH₂-Cy1-Cy2-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-CH₂-Cy2-CH₂-；

R^k1各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基；

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。

作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

B选自表B-1所示结构片段之一；

L选自键或表L-1所示结构片段之一；

K选自表K-1或表K-2所示的结构片段之一。

作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(I)所述的化合物选自通式(II-1)或通式(II-2)所述的化合物，

R^b1、R^b2、R^b3、R^b4、R^k1、Cy2、Ak3、G的定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种任意一项的定义相同。

作为本发明的第八种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

G选自CH或N；

R^b2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CD₃、

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、CF₃、CHF₂；

R^k1各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基；

Cy2各自独立的选自键或任选取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、CF₃、OH、＝O、COOH、CN、NH₂、羟甲基、甲基、甲氧基、环丙基的取代基所取代；

Ak3选自键、-O-、-S-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-C≡C-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-N(CH₃)-、-NH-、-CH₂N(CH₃)-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH₂NH-、-CH₂C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；

Cy2优选为键、

Ak3优选为键或CH₂；

-Cy2-AK3-优选为键或

本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E结构之一。

本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与KRAS活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解KRAS相关疾病的药物中的应用。

在一些实施方案中，抑制或降解KRAS相关疾病为癌症。

本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。

本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。

本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1500mg、80-1000mg、80-800mg；

在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg、1000mg的本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。

一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选自癌症。

一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1500mg/天。

本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。

本发明中本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。

为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物。“市售的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。

通式合成方法一：

通式化合物Z-1通过偶联，还原胺化或亲核取代等反应，制得通式化合物Z-2；

通式化合物Z-2脱除氨基保护基后，制得通式化合物Z-3；

参照专利WO2024034593的合成方法，可制得通式化合物Z-4；

通式化合物Z-4与通式化合物Z-3通过缩合反应，制得通式化合物Z。

Rm1选自Boc，Cbz，SEM等氨基保护基。

环M选自4-10元含氮杂环基。

其余定义如前所述。

除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“CN”是指氰基。

“卤素”是指F、Cl、Br或I。

“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。

“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X-(CH₂)v-X-(CH₂)v-X-(CH₂)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH₂)_v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。

“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X-(CH₂)v-X-(CH₂)v-X-(CH₂)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。

“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至12个碳原子，环烷基可以是单环、并环、桥环和螺环。非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁基并环丁基、环丁基螺环丁基、金刚烷等。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至12个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环上的C、N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以是单环、并环、桥环和螺环。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；烯基可以是一价、二价、三价或四价。

“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。

“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。

“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环、10至15元三环、12至18元四元体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，环任选为单环、并环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。

“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环、12至18元四元体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O、S或Se的杂原子，杂环基的环中选择性取代的C、N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基任选为单环、桥环、并环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、

“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。

“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O、S(＝O)_n或Se(＝O)_n(n为0、1或2)的杂原子。

“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。

“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)_n、Se(＝O)_n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：

“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。

“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n、Se(＝O)_n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括立方烷、金刚烷、

“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。

“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。

“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。

“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。

“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”。

“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“并杂环基”是指含有杂原子的“并环”。

“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“螺杂环基”是指含有杂原子的“螺环”。

“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“桥杂环基”是指含有杂原子的“桥环”。

“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。

“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O、S(＝O)n、Se(＝O)_n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。环上的原子C、N、S、Se任选被氧化(即C(＝O)、NO、S(＝O)n、Se(＝O)n，n为1、2)，杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含 本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于具有芳香性的环上。

“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基、R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“1至X个选自…取代基所取代”是指被1、2、3…X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个R^k取代”是指被1、2、3或4个R^k取代。如“1至5个选自…取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个选自…取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。

X-Y元的环(X、Y为整数，且3≤X＜Y，X＜Y≤20选自4至20之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。

C_x-y碳环(包括芳基、环烷基、单环碳环、螺环碳环、并环碳环或桥环碳环)包括了C_x、C_x+1、C_x+2、C_x+3、C_x+4…C_y元的环(x为整数，且3≤x＜y，y选自4至20之间的任意整数)，例如。如C_3-6环烷基”是指C₃、C₄、C₅或C₆环烷基；

当某一个基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团连接。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在氢原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。例如表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，也包括了例如表示该哌啶基上的R基团可以位于C上，可以位于N上，至少包括了

