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CN1205185C - 含氮的环状化合物及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

含氮的环状化合物及含有该化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有优异的钙拮抗作用，特别是神经选择性拮抗作用的新化合物，即通式(I)的化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar为衍生于任选被取代的5-14元芳族环的基团等；环A为选自哌嗪、高哌嗪、哌啶等中的一种；环B为任选被取代的C3-14烃环等；E为单键、-CO-等；X为单键、氧等；R1为氢、卤素、羟基等；且D1、D2、W1和W2各自独立地为单键或任选被取代的C1-6亚烷基。

Description

含氮的环状化合物及含有该化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种可用作钙拮抗剂的新化合物、该化合物的盐、它们的水合物、其生产方法及其药物组合物；本发明具体涉及一种神经选择性钙拮抗剂，尤其是具有P/Q-型钙通道和/或N-型钙通道抑制活性等的新化合物。
现有技术
在日本，每年患有大脑卒中的患者数目约为一百四十万人或更多，且用于其的医疗开支估计为约二十亿日圆。大脑卒中是仅次于恶性肿瘤的第二大死亡原因且是通常引起卧床不起的人患有严重继发疾病的的最大原因。治疗大脑卒中的关键是处理急性阶段，而且在急性阶段的治疗影响着患者的生命和机能预后且显著影响继发疾病。
为了改善血流，现在已经批准或正应用几种药物如奥杂阿尔钠(血栓烷合成酶抑制剂)、阿戈托班(抗凝血酶药)作为治疗慢性动脉闭塞的药物、t-PA(组织纤维蛋白溶酶原激活物：应该在发作后3小时内使用的组织纤溶酶原激活物)作为血栓溶解药物等。然而，根据常规药物的治疗如下面(1)-(6)中所述为复杂的程序，且要求专家基于足够的知识和经验进行慎重的判断。也就是说，(1)在血栓型脑梗死情况下，首先要进行呼吸控制、血压控制和输血控制。(2)周期性地测量血液气体和血压。(3)在急性阶段，观察到反应性高血压，但若未在心脏和肾脏中观察到并发症，则不进行降低血压的治疗。(4)然后，在早期急性阶段(在CT中观察不到低吸收范围)的情况下，使用血栓溶解药物“尿激酶”。(5)在这些药物不能应用的情况下或在发作24小时或更长时间的情况下，给予“奥杂阿尔钠”。或给予“阿戈托班”。然而，阿戈托班不能应用于腔隙梗塞。(6)为防止发生脑水肿，以合适剂量给予“甘油”或“甘露糖醇”。
此外，迄今为止所使用的药物的治疗效果并不令人满意，而且存在的危险是其药理作用经常伴有出血。因此，问题是熟练医药专家以外的人员难以使用这些药物。
另一方面，下列文献描述了对N型或P/Q型钙通道具有抑制作用的化合物能用作抑制神经细胞死亡的药物或保护脑神经细胞的药物，治疗或改善神经疾病的药物，用于治疗或改善急性缺血性休克、头外伤、脑神经细胞死亡、阿尔茨海默氏病、脑循环代谢紊乱、脑功能紊乱或疼痛的药物，抗痉挛药物，用于治疗或改善精神分裂症的药物和用于预防、治疗或改善偏头痛、癫痫、躁郁症、神经变性疾病(帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病)、脑缺血、癫痫、头外伤、AIDS痴呆并发症、水肿、焦虑障碍(泛化焦虑障碍)和糖尿病性神经病的药物，以及作为预防、治疗或改善水肿、焦虑障碍、精神分裂症、糖尿病性神经病和偏头痛的药物。
(1)急性缺血休克：Annj.Rev.Physiol.， 52 543-559，1990。
(2)头外伤：SCRIP，第2203期，24，1997。
(3)缺血-脑神经细胞死亡：《药理学进展》(Advances in Pharmacology)，22，271-297，1991。
(4)阿尔茨海默氏病：《神经科学发展》(Trends in Neuroscience)， 16，409，1993。
(5)脑循环代谢紊乱：Nichiyakurishi， 85，323-328，1985。
(6)脑功能紊乱：Acta Neurol.Scand.， 78：2，14-200，1998。
(7)痛觉缺失：《未来药物》(Drug ofthe Future)， 23(2)，152-160，1998。
(8)脑缺血、偏头痛、癫痫、躁郁症：Casopis Lekau Ceskych.， 130(22-23)，625-630，1991。
(9)神经变性疾病(帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病)、脑缺血、癫痫、头外伤和AIDS痴呆并发症：Revista deNeurologia.， 24(134)，1199-1209，1996。
(10)水肿：《脑研究》(Brain Research)， 776，140-145，1997。
(11)焦虑障碍(泛化焦虑障碍)、精神分裂症：Jyunkanseigyo(CirculationControl)， 14(2)，139-145，1993。
(12)糖尿病性神经病：Shinkeinaika(Neurological Medicine)， 50，423-428，1999。
(13)偏头痛：Neurology， 50(4)，1105-1110，1998。
发明公开
有鉴于此，本发明的发明人进行了深入的研究，以期研究出一种对脑急性缺血性休克的治疗和缓解具有优异效果且具有高安全性而不会引起出血倾向的制剂，对于该休克还没有发现有用的制剂，并集中于神经选择性的电位依赖性钙通道拮抗剂，其直接影响神经细胞并抑制梗塞病灶的进程。结果本发明的发明人成功地合成出式(I)所示的新型含氮化合物、其盐及其水合物，更令人吃惊的是发现这些化合物、其盐或其水合物基于P/Q型或N-型钙通道拮抗作用而对神经细胞死亡具有优异的抑制作用且对脑神经具有保护作用，与常规的钙拮抗剂相比该细胞梗塞性能和毒性显著降低且该化合物及其类似物的安全性优异，由此完成了本发明。
在上式中，Ar为(1)可以被取代的C6-14芳烃环状基团，(2)可以被取代的5-14元芳族杂环基团，(3)被可以被取代的C6-14芳烃环状基团取代的C1-6烷基或(4)被可以被取代的5-14元芳族杂环基团取代的C1-6烷基；环A表示可以分别被取代的哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、高哌啶环、吡咯烷环或二氮杂双环[2，2，1]庚烷环；环B表示(1)可以被取代的C3-14烃环或(2)可以被取代的5-14元杂环；E表示(1)单键、式(2)-CO-或(3)-CH(OH)-所示的基团；X表示(1)单键、(2)氧原子、(3)硫原子、(4)可以被取代的C1-6亚烷基链、下式所示基团：(5)-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、低级酰基或C1-6烷基磺酰基)、(6)-CO-、(7)-COO-、(8)-OOC-、(9)-CONR3-(其中R3表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(10)-NR4CO-(其中R4表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(11)-SO-、(12)-SO2-、(13)-SONR5-(其中R5表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(14)-NR6SO-(其中R6表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(15)-SO2NR7-(其中R7表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(16)-NR8SO2-(其中R8表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(17)＞C＝N-OR9(其中R9表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)、(18)-NR10-W3-O-(其中R10表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、低级酰基或C1-6烷基磺酰基；且W3表示可以被取代的C1-6亚烷基)、(19)-NH-CO-NH-、(20)-NH-CS-NH-、(21)-C(＝NR15)NR16-(其中R15和R16相互相同或不同且各自表示氢原子、腈基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)、(22)-NHC(＝NH)-、(23)-O-CO-S-、(24)-S-CO-O-、(25)-OCOO-、(26)-NHCOO-、(27)-OCONH-、(28)-CO(CH2)mO-(其中m表示0或1-6的整数)、(29)-CHOH-或(30)-CHOH(CH2)nO-(其中n表示0或1-6的整数)；R1表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)羟基，(4)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C1-6烷基，(5)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C2-6链烯基，(6)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C2-6炔基，(7)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C3-8环烷基，(9)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(10)其中氮可以被取代的氨基-C1-6烷基，(11)式-N(R11)R12所示基团(其中R11和R12相互相同或不同且各自表示氢原子或C1-6烷基)，(12)芳烷基，(13)吗啉基，(14)硫代吗啉基，(15)哌啶基，(16)吡咯烷基或(17)哌嗪基；且D1，D2，W1和W2相互相同或不同且各自表示(1)单键或(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，条件是在上述定义中排除1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪；1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪和1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪。
也就是说，本发明的第一方面是1)上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物，以及2)在上面的1)中，Ar可以是可以被取代的C6-14芳烃环或5-14元芳族杂环，3)在上面的1)中，Ar可以是可以被取代的噻吩环或苯环，，4)在上面的1)中，Ar可以是可以被任何一个或多个选自腈基和卤原子的基团取代的C6-14芳烃环或5-14元芳族杂环，5)在上面的1)中，Ar可以是可以分别被任何一个或多个选自腈基和卤原子的基团取代的噻吩环或苯环，6)在上面的1)中，环A可以是哌嗪环、高哌嗪环或哌啶环，7)在上面的1)中，环A可以是哌嗪环，8)在上面的1)中，环A可以是可以被任何一个或多个选自羟基、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6炔基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的C2-6链烯氧基、可以被取代的C1-6烷基羰基、可以被取代的C2-6链烯基羰基、可以被取代的C1-6烷氧基羰基和可以被取代的C2-6链烯氧基羰基的基团取代的哌嗪环、高哌嗪环或哌啶环，9)在上面的1)中，环B可以是可以分别被取代的C6-14芳烃环或5-14元芳族杂环，10)在上面的1)中，环B可以是可以分别被取代的苯、噻吩、吡啶、1，4-苯并二噁烷、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、2-酮基-1-苯并咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、二氢茚酮、苯并呋喃、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、萘或1，2，3，4-四氢萘，11)在上面的1)中，环B可以是可以分别被任何一个或多个选自卤原子、腈基、C1-6烷基、低级酰基、C1-6烷基磺酰基和芳烷基的基团取代的C6-14芳烃环或5-14元芳族杂环，12)在上面的1)中，D1和D2可以相互相同或不同且各自可以是(1)单键、(2)可以被任何一个或多个选自羟基、卤原子、腈基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6亚烷基链，13)在上面的1)中，E可以是单键，14)在上面的1)中，D1和D2可以是C1-6亚烷基链；且E可以是单键，15)在上面的1)中，部分结构-D1-E-D2-可以是C1-4亚烷基，16)在上面的1)中，W1和W2可以相互相同或不同且各自可以是(1)单键或(2)可以被任何一个或多个选自羟基、卤原子、腈基、C1-6烷氧基和C2-6链烯氧基的基团取代的C1-6亚烷基链，17)在上面的1)中，W1可以是(1)单键或(2)可以被任何一个或多个选自如下的基团取代的C1-6亚烷基链：(i)腈基，(ii)可以被任何一个或多个选自C1-6烷氧基和C2-6链烯氧基的基团取代的C1-6烷基和(iii)C2-6链烯基；且W2可以是单键，18)在上面的1)中，W1和W2可以相互相同或不同且各自可以是被任何一个或多个选自C1-6烷基和C2-6链烯基的基团取代的C1-6亚烷基链，且进一步的是上述C1-6烷基和/或C2-6链烯基可以键合在一起形成环或上述C1-6烷基或C2-6链烯基与环B或X键合形成环，19)在上面的1)中，X可以是(1)单键，(2)氧原子，下式所示的基团：(3)-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基)，(4)-NR10-W3-O-(其中R10表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、低级酰基或C1-6烷基磺酰基；且W3是可以被取代的C1-6亚烷基)或(5)-NH-SO2-，20)在上面的1)中，X可以是(1)氧原子，下式所示的基团：(2)-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、低级酰基或C1-6烷基磺酰基)或(3)-NH-SO2-，21)在上面的1)中，部分结构-W1-X-W2-可以是可以被取代的C1-6亚烷基，22)在上面的1)中，W1可以是可以被取代的C1-6亚烷基链；W2是单键；且X可以是氧或式-NR2-所示的基团(其中R2具有与上述定义相同的含义)，23)在上面的22)中，W1的取代基可以是任何一个或多个选自如下的基团：(1)腈基，(2)可以被C1-6烷氧基或C2-6链烯氧基取代的C1-6烷基和(3)C2-6链烯基；且R2可以是可以被取代的C1-6烷基，24)在上面的1)中，R1可以是C1-6烷基，25)在上面的1)中，R1可以是甲基，乙基，正丙基或异丙基，26)在上面1)中所述的化合物可以是下式所示的化合物：
Figure C0180398800101
在该式中，R1具有与上面的定义相同的含义，R13和R14相互相同或不同且各自表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)羟基，(4)巯基，(5)可以被任何一个或多个选自羟基和卤原子的基团取代的C1-6烷基，(6)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和C1-6烷氧羰基的基团取代的C1-6烷氧基，(7)硝基，(8)可以被取代的氨基，(9)氰基，(10)羧基，(11)C1-6烷氧羰基，(12)C1-6硫代烷氧基，(13)C1-6烷基磺酰基，(14)低级酰基，(15)可以被取代的C6-14芳烃环状基团，(16)可以任选被取代的5-14元芳族杂环基团，(17)芳氧基或(18)芳烷氧基，或(19)R13本身或R14本身可以键合在一起形成(i)可以被取代的脂族环，(ii)可以被取代的杂环或(iii)亚烷二氧基；n表示0或1-3的整数；p表示1-6的整数；q表示1-6的整数；以及r表示0或1-5的整数，条件是在上述定义中排除1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪；1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪以及1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪且27)在上面1)中所述的化合物可以是下式所示的化合物：
Figure C0180398800111
在上式中，R1和R2具有与上面的定义相同的含义；R13和R14相互相同或不同且各自表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)羟基，(4)巯基，(5)可以被任何一个或多个选自羟基和卤原子的基团取代的C1-6烷基，(6)可以被任何一个或多个选自羟基、卤原子和C1-6烷氧羰基的基团取代的C1-6烷氧基，(7)硝基，(8)可以被取代的氨基，(9)氰基，(10)羧基，(11)C1-6烷氧羰基，(12)C1-6硫代烷氧基，(13)C1-6烷基磺酰基，(14)低级酰基，(15)可以被取代的C6-14芳烃环状基团，(16)可以被取代的5-14元芳族杂环基团，(17)芳氧基或(18)芳烷氧基，或(19)R13本身或R14本身可以键合在一起形成(i)可以被取代的脂族环，(ii)可以被取代的杂环或(iii)亚烷二氧基；n表示0或1-3的整数；p表示1-6的整数；q表示1-6的整数；r表示0或1-5的整数，以及28)在上面的1)中，该化合物可以是选自如下的任何一种：4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-N-(4-氟苯基)-N’-(2-甲基丙基)-1(2H)-吡嗪羧酰亚胺酰胺(carboxyimidamide)；1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-苯基丁腈；1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基]哌嗪；1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；1-{4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-氰基)-噻吩基]己基}-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯并噁唑基)氨基]哌啶；1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(苯并噻唑基)]哌嗪；1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-甲氧基)苯并噻唑基]哌嗪；1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯并噁唑基)哌嗪；1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-喹啉基)哌嗪；4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷(diazepan)-1-基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯；1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶；4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-(甲磺酰基氨基)苯基]甲基}哌嗪；4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-(甲磺酰基氨基)苯基]甲基}哌啶；(S)-3-苯基-2-氨基-丙酸{1-[4-氰基-5-甲基-5-(2-亚硫酰基)己基]哌嗪基}酰胺；4-[4-(4-苯基哌啶基)哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；4-[4-(4-氰基-4-苯基哌啶基)哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；和4-[4-(4-苄基哌啶基)哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈。
此外，本发明的第二特征是29)含有下式化合物的药物组合物：
Figure C0180398800121
(在该式中，Ar为(1)可以被取代的C6-14芳烃环状基团，(2)可以被取代的5-14元芳族杂环基团，(3)被可以被取代的C6-14芳烃环状基团取代的C1-6烷基或(4)被可以被取代的5-14元芳族杂环基团取代的C1-6烷基；环A表示可以分别被取代的哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、高哌啶环、吡咯烷环、二氮杂双环[2，2，1]庚烷环；环B表示(1)可以被取代的C3-14烃环或(2)可以被取代的5-14元杂环；E表示(1)单键，式(2)-CO-或(3)-CH(OH)-所示的基团；X表示(1)单键，(2)氧原子，(3)硫原子，(4)可以被取代的C1-6亚烷基链，下式所示的基团：(5)-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、低级酰基或C1-6烷基磺酰基)，(6)-CO-，(7)-COO-，(8)-OOC-，(9)-CONR3-(其中R3表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(10)-NR4CO-(其中R4表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(11)-SO-，(12)-SO2-，(13)-SONR5-(其中R5表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(14)-NR6SO-(其中R6表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(15)-SO2NR7-(其中R7表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(16)-NR8SO2-(其中R8表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(17)＞C＝N-OR9(其中R9表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(18)-NR10-W3-O-(其中R10表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、低级酰基或C1-6烷基磺酰基；以及W3表示可以被取代的C1-6亚烷基)，(19)-NH-CO-NH-，(20)-NH-CS-NH-，(21)-C(＝NR15)NR16-(其中R15和R16相互相同或不同且各自表示氢原子，腈基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-8环烷基或C3-8环烯基)，(22)-NHC(＝NH)-，(23)-O-CO-S-，(24)-S-CO-O-，(25)-OCOO-，(26)-NHCOO-，(27)-OCONH-，(28)-CO(CH2)mO-(其中m表示0或1-6的整数)，(29)-CHOH-或(30)-CHOH(CH2)nO-(其中n表示0或1-6的整数)；R1表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)羟基，(4)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C1-6烷基，(5)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C2-6链烯基，(6)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C2-6炔基，(7)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C3-8环烷基，(9)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(10)其中氮原子可以被取代的氨基-C1-6烷基，(11)式-N(R11)R12-所示的基团(其中R11和R12相互相同或不同且各自表示氢原子或C1-6烷基)，(12)芳烷基，(13)吗啉基，(14)硫代吗啉基，(15)哌啶基，(16)吡咯烷基或(17)哌嗪基；以及D1，D2，W1和W2相互相同或不同且各自表示(1)单键或(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，条件是在上述定义中排除1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪；1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪和1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪)，其盐或它们的水合物，此外还有30)在上面29)中所述的组合物可以是钙拮抗剂，31)在上面29)中所述的组合物可以是神经选择性钙拮抗剂，32)在上面29)中所述的组合物可以是P/Q-型钙通道和/或N-型钙通道抑制剂，33)在上面29)中所述的组合物可以是治疗、预防或改善P/Q-型钙通道和N-型钙通道中至少一种的抑制作用对其有效的疾病的药物，34)在上面29)中所述的组合物可以是抑制神经细胞死亡或保护脑神经细胞的药物，35)在上面29)中所述的组合物可以是治疗、预防或改善神经疾病的药物，36)在上面35)中所述的神经疾病可以是急性缺血性休克，大脑卒中，脑梗死，头外伤，脑神经细胞死亡，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，脑循环代谢紊乱，脑机能紊乱，疼痛，痉挛，精神分裂症，偏头痛，癫痫，躁郁症，神经变性疾病，脑缺血，AIDS痴呆并发症，水肿，焦虑障碍，糖尿病性神经病，脑血管痴呆和多发性硬化以及37)在上面29)中所述的组合物可以是镇痛药。
本发明提供了一种预防、治疗或改善钙拮抗作用对其有效的疾病、神经选择性钙拮抗作用对其有效的疾病或P/Q-型钙通道抑制作用和/或N-型钙通道抑制作用对其有效的疾病的方法，包括对患者给予药理学有效量的上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物。
本发明提供了一种预防、治疗或改善神经疾病或疼痛的方法。
此外，本发明提供了上式(I)所示化合物、其盐或它们的水合物在生产钙拮抗剂、神经选择性钙拮抗剂、P/Q-型钙通道和/或N-型钙通道抑制剂、治疗、预防或改善P/Q-型钙通道和/或N-型钙通道抑制作用对其有效的疾病的药物、抑制神经细胞死亡的药物或保护脑神经细胞的药物中的用途。
再有，本发明提供了上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物在生产用于治疗、预防或改善神经疾病的药物或镇痛药中的用途。
神经疾病是选自如下的任何一种疾病：急性缺血性休克，大脑卒中，脑梗死，头外伤，脑神经细胞死亡，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，脑循环代谢紊乱，脑机能障碍，疼痛，痉挛，精神分裂症，偏头痛，癫痫，躁郁症，神经变性疾病，脑缺血，AIDS痴呆并发症，水肿，焦虑障碍，糖尿病性神经病，脑血管痴呆和多发性硬化。
在本申请说明书中的符号、术语等的含义说明如下，并详细描述本发明。
在本申请的说明书中，化合物的结构式为方便起见代表固定的异构体，但本发明包括在该化合物的结构中产生的所有几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体，互变异构体等以及异构体的混合物。本发明不限于为方便起见的结构式表征且可以是异构体中的一种及其混合物。因此，在本发明化合物中，可以存在在分子中具有不对称碳原子的旋光活性体和外消旋体，但它们并不限制本发明，其二者均包含在本发明中。此外，存在结晶多晶形现象，但同样不受限制且结晶形式可以是单一结晶形式或结晶形式的混合物，除了无水物外还可以是水合物。由于本发明化合物体内分解而出现的所谓代谢产物也包括在本发明所要求专利保护的权利要求书范围内。
本发明说明书中的术语“和/或”是指含有“和”和“或”这两种情况。因此，例如“A和/或B”包括“A和B”和“A或B”这两种情况，且表示它可以是这些情况中的任一种。
本申请说明书中的“神经疾病”主要表示急性缺血性休克，大脑卒中，脑梗死，头外伤，脑神经细胞死亡，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，脑循环代谢紊乱，脑机能障碍，疼痛，痉挛，精神分裂症，偏头痛，癫痫，躁郁症，神经变性疾病，脑缺血，AIDS痴呆并发症，水肿，焦虑障碍，糖尿病性神经病，脑血管痴呆和多发性硬化。
本申请说明书中的“镇痛药”是指通过改变伤害感受器的刺激感觉而不引起麻醉作用和意识丧失地减缓或消除疼痛的药物。
本申请说明书中使用的“卤原子”是指诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的原子，优选氟原子、氯原子和溴原子，更优选氟原子和氯原子。
本申请说明书中使用的“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，其优选例子包括线性或支化烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，2-乙基丙基，正己基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-丙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，2-甲基戊基和3-甲基戊基。
本申请说明书中使用的“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子的链烯基，且优选为线性或支化链烯基如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，3-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1，3-己烷二烯基和1，6-己烷二烯基。
在本申请说明书中使用的“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，且优选为线性或支化炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-甲基-1-丙炔基，1-乙炔基-2-丙炔基，2-甲基-3-丙炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1，3-己烷二炔基和1，6-己烷二炔基。
在本申请说明书中所用的“C1-6烷氧基”是指其中氧原子键于与上述定义中的C1-6烷基具有相同含义的基团的“C1-6烷氧基”，且其优选实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，仲丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，仲戊氧基，正己氧基，异己氧基，1，1-二甲基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，2-乙基丙氧基，1-甲基-2-乙基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，己氧基等。
在本申请说明书中所用的“C1-6链烯氧基”是指其中氧原子键于与上面定义的C1-6链烯基具有相同含义的基团上的基团，且其优选实例包括乙烯氧基，烯丙氧基，1-丙烯氧基，2-丙烯氧基，异丙烯氧基，2-甲基-1-丙烯氧基，3-甲基-1-丙烯氧基，2-甲基-2-丙烯氧基，3-甲基-2-丙烯氧基，1-丁烯氧基，2-丁烯氧基，3-丁烯氧基，1-戊烯氧基，1-己烯氧基，1，3-己烷二烯氧基，1，6-己烷二烯氧基等。
在本申请说明书中所用的“C3-8环烷基”是指其中环由3-8个碳原子形成的环烷基，且优选的基团包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。此外，“C3-8环烷烃”是指对应于上述C3-8环烷基的环。
本申请说明书中所用的“C3-8环烯基”是指其中环由3-8个碳原子形成的C3-8环烯基，且其优选实例包括下式所示的那些：
Figure C0180398800171
或
在本申请说明书中所用的“芳族环状基团”是意指C6-14芳烃环状基团或5-14元芳族杂环基团的术语。
(1)上述“C6-14芳烃环状基团”的实例包括单环、双环或三环C6-14芳烃基团如苯基，茚基，1-萘基，2-萘基，甘菊环基，庚搭烯基(hepthalenyl)，联苯基，因搭烯基(indathenyl)，苊基，芴基，非那烯基(phenalenyl)，菲基，蒽基，环戊二烯并环辛烯基，苯并环辛烯基，等。
(2)“5-14元芳杂环基团”的实例包括单环，双环或三环5-14元芳族杂环，其含有任何一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，且例如可以提及如下基团：
(i)含氮的芳族杂环如吡咯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三唑基，四唑基，苯并三唑基，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吲哚基，异氮杂茚基，中氮茚基，嘌呤基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，2，5-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，蝶啶基，咪唑并三嗪基，吡嗪并哒嗪基，吖啶基，菲啶基，咔唑基，咔唑啉基，白啶基，菲咯啉基，吩辛因基(phenacinyl)，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基和吡唑并吡啶基；
