CN120570867A

CN120570867A - 一种含sgc受体激动剂的吸入混悬液制剂及其用途

Info

Publication number: CN120570867A
Application number: CN202510115715.XA
Authority: CN
Inventors: 王振宇; 张天培; 王昊昱; 韩军; 王岚
Original assignee: Shanghai Xinyao Intelligent Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Xinyao Intelligent Technology Co ltd
Priority date: 2024-03-01
Filing date: 2025-01-24
Publication date: 2025-09-02
Also published as: WO2025180172A1

Abstract

本发明的一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，包括：有效治疗剂量的SGC受体激动剂或其药学上可接受的盐，以及混悬液制剂药学上可接受的辅料；所述混悬液制剂药学上可接受的辅料包括表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂和金属络合剂中的至少一种；本发明的含利奥西呱的吸入混悬液制剂表现出良好的肺部吸收效率，有利于通过减少给药剂量达到同等或更优的治疗水平，且可通过给药途径直接作用于病变部位，相较于口服利奥西呱起效更加迅速，能避免胃肠道接触和吸收进入循环系统的胃肠道不适及全身性低血压副作用，缩短口服剂型剂量滴定给药方案的治疗周期，为居家治疗的肺高压患者“呼吸困难及晕厥”症状缓解提供更优治疗方案。

Description

一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂及其用途

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂及用途。

背景技术

肺高压(PH)是一种严重的肺部疾病，它会导致肺动脉内的压力异常升高，从而增加心脏的负担。随着肺动脉压的升高，心脏需要更加努力地工作才能将血液输送到全身，这会导致右心室肥大和衰竭，甚至可能导致死亡[1]。

世界卫生组织(WHO)界定PH的诊断标准：右心导管检查平均肺动脉压力mPAP(meanpulmonary artery pressure)≥25mmHG，并且肺毛细血管嵌压≤15mmHg，肺血管阻力PVR(pulmonary vascular resistance)＞3wood单位。根据2015年WHO会议内容，肺高压分为5大类20余种类型：1、第1类PH(WHO Group 1)-PAH，包括特发性PAH、家族性PAH、药物或毒物性PAH、疾病相关性PAH、肺静脉闭塞病和新生儿PAH等；2、第2类PH(WHO Group 2)：包括累及左心系统的心脏疾病和左心系统瓣膜性疾病引起的PH；3、第3类PH(WHO Group 3)：包括PH-ILD，PH-COPD，新生儿肺病及肺泡-毛细血管发育不良引起的PH等；4、慢性栓塞性肺病引起的PH(CTEPH)；5、多种未知因素所致PH[2]。

肺动脉高压PAH是一种由肺动脉血管内皮细胞、肌层以及外膜变厚，使肺动脉血流受阻并导致肺血管阻力增加的严重的疾病，其特征是肺动脉压持续升高，导致右心衰竭甚至死亡。肺血管阻力PVR和肺动脉压力PAP(pulmonary artery pressure)逐渐升高，并伴随不可逆的肺血管重构。随着病情的进展，患者可能会出现严重的呼吸困难、疲劳、胸痛等症状，甚至可能因右心衰竭而死亡。由于肺动脉高压的预后较差，死亡率较高，因此需要及时诊断和治疗。治疗方法包括药物治疗、介入治疗和手术治疗等，需要根据患者的具体情况选择合适的治疗方案。临床上治疗PAH药物主要通过以下三条受体-信号通路起作用：前列素类似物受体、内皮素受体和一氧化氮。按照给药途径来划分，口服固体制剂主要有：安立生坦Letairis，波生坦Tracleer，马昔腾坦Opsumit，利奥西呱Adempas，伐地那非Revatio，他达拉非Adcirca,司来帕格Selexipag，曲前列尼尔缓释片Orenitram；吸入溶液：曲前列尼尔吸入溶液Tyvaso，曲前列尼尔吸入干粉Tyvaso DPI，伊洛前列素吸入溶液Ventavis；注射剂：曲前列尼尔注射液Remodulin。

按照对PAH的治疗类型，可以将以上药物分为血管扩张药和内皮素受体拮抗剂。血管扩张药的作用是通过舒张肺部堵塞和狭窄的血管，帮助更多的血液和氧气进入全身。其常见副作用包括：手臂及腿部疼痛，腿部痉挛，恶心，腹泻和头痛等。内皮素是一种会使血管变窄的物质，内皮素受体拮抗剂药物通过逆转内皮素的作用来发挥治疗效果，内皮素受体拮抗剂药物均为口服给药。其常见副作用包括：头痛，肢体肿胀，贫血和支气管炎等，严重的副作用还包括血红蛋白水平异常和肝损伤等[3-4]。

利奥西呱片已经被批准在临床上用于治疗PAH和CTEPH，具有对第3类肺高压(WHOGroup 3)中PH-ILD和PH-COPD适应症的潜在治疗作用。利奥西呱可刺激人体血管的cGMP生成使血管松弛舒张，并通过舒张肺部血管来降低肺动脉压力，减轻右心负担来改善心脏功能。口服利奥西呱治疗时常见的副作用包括：头痛头晕，消化不良，胃肠道不适或疼痛，恶心腹泻，反胃呕吐，四肢肿胀和低血压等。严重不良反应包括：荨麻疹，呼吸困难，呕吐鲜血以及肺部积液导致的严重呼吸困难、咳嗽带泡沫粘液、胸痛、心率加快或不规律等[5-7]。