当所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向包括了从左向右和从右向左的读取顺序的方向进行连接，例如A-L-B，L选自-M-W-时，包括了A-M-W-B和A-W-M-B。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体和构象异构体。

“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。

具体实施方式

以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化学键旁边的*表示轴手性为R或S的单一构型。

中间体1B的合成

第一步：化合物1B的合成

将化合物1A(19g，23.37mmol)溶于300mL DCM中，在冰浴下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(12.1g，70.11mmol)，在氮气保护下搅拌2个小时，在冰浴下加入硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30分钟，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化即得目标化合物1B(18g，91.15％)。经手性SFC检测化合物1B中异构体1B-P1:1B-P2＝1:3，经SFC拆分制得1B-P1(3.2g,收率:16％；手性SFC保留时间：1.971min)和1B-P2(10.4g；收率：52.7％；手性SFC保留时间：2.107min).当1B-P1结构为1B-A时，1B-P2结构为1B-B；反之，当1B-P1结构为1B-B时，1B-P2结构为1B-A。

手性SFC分析方法：仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；层析柱：Chiral IK column；流动相：A为CO₂；B为0.05％二乙胺的甲醇溶液；洗脱条件：B从5％增加至40％梯度洗脱；流速：3mL/min；柱压：100bar；柱温：35℃；检测波长：220nm.

SFC制备分离方法：仪器：Waters 150Prep-SFC；层析柱：Chiral IK column；流动相：A为CO₂；B为0.05％氨水的甲醇溶液；洗脱条件：30％的B等度洗脱；流速：100mL/min；柱压：100bar；柱温：室温；检测波长：220nm.样品制备：将样品配置为20mg/mL的乙腈溶液；每次进样量为5mL；分离后，收集相同分离液，减压浓缩得到1B-P1和1B-P2。

化合物1B-P1：

LCMS m/z＝845.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,1H),7.31–7.18(m,11H),7.14–7.06(m,6H),6.99–6.90(m,3H),6.83–6.74(m,2H),5.85(q,1H),3.59–3.42(m,2H),2.08(d,3H),1.80(s,9H),1.56–1.46(m,1H),1.43(t,3H),1.37(d,3H),0.89–0.75(m,2H),0.63–0.53(m,1H),0.48–0.38(m,1H).

化合物1B-P2:

LCMS m/z＝845.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.35(m,2H),7.30–7.21(m,10H),7.20–7.10(m,9H),6.94–6.89(m,2H),5.90(q,1H),3.44(q,2H),1.83–1.74(m,12H),1.62–1.50(m,1H),1.39(t,3H),1.11(d,3H),0.89–0.73(m,2H),0.71–0.61(m,1H),0.56–0.46(m,1H).

实施例1：化合物1的合成

第一步：化合物1C的合成

将化合物1B-P2(10.24g，12.12mmol)和(S)-2-甲氧基丙醇(1.31g，14.54mmol)溶于200mL THF中，在冰浴下缓慢加入叔丁醇钾(1.9g，16.97mmol)，在氮气保护下搅拌2个小时，在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加乙酸乙酯(200mL×3)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物1C(10g，98.12％)，无需纯化直接下一步。

第二步：化合物1D的合成

将化合物1C(10g，11.89mmol)和碳酸氢钠(12.99g，154.57mmol)溶于100mL THF和100mL甲醇中，在室温下缓慢加入10％钯炭(5g)，在氢气气氛下搅拌12个小时，硅藻土过滤，收集滤液，柱层析纯化即得目标化合物1D(7.5g，85.6％)。

第三步：化合物1E的合成

将化合物1D(7.5g，10.18mmol)溶于150mL DMF中，在室温下依次加入DIPEA(6.58g，50.9mmol)、对氯甲基苯甲酸叔丁酯(3.46g，15.27mmol)、碳酸铯(14.93g，45.81mmol)，在氮气气氛下搅拌4个小时，在反应液中加入水，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化即得目标化合物1E(8.1g，85.84％)。

第四步：化合物1F的合成

将化合物1E(1.1g，1.19mmol)溶于20mL THF中，在室温下依次加入对甲基苯磺酸(184.4mg，1.07mmol)、3，4-二氢-吡喃(0.85g，10.12mmol)，在氮气气氛下室温搅拌12个小时，在反应液中加入水，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化即得目标化合物1F(750mg，88.68％)。