(ii)含硫的芳族杂环如噻吩基和苯并噻吩基；
(iii)含氧的芳族杂环如呋喃基，吡喃基，环戊二烯并吡喃基，苯并呋喃基和异苯并呋喃基；和
(iv)含2个或更多个不同种类的杂原子的芳族杂环，所述杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，如噻唑基，异噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻唑基，吩噻嗪基，异噁唑基，呋咱基，吩噁嗪基，噁唑基，苯并噁唑基，噁二唑基，吡唑并噁唑基，咪唑并噻唑基，噻吩并呋喃基，呋喃并吡咯基，吡啶并噁嗪基。
在本申请说明书中所用的“C3-14烃环”是指C3-8环烷烃、C3-8环烯烃或C6-14芳烃环，且这些环的含义与上述C3-8环烷烃、C3-8环烯烃和C6-14芳烃环的含义相同。
在本申请说明书中所用的“5-14元杂环”是指含有任何一个或多个杂原子的5-14元杂环，所述杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，且芳族杂环和非芳族杂环包含在该环内。这里，(1)上述“5-14元芳族杂环”具有与上面定义的5-14元芳族杂环相同的含义。此外，(2)优选作为“5-14元非芳族杂环”的环包括5-14元非芳族杂环如吡咯烷环，吡咯啉环，哌啶环，哌嗪环，咪唑啉环，吡唑烷环，咪唑烷环，吗啉环，四氢呋喃环，四氢吡喃环，氮杂环丁烷环，环氧乙烷环，氧硫杂己烷(oxathiorane)环，吡啶酮环等，和稠合环如苯邻二甲酰亚胺环，琥珀酰亚胺环等。
在本申请说明书中所用的“烃基”具体是指C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基或C6-14芳烃环状基团，且各含义与上面定义的相同。
Ar的含义
在本发明的上式(I)所示化合物中，Ar表示(1)可以被取代的C6-14芳烃环状基团，(2)可以被取代的5-14元芳族杂环基团，(3)被可以被取代的C6-14芳烃环状基团取代的C1-6烷基或(4)被可以被取代的5-14元芳族杂环基团取代的C1-6烷基。
上述“C6-14芳烃环状基团”的实例优选包括苯基，并环戊二烯基，茚基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，甘菊环基，庚搭烯基，苯并环辛烯基，tetranyl，菲基等，更优选苯基，萘基等。
此外，“5-14元芳族杂环基团”的实例包括吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三唑基，四唑基，苯并三唑基，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吲哚基，异氮杂茚基，中氮茚基，嘌呤基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，2，5-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉，肉啉基，蝶啶基，咪唑并三嗪基，吡嗪并哒嗪基，吖啶基，菲啶基，咔唑基，咔唑啉基，白啶基，菲咯啉基，吩辛因基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡唑并吡啶基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，吡喃基，环戊二烯并吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，噻唑基，异噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻唑基，吩噻嗪基，异噁唑基，呋咱基，吩噁嗪基，噁唑基，苯并噁唑基，噁二唑基，吡唑并噁唑基，咪唑并噻唑基，噻吩并呋喃基，phlopyrrolyl，吡啶并噁嗪基等，更优选噻吩基，吡啶基等，进一步优选噻吩基。
当Ar为“任选取代的C6-14芳烃环状基团”或“任选取代的5-14元芳族杂环基团”时，“取代基”的实例包括(i)羟基，(ii)卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)，(iii)腈基，(iv)aC1-6烷基(优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，2-乙基丙基，正己基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-丙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基等)，(v)C2-6链烯基(优选乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，3-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1，3-己烷二烯基，1，6-己烷二烯基等。)，(vi)C2-6炔基(优选乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-甲基-1-丙炔基，1-乙炔基-2-丙炔基，2-甲基-3-丙炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1，3-己烷二炔基，1，6-己烷二炔基等)，(vii)C1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，仲丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，仲戊氧基，正己氧基，异己氧基，1，1-二甲基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，2-乙基丙氧基，1-甲基-2-乙基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，己氧基等)，(viii)C1-6烷硫基(优选甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，1，1-二甲基丙硫基，1，2-二甲基丙硫基，2，2-二甲基丙硫基，1-乙基丙硫基，2-乙基丙硫基，正己硫基，1-甲基-2-乙基丙硫基，1-乙基-2-甲基丙硫基，1，1，2-三甲基丙硫基，1-丙基丙硫基，1-甲基丁硫基，2-甲基丁硫基，1，1-二甲基丁硫基，1，2-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，1，3-二甲基丁硫基，2，3-二甲基丁硫基，2-乙基丁硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基等)，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)羟基C1-6烷基，(xi)卤代C1-6烷基，(xii)羟基亚氨基C1-6烷基，(xiii)硝基，(xiv)其中氮原子可以被取代的氨基，(xv)其中氮原子可以被取代的氨基甲酰基，(xvi)其中氮原子可以被取代的氨磺酰基，(xvii)低级酰基，(xviii)芳族酰基，(xix)C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基等，“取代基”优选为(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)C1-6烷基，(e)C1-6烷基磺酰基，(f)C1-6烷氧基，(g)C1-6烷硫基等，更优选腈基或卤原子(例如氟原子等)。
此外，在Ar的定义中更优选的“可以被取代的C6-14芳烃环状基团”或“可以被取代的5-14元芳族杂环基团”的实例包括噻吩，吡啶，苯或萘环，其可以被任何一个或多个选自卤原子和氰基的基团取代。最优选的实例包括噻吩环，其可以被任何一个或更多个选自卤原子和氰基的基团取代，即下式所示的环：
其中R13a，R13b和R13c相互相同或不同，且各自表示氢原子，卤原子或氰基。
在本发明的上式(I)所示化合物中，当Ar是“被可以被取代的C6-14芳烃环状基团取代的C1-6烷基”或“被可以被取代的5-14元芳族杂环基团取代的C1-6烷基”时，该“可以被取代的C6-14芳烃环状基团”或“可以被取代的5-14元芳族杂环基团”分别具有与在上面所定义的可以被取代的C6-14芳烃环状基团或可以被取代的5-14元芳族杂环基团相同的含义。被这些基团取代的C1-6烷基是指被这类基团取代的C1-6烷基。这里，“C1-6烷基”的优选实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，2-乙基丙基，正己基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-丙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基等。“被可以被取代的芳族基团取代的C1-6烷基”包括苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，吡啶基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，吡咯基甲基，咪唑基甲基，吡唑基甲基，喹啉基甲基，异喹啉基甲基，糠基，噻吩基甲基，噻唑基甲基等，其可以分别任选被一个或多个选自腈基，卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)等的基团取代。
此外，在Ar的定义中优选“C1-6烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，仲丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基羰基，叔丁氧羰羰基，正戊氧基羰基，异戊氧基羰基，仲戊氧基羰基，叔戊氧基羰基，正己氧基羰基，异己氧基羰基，1，2-二甲基丙氧基羰基，2-乙基丙氧基羰基，1-甲基-2-乙基丙氧基羰基，1-乙基-2-乙基丙氧基羰基，1，1，2-三甲基丙氧基羰基，1，1-二甲基丁氧基羰基，2，2-二甲基丁氧基羰基，2-乙基丁氧基羰基，1，3-二甲基丁氧基羰基，2-甲基戊氧基羰基，3-甲基戊氧基羰基等。
上述“羟基C1-6烷基”的优选实例包括线性或支化C1-6烷基如羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，3-羟基-正丙基，羟基-异丙基，羟基-仲丙基，羟基-正丁基，羟基-异丁基，羟基-仲丁基，羟基-叔丁基，羟基-正戊基，羟基-异-戊基，羟基-正己基和羟基-异-己基。
上述“卤代C1-6烷基”是指其中一个或多个相同或不同的卤原子键于与上面定义的C1-6烷基具有相同含义的“C1-6烷基”上的基团，且其优选的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基等。
上述“羟基亚氨基C1-6烷基”是指其中羟基亚氨基键于与上面定义的C1-6烷基具有相同含义的基团上的基团。
“其中氮原子可以任选被取代的氨基”是指式-N(R15)R16-所示的氨基(其中R15和R16相互相同或不同且各自表示(1)氢原子，(2)C1-6烷基，C1-6链烯基或C1-6炔基，其分别可以被一个或多个选自卤原子、C3-8环烷基、C3-8环烯基和C1-6烷氧基的基团取代，(3)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其可以被卤原子取代，(4)羰基，其可以被任何一个分别选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷氧基、C6-14芳烃环状基团、5-14元芳族杂环基团和可以被卤原子取代的5-14元非芳族杂环基团的基团取代，(5)氨基甲酰基，其可以被任何一个选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C6-14芳烃环状基团和5-14元芳族杂环基团的基团取代的(6)磺酰基，其可以被任何一个选自C1-6烷基、C1-6链烯基和C1-6炔基的基团取代，或(7)R15和R16可以键合在一起形成含与其键合的氮原子的3-10元非芳族杂环基团，且该杂环基团可以被一个或多个选自羟基、卤原子、C1-6烷氧基等的基团取代)。
优选的氨基实例包括未被取代的氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，乙酰胺(CH3CONH-)，丙酰胺，甲烷磺酰胺，乙磺酰胺，吡咯烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基等。“可以被取代的氨基”的更优选实例包括可以被一个或两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基的基团取代的氨基。
上述“其中氮原子可以被取代的氨基甲酰基”是指其中氮原子可以被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基的基团取代的氨基甲酰基。此外，该氨基甲酰基自然包括其中氨基甲酰基的氮原子是环状胺的一部分的情形。“其中氮原子可以被取代的氨基甲酰基”的优选实例包括未被取代的氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，1-吡咯烷羰基，1-吡唑啉基羰基，1-哌啶基羰基，1-哌嗪羰基，4-吗啉羰基，4-硫代吗啉羰基等。
上述“其中氮原子可以被取代的氨磺酰基”是指其中氮原子可以任选被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基等的基团取代的氨磺酰基。此外，氨磺酰基自然包括其中氨磺酰基的氮原子是环状胺的一部分的那些。“其中氮原子可以被取代的氨磺酰基”的优选实例包括未被取代的氨磺酰基(-SO2NH2)，N-甲基氨磺酰基(-SO2NHCH2)，N，N-二甲基氨磺酰基(-SO2NH(CH3)2)，N-乙基氨磺酰基(-SO2NHC2H5)，N，N-二乙基氨磺酰基(-SO2NH(C2H5)2)，N-甲基-N-乙基氨磺酰基(-SO2N(CH3)C2H5)，1-吡咯烷基磺酰基，1-吡唑啉基磺酰基，1-哌啶基磺酰基，1-哌嗪基磺酰基，4-吗啉基磺酰基，4-硫代吗啉基磺酰基等。
上述“低级酰基”是指衍生于具有1-6个碳原子的脂肪酸的直链或支链酰基，且其优选实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等。
环A的含义
在根据本发明的上式(I)所示化合物中，环A表示任何一个选自哌嗪环，高哌嗪环，哌啶环，高哌啶环，吡咯烷环和二氮杂双环[2，2，1]庚烷环的环。环A的实例优选包括哌嗪环，高哌嗪环，哌啶环，高哌啶环，吡咯烷环，更优选哌啶环，哌嗪环，且进一步优选哌嗪环。当环A为哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环或二氮杂双环[2，2，1]庚烷环时，下式所示的方面被列作优选的方面：
其中键合链D2和W1键于环A上，且更优选的是下式所列的：
环B的含义
在根据本发明的上式(I)所示化合物中，环B表示(1)可以被取代的C3-14烃环，或(2)可以被取代的5-14元杂环。
(1)环B定义中的“C3-14烃环”是指C3-8环烷烃、C3-8环烯烃或C6-14芳烃环。当环B为“C3-8环烷烃”时，该环的实例优选包括3-8元环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等，更优选为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。当环B为“C3-8环烯烃”时，该环的实例优选包括3-8元环烯烃如环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯和环庚烯，此外还有其中芳烃环中的碳碳双键是部分饱和的非芳族不饱和烃环。更优选环丙烯、环丁烯、环戊烯，环己烯等。当环B为“C6-14芳烃环”时，该环优选包括苯环，并环戊二烯环，茚环，萘环，1，2，3，4-四氢萘环，甘菊环，庚搭烯环，苯并环辛烯环，菲环等，以及C3-8环烷烃与芳烃环的稠合环和C3-8环烯烃与芳烃环的稠合环也包括在“C6-14芳烃环”中。
(2)在环B定义中的“5-14元杂环”表示5-14元非芳族杂环或5-14元芳族杂环。当环B是“5-14元非芳族杂环”时，该环优选包括吡咯烷环，吡咯啉环，哌嗪环，咪唑啉环，吡唑环，咪唑烷环，吗啉环，四氢吡喃环，氮杂环丁烷环，环氧乙烷环，苯邻二甲酰亚胺环，琥珀酰亚胺环等。当环B为“5-14元芳族杂环”时，优选的环包括吡咯环，吡啶环，哒嗪环，嘧啶环，吡嗪环，吡唑环，咪唑环，吲哚环，异氮杂茚环，中氮茚环，嘌呤环，吲唑环，喹啉环，异喹啉环，喹啉嗪环，2，5-二氮杂萘环，1，5-二氮杂萘环，喹喔啉环，喹唑啉环，苯并咪唑环，肉啉环，蝶啶环，咪唑并三嗪环，吡嗪并哒嗪环，吖啶环，菲啶环，咔唑环，咔唑啉环，白啶环，菲咯啉环，吩辛因环，噻吩环，苯并噻吩环，呋喃环，吡喃环，环戊二烯并吡喃环，苯并呋喃环，异苯并呋喃环，噻唑环，异噻唑环，苯并噻唑环，苯并噻唑环，吩噻嗪环，异噁唑环，呋咱环，吩噁嗪环，吡唑并噁唑环，咪唑并噻唑环，噻吩并呋喃环，呋喃并吡咯环，吡啶并噁嗪环，1，4-苯并二噁烷环，苯并噁唑环，2-酮基-1-咪唑环，噁唑环，1，2，4-噁二唑环，二氢茚酮环，1，2，3，4-四氢喹啉环等。
在环B的“可以被取代的C3-14烃环”或“可以被取代的5-14元杂环”中的“取代基”包括一个或多个选自如下的基团：(1)羟基，(2)卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)，(3)腈基，(4)可以被取代的C1-6烷基(例如C1-6烷基，其可以被一个或多个选自羟基、卤原子，腈基，羟基亚氨基等的基团取代)，(5)可以被取代的C2-6链烯基(例如C2-6链烯基，其可以被一个或多个选自羟基、卤原子、腈基、羟基亚氨基等的取代基取代)，(6)可以被取代的C1-6烷氧基(例如C1-6链烯基，其可以被一个或多个选自羟基、卤原子、腈基、羟基亚氨基等的基团取代)，(7)可以被取代的C1-6烷硫基，(8)C1-6烷氧羰基，(9)硝基，(10)其中氮原子可以被取代的氨基，(11)其中氮原子可以被取代的氨基甲酰基，(12)其中氮原子可以被取代的氨磺酰基，(13)低级酰基，(14)芳族酰基，(15)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基等)，(16)C6-14芳烃环状基团，(17)5-14元芳族杂环，和(18)芳烷基(例如苄基、苯乙基等)，优选(i)羟基，(ii)卤原子(例如氟原子，氯原子，溴原子等)，(iii)腈基，(iv)C1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等)，(v)C6-14芳烃环状基团，(vi)5-14元芳族杂环等，更优选腈基、氟原子、氯原子等。
环B的最优选方面是分别可以被取代的C6-14芳烃环或5-14元芳族杂环。具体实例包括苯环，噻吩环，吡啶环，1，4-苯并二噁烷环，吲哚环，苯并噻唑环，苯并噁唑环，苯并咪唑环，2-酮基-1-咪唑环，噻唑环，噁唑环，异噁唑环，1，2，4-噁二唑环，二氢茚酮环，苯并呋喃环，喹啉环，1，2，3，4-四氢喹啉环，萘环，1，2，3，4-四氢萘环等，其分别可以被一个或多个选自腈基，卤原子(例如氟原子，氯原子，溴原子等)，C6-14芳烃环状基团(例如苯基，萘基等)，5-14元芳族杂环基团(例如吡啶基，噻吩基，呋喃基等)，C1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基等)，低级酰基和C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基等)的基团取代。
E的含义
在根据本发明的上式(I)所示化合物中，键接链E表示单键，式-CO-或-CH(OH)-所示的基团。E中最优选的方面是单键。
X的含义
在根据本发明的上式(I)所示化合物中，键接链X表示(1)单键，(2)氧原子，(3)硫原子，(4)可以被取代的C1-6亚烷基链，下式所示的基团：(5)-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基)，(6)-CO-，(7)-COO-，(8)-OOC-，(9)-CONR3-(其中R3表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，(10)-NR4CO-(其中R4表示氢原子，或可以任选被取代的C1-6烷基)，(11)-SO-，(12)-SO2-，(13)-SONR5-(其中R5表示氢原子，可以被取代的C1-6烷基)，(14)-NR6SO-(其中R6表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基)，(15)-SO2NR7-(其中R7表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基)，(16)-NR8SO2-(其中R8表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基)，(17)＞C＝N-OR9(其中R9表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基)，(18)-NR10-W3-O-(其中R10表示氢原子，或可以被取代的的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基；且W3表示可以被取代的C1-6亚烷基)，(19)-NH-CO-NH-，(20)-NH-CS-NH-，(21)-C(＝NR15)NR16-(其中R15和R16相互相同或不同且表示氢原子，腈基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-8环烷基或C3-8环烯基)，(22)-NHC(＝NH)-，(23)-O-CO-S-，(24)-S-CO-O-，(25)-OCOO-，(26)-NHCOO-，(27)-OCONH-，(28)-CO(CH2)mO-(其中m表示0或1-6的整数)，(29)-CHOH-，或(30)-CHOH(CH2)nO-(其中n表示0或1-6的整数)。
当X为“可以被取代的C1-6亚烷基链”时，“C1-6亚烷基链”表示衍生于线性或支化C1-6烷烃的链，且其优选实例包括亚甲基、亚乙基、乙叉基、三亚甲基、异亚丙基、亚丙基、四亚甲基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、2，3-亚丁基、异亚丁基等。
在X的定义中，R2-R10所示的“可以被取代的C1-6烷基”的最优选实例包括C1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基等)，其可以被一个或多个选自羟基、卤原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)、腈基、硝基、C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基等)等的基团取代。
在X的定义中，R2和R10所示的“C3-8环烷基”的最优选实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，且该基团更优选为环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
在X的定义中，R2和R10所示的“低级酰基”的优选实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等。
在X的定义中，R2和R10所示的“C1-6烷基磺酰基”的优选实例包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，仲丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，正戊基磺酰基，异戊基磺酰基，仲戊基磺酰基，叔戊基磺酰基，正己基磺酰基，异己基磺酰基，1，2-二甲基丙基磺酰基，2-乙基丙基磺酰基，1-甲基-2-乙基丙基磺酰基，1-乙基-2-甲基丙基磺酰基，1，1，2-三甲基丙基磺酰基，1，1，2-三甲基丙基磺酰基，1，1-二甲基丁基磺酰基，2，2-二甲基丁基磺酰基，2-乙基丁基磺酰基，1，3-二甲基丁基磺酰基，2-甲基戊基磺酰基，3-甲基戊基磺酰基等。
在X的定义中，R15和R16相互相同或不同且各自表示氢原子，腈基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-8环烷基或C3-8环亚烷基。这二者优选的基团相互相同或不同且各自是指氢原子，腈基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环戊基，环己基等。更优选R15为腈基，乙基，正丙基，异丙基或环己基，以及R16为氢原子。此外，式-C(＝NR15)NR16-的最优选方面是式-C(＝NCN)NH-所示的链。
在X的定义中所列各基团的含义如上所述。(1)X的优选方面是单键，氧原子，硫原子，可以被取代的C1-6亚烷基链，下式所示的基团：-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基)，-CO-，-NR10-W3-O-(其中R10表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基；且W3表示可以被取代的C1-6亚烷基)和-NH-SO2-。(2)更优选的方面是氧原子，可以被取代的C1-6亚烷基链，下式所示的基团：-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基)，-CO-，-NR10-W3-O-(其中R10表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基；以及W3表示可以被取代的C1-6亚烷基)和-NH-SO2-。(3)更优选的方面是氧原子，可以被取代的C1-6亚烷基链，下式所示的基团：-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基)，-CO-和-NH-SO2-。(4)最优选的方面是氧原子或下式所示的基团：-NR2-(其中R2表示氢原子，或可以被取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，低级酰基或C1-6烷基磺酰基)。
R1的含义
在上面的式(I)中由R1所示的基团表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)羟基，(4)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C1-6烷基，(5)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C2-6链烯基，(6)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C2-6炔基，(7)可以被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代的C3-8环烷基，(9)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(10)其中氮原子可以被取代的氨基-C1-6烷基，(11)式-N(R11)R12-的基团(其中R11和R12相互相同或不同且各自表示氢原子或C1-6烷基)，(12)芳烷基，(13)吗啉基，(14)硫代吗啉基，(15)哌啶基，(16)吡咯烷基或(17)哌嗪基。
作为上述“卤原子”的优选原子包括氟原子、氯原子和溴原子，更优选包括氟原子和氯原子。
R1中的“C1-6烷基”优选包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，更优选甲基，乙基，正丙基和异丙基，进一步优选正丙基和异丙基，最优选异丙基。
R1中的“C2-6链烯基”优选包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-3-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基等，更优选乙烯基，烯丙基，异丙烯基等。
R1中“C2-6炔基”的优选实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
R1中“C3-8环烷基”的优选实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
R1中“C1-6烷氧基-C1-6烷基”的优选实例表示被具有与上面定义的C1-6烷氧基具有相同含义的基团取代的C1-6烷基，且优选包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，2-甲氧基-正丙基，3-甲氧基-正-丙基，2-(正丙氧基)乙基等。
作为R1中“腈基取代的C1-6烷基”的优选实例包括氰基甲基，2-氰基乙基，3-氰基-正丙基，2-氰基-异丙基，2-氰基-正丁基，2-氰基-仲丁基，2-氰基-叔丁基，2-氰基-正戊基，3-氰基-正己基等。
作为R1中“其中氮原子可以被取代的氨基-C1-6烷基”的优选实例包括氨基甲基，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，二乙基氨基甲基，甲基乙基氨基甲基，乙酰胺基甲基，吡咯烷基甲基，2-吡唑啉基乙基，1-哌啶基乙基，哌嗪基甲基等
作为R1中“芳烷基”的优选实例包括苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基等。
在R1的定义中所列各基团的含义如上所述，且R1的优选方面包括氢原子，卤原子，羟基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，氰基-C1-6烷基和卤原子取代的C1-6烷基。其更优选的方面包括卤原子，羟基，C1-6烷基，C2-6链烯基和C2-6炔基，进一步优选的方面包括C1-6烷基(特别是甲基，乙基，正丙基，异丙基)。
D1，D2，W1和W2的含义
在根据本发明的上式(I)所示化合物中，D1，D2，W1和W2相互相同或不同且各自分别表示(1)单键或(2)任选被取代的C1-6亚烷基链。
在上面的“可以被取代的C1-6亚烷基链”中的“C1-6亚烷基链”的优选方面包括亚甲基链，亚乙基链，乙叉基链，三亚甲基链，异亚丙基链，亚丙基链，四亚甲基链，1，2-亚丁基链，1，3-亚丁基链，2，3-亚丁基链，异亚丁基链等。
此外，左右不对称的链包括在这些C1-6亚烷基链中，但此时键接方向不受限制，且这两个键接方向也包括在“C1-6亚烷基链”中。
在上面的“可以被取代的C1-6亚烷基链”中的“取代基”的优选方面包括(i)羟基，(ii)卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，(iii)腈基，(iv)C1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)，(v)C2-6链烯基(例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，3-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等)等。
此外，当“取代基”为C1-6烷基和/或C2-6链烯基，这些取代基可以键合在一起形成5-14元环，且在W1和W2的情况下，这些取代基可以与环B或X键合在一起形成5-14元环。
作为优选的方面，D1，D2，W1和W2相互相同或不同且各自包括(1)单键或(2)亚甲基链，亚乙基链，乙叉基链，三亚甲基链，异亚丙基链，亚丙基链，四亚甲基链，1，2-亚丁基链，1，3-亚丁基链，2，3-亚丁基链，异亚丁基链等，可以被分别被一个或多个选自羟基、卤原子和腈基的基团取代。
E，X，D1，D2，W1和W2各自的含义如上所述。这里，部分结构-D1-E-D2-的优选方面包括亚乙基链(-CH2-CH2-)，乙叉基链(-CH(CH3)-)，三亚甲基链(-(CH2)3-)，异亚丙基链(-CH(CH3)2-)，亚丙基链(-CH(CH3)CH2-)，四亚甲基链(-(CH2)4-)，1，2-亚丁基链(-CH(C2H5)CH2-)，1，3-亚丁基链(-CH(CH3)CH2CH2-)，2，3-亚丁基链(-CH(CH3)CH(CH3)-)，异亚丁基链(-CH(CH3)2CH2-)等。更优选的方面包括三亚甲基链(-(CH2)3-)，异亚丙基链(-CH(CH3)2-)，亚丙基链(-CH(CH3)CH2-)，四亚甲基链(-(CH2)4-)，1，2-亚丁基链(-CH(C2H5)CH2-)等，且更优选的方面包括四亚甲基链(-(CH2)3-)等。此外，部分结构-W1-X-W2-的优选方面包括单键，下式所示的链：-CH2-CH2-O-，-CH2-CH2-NR2-，-(CH2)3-O-或-(CH2)3-NR2-。
并不具体限制根据本发明的上式(I)所示的化合物，且本领域熟练技术人员可以自由组合在上面涉及Ar、环A、环B、E、X、R1、D1、D2、W1和W2各自的定义中所列的基团并合成在该范围内的所有化合物。其中更优选的方面包括其中Ar是任选被取代的5-14元芳族杂环；环A是哌嗪环，哌啶环或吡咯烷环；且环B是C6-14芳烃或可以被取代的5-14元芳族杂环基团；E是单键；且X是单键，氧原子，任选被取代的C1-6亚烷基或下式所示的基团：-NR2-(其中R2具有上面定义的相同含义)的情形。更优选下式所示的化合物：
Figure C0180398800311
或
Figure C0180398800312
(其中上式中的各符号具有上面定义的相同含义)、其盐或它们的水合物。
在下述实施例中得到的化合物自然包括在本发明化合物的优选范围内，且典型的化合物如下所述。
4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-N-(4-氟苯基)-N’-(2-甲基丙基)-1(2H)-吡嗪羧酰亚胺酰胺；