世界卫生组织WHO根据肺动脉高压PAH患者日常活动受限情况，以及静止状态时出现的症状，制定了评估肺动脉高压患者的功能能力的分类系统。具体分级为：WHO FC I级：无活动限制，日常活动不会引起过度呼吸困难、疲劳、胸痛和晕厥；WHO FC II级：轻度活动限制，但静止时无症状，日常活动会引起呼吸困难、疲劳、胸痛和晕厥；WHO FC III级：明显活动限制，但静止时无症状，低于日常活动的强度会引起呼吸困难、疲劳或胸痛等症状；WHOFC IV级：任何活动都会引起不适，甚至静止状态下也会出现一些症状，可能出现右心衰竭的体征[8]。肺动脉高压患者会在日常爬楼梯或其它轻微活动后感到呼吸困难等症状，这是由于肺动脉高压患者的肺主动脉变得狭窄，难以将含有氧气得血液输送到左心室。呼吸困难和气短是肺动脉高压患者最常见的症状，其他症状包括：疲劳，晕厥，胸痛和腿部及脚踝部位肿胀等[9]。慢性栓塞性肺病引起的肺高压(CTEPH)在临床上的症状包括：爬楼梯或轻微运动时的呼吸急促，胸部或腹部的紧绷感，疲劳，晕厥和极端情况下的咳血情况。其病因为：肺部微小血栓堵住了肺部血管，或逐渐形成疤痕组织使肺部血管变窄，而无法将血液当中的氧气输送到左心室。慢性栓塞性肺病引起的肺高压(CTEPH)与肺动脉高压(PAH)两种疾病的病因较为相似，临床症状也均以呼吸困难为主，伴随有供氧不足带来的晕厥[10]。

“呼吸困难及伴随的晕厥”作为肺动脉高压PAH和慢性栓塞性肺高压CTEPH患者在临床上表现出来的最主要的症状。评价药物治疗对该症状的缓解作用具有重要的意义。一项口服利奥西呱治疗肺动脉高压的临床试验(PATENT-1)，使用Borg CR10量表评估了口服不同剂量的利奥西呱对呼吸困难症状改善的作用，结果表明口服利奥西呱2.5mg剂量组p值为0.002，而1.5mg剂量组p值无统计学意义[11]。临床试验结果肯定了利奥西呱药物对缓解肺动脉高压PAH患者“呼吸困难”症状的作用，但口服2.5mg利奥西呱并非临床治疗的首选剂量。利奥西呱的剂量应根据患者的个体耐受情况进行调整，起始剂量为0.5mg，每隔2～3周剂量递增0.5mg，到最大剂量为2.5mg。口服2.5mg剂量利奥西呱相较于其它较低剂量规格的利奥西呱，具有更明显的副作用：患者低血压不良反应率较高(服用此药时需要密切监测患者生命体征变化，特别是血压的变化，避免直立性低血压发生)，消化不良及恶心腹泻的胃肠道不适反应更加明显。

另外根据临床医生的介绍和患者主观体验的描述可以发现“呼吸困难和晕厥”的症状具有较大的不可预见性(患者很难在日常活动中提前感知症状的发生)-肺动脉高压PAH患者和慢性栓塞性肺病CTEPH患者的肺部血管堵塞或变窄，无法将足够富含氧气的血液泵往全身组织。更严重的是，由于氧气输送到大脑的过程受阻，会导致患者出现短暂性意识丧失而出现晕厥，有相当一部分患者在晕厥的过程失去生命[12-15]。可见提高肺动脉高压治疗用药的随手可触及性及顺应性，对缓解肺动脉高压患者症状，挽救患者生命的重要作用。

目前肺动脉高压临床上治疗用药主要有：口服/吸入/静脉或皮下注射这三种给药途径，三种给药途径均有其对应的特点[16-17]。以利奥西呱口服片剂给药为例：口服利奥西呱片剂需要在胃肠道环境当中经历崩解、溶解和吸收的过程，仅有少部分药物能进入到目标器官(肺部)。利奥西呱药物在人体的血浆蛋白结合率为95％，预示其在血液循环当中仅有＜5％的药物以游离药物形式存在，这对病变部位吸收利奥西呱药物是一个不利的因素。利奥西呱片剂口服给药治疗中药代动力学参数tmax为1.5h，进一步说明口服药物吸收进入全身再到局部病变部位发挥治疗效果，与突发性症状之间存在着时间滞后因素。而吸入伊洛前列素溶液tmax分别为5min(使BREELIB雾化器)和10min(使用I-neb雾化器)，整体上tmax值小于15min，吸入曲前列尼尔溶液/干粉的tmax值为0.22±0.25h，整体上在15～30min[18-19]。曲前列尼尔溶液(皮下持续输注)，伊前列醇注射液以及伊洛前列素注射液(目前仅在一些欧洲国家被批准使用)为目前被批准用于治疗急重症状的肺动脉高压患者，较多应用于临床上急重症患者的治疗场景。三种注射剂药物均为前列素类似物，注射使用时会造成明显的局部疼痛，而且需要稳定持续的速率向全身输注药物(操作不当可引起严重的全身性低血压)，所以不满足居家治疗用药的要求。相比之下，吸入给药满足居家使用的顺应性要求，使用操作相对简便安全。