LCMS m/z＝713.3[M+H]⁺

第五步：化合物1G的合成

将化合物1F(750mg，1.05mmol)溶于10mL THF中，在室温下依次加入PyBOP(1.37g，2.63mmol)和碳酸铯(0.43g，1.31mmol)，在氮气气氛下室温搅拌1个小时，在室温下加入3-乙腈环丁胺盐酸盐(0.15g，1.26mmol)、DIPEA(0.5mL)、碳酸铯(0.43g，1.31mmol)，室温搅拌2小时，在向反应液中加入水，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化即得目标化合物1G(720mg，88.08％)。

LCMS m/z＝777.5[M+H]⁺

第六步：化合物1H的合成

将化合物1G(80mg，0.43mmol)溶于2mL DCM中，在室温下缓慢加入1mL TFA，搅拌4个小时，旋干有机溶剂，即得粗品化合物1H(58mg)，无需纯化，直接进行下一步反应。

LCMS m/z＝637.4[M+H]⁺

第七步：化合物1的合成

将化合物1H(58mg，0.091mmol)溶于5mL DMF中，在室温下依次加入HATU(0.042g，0.11mmol)和DIPEA(0.059g，0.45mmol)和1K(0.045g，0.11mmol)，在氮气气氛下室温搅拌2个小时，在向反应液中加入水，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC纯化即得目标化合物1(11mg，11.69％)。制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝1033.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.48(s,1H),7.29–7.22(m,2H),7.14–7.08(m,2H),6.87–6.76(m,3H),6.58–6.54(m,1H),5.30(d,1H),4.95–4.84(m,3H),4.84–4.74(m,4H),4.64–4.51(m,1H),4.42–4.35(m,2H),4.00–3.90(m,1H),3.87–3.74(m,2H),3.72–3.57(m,2H),3.40(s,3H),3.10–2.95(m,3H),2.95–2.58(m,7H),2.31–2.24(m,2H),2.24–2.07(m,3H),2.06–2.00(m,3H),1.98–1.85(m,4H),1.83–1.64(m,2H),1.49–1.40(m,1H),1.23(d,3H),0.75–0.55(m,4H).

实施例2：化合物2的合成

化合物2的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(15mg，14.21％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝1034.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.48(s,1H),7.29–7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.93(d,1H),6.84(d,2H),6.64(d,1H),5.30(d,1H),4.94–4.84(m,3H),4.84–4.74(m,4H),4.63–4.52(m,1H),4.42–4.35(m,2H),4.01–3.90(m,1H),3.84–3.74(m,1H),3.74–3.67(m,3H),3.67–3.56(m,1H),3.40(s,3H),3.11–2.96(m,3H),2.95–2.75(m,6H),2.73–2.63(m,1H),2.32–2.24(m,2H),2.22–2.11(m,1H),2.06–2.00(m,3H),1.99–1.84(m,4H),1.82–1.64(m,2H),1.49–1.39(m,1H),1.23(d,3H),0.75–0.55(m,4H).

实施例3：化合物3的合成

化合物3的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(14mg，14.63％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝937.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.48(s,1H),7.30–7.23(m,2H),7.18(d,2H),6.96(d,1H),6.87(d,2H),6.78–6.62(m,1H),5.36–5.25(m,1H),4.96–4.86(m,3H),4.82–4.74(m,2H),4.71–4.49(m,1H),4.43–

4.35(m,2H),4.01–3.56(m,6H),3.40(s,3H),3.16–2.96(m,2H),2.91–2.59(m,6H),2.09–1.99(m,3H),1.90–1.54(m,2H),1.51–1.39(m,1H),1.23(d,3H),0.75–0.55(m,4H).

实施例4：化合物4的合成

化合物4的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(14mg，14.63％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝936.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.48(s,1H),7.31–7.23(m,2H),7.17(d,2H),691–6.80(m,3H),6.69–6.56(m,1H),5.35–5.27(m,1H),4.95–4.87(m,3H),4.80–4.71(m,2H),4.69–4.57(m,1H),4.42–4.35(m,2H),4.01–3.69(m,5H),3.40(s,3H),3.10–2.92(m,2H),2.87–2.57(m,6H),2.28–2.16(m,1H),2.14–2.20(m,4H),1.87–1.54(m,2H),1.49–1.39(m,1H),1.23(d,3H),0.74–0.56(m,4H).