1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1N-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-苯基丁腈；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基]哌嗪；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-{4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-氰基)噻吩基]己基}-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯并噁唑基)氨基]哌啶；
1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；
1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；
1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(苯并噻唑基)哌嗪；
1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-甲氧基)苯并噻唑基]哌嗪；
1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯并噁唑基]哌嗪；
1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-喹啉基)哌嗪；
4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；
4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；
4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯；
1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶；
4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-甲磺酰基氨基]苯基]甲基}哌嗪；
4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-甲磺酰基氨基]苯基]甲基}哌啶；
(S)-3-苯基-2-氨基丙酸{1-[4-氰基-5-甲基-5-(2-亚硫酰基)己基]哌嗪基}酰胺；
4-[4-(4-苯基哌啶基)哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；
4-[4-(4-氰基-4-苯基哌啶基)哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈；和
4-[4-(4-苄基哌啶基)哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈。
根据本发明的上式(I)所示化合物、其盐或它们的水合物可以由已知方法或本发明方法制备。作为已知生产方法，例如可以列举描述于JP-2000-169462中的生产方法(描述于该公开第“0054”-“0065”段中的生产方法)，和描述于JP-2000-12207、2000-12208和2000-12209中的生产方法。
此外，在生产化合物(I)中的原料化合物可以形成盐或水合物，且并不特别受限制，只要它不会抑制反应。当本发明的化合物(I)以游离体得到时，可以根据常规方法将其转化为上述化合物(I)可以形成的盐。当本发明化合物被制成游离体时，可以根据常规方法将其转化为盐。对本发明的化合物(I)得到的各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等)可以通过常规分离方法(例如重结晶、非对映体盐方法、酶拆分方法、各种层析方法等)提纯和分离。
在本申请中的“盐”并不特别受限制，只要它与本发明化合物形成盐且是药理学上可接受的，优选为氢卤酸盐(例如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐等)，无机酸盐(例如硫酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐)，有机酸盐(例如乙酸盐，三氟乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐等)，有机磺酸盐(例如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，樟脑磺酸盐等)，氨基酸盐(例如天冬氨酸盐，谷氨酸盐等)，季铵盐，碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如镁盐，钙盐等)等。更优选盐酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐等。
上式(I)所示化合物或其盐或它们的水合物可以由常规方法配制，优选的制剂包括片剂、粉剂、颗粒剂、小丸、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射液、糊状药物、眼膏、滴眼液、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂、洗剂等。对于制剂，可以使用赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和常用调味剂以及若需要，稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。可以通过常规方法配制常用于药物制剂的原料的成分。作为这些成分，例如可例举动物和植物油如大豆油，牛脂和合成甘油酯；烃如液体石蜡，角鲨烷和固体石蜡；酯油如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙基酯；高级醇如鲸蜡基硬脂醇和二十二烷醇；硅树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯，山梨醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬化的蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素，聚丙烯酸，羧乙烯基聚合物，聚乙二醇，聚(乙烯基吡咯烷酮)和甲基纤维素；低级醇如乙醇和异丙醇；多元醇如甘油，丙二醇，二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和右旋糖；无机粉末如硅酸酐，硅酸铝镁和硅酸铝；纯化水等。具体而言，作为赋形剂使用的是乳糖，玉米淀粉，白糖，右旋糖，甘露糖醇，山梨醇，结晶纤维素，二氧化硅等；作为粘结剂使用的是：聚乙烯醇，聚乙烯基醚，甲基纤维素，乙基纤维素，阿拉伯胶，黄鳍胶，明胶，树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物，麦格鲁明(meglumine)，柠檬酸钙，糊精，果胶等；作为崩解剂使用的是：淀粉，琼脂，明胶粉，结晶纤维素，碳酸钙，碳酸氢钠，柠檬酸钙，糊精，果胶，羧甲基纤维素钙等；作为润滑剂使用的是：硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，二氧化硅，硬化植物油等；作为着色剂使用的是：任何被许可加入药物中的着色剂；作为调味剂使用的是：可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片，肉桂粉等；作为抗氧化剂使用的是：被许可加入药物中的抗坏血酸、α-生育酚等。
例如，(1)根据常规方法在加入本发明化合物、其盐或它们的水合物，填料以及另外若需要的话还有粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等后将口服制剂制成粉末、细颗粒、颗粒、片剂、包衣片剂、胶囊等。(2)在片剂和颗粒的情况下，可以进行糖包衣和明胶包衣以及另外在必要时进行合适的包衣。(3)在糖浆、注射制剂、滴眼液等的情况下，加入pH调节剂、再溶剂、等渗剂等以及若必要的话还有溶解助剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、抗氧化剂等并根据常规方法配制。在制剂情况下，还可以制备冻干产品，且注射液可以在静脉、皮下和肌肉内给药。悬浮剂的优选实例包括甲基纤维素、聚山梨酸酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄鳍胶粉末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯等；再溶解助剂的优选实例包括聚氧乙烯硬化的蓖麻油、聚山梨酸酯80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯等；稳定剂的优选实例包括亚硫酸钠、偏亚硫酸钠、乙醚等；防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。(4)此外，在外用制剂的情况下，制备方法并不特别受限制，且外用制剂可以通过常规方法生产。作为所用基础药物的原料，可以使用各种常用于药物、准药物、化妆品等的原料。例如，例举的原料如动植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷酯、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物、纯净水等。根据要求，可以加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、调味剂等。此外，若需要，可以配制具有不同衍生作用的成分、血流促进剂、抗菌剂、抗炎药、细胞激活物、维生素、氨基酸、润肤剂、角质分离药物等。本发明药物的剂量因症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐形式、药物敏感性的差异、病症的具体模式而不同，但在成年人的情况下，对于口服给药通常给药大约30μg-1000mg/天，优选100μg-500mg，更优选100μg-100mg药物，分一次或多次。对于注射给药，通常给药大约1-3000μg/kg，优选3-1000μg/kg药物，分一次或多次。
本发明上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物可用作钙拮抗剂和尤其是神经选择性钙拮抗剂。本发明化合物是具有P/Q-型钙通道和N-型钙通道抑制作用的新化合物且可用作治疗或预防P/Q-型钙通道抑制作用和N-型钙通道抑制作用对其有效的疾病的药物。此外，本发明上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物与常规的拮抗剂相比具有显著低程度的细胞病变，且是其毒性降低的安全钙拮抗剂。因此，本发明化合物、其盐或它们的水合物可用作神经细胞死亡抑制剂、脑神经细胞保护剂、治疗或预防神经疾病的药物和镇痛药。特别可用作治疗、预防或改善急性缺血性休克、大脑卒中、脑梗死、头外伤、脑神经细胞死亡、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、脑循环代谢紊乱、脑功能不全、疼痛、痉挛，精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁郁症、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆并发症、水肿、焦虑障碍、糖尿病性神经病、脑血管痴呆、多发性硬化等的药物。
附图简述
图1说明参考实施例97的HPLC图。
图2说明参考实施例100和101的HPLC图，该图中No.1光谱表示参考实施例100的光谱，而No.2光谱表示参考实施例101的光谱。
图3说明参考实施例103的HPLC图。
实施例
下列实施例作为实施本发明的最佳方式，而参考实施例、实施例(还有其可药用盐或它们的水合物，以及含有它们的药物)和试验实施例仅是说明性的，且本发明化合物不限于下列实施例。本领域熟练技术人员不仅可对下列实施例，而且可对本申请说明书中的专利权利要求范围进行各种改变，以最大程度地实施本发明，且这些改变包括在本申请说明书中的专利权利要求范围内。
此外，下列参考实施例或实施例中所用的符号“Z”是指苄氧羰基，且“HPLC”是指高效液相色谱。
参考实施例1 2-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2，2， 1]庚烷
Figure C0180398800351
按照实施例15中所述的方法得到标题化合物，为浅棕色油(15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.16(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45-1.57(m，1H)，1.64(dd，J＝9.6Hz，J＝33.6Hz，2H)，1.94(dt，J＝4.4Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.07-2.23(m，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.50-2.71(m，5H)，3.19(d，J＝14Hz，2H)，3.66(q，J＝14Hz，2H)，7.19-7.40(m，10H)。
参考实施例2 3-甲基-2-(2-萘基)丁腈
将3.00g(17.9mmol)2-萘基乙腈溶解于10ml二甲亚砜中，并向其中依次加入2.43g(19.7mmol)2-溴丙烷、330mg(0.90mmol，催化剂)四-正丁基碘化铵和10ml 50％氢氧化钾。在反应完成后，加入盐水并用乙醚萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行150g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到2.42g(11.6mnol，64.6％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，2.10-2.30(m，1H)，3.84(d，J＝3.84Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.8Hz，8.6Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.79-7.88(m，4H)
参考实施例3 4-氰基-5-甲基-4-(2-萘基)己醇
将1.00g(4.78mmol)3-甲基-2-(2-萘基)丁腈溶于20ml二甲基甲酰胺中，向其中加入191mg(4.78mmol，60％重量)氢化钠并加热混合物。在30分钟后，将其冷却至室温，向其中加入0.93ml(4.00mmol)(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷。反应完成后，向其中加入盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶18)，得到1.40g目标产物、原料和杂质的混合物。将该混合物不经提纯用于下列反应。即，向其中加入溶于20ml四氢呋喃的40g上述粗4-氰基-5-甲基-5-(2-萘基)己氧基-叔丁基二甲基硅烷和5ml(5mmol)氟化四铵。反应完成后，向其中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到590mg(2.21mmol，46.2％，2步)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57-1.69(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.20-2.37(m，2H)，3.58(t，J＝6.2Hz，2H)，7.38(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.84-7.91(m，3H)，7.95(brd-s，1H)
参考实施例4 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷
将2.76g(8.44mmol)4-氰基-5-甲基-4-苯基己基碘溶于50.0ml乙腈，向其中加入1.29ml(9.28mmol)三乙胺和1.88g(10.1mmol)3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷，并将混合物加热到60℃。反应完成后，将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50g Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得到2.97g(7.76mmol，91.3％)标题化合物，为浅黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.25(m，1H)，1.43(s，9H)，1.50-1.65(m，2H)，1.88-2.00(m，1H)，2.00-2.28(m，4H)，2.28-2.60(m，4H)，2.65-2.70(m，1H)，4.05-4.20(brd-s，1H)，4.82-4.95(brd-s，1H)，7.26-7.59(m，5H)
参考实施例5 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-氨基吡咯烷
将2.36g(6.12mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷溶于5ml四氢呋喃和10ml甲醇的混合溶液中，并向其中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。反应完成后，将混合物用2N氢氧化钠调至碱性，并用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到1.66g(5.82mmol，95.1％，橙色糖浆)粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.4，3H)，1.20(d，J＝6.8，3H)，1.08-1.24(m，1H)，1.42-1.62(m，2H)，1.84-2.00(m，3H)，2.08-2.28(m，4H)，2.32-2.48(m，3H)，2.58-2.67(m，2H)，3.42-3.51(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)
参考实施例6 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯 烷
将700mg(2.45mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-氨基吡咯烷溶于15ml甲醇，向其中加入0.19ml(2.85mmol)丙烯腈，并将混合物在回流下加热。反应完成后，蒸发混合物，得到粗产物。将粗产物进行20g CromatorexNH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯100％)，得到775mg(2.29mmol，93.5％)标题化合物，为橙色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.24(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.24(m，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，2.04-2.24(m，4H)，2.28-2.46(m，4H)，2.46-2.62(m，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-3.30(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)
参考实施例7 3-氟苯氧基乙醛
Figure C0180398800382
将2.00g(17.8mmol)间-氟苯酚溶于50ml二甲基甲酰胺，依次向其中加入785mg(19.6mmol，60％重量，矿物)氢化钠和3.21ml(21.3mmol)溴乙醛缩二乙醇，并将混合物加热到60℃。反应完成后，向其中加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行105g Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶40)，得到3.17g(13.9mmol，78.1％)标题化合物，为黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，3.55-3.82(m，4H)，3.99(d，J＝5.0Hz，2H)，4.82(t，J＝5.0Hz，1H)，6.61-6.72(m，3H)，7.17-7.25(m，1H)
将1.68g(7.38mmol)上述缩醛溶于30ml丙酮和20mL2.5N盐酸中并加热混合物。反应完成后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到800mg粗产物，其含有下述目标化合物。将粗产物不经提纯而进行上述反应。
Figure C0180398800391
参考实施例8 1-苄基-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯烷
将4.00g(22.7mmol)1-苄基-3-氨基吡咯烷溶于70ml甲醇，向其中加入1.49ml(22.7mmol)乙腈，并将混合物加热到70℃。反应完成后，蒸发反应溶液并将所得粗产物进行100g Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯100％)，得到4.60g(20.1mmol，88.4％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.66(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.78(m，2H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30-3.38(m，1H)，3.57-3.73(m，2H)，7.22-7.36(m，5H)
参考实施例9 1-苄基-3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(4-氰基苯氧基)乙基}氨基]吡 咯烷
将2.03g(8.87mmol)1-苄基-3-[(N-(2-氰基乙基)氨基)吡咯烷溶于50ml二氯乙烷，并向其中依次加入单独合成的1.30g(8.06mmol)4-氰基苯氧基乙醛，1.02ml(17.7mmol)乙酸和2.56g(12.1mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，用2N氢氧化钠将混合物调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行250gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到2.39g(6.38mmol，79.2％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.84(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.40-2.54(m，1H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55-2.68(m，2H)，2.76-2.88(m，1H)，2.91-3.09(m，4H)，3.48-3.68(m，2H)，3.64-3.74(m，1H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，6.9(t，J＝9.2Hz，2H)，7.24-7.40(m，5H)，7.57(t，J＝9.2Hz，2H)
参考实施例10 3-[(N-(2-氰基乙基)-N-{2-(4-氰基苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷
将1-苄基-3-[(N-(2-氰基乙基)-N-{2-(4-氰基苯氧基)乙基}氨基)吡咯烷溶于二氯乙烷，向其中加入AceC1(0.84ml，7.66mmol)，并将混合物在回流下加热。约一小时后，向其中加入AceC1(0.12ml)，并继续加热混合物。反应完成后，蒸发混合物。向残余物中加入30ml甲醇，然后在回流下加热。一小时后蒸发混合物。用2N盐酸萃取残余物，用乙醚洗涤，然后用2N氢氧化钠水溶液调节pH为11-12。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50g Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-3∶1)，得到1.12g(3.93mmol，61.6％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64-1.76(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56-2.70(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，2.91-3.20(m，5H)，3.36-3.51(m，1H)，4.08(t，J＝5.6Hz，2H)，6.96(t，J＝9.2Hz，2H)，7.60(t，J＝9.2Hz，2H)
参考实施例11 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(甲氧羰基)甲基]哌嗪
将1.00g(3.50mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪和0.54ml(3.85mmol)二乙胺溶于25ml四氢呋喃。在冰冷却下，向其中滴加0.35ml(3.85mmol)溴乙酸甲酯。反应完成后，加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到1.22g(3.41mmol，97.5％)标题化合物，为橙色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.31-2.46(m，4H)，2.46-2.60(m，4H)，3.19(s，2H)，3.71(s，3H)，7.24-7.39(m，5H)
参考实施例12 3-氟苯甲酰胺肟
向10.0g(82.6mmol)3-氟苄腈的200ml乙醇溶液中加入8.61g(124mmol)盐酸羟胺和22.8g(165mmol)碳酸钾，然后在回流下加热。反应完成后，蒸发混合物。向残余物中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行100g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2-1∶4)，得到8.00g(51.9mmol，62.8％)标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.75-4.85(m，2H)，7.09-7.59(m，4H)
参考实施例13 N-Z-4-哌啶乙醇
将4.70g(36.4mmol)4-哌啶乙醇和10.0g(72.8mmol)碳酸钾溶于乙醚(50ml)和水(50ml)中。在冰冷却下，将ZCl(4.44ml，25.0mmol)溶于30ml乙醚中，并向其中滴加该溶液。所得标题化合物的物理性能如下所述。反应完成后，加入盐水并将混合物用乙醚萃取。有机层用盐水和饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行100g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到5.48g(20.8mmol，57.2％)标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.25(m，2H)，1.40-1.75(m，5H)，2.70-2.85(m，2H)，3.71(t，J＝6.59Hz，2H)，4.10-4.25(m，2H)，5.12(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)
参考实施例14 1-苄氧羰基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶
将2.00g(7.60mmol)N-Z-4-哌啶乙醇、1.70g(15.2mmol)4-氟苯酚和2.39g(9.12mmol)三苯基膦溶于50ml四氢呋喃，混合物用冰冷却。10分钟后，向其中滴加1.44ml(9.12mmol)偶氮羧酸二乙酯，然后将混合物在室温下搅拌。反应完成后，加入盐水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行100g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到2.19g(6.12mmol，80.6％)标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.30(m，2H)，1.65-1.80(m，5H)，2.70-2.90(m，2H)，3.96(t，J＝6.0HZ，2H)，4.10-4.28(m，2H)，5.13(s，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.93-6.99(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)
参考实施例15 4-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶
将2.19g(6.12mmol)1-苄氧羰基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶溶于40ml甲醇，加入300mg10％碳载钯，并用氢气进行置换。反应完成后，过滤；混合物，并蒸发滤液，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1)，得到1.30g(5.82mmol，95.1％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.23(m，2H)，1.60-1.77(m，5H)，2.59(dt，J＝2.4Hz，12.2Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0HZ，2H)，4.10-4.28(m，2H)，5.13(s，2H)，6.79-6.85(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)
参考实施例16 1-苄基-4-羟基丙基-1，2，5，6-四氢吡啶
Figure C0180398800423
将5.00g(36.4mmol)3-吡啶丙醇溶于150ml乙腈，加入4.55ml(38.3mmol)苄基溴，将混合物在70℃下加热。2小时后，停止加热并蒸发混合物。然后将残余物溶于100ml甲醇，并将混合物冷却至0℃。向其中加入4.12g(109mmol)硼氢化钠。反应完成后，向其中加入50ml水，并蒸发混合物。然后将残余物分配在乙酸乙酯和盐水之间。在硫酸镁上干燥有机层后，蒸发混合物，得到粗产物。将粗产物进行150gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6-1∶1)，得到6.48g(28.0mmol，77.0％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.74(m，2H)，2.02-2.13(m，4H)，2.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93-2.98(m，2H)，3.57(s，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，5.38-5.42(m，1H)，7.22-7.37(m，5H)
参考实施例17 1-苄基-4-羟基丙基哌啶
Figure C0180398800431
将6.48g1-苄基-4-羟基丙基-1，2，5，6-四氢吡啶溶于60ml甲醇，加入88mgPtO2并用氢气置换气氛。反应完成后，过滤混合物，蒸发滤液，得到4.50g(19.3mmol，68.9％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.33(m，5H)，1.33-1.41(brd-s，1H)，1.53-1.74(m，4H)，1.87-1.98(m，2H)，2.83-2.90(m，2H)，3.48(s，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，7.16-7.27(m，5H)
参考实施例18 1-苄基-4-甲磺酰氧基丙基哌啶
将2.58g(11.1mmol)1-苄基-4-羟基丙基哌啶和3.26ml(23.4mmol)二乙胺溶于50ml四氢呋喃，滴加11.67ml(21.6mmol)甲磺酰氯。反应完成后，将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2.90g(9.31mmol，83.9％)标题化合物，为黄色油。目标化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.37(m，5H)，1.58-1.68(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.84-2.90(m，2H)，3.00(s，3H)，3.48(s，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，7.13-7.32(m，5H)
参考实施例19 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶
将2.43g(6.49mmol)1-苄基-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶溶于30ml1，2-二氯乙烷，向其中加入0.85 ml(7.79mmol)AceCl并在回流下加热混合物。45分钟后，蒸发混合物。然后向其中加入30ml甲醇并再次在回流下加热混合物。反应完成后，蒸发混合物，用水萃取并用乙醚洗涤。将所得水层调节至碱性，然后将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到1.62g(5.69mmol，87.7％)黄色粗产物。标题化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86-1.04(m，3H)，1.07-1.28(m，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29-1.44(m，1H)，1.48-1.58(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.49(dt，J＝2.4Hz，12.0Hz，2H)，2.95-3.02(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)
参考实施例20 3-氰基-3-(2-噻吩基)丙醇
在氮气气氛下，在冰浴中将硼氢化钠(650mg)加入噻吩-2-乙腈(1g)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.06g)的DMF溶液(25ml)中。20分钟后，通过加入饱和氯化铵水溶液分离有机层并向其中加入乙酸乙酯。所得有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将所得残余物溶于乙腈(20mL)，向其中加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(9.7ml)并室温搅拌混合物。在18小时后，通过加入水和乙酸乙酯分离有机层。将所得有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将所得残余物用硅胶柱色谱提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为红色油(637mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08-2.16(m，1H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(t，J＝7.0Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，7.14(dd，J＝3.8Hz，4.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝0.8Hz，4.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝0.8Hz，3.8Hz，1H)。
参考实施例21 2-[(3-氰基-3-苯基)丙基]-1，3-二氧戊环
在氮气气氛下，将氨基钠(1.11g)加入苯基乙腈(3g)的四氢呋喃溶液(25ml)中。在30分钟后，将2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(4.64g)的四氢呋喃溶液(25ml)通过滴液漏斗加入反应溶液中。在搅拌2小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液和和乙酸乙酯以分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物(3.47g，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.90(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，3.80-4.00(m，5H)，4.91(t，J＝4.4Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)。
参考实施例22 4-甲基-3-苯基戊酸乙酯
在氮气气氛下，将三甲基甲硅烷基乙基乙酸乙基酯(5.19g)在-78℃下加入含有二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液(1.5M，21.6mL)的四氢呋喃溶液(100mL)中。20分钟后，向其中加入异丁酰苯(4.0g)的四氢呋喃溶液(10ml)，并使混合物的温度自然返回到室温。搅拌18小时后，加入硫酸氢钠一水合物(0.6g)并搅拌混合物。此外，在10分钟后，通过向其中加入0.2N盐酸溶液(250mL)和乙酸乙酯(200mL)而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将所得粗产物(7.9g)中的756Mg溶于甲醇(5mL)，加入催化量的10％碳载钯(9.5mg)，并在氢气氛下搅拌混合物。4小时后，滤除催化剂并浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色油(350mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.58(dd，J＝10Hz，15.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝5.6Hz，15.2Hz，1H)，2.84-2.91(m，1H)，7.12-7.29(m，5H)。
参考实施例23 4-甲基-3-苯基戊醇
在氮气气氛下，在-78℃下将4-甲基戊酸乙酯(350mg)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氢化铝锂/四氢呋喃溶液(1.0M，1.58mL)并搅拌混合物。在使混合物的温度自然返回室温的同时，搅拌混合物，并在1.5小时后向其中依次加入水(0.05mL)、2N氢氧化钠水溶液(0.05mL)和水(0.15mL)，并搅拌混合物。此外，向其中加入乙醚，然后滤除所得不溶性物质并蒸发滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色油(257mg，42％：2步)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.73(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.78-1.88(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.36-2.46(m，1H)，3.34-3.54(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)。
参考实施例24 4-甲基-3-苯基戊酸
Figure C0180398800462
在氮气气氛下，将氢化钠(60％，1.2g)在0℃下加入二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(4.9g)的四氢呋喃溶液(30mL)中。10分钟后，使混合物的温度自然返回到室温，并搅拌混合物。1小时后，加入异丁酰苯酮(4.0g)的四氢呋喃溶液(10mL)。搅拌13小时后，通过向其中加入水和乙酸乙酯分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将所得粗产物(6.1g)中的5.48g溶于甲醇(30mL)，加入催化量的10％碳载钯(250mg)，并使混合物在通过氢气加压(3.9kg/cm2)下反应。1.3小时后，滤除催化剂，然后浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷：乙酸乙酯体系)。将所得产物(3.0g)溶于丙酮(50mL)和5N盐酸(20mL)，并在回流条件下搅拌混合物3小时。蒸发溶液，得到标题化合物，为红黄色油(1.96g，58％：3步)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.62(dd，J＝10.0Hz，15.6Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.6Hz，15.6Hz，1H)，2.82-2.91(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.13-7.22(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)。
参考实施例25 N-甲基-N-甲氧基-4-甲基-3-苯基戊酰胺
在氮气气氛下，在0℃下将氰基膦酸二乙酯(1.97g)和三乙胺(1.63mL)的二甲基甲酰胺溶液加入4-甲基-3-苯基-戊酸(1.96g)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.18g)和三乙胺(1.63mL)的四氢呋喃溶液(24mL)中。19小时后，通过向其中加入乙醚和饱和氯化铵水溶液而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物(1.13g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.84-1.96(m，1H)，2.74-2.86(m，2H)，2.97-3.05(m，1H)，3.06(s，3H)，3.57(s，3H)，7.15-7.21(m，3H)，7.24-7.29(m，2H)。
参考实施例26 4-甲基-3-苯基戊醛
在氮气气氛下，将N-甲基-N-甲氧基-4-甲基-3-苯基-戊酰胺(215mg)在-78℃下溶于四氢呋喃(9.1mL)中，加入二异丁基氢化铝/甲苯溶液(1.5M，1.2mL)。1小时后，将甲醇(3mL)加入反应体系中，在发泡停止后使混合物的温度返回到室温，并连续搅拌混合物。通过向其中加入乙醚、水和1N盐酸水溶液而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物，得到标题化合物，为无色油(200mg)。所得化合物不经提纯直接用于下一步中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.82-1.92(m，1H)，2.70-2.84(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，7.13-7.32(m，5H)，9.59-9.61(m，1H)。
参考实施例27 4-甲基-3-苯基己醛
在氮气气氛下，在-78℃下将正丁基锂/四氢呋喃溶液(1.53M，1.2mL)加入(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(627mg)的四氢呋喃溶液中，然后将混合物的温度升至0℃。20分钟后，将外部温度降低到-78℃，然后与四氢呋喃(4mL)一起加入4-甲基-3-苯基-戊醛(200mg)。45分钟后，使混合物温度返回到室温，并将混合物再搅拌20分钟。通过向其中加入乙醚和饱和氯化铵水溶液而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物，得到标题化合物，为无色油(200mg)。将所得化合物溶于异丙醇(2mL)/水(2mL)，向其中加入对甲苯磺酸(6mg)，然后在回流下反应8.5小时。通过向其中加入乙醚和饱和氯化铵水溶液而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色油(103mg，59％，3步)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.76-1.90(m，2H)，2.12-2.28(m，4H)，7.07-7.10(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.26-7.35(m，2H)，9.63-9.65(m，1H)。
参考实施例28 1-[(2-乙烯基-2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪
按照JP-11-206862所述实施例104的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50-2.60(m，4H)，2.59(dd，J＝4.0Hz，13.6Hz，1H)，2.77(dd，J＝7.5Hz，13.6Hz，1H)，2.86-2.90(m，4H)，4.70-4.76(m，1H)，5.22(brd，J＝10.6Hz，1H)，5.27(brd，J＝17.2Hz，1H)，5.87(ddd，J＝5.7Hz，10.6Hz，17.2Hz，1H)，6.82-6.89(m，2H)，6.89-6.97(m，2H)。
参考实施例29 4-溴-2-噻吩甲醛缩二甲醇
Figure C0180398800491
将(90％)4-溴-2-噻吩甲醛(10.0g)溶于甲醇(50ml)，并向其中加入离子交换树脂Amberlite IR120B(5g)。在回流下加热10小时后，将混合物直接冷却至室温，并滤除离子交换树脂。蒸发滤液，并将所得残余物通过(NH)硅胶柱色谱提纯(己烷)，得到标题化合物，为浅黄色油(8.93g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(s，6H)，5.59(d，J＝0.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝0.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例30 3-氰基-5-噻吩甲醛
方法1)
将4-溴-2-噻吩甲醛缩二甲醇(6.82g)溶于DMF(50ml)，并向其中加入氰化铜(4.29g)。在回流下加热3小时后，将混合物直接冷却至室温和并向其中加入乙酸乙酯。混合物用氨水、水、0.1N盐酸水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发，得到油。将残余物溶于80％乙酸水溶液(100ml)，并在0℃下搅拌混合物一小时。混合物用盐水洗涤。冷却到室温后，向其中加入乙酸乙酯。混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，然后用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物，为浅黄白色晶体(2.44g，62％)。
方法2)
将4-溴-2-噻吩甲醛(5.00g)溶于DMF(40ml)，并向其中加入氰化铜(3.52g)。在回流下加热3小时后，将混合物直接冷却至室温并向其中加入乙酸乙酯。混合物用氨水、水、0.1N盐酸水溶液和进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，然后用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物，为浅黄白色晶体(2.30g，71％)。
标题化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，9.95(d，J＝1.2Hz，1H)。
参考实施例31 3-氰基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩
将3-氰基-5-噻吩甲醛(2.00g)溶于无水乙醚(100ml)和无水四氢呋喃(THF)(20ml)，并向其中加入异丙基氯化镁的乙醚溶液(10.9ml)(2.0M)。在0℃下搅拌2小时后，向其中加入乙酸乙酯。混合物用饱和氯化铵水溶液和进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(1.25g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.99(sext，J＝6.8Hz，1H)，2.42(d，J＝4Hz，1H)，4.68(dd，J＝4Hz，J＝6Hz，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例32 3-氰基-5-(1-氧代-2-甲基丙基)噻吩
将草酰氯(0.70ml)溶于二氯甲烷(10ml)，然后将混合物冷却到-60～-50℃。向其中加入二甲亚砜(0.57ml)，并搅拌混合物2分钟。此外，在-60～-50℃下向其中加入3-氰基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩(1.21g)的二氯甲烷溶液(6ml)，并搅拌混合物15分钟。然后加入三乙胺(4.65ml)并将混合物温度升至室温。加入乙酸乙酯并将混合物用水和进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，为浅黄白色晶体(0.59g)。此外，滤液通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物(0.41g，总产率：1.00g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，J＝6.8Hz，6H)，3.36(qui，J＝6.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝0.8Hz，1H)。
参考实施例33 磷酸[1-氰基-1-(3-氰基-5-噻吩基)-2-甲基丙基]二乙基酯
Figure C0180398800511
将3-氰基-5-(1-氧代-2-甲基丙基)噻吩(0.90g)溶于THF(50ml)，并向其中加入氰化锂和(90％)氰基膦酸二乙基酯(2.29ml)的DMF溶液(30.1ml)(0.5M)。在室温下搅拌30分钟后，向其中加入乙酸乙酯和己烷。混合物用水和进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(1.72g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.34(m，9H)，2.49(qui，J＝6.8Hz，1H)，4.00-4.21(m，4H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例34 3-氰基-5-(1-氰基-2-甲基丙基)噻吩
将磷酸[1-氰基-1-(3-氰基-5-噻吩基)-2-甲基丙基]二乙基酯(45mg)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入(10％)碳载钯(20mg)并室温和常压下氢化2小时。滤除催化剂，并蒸发滤液。将所得残余物通过制备型薄层硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(22mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，2.20(sext，J＝6.8Hz，1H)，3.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例35 4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己酸乙酯
将叔丁醇钾(35mg)悬浮在DMF(5ml)中，并向其中加入3-氰基-5-(1-氰基-2-甲基丙基)噻吩(0.60g)的DMF溶液(5ml)。在室温下搅拌3.5小时后，加入乙酸乙酯。混合物用饱和氯化铵水溶液和进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.55g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，2.04-2.15(m，3H)，2.45-2.60(m，2H)，4.04-4.17(m，2H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例36 4-氰基-4-（3-氰基-5-噻吩基）-5-甲基已醇
Figure C0180398800521
将4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己酸乙酯(0.55g)溶于THF(10ml)，加入硼氢化锂(46mg)并在回流下加热混合物1.5小时。在冷却至室温后，在0℃下加入1N盐酸水溶液和水，混合物用乙酸乙酯萃取。混合物进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(1.25g，47％)。此外，滤除结晶并蒸发滤液。所得残余物通过制备型薄层硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.39g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.41(m，1H)，1.45-1.70(m，1H)，1.65-1.77(m，1H)，1.88(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.09(qui，J＝6.8Hz，1H)，2.30(dt，J＝4Hz，J＝12.4Hz，1H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92(s，1H)。
参考实施例37 N-(2-氰基乙基)-N-(2-碘代乙基)苯胺
将2.00g(10.5mmol)N-(2-氰基乙基)-N-(2-羟基乙基)苯胺溶于60.0ml乙腈，并向其中依次加入2.20ml(15.8mmol)三乙胺和0.90ml(11.6mmol)甲磺酰氯。反应完成后，向其中加入盐水，并用乙醚萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物溶于丙酮中，并加入12.0g(80.1mmol)碘化钠。反应完成后，向其中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶3洗脱)，得到2.78g(9.26mmol，88.2％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，3.26(t，J＝8.0Hz，2H)，3.71-3.81(m，4H)，6.66-6.72(m，2H)，6.81-6.86(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)
参考实施例38 1-{2-[N-(2-氰基乙基)苯胺基]乙基}哌嗪
Figure C0180398800531
将2.78g(9.26mmol)上述碘化物溶于50.0ml乙腈，并依次加入2.5g(13.4mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪和1.29ml(13.4mmol)二乙胺，将混合物加热到60℃。反应完成后，向其中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物溶于40ml甲醇，并加入30ml4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。反应完成后，加入水和10ml5N HCl，并用乙酸乙酯洗涤混合物。然后用5N氢氧化钠水溶液将水层调节至pH为11，再用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到1.81g(7.01mmol，75.7％)标题化合物，为黄色糖浆状粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.10(brd-s，1H)，2.45-2.58(m，4H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92(t，J＝5.0Hz，4H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，6.65-6.72(m，2H)，6.73-6.79(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)
参考实施例39 3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩
Figure C0180398800532
将20.3g(181mmol)3-噻吩甲醛，50ml乙二醇和2.00g(7.96mmol)PPTS溶于230ml甲苯，并使用迪安-斯塔克装置进行脱水。反应完成后，混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到12.1g(77.3mmol，86.7％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97-4.15(m，4H)，5.91(s，2H)，7.16(ddd，J＝0.4Hz，1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.8Hz，5.2Hz，1H)，7.42(ddd，J＝0.4Hz，1.2Hz，2.8Hz，1H)
参考实施例40 3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩甲醛
将5.00g(32.0mmol)3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩溶于100mlTHF。向其中滴加24.5ml(1.5mol/l)正丁基锂。在搅拌0.5小时后，将混合物冷却至-70℃，加入3.10ml(40.0mmol)DMF，然后将混合物转移到冰浴中。在搅拌约2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到3.68g(20.0mmol，62.4％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97-4.15(m，4H)，5.91(s，2H)，7.16(ddd，J＝0.4Hz，1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.8Hz，5.2Hz，1H)，7.42(ddd，J＝0.4Hz，1.2Hz，2.8Hz，1H)
参考实施例41 3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩乙腈
将4.49g(40.0mmol)叔丁醇钾的20ml THF溶液冷却至-45～-30℃，并依次向其中加入3.90g(20.0mmol)TOSmic的20ml THF溶液和3.68g(20.0mmol)3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩甲醛的20ml THF溶液。40分钟后，在-15℃下加入60ml甲醇。在回流下加热15分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到1.43g(7.32mmol，36.6％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00-4.15(m，4H)，4.04(s，2H)，5.91(s，1 H)，7.06(d，J＝5.6Hz，2H)，7.21(d，J＝5.6Hz，2H)
参考实施例42 2-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-4-甲基丁腈
将1.43g(7.32mmol)3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩乙腈溶于2ml二甲亚砜，并依次加入1.08g(8.78mmol)2-溴丙烷，100mg(cat)四正丁基碘化铵和3ml50％氢氧化钾。25分钟后，加入300mg2-溴丙烷，再在50分钟后加入1ml50％氢氧化钾和2ml DMSO。反应完成后，加入盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发，得到粗产物。将粗产物进行100 g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)，得到853mg(3.59mmol，49.1％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，2.17-2.27(m，1H)，3.97-4.13(m，4H)，4.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝5.2Hz，2H)，7.24(d，J＝5.2Hz，2H)
参考实施例43 2-(3-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基丁腈
将2.16g(9.10mmol)2-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-4-甲基丁腈溶于40ml丙酮，加入115ml 5N HCl，并将混合物在70℃下加热3分钟。反应完成后，加入盐水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行75g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到1.66g(8.58mmol，94.3％)标题化合物。为褐色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，2.18-2.29(m，1H)，4.97(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(d，J＝5.2Hz，2H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H)，10.01(s，1H)
参考实施例44 2-(3-氰基-2-噻吩基)-4-甲基丁腈
Figure C0180398800561
将1.66g(8.58mmol)2-(3-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基丁腈溶于40ml乙醇，向其中加入10ml含894mg(12.9mmol)盐酸羟胺和1.41g(17.2mmol)乙酸钠的水溶液，然后将混合物在80℃下加热。反应完成后，加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗肟。将该肟溶于50ml二甲基甲酰胺，并加入5.56g(34.3mmol)羰基二咪唑。然后将混合物在60℃下加热，并再在50分钟后向其中加入2.40ml(17.2ml)二乙胺。反应完成后，在冷却下加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶9洗脱)，得到1.07mg(5.47mmol，63.7％)标题化合物，为橙色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，2.27-2.38(m，1H)，4.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝5.6Hz，2H)，7.40(d，J＝5.6Hz，2H)
参考实施例45 4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己酸乙酯
将1.07g(5.47mmol)2-(3-氰基-2-噻吩基)-4-甲基丁腈和0.71ml(6.56mmol)丙烯酸乙酯溶于30ml四氢呋喃。在室温下将123mg(1.09mmol，cat.)叔丁醇钾分批加入该溶液中。反应完成后，依次加入盐水、饱和氯化铵水溶液和2N HCl，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层依次用盐水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶9洗脱)，得到904mg(3.11mmol，56.9％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，2.04-2.26(m，1H)，2.46-2.74(m，4H)，4.07-4.16(m，2H)，7.29(d，J＝5.3Hz，2H)，7.31(d，J＝5.3Hz，2H)
参考实施例46 4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己醇
Figure C0180398800571
将500mg(1.72mmol)4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己酸乙酯溶于10mlTHF，加入37.5mg(1.72mmol)硼氢化锂并将混合物在回流下加热。1小时20分钟后停止加热并在冰冷却下加入2N HCl。混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取液依次用盐水和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝35∶65洗涤)，得到244mg(0.98mmol，57.1％)标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.39(m，1H)，1.68-1.82(m，1H)，2.28-2.48(m，2H)，2.59-2.70(m，1H)，3.64-3.72(m，2H)，7.28-7.29(m，2H)
参考实施例47 4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基碘
Figure C0180398800572
将244mg(0.98mmol)4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己醇溶于10ml乙腈和0.16ml(1.18mmol)三乙胺，并向其中加入83.6μl(1.08mmol)甲磺酰氯。约5分钟后加入1.47g(9.80mmol)碘化钠。反应完成后，加入盐水和乙酸乙酯，并将乙酸乙酯层用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶10洗脱)，得到334 mg(0.93mmol，95.1％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49-1.62(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，2.42-2.52(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)