然而，目前还未有关于利奥西呱的吸入给药剂型的相关报道。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂和制备方法及用途。

为此，本发明提供了如下的技术方案：

一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，包括：有效治疗剂量的SGC受体激动剂或其药学上可接受的盐，以及混悬液制剂药学上可接受的辅料；所述混悬液制剂药学上可接受的辅料包括表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂和金属络合剂中的至少一种。

进一步的，所述SGC受体激动剂包括利奥西呱。

进一步的，所述表面活性剂选自司盘、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯硬脂酸醚、聚山梨酯类、山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、甘油、聚乙二醇、油胺聚氧乙烯(2)醚、聚氧乙烯2硬脂醇醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、月桂醇聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单酯、甘油单月桂酸酯和磷脂类辅料中的至少一种。

进一步的，所述表面活性剂选自聚山梨酯类和/或山梨醇脂肪酸酯类，所述聚山梨酯类包括吐温80和吐温20中的至少一种，所述山梨醇脂肪酸酯类包括司盘20；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述吐温80的浓度为0.001-0.1w/v％；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述吐温20的浓度为0.001-0.1w/v％；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述司盘20的浓度为0.0001-0.01w/v％。

进一步的，所述pH调节剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸、盐酸、硫酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、磷酸、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、硫酸钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、氨基丁三醇中的至少一种。

进一步的，所述pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液和磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液中的至少一种；

和/或，所述吸入混悬液制剂的pH范围为3.5-9.0。

进一步的，在所述吸入混悬液制剂中，pH调节剂为所述柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液时，柠檬酸浓度小于30mg/mL且大于0mg/mL，柠檬酸钠浓度小于40mg/mL且大于0mg/mL；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，pH调节剂为所述磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液时，磷酸二氢钠浓度小于20mg/mL且大于0mg/mL，磷酸氢二钠浓度小于25mg/mL且大于0mg/mL；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，pH调节剂为所述醋酸-醋酸钠缓冲液时，醋酸浓度小于10mg/mL且大于0mg/mL，醋酸钠浓度小于15mg/mL且大于0mg/mL。

可选的，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、乳糖、磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、溴化钠和氯化镁中的至少一种。

进一步的，所述渗透压调节剂选自氯化钠；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述渗透压调节剂的浓度为0mg/ml-15mg/ml，调节所述含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂的渗透压范围至200-400mOsm/kg。进一步的，所述渗透压调节剂的浓度为可以为0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15mg/ml中的任意一个数值或任意两个数值之间的范围值。

进一步的，所述金属络合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸四钠(EDTA-4Na)和次氨基三乙酸(NTA)。

进一步的，所述金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述金属络合剂的浓度为0.01w/v％-1w/v％。w/v的比例关系为g/L或mg/ml。

进一步的，所述利奥西呱或其药学上可接受的盐为微粉化颗粒，平均粒径分布范围为0.1-5μm；

和/或，所述吸入混悬液制剂中，所述利奥西呱或其药学上可接受的盐的浓度为0.05mg/mL～10mg/mL；

进一步的，所述吸入混悬液制剂中的有效剂量的利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度范围为0.25mg/mL～2.5mg/mL。

和/或，所述吸入混悬液制剂经雾化得到的气溶胶颗粒质量中位直径MMAD(MassMedian Aerodynamic Diameter)大小范围为1-10μm。

进一步的，所述吸入混悬液制剂经雾化得到的气溶胶颗粒质量中位直径MMAD(Mass Median Aerodynamic Diameter)大小范围为1-5μm；

进一步的，所述吸入混悬液制剂优选自：

利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.01w/v％-0.05w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％-0.05w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％。

进一步的，所述吸入混悬液制剂优选自：利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，司盘20为0.005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％，司盘20为0.001w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.05w/v％，司盘20为0.005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH7-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.05w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，司盘20为0.005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％，司盘20为0.001w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.05w/v％，司盘20为0.005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.025w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温80为0.05w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％。

本发明还提供了所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂的制备方法，包括：取利奥西呱的微粉化颗粒，加入含有混悬液制剂药学上可接受的辅料的溶液，混合。

进一步的，所述利奥西呱的微粉化颗粒的D10为0.6～0.9μm，D50为1～2μm，D90为1.5～3.5μm。

进一步的，取利奥西呱的微粉化颗粒，加入部分的含混悬液制剂药学上可接受的辅料的水溶液，搅拌至润湿，然后加入剩余部分的含混悬液制剂药学上可接受的辅料的水溶液，搅拌至完全分散。

所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂在制备治疗肺高压PH(Pulmonaryhypertension)疾病的药物中的用途。

进一步的，肺高压PH(Pulmonary hypertension)疾病按照WHO分类，包括但不限于：

第一类肺高压(WHO Group 1)-肺动脉高压PAH(Pulmonary arterialhypertension)；或

第四类肺高压(WHO Group 4)-慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH(Chronicthromboembolic pulmonary hypertension)；或

第三类肺高压(WHO Group 3)--呼吸系统疾病引起的肺高压疾病：慢性阻塞性肺病引起的肺高压PH-COPD(Pulmonary hypertension associated with chronicobstructive pulmonary disease)；或，特发性间质性肺病引起的肺高压PH-ILD(Pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease)。