实施例5：化合物5的合成

化合物5的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(14mg，14.63％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝937.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.47(s,1H),7.32–7.22(m,2H),7.17(d,2H),6.96(d,1H),6.87(d,2H),6.80–6.62(m,1H),5.36–5.25(m,1H),4.97–4.87(m,3H),4.82–4.73(m,2H),4.69–4.50(m,1H),4.45–

4.34(m,2H),4.02–3.56(m,6H),3.40(s,3H),3.15–2.98(m,2H),2.93–2.57(m,6H),2.10–2.02(m,3H),1.91–1.53(m,2H),1.51–1.39(m,1H),1.23(d,3H),0.75–0.55(m,4H).

实施例6：化合物6的合成

化合物6的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(14mg，14.63％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝936.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.47(s,1H),7.31–7.23(m,2H),7.17(d,2H),6.89–6.79(m,3H),6.70–6.53(m,1H),5.36–5.25(m,1H),4.97–4.86(m,3H),4.82–4.73(m,2H),4.69–4.48(m,1H),4.45–4.32(m,2H),4.01–3.55(m,5H),3.40(s,3H),3.11–2.92(m,2H),2.87–2.56(m,6H),2.29–2.15(m,1H),2.14–1.97(m,4H),1.87–1.54(m,2H),1.49–1.39(m,1H),1.23(d,3H),0.75–0.56(m,4H).

实施例7：化合物7的合成

化合物7的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(15mg，14.21％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝1033.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.48(s,1H),7.28–7.20(m,2H),7.11(d,2H),6.88–6.76(m,3H),6.56(m,1H),5.37–6.25(m,1H),4.95–4.87(m,3H),4.85–4.74(m,4H),4.65–4.52(m,1H),4.43–4.35(m,2H),4.00–3.90(m,1H),3.87–3.74(m,2H),3.72–3.54(m,2H),3.40(s,3H),3.10–2.96(m,3H),2.94–2.58(m,7H),2.31–2.07(m,5H),2.06–1.99(m,3H),1.96–1.84(m,4H),1.83–1.53(m,2H),1.51–1.40(m,1H),1.23(d,3H),0.75–0.54(m,4H).

实施例8：化合物8的合成

化合物8的合成方法参考实施例1相应的步骤方法，制得目标化合物(15mg，14.21％)制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％醋酸铵)。

LCMS m/z＝1034.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.48(s,1H),7.29–7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.93(d,1H),6.84(d,2H),6.64(d,1H),5.30(d,1H),4.95–4.84(m,3H),4.84–4.74(m,4H),4.63–4.51(m,1H),4.42–4.36(m,2H),4.00–3.90(m,1H),3.83–3.75(m,1H),3.74–3.67(m,3H),3.67–3.58(m,1H),3.40(s,3H),3.11–2.90(m,5H),2.89–2.75(m,4H),2.72–2.63(m,1H),2.32–2.24(m,2H),2.22–2.11(m,1H),2.07–2.01(m,3H),1.99–1.84(m,4H),1.81–1.64(m,2H),1.49–1.40(m,1H),1.23(d,3H),0.76–0.55(m,4H).

实施例9：化合物9的合成

第一步：化合物9B的合成

将化合物9A(1.5g，4.99mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，5.99mmol)溶于15mL N,N-二甲基乙酰胺中，再加入0.5mL醋酸，在室温下搅拌1个小时，缓慢加入三乙酰基硼氢化钠(2.12g，9.98mmol)，室温反应过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为8左右，浓缩，加水稀释，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化即得目标化合物9B(1.5g，61.97％)。

LCMS m/z＝485.2[M+H]⁺

第二步：化合物9C的合成

将化合物9B(400mg，0.83mmol)溶于10mL 4％的氢氧化钠的甲醇溶液中，在室温下搅拌2个小时，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化即得化合物9C(250mg，20.92％)。

LCMS m/z＝345.2[M+H]⁺

第三步：化合物9D的合成

将化合物9C(250mg，0.73mmol)和氢化钠(58.3mg，1.46mmol)溶解于10mL的THF中，在0℃搅拌30分钟，在0℃下缓慢加入3-溴哌啶-2,6-二酮(0.21g，1.09mmol)。浓缩，残余物经柱层析纯化即得化合物9D(0.21g，63.51％)。