参考实施例48 4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基碘
Figure C0180398800581
将1.05g(4.23mmol)4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己醇溶于40ml乙腈和0.80ml(5.71mmol)三乙胺。向其中加入0.39ml(5.07mmol)甲磺酰氯。约10分钟后加入6.34g(42.3mmol)碘化钠。反应完成后，加入盐水和乙酸乙酯。乙酸乙酯层用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脱)，得到1.39g(3.88mmol，91.7％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49-1.62(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，2.42-2.52(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)
参考实施例49 3-(5-溴-2-噻吩基)丙酸甲酯
将根据《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，1992， 35(21)，3870中所述方法合成的3.50g(20.6mmol)3-(2-噻吩基)丙酸甲酯溶于20mlDMF，向其中加入3.85g(21.6mmol)溶于10ml DMF的NBS，混合物在80℃下加热。2小时后，加入盐水，并用乙醚萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到4.62g(18.6mmol，90.1％)标题化合物，为浅黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)
参考实施例50 3-(5-氰基-2-噻吩基)丙酸甲酯
Figure C0180398800583
将4.62g(18.6mmol)3-(5-溴-2-噻吩基)丙酸甲酯、1.75g(14.9mmol)Zn(CN)2和516mg(0.93mmol)DPPF悬浮于100mlDMF和1ml水的溶液中，然后加入341mg(0.37mmol)Pd2dba3，并将混合物在120℃下加热。2小时后将混合物冷却并用乙醚萃取。有机层用盐水和2N HCl洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到2.96g(18.6mmol，100％)标题化合物，为绿色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，3.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.71(s，3H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)
参考实施例51 3-(2-噻吩基)丙醇
Figure C0180398800591
将1.32g(7.75mmol)3-(2-噻吩基)丙酸甲酯溶于50mlTHF。冷却至-20℃后加入6.00mlLiAlH4(1.0M溶液)。反应完成后，将混合物用水和5N NaOH猝灭，并通过硅藻土过滤。滤液浓缩，并将所得粗产物进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到1.05g(7.38mmol，95.2％)标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝6.0Hz，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，3.72(q，J＝6.0Hz，2H)，6.80-6.83(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)
参考实施例52 3-(5-氰基-2-噻吩基)丙醇
将2.96g(18.6mmol)3-(5-氰基-2-噻吩基)丙酸甲酯溶于100mlTHF，加入450mg(18.6mmol)硼氢化锂，将混合物在回流下加热。1小时后，停止加热并在冰冷却下加入2N HCl。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用盐水和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝25∶75-50∶50洗脱)，得到1.37g(8.19mmol，44.0％)标题化合物，为绿色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.37(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，3.68-3.76(m，2H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(d，J＝3.6Hz，1H)
参考实施例53 4-[3-(2-噻吩基)丙基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
将1.05g(7.38mmol)3-(2-噻吩基)丙醇溶于60ml乙腈，并向该溶液中加入2.58ml(18.5mmol)三乙胺和0.63ml(8.12mmol)甲磺酰氯。25分钟后，加入2.07g(11.1mmol)1-哌嗪羧酸叔丁基酯、3.32g(22.7mmol)碘化钠和6ml水，并将混合物加热到60℃。反应完成后，加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶8洗脱)，得到1.94g(6.25mmol，84.7％)标题化合物，为浅黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.83-1.91(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，3.40-3.46(m，4H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91(dd，J＝3.2Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
参考实施例54 4-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
按照参考实施例53中生产4-[3-(2-噻吩基)丙基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的方法得到标题化合物(产率：74.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.83-1.91(m，2H)，2.34-2.41(m，6H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，3.41-3.46(m，4H)，6.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46(d，J＝4.0Hz，1H)
参考实施例55 1-[3-(2-噻吩基)丙基]哌嗪
将1.94g(6.25mmol)4-[3-(2-噻吩基)丙基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯溶于20ml甲醇，并加入15ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。反应完成后，蒸发混合物。残余物用2N氢氧化钠水溶液调节pH至11，然后用氯仿和萃取目标产物并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1.23g(5.85mmol，93.6％)标题化合物，为黄色油状粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-1.92(m，2H)，2.35-2.48(m，6H)，2.83-2.93(m，6H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91(dd，J＝3.2Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
参考实施例56 1-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基]哌嗪
Figure C0180398800611
按照参考实施例55中生产1-[3-(2-噻吩基)丙基]哌嗪的方法得到标题化合物(产率：96.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.91(m，2H)，2.33-2.44(m，6H)，2.87-2.94(m，6H)，6.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46(d，J＝4.0Hz，1H)
参考实施例57 2-(氯甲基)苯并噁唑
按照《(合成通讯》(STNTHETIC COMMUNICATION)19(16)，2921-2924(1989)中所述的方法生产标题化合物(产率：定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(s，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.54-7.58(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)
参考实施例58 4-[(2-苯并噁唑基)甲基]-1-哌嗪羧酸苄基酯
将2.00g(11.9mmol)2-(氯甲基)苯并噁唑溶于50ml乙腈，并向其中加入1.66ml(11.9mmol)三乙胺和3.15g(14.3mmol)1-哌嗪羧酸苄基酯，并在80℃下搅拌混合物。2小时后浓缩反应溶液，向其中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75)，得到3.57g(10.2mmol，85.7％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.56-2.68(brd-s，4H)，3.56-3.62(m，4H)，3.89(s，2H)，5.12(s，2H)，7.28-7.37(m，7H)，7.52-7.55(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)
参考实施例59 1-[(2-苯并噁唑基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800621
将3.57g(10.2mmol)4-[(2-苯并噁唑基)甲基]-1-哌嗪羧酸苄基酯溶于50ml甲醇，加入400mg10％Pd-C。在用氢气置换气氛后，搅拌混合物。反应完成后，过滤反应溶液并蒸发，得到2.15g(9.89mmol，97.0％)标题化合物，为黄色油状粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.56-2.66(m，4H)，2.93-2.98(m，4H)，3.87(s，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)
参考实施例60 2-(氯甲基)-5-氰基苯并噁唑
Figure C0180398800622
按照STNTHETIC COMMUNICATION 19(16)2921-2924(1989)中所述的方法得到标题化合物(产率：79.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.78(s，2H)，7.66-7.73(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)
参考实施例61 4-[{2-(5-氰基苯并噁唑基)}甲基]-1-哌嗪羧酸苄基酯
按照参考实施例58中生产4-[(2-苯并噁唑基)甲基]-1-哌嗪羧酸苄基酯的方法得到标题化合物(产率：85.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57-2.70(brd-s，4H)，3.56-3.63(m，4H)，3.92(s，2H)，5.13(s，2H)，7.30-7.38(m，5H)，7.62-7.68(m，2H)，8.04-8.05(m，1H)
参考实施例62 1-[{2-(5-氰基苯并噁唑基)}甲基]哌嗪
按照参考实施例59中所述的方法得到标题化合物(产率：58.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59-2.66(m，4H)，2.93-3.00(m，4H)，3.90(s，2H)，7.62-7.67(m，2H)，8.03-8.05(m，1H)
参考实施例63 4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己酸乙酯
Figure C0180398800632
将使用3-噻吩基乙腈作为原料按照JP-11-206862所述实施例114的方法得到的3-甲基-2-(3-噻吩基)丁腈(6.23g)和丙烯酸乙酯(4.53g)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并在室温下加入叔丁醇钾(423mg)的二甲基甲酰胺溶液(60ml)中。搅拌5小时后，通过向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙醚分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥滤除干燥剂，然后蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为黄色油(6.66g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.00-2.18(m，3H)，2.38-2.50(m，2H)，4.02-4.14(m，2H)，6.94(dd，J＝1.4Hz，5.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.4Hz，2.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.9Hz，5.0Hz，1H)。
参考实施例64 4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己醇
Figure C0180398800633
将其中溶有4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己酸乙酯(6.66g)的四氢呋喃溶液(35ml)滴加至氢化铝锂(686mg)的四氢呋喃溶液(50ml)中。搅拌2小时后加入2N NaOH水溶液和水以处理混合物，并将所得沉淀过滤。蒸发所得滤液，然后将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物，为黄色油(5.30g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.22(m，1H)，1.22-1.36(m，1H)，1.56-1.72(m，1H)，1.90(ddd，J＝4.6Hz，12.1Hz，13.4Hz，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.14-1.22(m，1H)，3.58-3.65(m，2H)，6.95(dd，J＝1.5Hz，5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5Hz，3.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝3.0Hz，5.1Hz，1H)。
参考实施例65 1-碘-4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己烷
在氮气气氛下，在室温下将甲磺酰氯(0.20ml)加入4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己醇(400mg)和三乙胺(0.75ml)的乙腈溶液(9.0ml)中，并搅拌混合物。2小时后，加入水和乙酸乙酯以分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。将所得残余物溶于丙酮(18ml)，加入碘化钠(2.68g)，并将混合物在40℃下搅拌2小时。通过向其中加入水和乙酸乙酯分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液，得到标题化合物，为黄色油(670mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)，2.02-2.20(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，6.95(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.2Hz，2.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.8Hz，5.2Hz，1H)。
参考实施例66 4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-氰基)噻吩基]己酸乙酯
Figure C0180398800642
在氮气气氛下将4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己酸乙酯(1.8g)溶于二甲基甲酰胺(7ml)，在室温下经30分钟滴加N-溴琥珀酰亚胺(1.33g)/二甲基甲酰胺(7ml)的溶液。在50℃下搅拌4.5小时后通过向其中加入水和乙醚分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液，得到4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-溴)噻吩基]己酸乙酯(2.42g)，为黄色油。在氮气气氛下将所得溴代化合物(2.42g)溶于其中氰化锌(637mg)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(188mg)溶于二甲基甲酰胺(17ml)/水(0.17ml)混合溶剂中的溶液中。向其中加入钯-二亚苄基丙酮配合物(124mg)。用氮气置换气氛3次后，将混合物在120℃下搅拌5小时。通过向其中加入水、乙醚和氨水而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为黄色油(338mg，17％，2步)。(参考文献：P.E.Maligres等，“《四面体》(Tetrahedron)40(1999)8193-8195”)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.95-2.15(m，3H)，2.40-2.53(m，2H)，4.04-4.14(m，2H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例67 4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-4-噻吩基)己醇
按照上述LiBH4还原法得到标题化合物，为黄色油(30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.33(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，3.60-3.68(m，2H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例68 1-碘-4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-氰基)噻吩基]己烷
Figure C0180398800652
按照参考实施例63、64和65中所述的方法合成标题化合物，为黄色油(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)。
参考实施例69 2-(2-氰基-4-氟苯氧基)乙基哌嗪
在氮气气氛下，在冰浴中将叔丁醇钾(869mg)加入4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪羧酸苄基酯(1.86g)的四氢呋喃溶液(10ml)中。搅拌1小时后，将反应体系转移至干冰-甲醇浴中并在10分钟后向其中加入2，5-二氟苄腈(1.09g)/四氢呋喃溶液(5ml)。在反应体系的温度自然返回室温的同时搅拌2小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙醚，以分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到无色油状中间体(1.10g，46％)。将中间体(1.10g)溶于甲醇(10ml)，加入10％碳载钯(100mg)，并在室温和氢气气氛下搅拌混合物。1.5小时后，通过硅藻土过滤反应催化剂并蒸发滤液。直接将所得标题化合物(647mg，80％)用于下一步。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55-2.63(m，4H)，2.87(t，J＝5.7Hz，2H)，2.89-2.92(m，4H)，4.19(t，J＝5.7Hz，2H)，6.93(dd，J＝4Hz，8.8Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)。
参考实施例70 4-氰基-5-甲基-4-[4-(2，5-二溴)噻吩基]己醇
在氮气气氛下，将4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己醇(500mg)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并在室温下向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0g)。在100℃下搅拌1小时后，向其中加入水和乙醚，以分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷：乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为黄色油(670mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31-1.44(m，1H)，1.60-1.74(m，1H)，2.08(ddd，J＝4.3Hz，12.1Hz，13.6Hz，1H)，2.43(ddd，J＝4.6Hz，12.3Hz，13.6Hz，1H)，2.59(sept，J＝6.8Hz，1H)，7.05(s，1H)。
参考实施例71 2-(4-甲基磺酰基苯氧基)乙基哌嗪
Figure C0180398800671
在氮气气氛下，将4-(甲硫基)苯酚(4.2g)和溴乙醇(5.6g)溶于二甲基甲酰胺溶液(60ml)，加入碳酸钾(12.4g)并将混合物在搅拌下在100℃下加热。3小时后，将混合物冷却至室温，然后通过向其中加入乙醚和水而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到(4-甲硫基苯氧基)乙醇(3.55g，64％)，为白色晶体。将产物(1.0g)溶于二氯甲烷(50ml)，混合物在甲醇-干冰浴上冷却，加入甲基过苯甲酸(3.6g)，并搅拌混合物。在经2小时自然冷却至室温后，加入1N碳酸氢钠水溶液和1NNa2S2O3。搅拌后，用二氯甲烷萃取混合物，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将残余物溶于乙腈(18ml)，加入三乙胺(2.3ml)和甲磺酰氯(0.5ml)，并在室温下搅拌混合物。1.5小时后，加入碘化钠(4.9g)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.2g)并将混合物在60℃下搅拌加热。搅拌4.5小时后，通过加入乙酸乙酯和水而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在过滤干燥剂后，蒸发混合物。将残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到2-(4-甲硫基苯氧基)乙基-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.15g)，为白色晶体。将产物(1.15g)溶于甲醇(10ml)，并将该溶液在冰浴中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30ml)中。在室温下搅拌过夜后，通过过滤收集所得白色晶体并用乙醚洗涤。向该晶体中加入1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，以分离有机层。蒸发所得有机层，得到标题化合物，为黄色油(820mg，53％；3步)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52-2.60(m，4H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(brt，J＝4.8Hz，4H)，3.03(s，3H)，4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，7.03(brd，J＝9.0Hz，2H)，7.86(brd，J＝9.0Hz，2H)。
参考实施例72 2-(3-乙酰基苯氧基)乙基哌嗪
在氮气气氛下，将3-羟基乙酰苯(4.1g)和溴代乙醇(5.6g)溶于二甲基甲酰胺溶液(60ml)，并加入碳酸钾(12.4g)，混合物在100℃下搅拌加热。3小时后，将混合物冷却至室温，并通过向其中加入水和乙醚而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到(3-乙酰基苯氧基)乙醇(3.28g，61％)，为白色晶体。将产物(977mg)溶于乙腈(18ml)，加入三乙胺(2.3ml)和甲磺酰氯(0.5ml)，并室温搅拌混合物。1.5小时后加入碘化钠(4.9g)和1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.2g)，并将混合物在60℃搅拌加热。加班4.5小时后通过向其中加入水和乙酸乙酯而分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到2-(3-乙酰基苯氧基)乙基-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.33g)，为黄色油。将产物(1.33g)溶于甲醇(10ml)，并将该溶液加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30ml)中。将该混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集所得白色晶体并用乙醚洗涤。通过向晶体中加入1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷而分离有机层。蒸发所得有机层，得到标题化合物(830mg，62％；2步)，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52-2.60(m，4H)，2.60(s，3H)，2.82(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(brt，J＝4.9Hz，4H)，4.16(t，J＝5.8Hz，2H)，7.12(ddd，J＝1.1Hz，2.6Hz，8.2Hz，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.50(dd，J＝1.5Hz，2.6Hz，1H)，7.54(ddd，J＝1.1Hz，1.5Hz，7.5Hz，1H)。
参考实施例73 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]哌嗪
将1-哌嗪羧酸叔丁基酯(540mg)加入根据实施例84合成的1-碘-4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己烷(744mg)和三乙胺(0.93ml)的乙腈溶液(11ml)中，并在氮气气氛下在50℃搅拌混合物5小时。蒸发反应溶液，然后将所得粗产物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到无色油(705mg，81％)。将所得产物(705mg)溶于甲醇(5ml)，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(15ml)，并搅拌混合物10小时。加入乙醚和乙酸乙酯，并在冰浴中搅拌混合物。通过过滤收集标题化合物的盐酸盐(白色晶体，490mg，75％)。所得标题化合物盐酸盐用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取，以转化成游离体，并将其用于下一步反应。
盐酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.55(m，1H)，1.60-1.83(m，1H)，1.83-2.00(m，1H)，2.22-2.30(m，2H)，3.00-3.80(m，10H)，7.07(dd，J＝5.1Hz，3.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝3.5Hz，1.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.1Hz，1.3Hz，1H)，9.30-9.70(m，2H)。
ESI-MS(m/e)：292(M+H)。
参考实施例74 1-[3-氰基-4-甲基-3-(2-噻吩基)戊基]哌嗪
Figure C0180398800691
按照参考实施例73的生产方法得到标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.60(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.20-2.18(m，2H)，2.28-2.52(m，6H)，2.83-2.90(m，4H)，6.94-6.98(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)。
参考实施例75 4-(1，4-二氮杂庚烷-1-基)-1-异丙基-1-苯基丁腈
Figure C0180398800692
按照参考实施例73由1-高哌嗪羧酸叔丁基酯合成标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.44-1.62(m，1H)，1.64-1.74(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.36-2.48(m，2H)，2.50-2.59(m，4H)，2.80-2.86(m，2H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.36-7.40(m，4H)。
参考实施例76 1-(乙烯基磺酰基)哌啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.60(m，2H)，1.60-1.70(m，4H)，3.07-3.18(m，4H)，5.99(d，J＝9.9Hz，1H)，6.20(d，J＝16.7Hz，1H)，6.41(dd，J＝16.7Hz，9.9Hz，1H)。
参考实施例77 1，2，3，4-四氢-1-喹啉基乙烯基砜
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.05(m，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75-3.85(m，2H)，5.91(d，J＝10.4Hz，1H)，6.23(d，J＝16.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝16.4Hz，10.4Hz，1H)，7.00-7.20(m 3H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)。
参考实施例78 5-(2，5-二氢-1H-1-吡咯基)-2-异丙基-5-氧代-2-(2-噻吩基)戊 腈
Figure C0180398800703
在氮气气氛下，在室温下将氰基膦酸二乙酯(618mg)加入3-吡咯啉(262mg)和4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸(692mg)的四氢呋喃溶液(15ml)中，并搅拌混合物过夜。蒸发反应溶液后，粗产物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为黄色油(440mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，2.00-2.30(m，3H)，2.40-.60(m，2H)，4.00-4.30(m，4H)，5.70-5.80(m，1H)，5.80-5.90(m，1H)，6.87-7.00(m 1H)，7.15(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)。
在下列化合物的物理化学数据中，NMR所得值对游离体进行测量，而ESI-MS所得值对盐酸盐进行测量。此外，盐酸盐按照JP-11-206862中所述的方法生产。
参考实施例79 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-叔丁氧羰 基氨基吡咯烷