进一步的，包括在制备治疗肺高压PH(Pulmonary hypertension)疾病的肺部给药药物中的用途；

进一步的，所述肺部给药药物包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂与可转变成蒸汽的制剂或吸入软雾剂。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，包括：有效治疗剂量的SGC受体激动剂或其药学上可接受的盐，以及混悬液制剂药学上可接受的辅料；所述混悬液制剂药学上可接受的辅料包括表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂和金属络合剂中的至少一种；本发明研究发现，开发SGC受体激动剂专属吸入制剂-如含利奥西呱的吸入混悬液制剂通过肺部给药可以以小于口服给药的剂量起效，含利奥西呱的吸入混悬液制剂肺部给药相较于口服利奥西呱药物表现出较好的肺部吸收效率，具有较好的肺组织选择性，有利于通过减少给药剂量达到同等或更优的治疗水平。此外，利奥西呱的吸入混悬液制剂通过肺部给药可以克服对循环系统的血管扩张作用带来的低血压副作用，同时减少药物与胃肠道的直接接触作用来降低胃肠道不适反应的发生率。

进一步的，本发明通过动物水平的药代动力学，药效学实验研究，证明了利奥西呱吸入混悬液制剂肺部给药可以以小于口服给药的剂量起效，相较于常规口服利奥西呱片剂为避免胃肠道不适及低血压副作用而采取的给药方案：0.5mg的起始剂量，每两周递增0.5mg剂量至最大耐受剂量而言，本发明开发的利奥西呱专属吸入制剂可避免繁琐的剂量滴定给药过程，并缩短患者从给药开始到临床获益的周期。

2.本发明提供的一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，可直接通过吸入给药途径作用于肺部病变部位，相较于口服途径胃肠道吸收再扩散到肺部病变部位而言，起效更加迅速。这对于缓解肺高压患者“呼吸困难和晕厥”症状是有利的，“呼吸困难”症状发作，或“晕厥”所致自主意识丧失的居家患者，利奥西呱吸入剂型的顺应性及可触及性较好。

3.本发明提供的一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，进一步的包括利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温80为0.025w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温80为0.01w/v％-0.05w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温80为0.025w/v％-0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％-0.005w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温20为0.005w/v％-0.05w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-8，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；或，利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml，吐温80为0.025w/v％-0.05w/v％，柠檬酸-柠檬酸钠调pH5-9，NaCl为0-1.5w/v％，EDTA二钠为0-0.1w/v％；上述的吸入混悬液制剂具有更优的稳定性。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例3中制剂样品6，30，88，100，106颗粒团聚现象的显微镜图；

图2是本发明实施例3中制剂样品15，23，25，26，27，63，82，87，长期稳定性显微镜图片(6个月)；

图3是本发明实施例3中制剂样品107，110，112长期稳定性显微镜图片(6个月)；

图4是本发明实施例5中含利奥西呱的吸入混悬液制剂肺部给药和口服原研参比制剂口服给药的药代动力学实验结果；

图5是本发明实施例6中B超-右心功能检测结果；

图6是本发明实施例6中血流动力学检测结果；

图7是本发明实施例6中心脏病理染色图片(第一排比例尺为0-5mm，第二排比例尺为0-250μm)；

图8是本发明实施例6中肺脏病理染色图片(第一排比例尺为0-500μm，第二排比例尺为0-100μm)；

图9是本发明实施例6中肺小动脉中膜厚度分析结果。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

口服药物经胃部溶出后，被胃肠道吸收，经过肝肠首过代谢后进入循环系统，随循环系统向各组织器官灌注一部分药物，虽然利奥西呱生物利用度有94％，但经体循环在肺组织当中起效的利奥西呱药物仅占口服药物总量的极少部分[20]。与口服给药相比，吸入途径给药可使口服剂量较小的药物直接作用于肺组织来起效，循环系统及肺组织之外的药物含量的减少，可避免药物舒张血管导致的低血压副作用[21]。除此之外，吸入途径给药可减少药物于胃肠道的直接接触，最大程度上避免了口服药物带来的消化不良及恶心腹泻的胃肠道不良反应。申请人使用口服(10mg/kg/day)剂量与肺部给药(4mg/kg/day)两种剂量和剂型的利奥西呱，对在治疗野百合碱诱导的肺动脉高压病理模型大鼠进行药效实验。发现两者在肺部功能相关病理指标：右心室收缩压RVSP(right ventricular systolicpressure)、肺动脉压力PAP(pulmonary artery pressure)、左心室肥厚指数(RV/(LV+S))和肺小动脉中膜厚度(肺部给药组p<0.001，口服给药组p<0.01)等改善方面的药效基本一致。另外在显微镜视野下观察右心室与肺组织的病理切片，发现肺部给药(4mg/kg/day)与口服(10mg/kg/day)治疗下的组织修复情况也基本相同。综上所述，对比口服给药，肺部给药的相同药效给药量降低了60％。初步预示出利奥西呱药物较好的肺组织选择性，有利于通过减少给药剂量达到同等或更优的治疗水平。申请人以此为基础，开发利奥西呱专属吸入制剂(含利奥西呱的吸入混悬液制剂)，筛选得到最佳的利奥西呱肺部给药剂量使患者肺部血流动力学参数(右心室收缩压RVSP、肺动脉压PAP、心脏输出量CO等)指标得到最大程度的改善。同时依据药物对病变部位的选择性优势，克服对循环系统的血管扩张作用带来的低血压副作用，同时减少药物与胃肠道的直接接触作用来降低胃肠道不适反应的发生率。