LCMS m/z＝456.2[M+H]⁺

第四步：化合物9E的合成

将化合物9D(210mg，0.46mmol)溶于6mL DCM中，在室温下缓慢加入2mL TFA，搅拌2个小时，直接浓缩反应液即得化合物9E的三氟乙酸盐(150mg，87.4％)，直接进行下一步。

第五步：化合物9的合成

将化合物1H(60mg，0.094mmol)溶于5mL DMF中，在室温下依次加入HATU(0.043g，0.11mmol)和DIPEA(0.049g，0.38mmol)和9E(0.045g，0.11mmol)，在氮气气氛下室温搅拌2个小时，在向反应液中加入水，EA萃取反应，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，制备HPLC纯化得目标化合物9的三氟乙酸盐(19mg，20.7％)。制备方法：仪器：waters 2545；制备色谱柱:waters Xslect CSH 5μm(19mm×250mm)；(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)。

LCMS m/z＝974.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.91(s,1H),7.68–7.60(m,1H),7.58–7.51(m,2H),7.31(s,1H),7.24–7.12(m,3H),6.76(d,2H),5.69(dd,1H),5.18–4.96(m,4H),4.94–4.85(m,2H),4.69–4.49(m,4H),4.49–4.38(m,2H),4.13–4.02(m,1H),3.87–3.77(m,1H),3.50–3.34(m,5H),3.23–3.02(m,2H),2.99–2.77(m,3H),2.57(s,3H),2.43–2.32(m,1H),2.11–2.04(m,3H),1.54–1.44(m,1H),1.43–1.33(m,3H),1.32–1.24(m,4H),0.81–0.64(m,4H).

生物测试例

1、SW620细胞的增殖抑制测试

人结肠癌细胞SW620，细胞完全培养基为RPMI-1640+10％FBS+1％抗生素-抗真菌双抗，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用完全培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为500个/孔，体积为每孔90μL，随后加入10μL不同浓度的化合物，置于CO2孵箱中培养继续孵育6天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(BMG)测定荧光信号值RLU。用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1–(RLU化合物–RLU空白对照)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照))*100％。在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最小抑制率，最大抑制率及IC₅₀。

表1 SW620细胞增殖抑制测试结果：

化合物编号	IC50(nM)
		化合物1	<100nM
化合物4	<100nM
		化合物9的三氟乙酸盐	<100nM

结论：本发明的化合物，例如实施例化合物，对SW620细胞具有良好的抑制活性。

2、ASPC-1细胞中KRAS G12D降解检测

ASPC-1是人转移胰腺癌细胞株，购自于ATCC，培养条件：RPMI-1640+10％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。细胞铺板12孔板，3×105个/孔。铺板后，加入不同浓度化合物，37℃，5％CO2孵箱中培养24小时。培养结束后，收集细胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解20分钟后，12000rpm，4℃离心10分钟，收集上清蛋白样品，用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后，将蛋白稀释为1mg/mL，使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)检测KRAS G12D(CST,Cat.14429S)和内参β-actin(CST,Cat.4970S)的表达。使用“Compass for SW”软件计算出当内参面积为10000时，KRAS G12D的相对峰面积。根据式(1)计算不同药物浓度下，KRAS G12D相对于溶媒对照组的占比，其中KRAS G12Dtreat为给药组相对峰面积，KRAS G12Dsolvent为溶媒对照组相对峰面积。按照式(3)处理后的数据使用GraphPad Prism 8.3.0软件，采用四参数非线性回归模型计算DC50值

KRAS G12D％＝KRAS G12Dstreat/KRAS G12Dsolvent×100％ 式3

结论：本发明的化合物，例如实施例化合物，对ASPC-1细胞中KRAS G12D蛋白具有良好的降解活性。

3、大鼠药代动力学测试

1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。

1.2试验设计：试验当天，SD大鼠(6只/化合物)按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

给药信息

注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％HS-15+10％PEG400+80％含20％SBE-β-CD(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲亚砜；HS-15：聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基醚-β-环糊精)

于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物，在大鼠体内有良好的口服吸收效果。

4、小鼠药代动力学测试

1.1试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。

1.2试验设计：试验当天，ICR小鼠(6只/化合物)按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

给药信息

注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％HS-15+10％PEG400+80％含20％SBE-β-CD

(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲亚砜；HS-15：聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基醚-β-环糊精)