将867mg(3.49mmol)4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己醇溶于20ml乙腈。向其中加入0.58ml(1.20eq)三乙胺和0.30ml(1.10eq)甲磺酰氯。10分钟后，加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将产物溶于30ml乙腈，加入1.57g(3.00eq)碘化钠，0.54ml(1.10eq)三乙胺和845mg(4.54mmol)(3R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷，并在60℃下加热混合物。反应完成后，加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行100gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝25 to 35％乙酸乙酯)，得到1.34g(3.21mmol，92.0％)标题化合物，为黄色油。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.30(m，1H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.15-2.30(m，3H)，2.31-2.49(m，4H)，2.49-2.55(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，4.07-4.20(m，1H)，4.70-4.82(brd-s，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)
参考实施例80 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-氨基吡咯 烷
Figure C0180398800712
将参考实施例79中得到的1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(1.34g＝3.21mmol)溶于10ml甲醇，并加入10ml4N盐酸-乙酸乙酯溶液。反应完成后，混合物通过用5N氢氧化钠调至碱性，并用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到998mg(3.15mmol，99.5％，红色油)粗产物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.32(m，1H)，1.39-1.71(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，2.01-2.19(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.32-2.41(m，2H)，2.42-2.51(m，1H)，2.57-2.66(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)
参考实施例81 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰 基乙基)氨基]吡咯烷的生产
将参考实施例80中得到的998mg(3.15mmol)1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-氨基吡咯烷溶于25ml甲醇，加入0.26ml(3.94mmol)乙腈并将反应溶液在回流下加热。反应完成后，蒸发混合物，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(100％乙酸乙酯)，得到1.01g(2.73mmol，86.7％)标题化合物，为橙色油。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.31(m，1H)，1.48-1.71(m，2H)，1.76-1.86(m，1H)，2.02-2.15(m，2H)，2.18-2.29(m，1H)，2.30-2.39(m，3H)，2.43-2.56(m，4H)，2.56-2.64(m，1H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.33(m，1H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(d，J＝4.0Hz，1H)
参考实施例82 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]哌嗪
按照实施例77的方法由4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-哌嗪羧酸叔丁基酯合成1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-(叔丁氧羰基)哌嗪。通过按照参考实施例79的生产方法进行Boc的解保护得到标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.59-1.83(m，2H)，2.01-2.11-1.80(m，1H)，2.17-2.40(m，7H)，2.80-2.92(m，4H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)
参考实施例83 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟苯基)己基]哌嗪
按照参考实施例73的生产方法得到标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.17(m，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.52-1.62(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，2.22-2.29(m，6H)，2.83-2.87(m，4H)，7.04-7.08(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)。
参考实施例84 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟苯基)己基]哌嗪
Figure C0180398800732
按照参考实施例73的生产方法得到标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81-1.19(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.54-1.59(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.05-2.29(m，8H)，2.83-2.87(m，4H)，6.97-7.03(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)。
参考实施例85 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟苯基)己基]哌嗪
按照参考实施例73的生产方法得到标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.16(m，1H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，1.55-1.64(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.17-2.34(m，7H)，2.43-2.50(m，1H)，2.80-2.87(m，4H)，7.01-7.06(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)。
参考实施例86 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲苯基)己基]哌嗪
Figure C0180398800741
按照参考实施例73得到标题化合物，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.24(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.64(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.14-2.30(m，1H)，2.20-2.40(m，6H)，2.36-2.54(m，1H)，2.50(s，3H)，2.78-2.90(m，4H)，7.10-7.24(m，3H)，7.46-7.56(m，1H)。
参考实施例87 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲氧基苯基)己基]哌嗪
按照参考实施例73得到标题化合物，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.20(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.20-2.40(m，6H)，2.35-2.50(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.75-2.90(m，4H)，3.80(s，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)。
参考实施例88 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氯苯基)己基]哌嗪
按照参考实施例73得到标题化合物，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02-1.18(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.20-2.40(m，6H)，2.64-2.76(m，1H)，2.80-2.90(m，4H)，2.88-3.02(m，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.71-7.77(m，1H)。
参考实施例89 1-苄基-4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基]-1-氧代丙基]哌嗪
Figure C0180398800751
将4-氟苯基乙酸甲酯(10.0g)溶于四氢呋喃(150ml)，并在冰冷却下加入60％氢化钠(5.95g)。在冰冷却下搅拌10分钟后，在1小时内滴加1，5-二溴戊烷(11.3ml)。在室温下搅拌过夜后，向其中加入冰-水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到7.37g(53％)油。
将上述油(7.37g)溶于四氢呋喃(100ml)，并在-50～-40℃下向其中滴加1.0M氢化铝锂的乙醚溶液(18.7ml)。室温搅拌20分钟后，在冰冷却下加入水、5N氢氧化钠水溶液和进一步加入水。通过硅藻土滤除不溶性物质，并蒸发滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到3.43g(53％)油。
将草酰氯(1.05ml)溶于二氯甲烷(25ml)，并在-60～-50℃下滴加二甲亚砜(0.85ml)的二氯甲烷溶液(5ml)。在搅拌2分钟后，在5分钟内向其中滴加上述油(2.08g)的二氯甲烷溶液(10ml)。在该温度下搅拌15分钟后，加入三乙胺(6.96ml)。搅拌5分钟后，将温度升至室温。混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发，得到1.91g(93％)油。
将60％氢化钠(0.55g)悬浮于四氢呋喃(10ml)，并在冰冷却下向其中滴加膦酰基乙酸三乙酯(2.73ml)的四氢呋喃(5ml)溶液。在冰冷却下搅拌15分钟后，向其中滴加上述油(1.89g)的四氢呋喃溶液(15ml)。在该温度下搅拌15分钟后，再将混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到2.07g(82％)油。
将上述油(1.02g)溶于乙醇(20ml)，加入10％碳载钯(0.2g)，并在室温和常压下氢化30分钟。滤除催化剂后，蒸发滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到0.97g(94％)油。
将上述油(9.03g)溶于乙醇(50ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(50ml)。在回流下加热2小时后，将混合物冷却至室温并蒸发。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯中，并用5N盐酸将混合物调节pH至2。经无水硫酸镁干燥后，蒸发混合物。所得残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到6.45g(79％)白色晶体。
将1-苄基哌嗪(2.82g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，并加入上述晶体(4.00g)和1-羟基苯并三唑(2.16g)。在冰冷却下向其中滴加1，3-二环己基碳二亚胺(3.63g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)。在室温下搅拌过夜后，滤除不溶性物质并将滤液用乙酸乙酯和1N盐酸萃取。萃取液用2N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发。所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到6.23g(95％)油状标题化合物。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.50(m，4H)，1.50-1.63(m，4H)，1.80-1.94(m，4H)，1.99-2.07(m，2H)，2.27(t，J＝4.8Hz，2H)，2.34(t，J＝4.8Hz，2H)，3.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.47(s 2H)，3.54(t，J＝4.8 Hz，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.22-7.34(m，7H)。
ESI-质谱；409(MH+)。
参考实施例90 1-苄基-4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基]丙基]哌嗪
Figure C0180398800761
将1-苄基-4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基]-1-氧代丙基]哌嗪(5.90g)溶于四氢呋喃(100ml)，并在冰冷却下向其中加入80％氢化铝锂(1.03g)。在回流下搅拌1.5小时后，将混合物冷却至室温。在冰冷却下向其中加入水、1N氢氧化钠水溶液和进一步加入水，并滤除不溶性物质。蒸发滤液，并将所得残余物用乙醇重结晶，得到4.48g(79％)标题化合物，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.15(m，2H)，1.28-1.58(m，12H)，1.98-2.06(m，2H)，2.14(t，J＝8 Hz，2H)，2.20-2.54(m，8H)，3.47(s 2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.20-7.32(m，7H)。
ESI-质谱；395(MH+)。
参考实施例91 4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基]丙基]哌嗪
Figure C0180398800771
将1-苄基-4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基]丙基]哌嗪(4.00g)溶于甲醇(100ml)，并加入20％碳载氢氧化钯(0.4g)，在室温和常压下氢化6小时。滤除催化剂后，蒸发滤液，得到3.09g油状标题化合物(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.17(m，2H)，1.28-1.60(m，10H)，1.75(bs，1H)，1.99-2.07(m，2H)，2.12(t，J＝8 Hz，2H)，2.25(bs，4H)，2.82(t，J＝4.8Hz，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)。
ESI-质谱；305(MH+)。
参考实施例92 4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-2-哌嗪羧酸乙酯
Figure C0180398800772
将1-苄基-4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-2-哌嗪羧酸乙酯(857mg)溶于乙醇(15ml)，并加入770mg10％Pd-C。用氢气置换气氛后，搅拌混合物。反应完成后，蒸发溶液，得到639mg(93％)标题化合物，为粗产物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08-1.16(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.29(m，3H)，1.53-1.64(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.05-2.33(m，6H)，2.41-2.49(m，1H)，2.74-2.83(m，2H)，2.97-3.04(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，4.14-4.21(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.34-7.39(m，4H)。
参考实施例93 4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯
将按照下述实施例241合成的1-苄基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯(977mg)溶于乙醇(15ml)，并加入210mg10％Pd-C用氢气置换气氛后，搅拌混合物。反应完成后，蒸发溶液，得到752mg(100％)标题化合物，为粗产物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(m，3H)，2.33-2.34(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，2.72-2.91(m，4H)，3.04-3.10(m，2H)，3.56-3.59(m，1H)，4.04-4.08(m，2H)，4.16-4.22(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)。
在生产用于生产本发明化合物的中间体中，可以按照已知的生产方法或根据它们的方法生产旋光活性中间体，且另外例如可以根据下列方法生产。
参考实施例94 3-甲基-2-(2-噻吩基)丁腈
将47.6g(0.39mol)2-噻吩乙腈和57.0g(0.46mol)2-溴丙烷溶于100mlDMSO，并将50％KOH水溶液滴加入该溶液中。反应完成后，加入水并用甲苯萃取溶液。在用盐水和和饱和氯化铵水溶液洗涤后，混合物用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物在减压(2-3 mmHg：132-137deg)下进行蒸馏，得到46.4g(0.28mol，72.7％)标题化合物，为无色油。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.14-2.24(m，1H)，3.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝4.0Hz，5.20Hz，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.27(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
参考实施例95 4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己酸乙酯
将1.49g(13.3mmol，cat.)叔丁醇钾溶于120ml DMF，并在室温下向该溶液中分批加入43.9g(0.27mol)3-甲基-2-(2-噻吩基)丁腈和30.2ml(0.28mol)丙烯酸乙酯的混合溶液。(当原料残余时，额外加入丙烯酸乙酯和叔丁醇钾。)在加料过程继续放热。反应完成后，依次加入100ml盐水和200ml饱和氯化铵水溶液，并用500ml己烷萃取目标产物。有机层用400ml盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到67.0g酯的粗产物(4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己酸乙酯)，为黄色油。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.01-2.19(m，3H)，2.41-2.58(m，2H)，4.01-4.15(m，2H)，6.96(dd，J＝3.6Hz，5.1Hz1H)，7.12(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.2Hz，5.1Hz，1H)
参考实施例96 dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸的环己基胺盐
将在实施例95中得到的67.0g上述酯溶于500ml四氢呋喃，向该溶液中加入200ml5N NaOH和50ml乙醇，并搅拌混合物。反应完成后，蒸发溶液。将含有目标产物的水层用200ml甲苯洗涤4次。然后，向其中加入320ml 5N HCl以调节pH至1-2，并用750ml甲苯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到55.6g(黄色油)粗羧酸。将该羧酸溶于150ml甲苯中，并加入22.5g(0.23mol)环己基胺。通过过滤收集所得白色晶体，得到55.6g(0.17mol)标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.57-1.67(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.92-2.11(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，2.44-2.54(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，6.95(dd，J＝3.2Hz，5.2Hz1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.2Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)
参考实施例97 4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸·(S)-1-(4-甲基苯基)的乙胺 盐
将55g(0.16mol)dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸的环己基胺盐悬浮于100ml 5N HCl和50ml水中，并用300ml甲苯萃取混合物。萃取液用2NHCl和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到38.7g粗羧酸。将38.7g该粗dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸溶于120ml甲苯中。将18.8g(0.14mol，0.85eq)(S)-1-(4-甲基苯基)乙胺/40ml甲苯加入含有该羧酸的溶液中。向该混合物中加入前面制备的标题化合物的晶体(6mg)并冷却混合物。通过过滤收集所得非对映异构体盐(盐1)。通过在250ml甲苯中加热是盐1溶解，并将混合物在搅拌下冷却至室温。通过过滤收集所得非对映异构体盐(盐2：旋光纯度90.5％ee)，得到21.3g(57.2mmol，35.1％)(旋光纯度90.5％ee)标题化合物。
(实施例2)
按照上述拆分方法将dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸(96.6mmol)转化为盐并结晶，然后重复两次重结晶，得到14.5g(38.9mmol，40.3％)(旋光纯度95％ee＜)标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。此外，HPLC分析的条件如下所示，且分析数据(HPLC)如图1所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95-2.11(m，3H)，2.33(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，3.74(brd-s，3H)，6.95(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.29(m，1H)
HPLC分析条件：
柱：Daicel Chemical Industries，Ltd.，CHIRALCEL OJ，4.6×250mm
移动相：20％(B)，
(A)正己烷/三氟乙酸混合溶液(1000∶1)
(B)正己烷/异丙醇/三氟乙酸混合溶液(500∶500∶1)
流速：0.5ml/min.
检测器：UV 231nm
停留时间：15.5min.
参考实施例98 4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸(S)-1-苯基乙基胺盐
旋光活性4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸(S)-1-苯基乙基胺盐(107.7g，39％)(白色晶体，旋光纯度96.9％ee)也可以按照参考实施例97的方法通过对dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸(168.8g)使用(S)-1-苯基乙基胺(67.4g)和甲苯(990ml)得到。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.94(d，J＝7Hz，3H)，1.23(d，J＝7Hz，3H，)，1.65(d，J＝7Hz，3H)，2.02(ddd，J＝15Hz，12Hz，4Hz，1H)，2.14(ddd，J＝14Hz，12Hz，4Hz，1H)，2.18(qq，J＝7Hz，7Hz，1H)，2.33(ddd，J＝15Hz，12Hz，4Hz，1H)，2.52(ddd，J＝14Hz，12Hz，4Hz，1H)，4.44(q，J＝7Hz，1H)，7.04(dd，J＝5Hz，3Hz，1H)，7.14(dd，J＝3Hz，1Hz，1H)，7.44(dd，J＝5Hz，1Hz，1H)，7.40-7.50(m，5H)。
EI-质谱(m/z)：135，177，195，273(M+)
熔点：136-144℃
HPLC分析条件：
柱：Daicel Chemical Industries Ltd.，(Tokyo)CHIRALCEL OJ，
移动相：10％(B)，
(A)正己烷/三氟乙酸(1000∶1)
(B)正己烷/2-丙醇/三氟乙酸(500∶500∶1)
流速：0.5ml/min.
检测器：UV 231nm
停留时间：26.2min.
参考实施例99 4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸(R)-1-苯基乙基胺盐
Figure C0180398800811
按照参考实施例98使用(R)-1-苯基乙基胺和dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸得到白色晶体状的标题化合物。
熔点：136-144℃
HPLC分析条件：
柱：Daicel Chemical Industries Ltd.，(Tokyo)CHIRALCEL OJ，
移动相：10％(B)，
(A)正己烷/三氟乙酸(1000∶1)
(B)正己烷/2-丙醇/三氟乙酸(500∶500∶1)
流速：0.5ml/min.
检测器：UV 231nm
停留时间：19.9min.
参考实施例100 4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸(S)-1-(4-甲基苯基)乙基胺 盐
由按照参考实施例96和97合成的dl-4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸(11.4g)和(S)-1-(4-甲基苯基)乙胺(5.45g)得到5.6g(旋光纯度86.7％ee)的标题化合物，为白色晶体。该化合物的物理化学数据如下所示。此外，HPLC分析的条件如下所示且分析数据(HPLC图)如图2所示。
游离体：4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，2.02-2.18(m，3H)，2.38-2.58(m，2H)，6.94(dd，J＝3.1Hz，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.1Hz，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.1Hz，3.1Hz，1H)。盐：4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸·(S)-1-(4-甲基苯基)乙基胺盐
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.80-2.10(m，3H)，2.27-2.42(m，2H)，2.33(s，3H)，4.14(q，J＝6.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝5.1Hz，1.5Hz，1H)，7.13(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.20(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝3.1Hz，1.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1Hz，3.1Hz，1H)。
熔点：140-143℃
HPLC分析条件：
柱：Daicel Chemical Industries Ltd.，(Tokyo)CHIRALCEL OJ，
移动相：己烷∶IPA∶TF(900∶100∶1)
流速：0.5ml/min.
检测器：UV 235nm
停留时间：15.7min.
参考实施例101 旋光活性的4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸
Figure C0180398800831
通过按照参考实施例97的方法用盐酸水溶液处理4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸·(S)-1-(4-甲基苯基)乙基胺盐(5.6g)以生产游离的标题化合物(3.94g)，得到标题化合物的游离体(3.94g)。该化合物的物理化学数据如下所示。此外，HPLC分析的条件如下所示且分析数据(HPLC图)如图2所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，2.02-2.18(m，3H)，2.38-2.58(m，2H)，6.94(dd，J＝3.1Hz，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.1Hz，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.1Hz，3.1Hz，1H)。
参考实施例102 4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸·(R)-1-(4-甲基苯基)乙基 胺盐
Figure C0180398800832
按照实施例的生产方法使用(R)-1-(4-甲基苯基)乙基胺和dl-4-氰基-4-(3-噻吩基)-5-甲基己酸得到白色晶体状标题化合物(35％，旋光纯度88.5％ee)。
熔点：140-143℃
HPLC分析的条件：
柱：Daicel Chemical Industries Ltd.，(Tokyo)CHIRALCEL OJ，
移动相：己烷∶IPA∶TF(900∶100∶1)
流速：0.5ml/min.
检测器：UV 235nm
停留时间：12.8min.
参考实施例103 4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸·(R)-1-(4-甲基苯基)乙基 胺盐
Figure C0180398800841
按照参考实施例97的生产方法使用(R)-1-(4-甲基苯基)乙基胺和dl-4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸生产标题化合物。HPLC分析的条件如下所示且分析数据(HPLC图)如图3所示。
HPLC分析条件：
柱：Daicel Chemical Industries，Ltd.，CHIRALCEL OJ，4.6×250mm
移动相：20％(B)，
(A)正己烷/三氟乙酸混合溶液(1000∶1)
(B)正己烷/异丙醇/三氟乙酸混合溶液(500∶500∶1)
流速：0.5ml/min.
检测器：UV 231nm
停留时间：12.8min.