本发明的利奥西呱的化学结构式如下：

在本发明中，对比肺动脉高压临床上口服/吸入/注射三种给药途径的药物的药代动力学参数和临床应用场景特点，进一步结合利奥西呱理化参数和肺部给药的药物代谢参数表现出的肺部较高的吸收效率，发现利奥西呱吸入途径给药，有提高临床上危重症患者居家治疗的顺应性(避免注射前列素类似物所带来的痛苦)，迅速缓解“呼吸困难和晕厥”的症状来减少肺动脉高压的致死率。

此外，利奥西呱还可以拓展到第3大类肺高压疾病中PH-ILD和PH-COPD的适应症领域[22-23]。对于PH-COPD的治疗，目前还没有推荐或批准的专门药物，PH-ILD目前也仅有吸入曲前列尼尔获批用于治疗[24]。PH-COPD和PH-ILD这两大适应症存在着极大尚未满足的临床需求。从口服利奥西呱治疗PH-ILD临床试验案例(研究总共招募了147名患者，因少数患者的安全性问题提前终止)可以发现存在的问题：即较大部分的PH-ILD患者可以从血管扩张剂治疗中受益，可在较大程度上满足mPAP较高或心脏指数较低的患者的治疗需求[25-27]。临床试验中使用的药物递送方式(口服片剂)可能并不理想，这也可能是导致治疗效果不佳的原因之一。将口服片剂治疗方式改为吸入性肺血管扩张剂治疗，可以直接将药物递送到肺部，减少全身副作用，并降低通气/灌注不匹配恶化的风险[28]。

BAY 63-2521(利奥西呱)作为目前SGC受体激动剂用于治疗肺动脉高压PAH的唯一上市药物，已有参考文献介绍BAY 63-2521(利奥西呱)用于治疗野百合碱皮下注射诱导的肺动脉高压大鼠的研究，结果显示利奥西呱(10mg·kg-1·day-1)口服治疗14天，可部分逆转右心肥大，以及肺部血管进行重构[29]。

BAY 41-8543为SGC受体激动剂药物[30]，分子结构上与利奥西呱相似，但由于其在人体内生物利用度较低而未能推向市场。拜尔公司以BAY 41-8543分子为研究对象，对比其口服剂量(10mg·kg-1·day-1)与肺部直接给药剂量(3mg·kg-1·day-1)疗效差异，BAY41-8543肺部给药(3mg·kg-1·day-1)14天后，在1.B超检测指标；2.血流动力学参数指标；3.肺部血管重构的病理评价，三个方面与口服剂量10mg·kg-1·day-1达到同等疗效。

BAY41-8543肺部给药较小剂量即可达到与口服相同治疗效果外，BAY 41-8543肺部给药研究也关注了肺部给药可避免口服治疗产生的系统血管压力SAP下降的副作用；mosliciguat(BAY 1237592)为拜尔公司最新开发SGC受体激动剂类药物，被开发为吸入干粉制剂，临床前研究结果显示：肺部给药可降低肺主动脉压力并避免到减小系统动脉压力，而这一点未能在mosliciguat注射给药当中体现。以上临床前研究案例均说明了肺部给药对局部病变部位选择性优势，而具有克服给药后低血压副作用的潜力[31]。

实施例1利奥西呱的微粉化颗粒制备

使用超微粉气流粉碎机(型号：Noozle Micron JETMILL Pilot)对利奥西呱原料药进行微粉化处理，控制原料药粒径至所需范围内。实验条件及实验结果见下表：

表2、气流粉碎实验条件及粒径结果

注：D10、D50、D90表示粒度。D10表示样品中10％的颗粒大小小于或等于这个值；D50表示样品中50％的颗粒大小小于或等于这个值；D90表示样品中90％的颗粒大小小于或等于这个值。

根据气流粉碎后的粒度分布结果可以看出，气流粉碎后利奥西呱颗粒的粒度分布较窄，满足混悬液制备需求。

在治疗肺动脉高压的领域，肺动脉和微动脉内的平滑肌细胞是血管扩张药物的治疗靶标。吸入利奥西呱制剂需要提供在肺内部的药物局部沉积，有效的将药物靶向作用于肺动脉。

通过控制微粉化原料药的颗粒粒径，使雾化后的混悬液雾滴具有合适的空气动力学粒径分布。药物颗粒在小呼吸道、支气管和细支气管的局部靶向，并同时尽可能地使在上呼吸道、大呼吸道和肺泡中的沉积最小化。针对表2当中不同粒径分布的利奥细呱原料药制备成吸入混悬液制剂。

实施例2含利奥西呱的吸入混悬液制剂

本实施例提供了含利奥西呱的吸入混悬液制剂的112个处方，所述的吸入混悬液制剂中利奥西呱的浓度均为2.5mg/ml，其余组分的浓度见下表。其中，利奥西呱的原料选择按照实施例1中制备的利奥西呱的微粉化颗粒(选择序号5)。配制利奥西呱浓度为2.5mg/ml混悬液的方法：取利奥西呱的微粉化颗粒50mg，加入4ml分散剂，磁力搅拌至完全润湿，加入16ml分散剂，继续搅拌至完全分散；各处方的所述分散剂为对应含有下表中组分的水溶液。下表中涉及的所述柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对中，柠檬酸浓度小于30mg/mL且大于0mg/mL，柠檬酸钠浓度小于40mg/mL且大于0mg/mL；所述磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对中，磷酸二氢钠浓度小于20mg/mL且大于0mg/mL，磷酸氢二钠浓度小于25mg/mL且大于0mg/mL；所述醋酸-醋酸钠缓冲对中，醋酸浓度小于10mg/mL且大于0mg/mL，醋酸钠浓度小于15mg/mL且大于0mg/mL。所获得的吸入混悬液制剂的112个处方中的渗透压范围为200-400mOsm/kg。