于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

测试结果

结论：本发明化合物在小鼠体内有良好的口服吸收效果，例如化合物1具有较低的清除率和较好的口服暴露量。

5、比格犬药代动力学测试

试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，3只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。

试验方法：试验当天，比格犬(3只/化合物)按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

给药信息

注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％HS-15+10％PEG400+80％含20％SBE-β-CD(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲亚砜；HS-15：聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基醚-β-环糊精)

于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48,72h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物在比格犬体内有良好的口服吸收效果。

6、猴药代动力学测试

试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，6只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。

试验方法：试验当天，猴(6只/化合物)按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。

给药信息

注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％HS-15+10％PEG400+80％含20％SBE-β-CD(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲亚砜；HS-15：聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基醚-β-环糊精)

*剂量以游离碱计。

于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物在猴体内有良好的口服吸收效果。

7、hERG钾离子通道作用测试

实验平台：电生理手动膜片钳系统

细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系

实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I_hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。

数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：

Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％

其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。

化合物IC₅₀使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。

结论：本发明化合物无明显的herg抑制活性，例如化合物1和4的IC50均大于40μM。

8、肝微粒体稳定性测试

本实验采用人、犬、大鼠和小鼠五种属肝微粒体作为体外模型来评价受试物的代谢稳定性。

在37℃条件下，1μM的受试物与微粒体蛋白、辅酶NADPH共同孵育，反应至一定时间(5,10,20,30,60min)加入冰冷含内标的乙腈终止反应，采用LC-MS/MS方法检测样品中受试物浓度，以孵育体系中药物剩余率的ln值和孵育时间求得T_1/2，并进一步计算肝微粒体固有清除率CL_int(mic)和肝固有清除率CL_int(Liver)。

结论：本发明化合物，在多个种属中均具有较好的肝微粒体稳定性。

9、CYP450酶抑制测试

本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC₅₀值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。

实验结果：在测试条件下，孵育浓度为0.03,0.1,0.3,1,3,10,30μM时，各测试化合物对CYP酶抑制作用的IC₅₀值见下表：

结论：本发明化合物对CYP的各个亚型均无明显的抑制活性。

10、Caco2渗透性测试

试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。

结论：本发明化合物具有良好的渗透性。

Claims (10)

1.一种化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，

B-L-K(I)；

L选自键或-C_1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；

每个-Ak-各自独立地选自-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-S-、-S-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^L-、-NR^L-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^LC(＝O)-、-NR^L(CH₂)_qC(＝O)-、-(CH₂)_q-C(＝O)NR^L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH₂)_q-NR^L-、-(C≡C)_q-、-CH＝CH-、-Si(R^L)₂-、-Si(OH)(R^L)-、-Si(OH)₂-、-P(＝O)(OR^L)-、-P(＝O)(R^L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-或者键，所述的CH、-CH₂-任选被1至2个R^z取代；

q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；

R^L选自H、C_1-4烷基、C_3-7碳环基、4至10元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个R^z取代；

每个-Cy-各自独立地选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：4-8元杂单环基、4-12元杂并环基、5-13元杂螺环基、7-12元杂桥环基、10-16元杂三环、C_3-7单环烷基、C_4-7单环烯基、C_4-12并环烷基、C_5-13螺环烷基、C_5-12桥环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基；

B选自

X选自CH或N；

环B1选自C_3-10碳环基或4-10元杂环基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

B4选自C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述B4任选被1至4个R^b4取代；

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^b2选自H、氘、C_1-6烷基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

m选自0、1或2；

K选自

G选自N或CH；

Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH₂-、-NR^q-、-CO-、-NR^qCO-、-CONR^q-；

Q与G之间不能直接形成氮氮键、氮氧键、氮硫键；

R^q选自H或C_1-4烷基；

F各自独立地选自5-6元杂芳基、C_13-20碳环基、13-20元杂环基、

环E选自苯基或5-6元杂芳基；

R^k1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^k2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)-或-C(R^k3)₂-；

R^k3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

作为选择，两个R^k1直接连接形成C_3-8碳环基或4-8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