参考实施例104 4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己醇(旋光活性化合物)
Figure C0180398800842
                     羧酸A
                     醇A
按照参考实施例97使参考实施例97得到的4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸·(S)-1-(4-甲基苯基)乙基胺盐回到其羧酸游离形式。将8.31g(35.0mmol)该形式溶于140ml四氢呋喃，通过Pasteur移液管加入3滴N，N-二甲基甲酰胺，并冷却混合物。向反应溶液中滴加3.5ml(40.3mmol)草酰氯，然后温热至室温并搅拌1.5小时。在蒸发反应溶剂之后，加入80ml四氢呋喃并再次冰冷却溶液。向其中加入75ml甲醇和6.10ml(43.8mmol)二乙胺并在温热至室温的同时搅拌混合物。反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到8.00g(31.8mmol，90.9％)甲酯。将8.00g(31.8mmol，90.9％)该酯溶于50ml四氢呋喃。将该溶液滴加到845mg(22.3mmol)氢化铝锂的THF悬浮液(冷却到外部温度为-50～-40℃)中，然后经0.5小时加热到外部温度为-20℃。反应完成后，再次冷却溶液，依次加入0.9ml水、0.9ml5N NaOH和2.70ml水，然后通过硅藻土过滤。然后蒸发滤液，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到6.60g(29.6mmol，93.1％)标题化合物，为无色油。该化合物的物理化学数据如下所示。
羧酸A：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，2.01-2.23(m，3H)，2.47-2.58(m，2H)，6.97(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
由羧酸A得到的甲酯：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，2.03-2.20(m，3H)，2.43-2.58(m，2H)，3.64(s，3H)，6.96(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
醇A：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33-1.46(m，1H)，1.65-1.77(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.08(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.27(ddd，J＝4.4 Hz，12.0Hz，13.2Hz，1H)，3.63(brd-s，2H)，6.96(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.27(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
参考实施例105 4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己醇(旋光活性化合物)
Figure C0180398800851
按照实施例80使用参考实施例104中得到的醇A作为原料进行溴化反应和接下来的氰化反应。即通过溴化反应合成旋光活性的4-氰基-4-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基己醇，然后不经提纯进行氰化反应，得到标题化合物，产率77.9％。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(d，J＝6.59Hz，3H)，1.22(d，J＝6.78Hz，3H)，1.28-1.42(m，1H)，1.66-1.78(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，2.03-2.16(m，1H)，2.32(ddd，J＝4.40Hz，12.4Hz，13.2Hz，1H)，3.58-3.74(m，2H)，7.16(d，J＝3.60Hz，1H)，7.52(d，J＝3.60Hz，1H)
实施例1 1-[4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙基]哌嗪
按照JP-11-206862中所述实施例86-5)的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.60(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.48(m，4H)，2.48-2.65(m，4H)，2.59(s，3H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.13(t，J＝5.8Hz，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.34-7.40(m，5H)，7.46-7.50(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)。
此外，按照JP-11-206862中所述实施例20的方法处理该游离体，得到标题化合物的盐酸盐。
ESI-质谱；448(MH+)
实施例2 1-[4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(1-苄基-2-吡咯烷)甲基]哌嗪
Figure C0180398800862
在乙腈(3ml)中溶解1-苄基-2-吡咯烷甲醇(83mg)，然后加入三乙胺(0.18ml)和甲磺酰氯(0.037ml)。在室温下搅拌1小时后，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(124mg)的乙腈溶液(3ml)。在回流下加热3小时后，将混合物冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥之后蒸发。将所得残余物通过(NH)硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(58mg，29％)。此外，根据常规方法将游离体转化为盐酸盐，得到标题化合物的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.18(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49-1.73(m，4H)，1.83-2.00(m，3H)，2.07-2.18(m，2H)，2.20-2.64(m，13H)，2.87-2.93(m，1H)，3.23(d，J＝12.8Hz，1H)，4.19(d，J＝12.8Hz，1H)，7.19-7.39(m，10H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；459(MH+)
实施例3 1-[4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基]-4-[(2-苯并呋喃基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800871
在1，2-二氯乙烷(6ml)中溶解1-[4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基]哌嗪(0.19g)，然后加入苯并呋喃-2-甲醛(0.11g)、乙酸(0.095ml)和三乙酰氧基硼氢化钠。室温搅拌3小时后，向其中加入乙酸乙酯并用水和进一步用盐水洗涤混合物。经无水硫酸镁干燥后蒸发。将所得残余物通过(NH)硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.28g，定量)。此外，按常规方法将游离体转化为盐酸盐，得到标题化合物的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.18(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48-1.60(m，1H)，1.87(dt，J＝4.4Hz，J＝12Hz，1H)，2.07-2.17(m，2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(bs，4H)，2.52(bs，4H)，3.66(s，2H)，6.57(s，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.32-7.37(m，4H)，7.44-7.53(m，2H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；416(MH+)
实施例4 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(1-甲基-2-苯并咪唑基)甲基]哌 嗪
Figure C0180398800881
按照实施例3的方法得到标题化合物，为浅黄色油(86％)。此外，按常规方法将游离体转化为盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.18(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.60(m，1H)，1.90(dt，J＝4.4Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.05-2.38(m，8H)，2.50(bs，4H)，3.79(s，2H)，3.84(s，3H)，7.21-7.40(m，8H)，7.71-7.75(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；430(MH+)
实施例5 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(3-吲哚基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800882
按照实施例3的方法得到标题化合物，为浅黄色油(76％)。此外，按常规方法得到标题化合物的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.18(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.60(m，1H)，1.86(dt，J＝4.4Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.03-2.16(m，2H)，2.22-2.32(m，2H)，2.33(bs，4H)，2.49(bs，4H)，3.70(s，2H)，7.05-7.20(m，4H)，7.23-7.48(m，5H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，8.25-8.40(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；415(MH+)
实施例6 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-喹啉基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800891
按照实施例3的方法得到标题化合物，为浅黄色油(62％)。此外，按常规方法得到标题化合物的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.18(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.90(dt，J＝4.4Hz，J＝12Hz，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.24-2.35(m，2H)，2.38(bs，4H)，2.54(bs，4H)，3.82(s，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；427(MH+)
实施例7 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(4-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800892
按照实施例3的方法得到标题化合物，为浅黄色油(47％)。此外，按常规方法得到目标化合物的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.18(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.59(m，1H)，1.87(dt，J＝4Hz，J＝12Hz，1H)，2.06-2.34(m，8H)，2.34(bs，4H)，3.39(s，2H)，7.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.25-7.46(m，10H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(s，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；427(MH+)
实施例8 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基) 哌嗪
Figure C0180398800901
将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。向该混合物中加入1-羟基苯并三唑(71mg)和1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸(93mg)，然后再加入二环己基碳二亚胺(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)。室温搅拌过夜后，滤除不溶性物质并将乙酸乙酯加入滤液中。加入少量的1N盐酸并搅拌混合物。然后，用饱和碳酸钠水溶液和进一步用盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过(NH)硅胶柱色谱提纯(正己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(220mg，94％)。此外，游离体(标题化合物)的盐酸盐按常规方法得到。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.20(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.86-2.04(m，3H)，2.09-2.23(m，2H)，2.24-2.36(m，6H)，2.75-2.94(m，4H)，3.03-3.12(m，1H)，3.49(t，J＝4.8Hz，2H)，3.56-3.68(m，2H)，7.06-7.13(m，4H)，7.27-7.40(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；444(MH+)
实施例9
1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800902
在四氢呋喃(5ml)中溶解1-[4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基]-4-(1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基)哌嗪(150mg)，然后加入1.0M硼烷/四氢呋喃配合物(1.35ml)在冰冷却下。室温搅拌5小时后，蒸发混合物。向残余物中加入甲醇(5ml)和2N盐酸(5ml)。然后在80℃下搅拌1小时。在冷却至室温后蒸发混合物。向其中加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和碳酸钠水溶液和进一步用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。所得残余物通过制备型薄层硅胶柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物，为浅黄色油(72mg，50％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.20(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.43(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.65-1.73(m，1H)，1.90(dt，J＝4.4Hz，J＝12Hz，1H)，1.90-2.00(m，4H)，2.08-2.19(m，2H)，2.25-2.48(m，7H)，2.77-2.92(m，3H)，7.04-7.10(m，4H)，7.26-7.48(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；430(MH+)
实施例10 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1，4-苯并二噁烷甲酰基] 哌嗪
按照实施例8的方法得到标题化合物，为浅黄色油(86％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.51-1.63(m，1H)，1.92(dt，J＝4.4Hz，J＝12Hz，1H)，2.09-2.23(m，2H)，2.25-2.40(m，6H)，3.49-3.57(m，2H)，3.63-3.76(m，2H)，4.30(dd，J＝8Hz，J＝12Hz，1H)，4.46(dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz，1H)，4.79(dd，J＝2.8Hz，J＝8Hz，1H)，6.83-6.91(m，4H)，7.27-7.40(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；448(MH+)
实施例11 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1，4-苯并二噁烷甲酰基) 甲基]哌嗪
Figure C0180398800921
按照实施例9的方法得到标题化合物，为浅黄色油(56％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.89(dt，J＝4.4Hz，J＝12.8Hz，1H)，2.08-2.19(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.36(bs，4H)，2.52(bs，4H)，2.61(ddd，J＝5.6Hz，J＝13.2Hz，J＝40.4Hz，2H)，3.96(dd，J＝7.6Hz，J＝11.6Hz，1H)，4.24-4.31(m，2H)，6.79-6.89(m，4H)，7.26-7.39(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；434(MH+)
实施例12 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(1-甲基-2-吲哚甲酰基)哌嗪
Figure C0180398800922
按照实施例8的方法得到标题化合物，为浅黄色油(82％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，2.08-2.22(m，2H)，2.28-2.38(m，6H)，3.72(bs，4H)，3.81(s，3H)，6.56(s，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.25-7.39(m，7H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；443(MH+)
实施例13 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(1-甲基-2-吲哚基)甲基]哌嗪
Figure C0180398800923
按照实施例9的方法得到标题化合物，为浅黄色油(40％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.20(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49-1.62(m，1H)，1.89(dt，J＝4.4Hz，J＝12Hz，1H)，2.07-2.17(m，2H)，2.21-2.37(m，6H)，2.44(bs，4H)，3.60(s，2H)，3.76(s，3H)，6.34(s，1H)，7.07(t，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.25-7.38(m，6H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；429(MH+)
实施例14 2-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，5-二 氮杂双环[2，2，1]庚烷
Figure C0180398800931
在甲醇(5ml)中溶解2-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷(37mg)。向该混合物中加入20％碳载氢氧化钯(10mg)，然后在室温和常压下氢化8小时。滤除催化剂后，蒸发滤液，得到残余物，为浅黄色油(29mg)。在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中溶解残余物，然后加入二乙胺(0.027ml)和2-(4-氟苯氧基)乙基溴(25mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)。在50℃下搅拌过夜后，将溶液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯，并将混合物用水和进一步用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后蒸发。所得残余物通过制备型薄层硅胶柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物，为浅黄色油(20mg，48％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45-1.57(m，1H)，1.66-1.73(m，2H)，1.95(dt，J＝4.4Hz，J＝12Hz，1H)，2.11(qui，J＝6.8Hz，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.63-2.81(m，3H)，2.91(dqui，J＝6Hz，J＝40.4Hz，2H)，3.21(s，1H)，3.36(s，1H)，3.94-4.03(m，2H)，6.79-6.85(m，2H)，6.92-7.00(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；436(MH+)
实施例15 8-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5] 癸烷-4-酮
Figure C0180398800941
在乙腈(6ml)中溶解4-氰基-5-甲基-4-苯基己醇(120mg)，然后在室温下加入三乙胺(0.23ml)和甲磺酰氯(0.051ml)。在室温下搅拌1小时后，向其中加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-[4，5]癸-4-酮(140mg)的乙腈溶液(3ml)。在回流下加热2.5小时后，将溶液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯，并将混合物用水和进一步用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后蒸发。所得残余物通过制备型薄层硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(61mg，26％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.73(m，3H)，1.94-2.05(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.38-2.52(m，2H)，2.60-2.90(m，6H)，4.72(s，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.33-7.41(m，4H)，7.62(bs，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；431(MH+)
实施例16 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(23％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11-1.34(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55-1.67(m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.08-2.23(m，3H)，2.30-2.52(m，4H)，2.88-3.02(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.33-7.43(m，4H)，10.12-10.30(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；417(MH+)
实施例17 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯并噁唑基)氨基]哌啶
Figure C0180398800952
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(30％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.19(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.62(m，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.89(dt，J＝4.4Hz，J＝13.6Hz，1H)，2.00(bt，J＝12.4Hz，1H)，2.04-2.20(m，4H)，2.25-2.31(m，2H)，2.72(bt，J＝11.6Hz，2H)，3.69-3.80(m，1H)，4.92-5.02(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.33-7.40(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；417(MH+)
实施例18 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯并噻唑基)氨基哌啶
Figure C0180398800961
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(52％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46-1.62(m，3H)，1.77(bs，1H)，1.85-1.94(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.05-2.18(m，4H)，2.25-2.32(m，2H)，2.70(bt，J＝12.4Hz，2H)，3.56-3.66(m，1H)，5.24(bd，J＝6.8Hz，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.33-7.39(m，4H)，7.50-7.58(m，2H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；433(MH+)
实施例19 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯并噻唑基)(甲基)氨基] 哌啶
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(30％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.51-1.64(m，1H)，1.74-2.20(m，9H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82-2.93(m，2H)，3.05(s，3H)，3.94-4.05(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.34-7.40(m，4H)，7.51-7.59(m，2H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；447(MH+)
实施例20 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯并噻唑基)(2-丙基)氨基] 哌啶
Figure C0180398800971
在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中溶解实施例18所合成的1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯并噻唑基)氨基]哌啶(50mg)，然后加入60％氢化钠(7mg)。在50℃下搅拌1小时后，加入2-溴丙烷(0.012ml)。再在50℃下搅拌过夜后，额外加入2-溴丙烷(0.012ml)。进一步在50℃搅拌6小时后，额外加入60％氢化钠(7mg)。再在50℃下搅拌过夜后，将溶液冷却至室温。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和进一步用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后蒸发。所得残余物通过(NH)硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(31mg，57％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，1.69-2.34(m，13H)，2.63-2.74(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.33-7.41(m，4H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；475(MH+)
实施例21 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(1-甲基-2-苯并咪唑基)氨基] 哌啶
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(12％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42-1.61(m，3H)，1.84-1.93(m，1H)，1.98-2.20(m，6H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69-2.76(m，2H)，3.45(s，3H)，3.86-4.01(m，2H)，7.01-7.12(m，3H)，7.26-7.31(m，1H)，7.33-7.39(m，4H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；430(MH+)
实施例22 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[[1-(2-丙基)-2-苯并咪唑基]氨 基]哌啶
Figure C0180398800981
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(54％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40-1.55(m，3H)，1.57(d，J＝6.8Hz，6H)，1.85-1.93(m，2H)，2.02-2.20(m，5H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67-2.75(m，2H)，3.85-4.00(m，2H)，4.33(qui，J＝6.8Hz，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.20-7.32(m，2H)，7.34-7.39(m，4H)，7.46-7.48(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；458(MH+)
实施例23 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2- 基]甲基哌啶
Figure C0180398800982
按照实施例15的方法得到标题化合物，为浅黄色油(30％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.36(m，4H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.95(m，8H)，2.08-2.18(m，2H)，2.18-2.32(m，2H)，2.65-2.83(m，4H)，3.22(dd，J＝8Hz，J＝17.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.96(s，3H)，6.86(s，1H)，7.16(s，1H)，7.26-7.41(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；489(MH+)
实施例24 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[[2-(4-氟苯氧基)乙基](2-氰基 乙基)氨基]哌啶
Figure C0180398800991
按照下述实施例35的方法得到标题化合物，为浅黄色油(21％)。此外，按常规方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.18(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42-1.61(m，3H)，1.66-1.80(m，3H)，1.83-1.92(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，2.78-2.94(m，6H)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，6.79-6.85(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，7.27-7.39(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；491(MH+)
实施例25 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-萘基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪
在乙腈(5ml)中溶解310mg(1.16mmol)4-氰基-5-甲基-4-(2-萘基)己醇，然后加入190μL(1.36mmol)三乙胺和105μl(1.36mmol)甲磺酰氯。甲磺酰化完成后，向其中加入1.11g(7.38mmol)碘化钠、255mg(1.85mmol)碳酸钾、414mg(1.85mmol)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪、5ml二甲基甲酰胺和1ml水，然后加热到60℃。反应完成后，向其中加入盐水并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行(NH)硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷＝2/3洗脱)，得到384mg(0.81mmol，69.9％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.15(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.18-2.60(m，12H)，2.75(t，J＝5.8Hz，1H)，4.02(t，J＝5.8Hz，2H)，6.78-6.83(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.36(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.81-7.88(m，3H)，7.94(brd-s，1H)
ESI-质谱；474(M+H+)
实施例26 1-[4-氰基-5-甲基-4-(1-萘基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪
按照实施例25的方法得到标题化合物，为无色油(产率：57.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70-0.90(m，3H)，0.95-1.10(m，1H)，1.20-1.40(m，4H)，1.50-1.65(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.10-2.56(m，10H)，2.56-2.70(m，1H)，2.73(t，J＝5.8Hz，1H)，2.90-3.00(m，1H)，4.01(t，J＝5.8Hz，2H)，6.78-6.83(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.78-7.92(m，3H)，8.22-8.31(brd-s，1H)
ESI-质谱；474(M+H+)
实施例27 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-吡啶基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪
用SO3-吡啶(为常规方法)氧化按照实施例25的方法合成的4-氰基-5-甲基-4-(2-吡啶基)己醇。按照下述实施例42的方法将所得粗醛化合物进行还原性胺化反应，合成标题化合物，为无色油(产率：69.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90-1.10(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24-1.30(m，1H)，1.53-1.66(m，1H)，2.03-2.23(m，2H)，2.24-2.74(m，10H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.06t，J＝5.4Hz，2H)，6.79-6.85(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.21(ddd，J＝1.2Hz，4.8Hz，8.0Hz，1H)，7.57(dt，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.69(dt，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，8.58-8.62(m，1H)
ESI-质谱；425(M+H+)
实施例28 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-吡啶基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪
按照实施例25的方法得到标题化合物，为黄色油(产率：70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-1.20(m，1H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.50-1.64(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.26-2.75(m，10H)，2.82(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，6.79-6.85(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.31(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)，8.63(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)
ESI-质谱；425(M+H+)
实施例29 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-苯基哌嗪
Figure C0180398801012
在乙腈(2ml)中溶解100mg(0.30mmol)4-氰基-5-甲基-5-苯基己基碘。向该混合物中加入55mg(0.36mmol)碳酸钾和60mg(0.36mmol)苯基哌嗪，然后加热到60℃。反应完成后，将溶液分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行20gChromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/5)，得到137mg(定量)标题化合物，为无色糖浆。标题化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.26(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.52-1.66(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.08-2.23(m，2H)，2.28-2.37(m，2H)，2.42-2.52(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，6.82-6.86(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)，7.22-7.32(m，4H)，7.34-7.40(m，3H)
ESI-质谱；362(M+H+)
实施例30 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪
按照实施例29的方法使用1-(2-苯基乙基)哌嗪合成标题化合物(产率：100％：无色油)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.07-2.19(m，2H)，2.24-2.60(m，12H)，2.74-2.82(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.24-7.31(m，3H)，7.35-7.38(m，4H)
ESI-质谱；390(M+H+)
实施例31 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪
按照实施例29的方法使用1-(3-苯基丙基)哌嗪合成标题化合物(产率；100％：无色油)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.74-1.92(m，3H)，2.06-2.18(m，2H)，2.20-2.50(m，12H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.23-7.3 1(m，3H)，7.34-7.37(m，4H)
ESI-质谱；404(M+H+)
实施例32 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(3-氟苯 氧基)乙基}氨基]吡咯烷
Figure C0180398801023
在二氯甲烷(7ml)中溶解250mg(0.74mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯烷，然后依次加入171mg(1.11mmol)单独合成的3-氟苯氧基乙醛、0.08ml(1.48mmol)乙酸和235mg(1.11mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，将溶液用2N氢氧化钠调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行25gChromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到290mg(0.61mmol，82.2％)标题化合物，为无色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.25(m，H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.80(m，2H)，1.85-2.28(m，4H)，2.29-2.70(m，6H)，2.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.25(m，4H)，3.40-3.55(m，1H)，3.98(t，J＝5·6Hz，2H)，6.56-6.62(m，1H)，6.63-6.90(m，3H)，7.18-7.25(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)
ESI-质谱；477(M+H+)
实施例33 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(3-氰基 苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷
Figure C0180398801031