表3、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表4、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表5、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表6、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表7、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表8、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表9、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

表10、含利奥西呱的吸入混悬液制剂的处方

实施例3稳定性考察

1、颗粒粒度长期稳定性

本实施例将实施例2制备的112个含利奥西呱的吸入混悬液制剂进行长期稳定性考察。考察条件为：25℃/60％RH条件下，0天，14天，28天，2个月，6个月，12个月时间点的稳定性情况。灯检下观察混悬液的分散性，颗粒分布情况，絮凝情况，聚集情况以及再分散性。并使用动态光散射纳米粒度仪(型号：Malvern Zetasizer Pro)对混悬液中颗粒的平均粒度进行检测。稳定性结果见下表。表格中“难润湿”表示配制过程中在加入4ml分散剂后，磁力搅拌难以润湿；“正常”表示配制过程中在加入4ml分散剂后，磁力搅拌可以完全润湿。

表11、利奥西呱混悬液制品长期稳定性实验

2、颗粒形态稳定性(显微镜图片)

将实施例2制备的含利奥西呱的吸入混悬液制剂样品6，30，88，100，106号制剂样品在制备完成后6个月时，在显微镜下观察药物颗粒形态如图1所示，说明制剂样品6，30，88，100，106号样品在6个月时出现颗粒团聚现象；

将实施例2制备的含利奥西呱的吸入混悬液制剂样品15，23，25，26，27，63，82，87，107，110，112制剂样品(上述1、颗粒粒度长期稳定性)颗粒形态长期稳定性(6个月)显微镜图片见图2-图3所示，说明制剂样品15，23，25，26，27，63，82，87，107，110，112在6个月尚未出现颗粒团聚现象，证明该制剂处方配比条件下制备的利奥西呱混悬液样品满足长期稳定性要求。

3、25℃/60％RH条件下的稳定性检测情况

将上述1、颗粒粒度长期稳定性考察0天(0个月)，6个月，12个月时间点的制剂样品，使用常规的利奥西呱的有关物质的HPLC检测方法对样品的有关物质进行检测，计算纯度。对出现团聚，结块等不稳定的样品不再进行检测，标识为N/A。

表12、利奥西呱药物纯度检测结果

实施例4含利奥西呱的吸入混悬液制剂的微细粒子剂量占比检测

测定方法：中华人民共和国药典(2020版，四部，0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法)，吸入液体制剂测定法(按照3.供雾化器用的液体制剂)。

测定装置：ACI(Andersen Cascade Impactor)。

样品检测：对实施例2制备的处方1-处方112号样品中，没有发生团聚等不稳定现象的样品进行了FPF(Fine Particle Fraction)检测，并于12个月后，对混悬体系依然稳定的样品进行了复测，结果如下表13所示。

表13、利奥西呱混悬液制剂FPF(微细粒子剂量占比)检测结果

实施例5含利奥西呱的吸入混悬液制剂给药肺部沉积率实验

使用microsprayer(大小鼠肺内给药雾化器)从含10mg/mL浓度的利奥西呱混悬液中吸取100μL(为对应实施例2中处方30的分散剂制备得到)，含5mg/mL浓度的混悬液当中吸取200μL(为对应实施例2中处方30的分散剂制备得到)，分别喷雾给药至SD大鼠大鼠(体重250±10g)(每个利奥西呱浓度的混悬液对应的大鼠3只)肺内，计时15min后，将大鼠麻醉后解剖取大鼠气管至肺组织部位，观察气管中亦有大量药物颗粒沉积，而气管部位与病变部位-肺主动脉，不存在物质交换作用，因而剪去气管部分，收集气管以下肺组织，准确称取组织重量，按重量(mg)：体积(μL)＝1：10的比例将肺组织(每组的3只肺组织放一起)和匀浆溶液混合，经高通量研磨仪匀浆处理。匀浆溶液组成：17％H₃PO₄，2％抗坏血酸，50％乙腈(ACN，含0.1％甲酸)。使用LC-MS分析检测方法分析上清液当中药物含量，检测的结果除以3。其中，含10mg/mL浓度的利奥西呱混悬液中吸取100μL对应样品名称为Lung_100μL；含5mg/mL浓度的利奥西呱混悬液中吸取200μL对应样品名称为Lung_200μL。同时设置空白对照组(Lung_Blank)为不含利奥西呱的混悬液即对应实施例2中处方30的分散剂。

表14、利奥西呱吸入给药肺部组织分布实验(n＝3)

由上述结果可得，使用Microsprayer装置进行肺部给药10mg/ml、给药100μl组的肺部沉积率为42.5％，5mg/ml、给药200μl组的肺部沉积率为34.4％，综上约有40％的药物通过吸入沉积于肺组织当中。沉积率＝肺组织利奥西呱含量÷给药中的利奥西呱的总含量×100％。