作为选择，两个R^k3直接连接形成C_3-8碳环基或4-8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-S-C_1-6烷基、-C_0-4亚烷基-C_4-10杂环烷基、-C_0-4亚烷基-C_3-6环烷基，所述的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

n1选自0、1、2或3；

p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。

2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；

Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-S-、-S-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^L-、-NR^L-(CH₂)_q-、-(CH₂)_q-NR^LC(＝O)-、-(CH₂)_q-C(＝O)NR^L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH₂)_q-NR^L-、-(C≡C)_q-或者键，所述的-CH₂-任选被1至2个R^z取代；

R^L各自独立的选自H或C_1-4烷基；

Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：4-7元含氮杂单环基、4-12元含氮杂并环基、5-13元含氮杂螺环基、7-12元含氮杂桥环基、10-16元杂三环、C_3-7单环烷基、C_4-7单环烯基、C_4-12并环烷基、C_5-13螺环烷基、C_5-12桥环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基；

环B1选自C_3-6碳环基或4-6元杂环基，所述环B1任选被1至4个R^b1取代；

B4选自所述B4任选被1至4个R^b4取代；

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^b2选自H、氘、C_1-4烷基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

F各自独立地选自6元杂芳基、13-15元三环杂并环基、

环E选自苯基或6元杂芳基；

R^k1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个R^z取代；

R^k3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自R^z取代；

R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-S-C_1-4烷基、-C_0-2亚烷基-C_4-6杂环烷基、-C_0-2亚烷基-C_3-6环烷基，所述的烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代。

3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

R^L选自H、甲基或乙基；

Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或者任选被1至4个R^L2取代的如下基团之一：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、

s1、s3、s5各自独立的选自0、1或2；

s2、s4各自独立的选自0或1；

s6选自0、1、2或3；

s7选自1、2或3；

F选自吡啶基、嘧啶基；

代表所在的环为芳环或非芳环；

H₁选自N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)、C(R^k1)₂；

H₂选自键、O、N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、C(＝O)、CR^k1或C(R^k1)₂；

H₃选自N或CH；

H₄选自C、N或CH；

H₅、H₆、H₇各自独立地选自N、CH或CR^k1，且H₅、H₆、H₇至多含有2个N；

环E选自苯基或吡啶基；

Q选自键、CH₂、NH、N(CH₃)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)、C(＝O)N(CH₃)；

R^k1、R^k3各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂或者任选被1至4个R^z取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基；

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CN、COOH、CONH₂或任选被1至4个R^z取代的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

R^b2选自H、氘或任选被1至4个R^z取代甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

R^L2、R^z各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、SF₅、CN、NH₂、NO₂、COOH、CONH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂-环丙基、-CH₂-环丁基、-CH₂-环戊基、-CH₂-环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

p1或p2各自独立的选自0、1、2或3。

4.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自键、-O-、-S-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-C≡C-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-N(CH₃)-、-NH-、-CH₂N(CH₃)-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH₂NH-、-CH₂C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；

Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或任选取代的如下基团之一：

当被取代时，被1至4个选自氘、F、CF₃、OH、＝O、COOH、CN、NH₂、羟甲基、甲基、甲氧基、环丙基的取代基所取代；

K选自

Q选自键、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)、C(＝O)N(CH₃)；

G选自CH或N；

H₁选自N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)；

H₂选自键、O、N、NH、CH、CH₂、CHR^k1、NR^k1、CR^k1、C(＝O)；

H₅或H₆选自N或CR^k1。

5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

R^b2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CD₃、

R^b1、R^b3或R^b4各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、CF₃、CHF₂；

L选自-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-、-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-Cy2-、-O-CH₂-Cy1-C(＝O)-Cy2-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-Cy2-、-Cy1-O-Cy2-、-Cy1-O-Cy2-Cy3-、-O-CH₂-Cy1-Cy2-CH₂-、-O-CH₂-Cy1-CH₂-Cy2-CH₂-；

R^k1各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH₂、CF₃、CN、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基。

6.根据权利要求1或5所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

B选自表B-1所示结构片段之一；

L选自键或表L-1所示结构片段之一；

K选自表K-1或表K-2所示的结构片段之一。

7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(I)所述的化合物选自通式(II-1)或通式(II-2)所述的化合物，

R^b1、R^b2、R^b3、R^b4、R^k1、Cy2、Ak3、G的定义与权利要求1-5任意一项的定义相同。

8.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构之一，

表E

9.一种药物组合物，包括权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，所述的药物组合物中含有1～1500mg权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。

10.权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求9所述的药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解KRAS相关疾病的药物中的应用，所述疾病优选为癌症。