实施例6含利奥西呱的吸入混悬液制剂肺部给药药代动力学实验

本试验共用15只SD雄性大鼠(250±10g)，每组给药3只，按照肺部给药剂量：0.5mg/kg，1mg/kg，2mg/kg，4mg/kg和口服原研参比制剂(拜尔公司生产的2.5mg规格的利奥西呱原研药(口服片剂))剂量：10mg/kg，划分为5组。具体试验分组及给药剂量设计见下表15。采血点为给药后0.1h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、7h、24h，共计8个时间点，颈静脉采血至EDTA-K2抗凝管中，离心条件：10000rpm，5min，离心后-80℃保存。采集量为每个时间点70μL血浆，检测利奥西呱的血药浓度。下表中的组别中1-3中的利奥西呱混悬液为实施例2中处方30对应制备的利奥西呱混悬液。组别4为按照实施例2中处方30对应制备的利奥西呱混悬液，区别仅在于将制备的利奥西呱混悬液中利奥西呱浓度调整为5mg/mL。

表15试验分组及试验给药表

从肺部给药对比口服给药药代动力学参数可以看出，肺部给药的参数：C_max，t_1/2等参数与肺部给药剂量具有明显相关性，t_max相对相对与口服原研组更小，且肺部给药组2mg/kg剂量组与口服原研药10mg/kg剂量C_max值基本一致，预示利奥西呱混悬液肺部给药有较好的吸收效率。

实施例7含利奥西呱的吸入混悬液制剂药效学评价实验

本实施例通过肺动脉高压(PAH)模型考察含利奥西呱的吸入混悬液制剂药效学。

(1)、造模方法

造模剂：野百合碱MCT，剂量：60mg/kg，浓度：30mg/mL，体积：2.0mL/kg

造模过程：单次皮下注射MCT。

(2)、试验分组与试验给药

本次试验共用16只SD大鼠(雄性，体重250±10g))(模型建立过程中25天左右死亡率为5％左右，本次实验周期共21天)，以建模当日为Dayl，给药前一天称量动物体重并随机分组，即G1模型组(n＝4+2)，G2给药组(n＝4+2)，G3阳性药组(n＝4)。具体试验分组及给药见下表：

表16、试验分组及试验给药表

上表中，空白溶液：100μL 0.005％(w/w)吐温80/pH 6磷酸盐缓冲液体系(不含利奥西呱药物成分)；利奥西呱：组2所用利奥西呱为利奥西呱微粉分散于实施例2中处方30所对应的分散剂的样品；阳性药：拜尔公司生产的2.5mg规格的利奥西呱原研药(口服片剂)。造模后第八天开始给药，每日一次，共计给药14天。其中G1、G2组给药方式为气管滴注给药，G3给药方式为口服灌胃给药。

(3)、检测指标

1)、B超-右心功能检测

检测方法：B超。动物经2.5％异氟烷麻醉后，用1.0-1.5％的异氟烷持续麻醉。动物平放在加热垫上。大鼠的胸部备皮，以减少超声波衰减。在胸壁上涂上超声凝胶。从改良后的胸骨旁的长轴视图测量了右心室游离壁厚(Right ventricular free wall thickness，RVWT)。选取肺动脉瓣测量主动心室流出道(RV outflow tract dimension，RVOT)直径。使用根尖四腔切面，从三尖瓣平面与右心室游离壁的交界处测量三尖瓣环状平面收缩偏移(Tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)。肺动脉加速时间(Pulmonaryartery acceleration time，PAAT)为从胸骨旁短轴视野下右心室流出道的脉冲波多普勒血流速度剖面测量。

检测指标：肺动脉加速时间(Pulmonary artery acceleration time，PAAT)、三尖瓣环状平面收缩偏移(Tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)、心脏指数(cardiac index，CI)CI＝心输出量CO/BW(CO＝每搏输出量SV*心率HR)、右心室内径(Rightventricular internal diameter，RVID)、右心室游离壁厚度(Right ventricular freewall thickness，RVWT)。

2)、血流动力学检测

检测方法：待测动物经2.5％异氟烷麻醉后剥离右侧颈静脉，将装有压力感受器的导管插入心脏右心室和颈总动脉进行测量，右心室指标检测完成后，将装有压力感受器的导管插入肺动脉中检测颈总动脉动脉血压、肺主动脉压力。

检测指标：介入性测量动物右心室收缩压(Right ventricular systolicpressure，RVSP)，右心室功能dp/dt(max)，dp/dt(min)，颈总动脉动脉血压、肺主动脉压力。

3)肺脏/右心病理分析。

4)肺小动脉中膜厚度分析。

(4)检测结果

申请人通过口服10mg/kg/day剂量利奥西呱(G3组)对比肺部给药4mg/kg/day剂量(折算实际肺部沉积率后实际肺部给药剂量为1.6mg/kg/day)(G2组)治疗野百合碱诱导的肺动脉高压病理大鼠的药效学实验发现：

B超-右心功能检测结果如图5所示，可以看到，野百合碱诱导的病理大鼠，口服/肺部给药治疗干预14天后，进行B超检测右心功能，图4为该项检测的可量化的病理指标变化情况，从趋势上面来看：肺部给药和口服给药干预后，这些病理指标变化趋势是一致的。

血流动力学检测结果如图6所示，可以看到，口服(10mg/kg/day)剂量组(G3)相较于病理模型组(G1)的平均肺动脉压力(mPAP)30.06mmHg变化为31.37mmHg，而肺部给药组(4mg/kg/day)(G2)下降为26.5mmHg；口服(10mg/kg/day)治疗组的右心室收缩压(RVSP)平均值相较于病理模型组28.47mmHg下降为18.65mmHg，肺部给药组(4mg/kg/day)下降为21.38mmHg。

心脏病理染色图片如图7所示，可以看到，病理模型组大鼠右心室心肌细胞肥大且排列紊乱，而肺部给药组/口服给药组右心室心肌细胞排列相对整齐，大小相对均一，分布相对均匀。

肺脏病理染色图片如图8所示，可以看到，HE染色结果提示，病理模型组大鼠肺小动脉的血管腔明显狭窄，平滑肌明显增生、肥厚，肺部给药和口服给药治疗后肺小动脉的病理病变程度减轻。

肺小动脉中膜厚度分析结果如图9所示，可以看到病理模型组肺小动脉平均中膜厚度为18.52μm，口服(10mg/kg/day)治疗组下降为11.21μm(p＜0.01)，而肺部给药组(4mg/kg/day)下降为9.44μm(p＜0.001)。

从以上可量化的病理指标改善上来看，利奥西呱肺部给药可以以小于口服给药的剂量起效。申请人通过动物药效实验初步证明了，本发明的含利奥西呱的吸入混悬液制剂肺部给药相较于口服给药可以较低剂量起效。

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显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，包括：有效治疗剂量的SGC受体激动剂或其药学上可接受的盐，以及混悬液制剂药学上可接受的辅料；所述混悬液制剂药学上可接受的辅料包括表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂和金属络合剂中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，所述SGC受体激动剂包括利奥西呱。

3.根据权利要求2所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，所述表面活性剂包括司盘、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯硬脂酸醚、聚山梨酯类、山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、甘油、聚乙二醇、油胺聚氧乙烯(2)醚、聚氧乙烯2硬脂醇醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、月桂醇聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单酯、甘油单月桂酸酯和磷脂类辅料中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，

所述表面活性剂包括聚山梨酯类和/或山梨醇脂肪酸酯类，所述聚山梨酯类包括吐温80和吐温20中的至少一种，所述山梨醇脂肪酸酯类包括司盘20；

5.根据权利要求1-4任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，所述pH调节剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸、盐酸、硫酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、磷酸、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、硫酸钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、氨基丁三醇中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，

所述pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液和磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液中的至少一种；

和/或，所述吸入混悬液制剂的pH范围为3.5-9.0。

7.根据权利要求5或6所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，在所述吸入混悬液制剂中，所述pH调节剂为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液时，柠檬酸浓度小于30mg/mL且大于0mg/mL，柠檬酸钠浓度小于40mg/mL且大于0mg/mL；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述pH调节剂为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液时，磷酸二氢钠浓度小于20mg/mL且大于0mg/mL，磷酸氢二钠浓度小于25mg/mL且大于0mg/mL；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述pH调节剂为醋酸-醋酸钠缓冲液时，醋酸浓度小于10mg/mL且大于0mg/mL，醋酸钠浓度小于15mg/mL且大于0mg/mL。

8.根据权利要求1-7任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、乳糖、磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、溴化钠和氯化镁中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，

所述渗透压调节剂选自氯化钠；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述渗透压调节剂的浓度为0mg/ml-15mg/ml，调节所述含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂的渗透压范围至200-400mOsm/kg。

10.根据权利要求1-9任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，所述金属络合剂包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸四钠和次氨基三乙酸。

11.根据权利要求10所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，

所述金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐；

和/或，在所述吸入混悬液制剂中，所述金属络合剂的浓度为0.01w/v％-1w/v％。

12.根据权利要求1-11任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，所述利奥西呱或其药学上可接受的盐为微粉化颗粒，平均粒径分布范围为0.1-5μm；

和/或，所述吸入混悬液制剂经雾化得到的气溶胶颗粒质量中位直径MMAD大小范围为1-10μm。

13.根据权利要求1-12任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，包括：

14.根据权利要求1-13任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂，其特征在于，

利奥西呱或其药学上可接受的盐浓度小于5mg/ml且大于0mg/ml，吐温20为0.05w/v％，司盘20为0.0005w/v％，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调pH5-9，NaCl为0-1.5mg/ml，EDTA二钠为0-0.1w/v％；

15.如权利要求1-14任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂的制备方法，其特征在于，取利奥西呱的微粉化颗粒，加入含有混悬液制剂药学上可接受的辅料的溶液，混合。

16.如权利要求1-14任一项所述的含SGC受体激动剂的吸入混悬液制剂在制备治疗肺高压PH疾病的药物中的用途。

17.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，肺高压PH疾病按照WHO分类，包括但不限于：

第一类肺高压-肺动脉高压PAH；或

第四类肺高压-慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH；或

第三类肺高压一呼吸系统疾病引起的肺高压疾病：慢性阻塞性肺病引起的肺高压PH-COPD；或，特发性间质性肺病引起的肺高压PH-ILD。

18.根据权利要求16或17所述的用途，其特征在于，包括在制备治疗肺高压PH(Pulmonary hypertension)疾病的肺部给药药物中的用途；

可选的，所述肺部给药药物包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂与可转变成蒸汽的制剂或吸入软雾剂。