在二氯甲烷(7ml)中溶解250mg(0.74mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯烷，然后依次加入179mg(1.11mmol)以类似于生产3-氟苯氧基乙醛的方法单独合成的3-氰基苯氧基乙醛、0.08ml(1.48mmol)乙酸和235mg(1.11mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，将溶液用2N氢氧化钠调至碱性并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行25gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到318mg(0.66mmol，88.9％)标题化合物，为无色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.25(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.80(m，2H)，1.85-2.28(m，4H)，2.29-2.72(m，6H)，2.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.05(m，4H)，3.42-3.55(m，1H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.23-7.40(m，7H)
ESI-质谱；484(M+H+)
实施例34 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(2-氰基 苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷
Figure C0180398801041
在二氯甲烷(7ml)中溶解263mg(0.78mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯烷，然后依次加入251mg(1.56mmol)单独合成的3-氰基苯氧基乙醛、0.09ml(1.56mmol)乙酸和247mg(1.17mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，将溶液用2N氢氧化钠调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行25gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到311mg(0.64mmol，82.4％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.25(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45-1.80(m，2H)，1.85-2.16(m，3H)，2.16-2.70(m，7H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.12(m，4H)，3.45-3.60(m，1H)，4.11(t，J＝6.8Hz，2H)，6.40-7.04(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)，7.50-7.58(m，2H)
ESI-质谱；484(M+H+)
实施例35 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(4-氰基 苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷
Figure C0180398801042
在乙腈(5.00ml)中溶解217mg(1.00mmol)4-氰基-5-甲基-5-苯基己基己醇，然后冷却至0℃。向该混合物中加入320μl(2.30eq)三乙胺和85μl(1.10eq)甲磺酰氯，然后加热至室温。15分钟后，加入450mg(3.00eq)碘化钠和370mg(1.30mmol)3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(4-氰基苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷，并将混合物加热到60℃。反应完成后，加入盐水并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行37gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到316mg(0.65mmol，65％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.25(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.63(m，1H)，1.65-1.77(m，1H)，1.78-1.97(m，1H)，1.98-2.17(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，2.30-2.73(m，6H)，2.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.07(m，4H)，3.43-3.56(m，1H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.34-7.40(m，4H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)
ESI-质谱；484(M+H+)
实施例36 1-[((4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基))己基]-3-[N-(2-氰基乙 基)-N-{2-(4-氰基苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷
按照实施例35的方法使用4-氰基-5-甲基-5-(2-噻吩基)己醇合成标题化合物(产率：38％；浅黄色糖浆)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25-1.40(m，1H)，1.55-1.85(m，2H)，1.98-2.12(m，3H)，2.18-2.78(m，7H)，2.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.10(m，4H)，3.44-3.58(m，1H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，6.92-6.98(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)
ESI-质谱；490(M+H+)
实施例37 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基))己基]-3-[N-(2-氰基乙基)-N-{2-(3- 氰基苯氧基)乙基}氨基]吡咯烷
Figure C0180398801052
按照实施例35的方法4-氰基-5-甲基-5-(2-噻吩基)己醇和3-氰基苯氧基乙醛使用合成标题化合物(产率：98％；浅黄色糖浆)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28-1.45(m，1H)，1.58-1.90(m，2H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20-2.31(m，1H)，2.32-2.80(m，6H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.08(m，4H)，3.47-3.62(m，1H)，4.02(t，J＝5.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝5.2Hz，3.6Hz，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.24-7.29(m，2H)，7.38(dd，J＝7.8Hz，9.0Hz，1H)
ESI-质谱；490(M+H+)
实施例38 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]哌嗪
将(6-苯基吡啶-3-基)甲醇(185mg，1.00mmol)和三乙胺0.29ml溶于5ml乙腈，并向其中滴加85.1μl(1.10mmol)甲磺酰氯。由薄层色谱发证实原料消耗完后，在室温下将340mg(1.19mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪加入反应溶液中，并依次加入899mg碘化钠、5ml二甲基甲酰胺和1ml水。然后，将混合物加热到80℃。反应完成后，加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到300mg(0.66mmol，66.3％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.26(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.84-1.97(m，1H)，2.06-2.22(m，2H)，2.23-2.60(m，10H)，3.54(s，2H)，7.24-7.32(m，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.43-7.50(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.58(brd-s，1H)
ESI-质谱；453(M+H+)
实施例39 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]哌 嗪
(5-苯基异噁唑-3-基)甲醇(61.3mg，0.35mmol)和三乙胺0.10ml溶于3ml乙腈，然后向其中滴加27.1μl(0.35mmol)甲磺酰氯。由薄层色谱法证实原料消耗完后，在室温下将100mg(0.35mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪加入反应溶液中，并依次加入262mg碘化钠和2ml二甲基甲酰胺。然后，将混合物加热到70℃。反应完成后，加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行15gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到45mg(0.10mmol，29.0％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.26(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.25-2.70(m，10H)，3.63(s，2H)，6.54(s，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，7.39-7.49(m，3H)，7.74-7.79(m，2H)
ESI-质谱；443(M+H+)
实施例40 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]哌嗪
Figure C0180398801071
将(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(66.9mg，0.35mmol)和0.10ml二乙胺溶于3ml乙腈，并向其中加入27.1μl(0.35mmol)甲磺酰氯。由薄层色谱法证实原料消耗完后，在室温下将100mg(0.35mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪加入反应溶液中。此外，向其中加入262mg碘化钠、2ml二甲基甲酰胺和2ml乙腈，然后加热到70℃。反应完成后，向其中加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行15gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到63mg(0.14mmol，40.0％)标题化合物，为无色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.25(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.82-1.98(m，1H)，2.05-2.22(m，2H)，2.23-2.80(m，10H)，3.74(s，2H)，7.13(s，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，7.39-7.45(m，3H)，7.91-7.95(m，2H)
ESI-质谱；459(M+H+)
实施例4 11-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-苯基噁唑-4-基)甲基]哌嗪
Figure C0180398801081
将(2-苯基噁唑-4-基)甲醇(61.3mg，0.35mmol)和0.10ml二乙胺溶于3ml乙腈，并向其中滴加27.1μl(0.35mmol)甲磺酰氯。由薄层色谱法证实原料消耗完后，在室温下将100mg(0.35mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪加入反应溶液中。此外，向其中加入262mg碘化钠和2ml二甲基甲酰胺，然后加热到70℃。反应完成后，向其中加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行15gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到41mg(0.09mmol，26.5％)标题化合物，为无色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.24(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.26-2.74(m，10H)，3.54(s，2H)，7.24-7.32(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，7.41-7.46(m，3H)，7.58(s，1H)，8.01-8.06(m，2H)
ESI-质谱；443(M+H+)
此外，在上述实施例中，按照Med.Chem. 1998，41，2390-2410中所述的方法合成(6-苯基吡啶-3-基)甲醇和(5-苯基异噁唑-3-基)甲醇，按照Org.Chem. 1996，61，6496-6497中所述的方法合成(2-苯基噁唑-4-基)甲醇并按照Bull.Chem.Soc.Jpn. 71，1391-1396(1998)中所述的方法合成(2-苯基噻唑-4-基)甲醇。
实施例42 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-苯基-2-氧代-3-噁唑烷基) 乙基]哌嗪
Figure C0180398801082
将5ml2-(4-苯基-2-氧代-3-噁唑烷基)乙醛缩二甲醇溶于5ml丙酮和6ml2.5N盐酸，并加热混合物。反应完成后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到300mg粗产物2-(4-苯基-2-氧代-3-噁唑烷基)乙醛。该粗产物不经提纯用于下面的反应。即，将2-(4-苯基-2-氧代-3-噁唑烷基)乙醛溶于5ml二氯乙烷，并依次加入300mg(1.46mmol)上述2-(4-苯基-2-氧代-3-噁唑烷基)乙醛、0.11ml(2.00mmol)乙酸和318mg(1.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，用2N氢氧化钠将该溶液调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到477mg(0.94mmol，94.2％)标题化合物，为无色糖浆。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.22(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.63(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.20-2.52(m，12H)，2.84(dt，J＝6.4Hz，14.4Hz，1H)，3.57(dt，J＝6.4Hz，14.4Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.6Hz，8.8Hz，1H)，4.61(t，J＝8.8Hz，1H)，4.90-4.98(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.34-7.43(m，8H)
ESI-质谱；475(M+H+)
实施例43 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(3-苯基-2-氧代-5-噁唑烷基) 甲基]哌嗪
Figure C0180398801091
按照J.Med.Chem. 989 673-1681中所述的方法合成5-(羟基甲基)-3-苯基-2-氧代噁唑烷。将5-(羟基甲基)-3-苯基-2-氧代噁唑烷(193mg，1.00mmol)和0.29ml二乙胺溶于5ml乙腈，然后向其中滴加85.1μl(1.10mmol)甲磺酰氯。由薄层色谱法证实原料消耗完后，在室温下将340mg(1.19mmol)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪加入反应溶液中，并依次加入899mg碘化钠、5ml二甲基甲酰胺和1ml水。然后将混合物加热到60℃。反应完成后，加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行50gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到110mg(0.24mmol，23.9％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.25(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，1H)，1.86-2.03(m，1H)，2.05-2.22(m，2H)，2.22-2.80(m，12H)，3.75-3.82(m，1H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.33-7.40(m，6H)，7.51-7.56(m，2H)
ESI-质谱；461(M+H+)
实施例44 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基) 甲基]哌嗪
在四氢呋喃(3ml)中溶解95.3Mg(0.70mmol)苯甲酰胺肟和分子筛4(400mg)。向该混合物中加入32mg(0.8mmol)氢化钠并进一步加入20mg，然后加热到60℃。10分钟后，向其中加入500mg(1.40mmo])1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(甲氧羰基)甲基]哌嗪的3ml四氢呋喃溶液，然后在回流下加热。反应完成后，加入盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物进行制备型色谱提纯(乙酸乙酯：10％)并进行25gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝3∶5)，得到127mg(0.29mmol，40.9％)标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04-1.20(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.05-2.18(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.31-2.50(m，4H)，2.55-2.70(m，4H)，3.90(s，2H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.33-7.37(m，4H)，7.45-7.51(m，3H)，8.06-8.10(m，2H)
ESI-MS；444(M+H+)
实施例45 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 -3-基)甲基]哌嗪
Figure C0180398801102
按照实施例44中生产1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌嗪的方法通过使用3-氟苯甲酰胺肟合成标题化合物(产率；26％：浅黄色糖浆)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.22(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.83-1.96(m，1 H)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.54(m，6H)，2.55-2.76(m，4H)，3.90(s，2H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.42-7.48(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)
ESI-MS；462(M+H+)
实施例46 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶
Figure C0180398801111
在乙腈(2ml)中溶解100mg(0.30mmol)4-氰基-5-甲基-4-苯基己基碘。向该混合物中加入55mg(0.36mmol)碳酸钠和80mg(0.36mmol)4-[(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌啶，然后加热到60℃。反应完成后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用硫酸镁干燥有机层，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行40gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1∶5)，得到120mg(0.28mmol，94.7％)标题化合物，为无色糖浆。标题化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.24(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，2H)，1.42-1.80(m，7H)，1.81-1.92(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，6.78-6.83(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.25-7.38(m，5H)
ESI-MS；423(M+H+)
实施例47 1-苄基-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶
在DMF(70ml)中溶解2.39g(15.0mmol)3-甲基-2-苯基戊腈。向该混合物中加入600mg(60％重量，15.0mmol)氢化钠，然后加热到60℃。30分钟后，使反应溶液返回到室温，加入溶于10ml DMF中的2.90g(9.31mmol)1-苄基-4-甲磺酰氧基丙基哌啶，并再次加热混合物。反应完成后，将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行100g硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/100-1/0)，得到2.57g(6.86mmol，73.7％)标题化合物，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85-0.98(m，1H)，1.06-1.26(m，6H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30-1.44(m，1H)，1.44-1.56(m，2H)，1.74-1.90(m，3H)，2.03-2.15(m，2H)，2.76-2.86(m，2H)，3.44(s，2H)，7.20-7.38(m，10H)
实施例48 1-[(2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶
Figure C0180398801121
在乙腈(5ml)中溶解200mg(0.70mmol)4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶。向混合物中加入69mg(0.50mmol)碳酸钾和110mg(0.50mmol)4-氟苯氧基乙基溴，然后加热到60℃。反应完成后，将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行40gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/7)，得到160mg(0.38mmol，76.0％)标题化合物，为无色糖浆。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85-0.98(m，1H)，1.10-1.30(m，5H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30-1.43(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88-2.95(m，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.26-7.38(m，5H)
ESI-MS；423(M+H+)
实施例49 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-氰基-3-(2-噻吩基)丙基]哌嗪
Figure C0180398801131
由3-氰基-3-(2-噻吩基)丙醇(114mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)得到标题化合物的游离体，为黄色油(参考JP-10-280103中所示的式86)(63mg，22％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.73(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，2.20-2.45(m，10H)，4.10-4.15(m，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.35-7.40(m，5H)。
此外，按常规方法处理63mg上述游离体(标题化合物)，得到60mg盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；449(MH+)
实施例50 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(4-氰基-4-(4’-氟苯基)丁基)哌 嗪
将2-[(3-氰基-3-苯基)丙基]-1，3-二氧戊环(1.77g)溶于2N HCl(15ml)和四氢呋喃(15ml)的溶液中。在室温下搅拌13小时，向其中加入2NNaOH(15ml)和乙酸乙酯，分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。将所得残余物(5-氧代-2-苯基丙腈)中的99mg、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(99mg)和乙酸(0.1ml)溶于二氯甲烷(3.5ml)，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(147mg)。在室温下搅拌18小时30分钟，混合物通过向其中加入碳酸氢钠水溶液而中和，然后用二氯甲烷萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发混合物。所得残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物(136mg，88％：产率基于1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪计算)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.19(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.70(m，3H)，1.80-2.00(m，3H)，2.08-2.20(m，2H)，2.20-2.45(m，12H)，3.80-3.88(m，1H)，7.25-7.40(m，9H)。
此外，根据常规方法处理136mg上述游离体(标题化合物)，得到141mg盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；461(MH+)
实施例51 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[4-肟-4-(4’-氟苯基)丁基]哌嗪
在回流条件下搅拌其中溶有1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)、4-氯-4’-氟丁酰苯(91mg)和三乙胺(0.1ml)的乙腈溶液(10ml)。6小时后，将反应溶液冷却至室温，有机层通过加入水和乙酸乙酯而分离。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱提纯(甲醇/乙酸乙酯体系)，得到1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[4-(4-氟苯基)丁-1-酮]哌嗪，为前体(56mg)。将产物中的27mg溶于乙醇(2ml)，并加入羟基氯化铵(8.3mg)和乙酸钠(9.8mg)，在回流条件下搅拌混合物。2小时后，将溶液冷却至室温，有机层通过加入水和乙酸乙酯而分离。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液所得残余物通过硅胶柱色谱法提纯(甲醇/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色油(17mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.20(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.75-1.82(m，2H)，1.82-1.92(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.22-2.55(m，12H)，2.72-2.78(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)。
此外，按常规方法处理17mg上述游离体(标题化合物)，得到14mg盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；465(MH+)
实施例52 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-甲基-3-苯基戊基)哌嗪
按照实施例49的方法得到标题化合物，为浅黄色油49(85mg，60％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03-1.16(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46-1.60(m，3H)，1.70-2.16(m，6H)，2.18-2.42(m，10H)，7.07-7.13(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.20-7.32(m，4H)，7.33-7.36(m，4H)。
此外，通过以与实施例1相似的方法处理游离体得到标题化合物的盐酸盐(80mg)。
盐酸盐：
ESI-质谱；446(MH+)
实施例53 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-甲基-3-苯基-己烷)哌嗪
Figure C0180398801152
按JP-11-206862中所述实施例1的方法得到标题化合物(150mg，产率：94％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.69(d，J＝6.86Hz，3H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03-1.16(m，2H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.28(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，2.05-2.14(m，3H)，2.14-2.44(m，10H)，7.07-7.13(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.33-7.36(m，4H)。
此外，以与实施例1类似的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；460(MH+)
实施例54 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)丁烯-3-基]哌嗪
按JP-11-206862中所述实施例104的方法得到标题化合物，为浅黄色油(183mg，38％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.19(m，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.64(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.28-2.40(m，4H)，2.48-2.64(m，5H)，2.75(dd，J＝7.7Hz，13.4Hz，1H)，4.65-4.73(m，1H)，5.20(d，J＝10.6Hz，1H)，5.25(d，J＝17.4Hz，1H)，5.85(ddd，J＝5.8Hz，10.6Hz，17.4Hz，1H)，6.81-6.88(m，2H)，6.88-6.97(m，2H)，7.25-7.3 1(m，1H)，7.32-7.40(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；450(MH+)
实施例 55 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-烯丙氧基-2-(4-氟苯氧基)丙 基]哌嗪
Figure C0180398801162
按JP-11-206862中所述实施例104的方法得到标题化合物，为无色油(67mg，62％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.18(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.66(m，1H)，1.87(dt，J＝4.4Hz，12.4Hz，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.22-2.40(m，6H)，2.44-2.54(m，1H)，2.68-2.74(m，2H)，2.93-3.00(m，1H)，3.95-3.98(m，2H)，4.06(d，J＝5.2Hz，2H)，5.16(brd，J＝10.4Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.6Hz，17.2Hz，1H)，5.81-5.92(m，1H)，6.80-6.97(m，4H)，7.24-7.33(m，1H)，7.34-7.39(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；494(MH+)
实施例56 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(正丙氧基)-2-(4-氟苯氧基) 丙基]哌嗪
在氢气气氛下，在室温下将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-芳氧基-2-(4-氟苯氧基)丙基]哌嗪(85mg)溶于乙醇(3.5ml)。向该混合物中加入10％钯-碳(10mg)，然后搅拌。3小时20分钟后，通过过滤分离钯-碳，然后蒸发滤液。所得残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物(34mg，40％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(dt，J＝2.7Hz，7.2Hz，3H)，1.05-1.20(m，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.60(m，4H)，1.82-1.92(m，1H)，2.05-2.20(m，3H)，2.20-2.60(m，9H)，2.66-2.78(m，2H)，3.31-3.41(m，2H)，3.61(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(d，J＝5.1Hz，1H)，6.81-6.98(m，4H)，7.25-7.32(m，1H)，7.32-7.40(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；496(MH+)
实施例57 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羟基-2-(4-氟苯氧基)丙基]哌 嗪
Figure C0180398801181
在四氢呋喃(5ml)中溶解1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-烯丙氧基-2-(4-氟苯氧基)丙基]哌嗪(125mg)，然后加入硼氢化钠(14.4mg)和碘(64mg)/四氢呋喃(2ml)。搅拌1小时后，通过加入乙酸乙酯和水分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。将残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(70mg，61％)。通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；436(MH+)
实施例58 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)乙 基]哌嗪
按照JP-11-206862中所述实施例89的方法由1，2，3，4-四氢喹啉得到标题化合物(34％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.66(m，1H)，1.85-1.98(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.24-2.56(m，11H)，2.73(brt，J＝6.4Hz，2H)，3.29(brt，J＝5.6Hz，3H)，3.36-3.41(m，2H)，3.39(brt，J＝7.8Hz，2H)，3.45-3.52(m，2H)，6.52-6.59(m，2H)，6.90-6.94(m，1H)，7.00-7.15(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.34-7.38(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；445(MH+)
实施例59 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-N-(4-氟苯基)-N’-(2-甲基丙 基)-1(2H)-吡嗪羧酰亚胺酰胺
在氮气气氛下，向1-(氟苯基)-3-异丁基脲(300mg)、三苯基膦(561mg)和三乙胺(0.3ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入溶于二氯甲烷(4ml)中的四溴化碳(948mg)溶液。45分钟后，将反应溶液冷却至室温，通过向其中加入水和二氯甲烷分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液。所得残余物立即通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到无色油状碳二亚胺中间体。将该碳二亚胺和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)溶于2-丙醇(10ml)，然后在回流条件下搅拌。2小时后，蒸发溶剂并将所得残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色固体(174mg，25％，2步)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88-0.91(m，6H)，1.05-1.18(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.22-2.36(m，4H)，2.79(brd，J＝6.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝6.0Hz，6.8Hz，1H)，3.14-3.20(m，1H)，4.82-4.91(m，1H)，6.52-6.58(m，1H)，6.72-6.78(m，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.22-7.31(m，4H)，7.35-7.38(m，3H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；478(MH+)
实施例60 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-N-(4-氟苄基)-N’-(2-甲基丙 基)-1(2H)-吡嗪羧酰亚胺酰胺
按照实施例59的方法得到标题化合物，为无色油59(62％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80-0.88(m，6H)，1.05-1.18(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43-1.60(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.40(m，6H)，2.87-2.95(m，2H)，3.22-3.38(m，4H)，3.49(s，2H)，4.35-4.45(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.27-7.34(m，3H)，7.34-7.41(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；492(MH+)
实施例61 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-N，N’-二环己基吡嗪羧酰亚胺酰 胺
按照实施例59的方法得到标题化合物，为无色油59(62％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.46(m，9H)，1.21(d，J＝6-8Hz，3H)，1.46-1.74(m，6H)，1.74-1.86(m，6H)，1.86-1.18(m，2H)，2.07-2.22(m，2H)，2.24-2.40(m，6H)，3.05-3.16(m，2H)，3.23-3.32(m，4H)，3.41-3.52(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.35-7.42(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；492(MH+)
实施例62 N-氰基-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-N’-[(4-氟苯氧基)乙基]吡 嗪羧酰亚胺酰胺
在氮气气氛下，将N-氰基-N’-乙基(4-氟苯氧基)-O-苯基异脲(168mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)溶于2-丙醇(5ml)，然后在回流下搅拌。24小时后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色固体(98mg，71％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.34(m，1H)，1.50-1.70(m，1H)，1.92(ddd，J＝4.9Hz，11.6Hz，13.6Hz，1H)，2.05-2.23(m，2H)，2.24-2.38(m，6H)，3.43-3.50(m，2H)，3.78-3.82(m，2H)，4.04-4.09(m，2H)，5.00-5.05(m，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.92-7.01(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，4H)。
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；491(MH+)
实施例63(2-噻吩基)-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基哌嗪子基]甲烷亚胺
Figure C0180398801212
按照实施例62的方法得到标题化合物，为无色油62(62％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.64(m，1H)，1.88-2.08(m，1H)，2.08-2.22(m，2H)，2.28-2.38(m，6H)，3.32-3.44(m，4H)，7.00(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.34(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.35-7.39(m，4H)。
通过以类似于实施例1的方法处理游离体得到标题化合物的盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；345(MH+)
实施例64 1-异丙基-4-[4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪子基]-1-苯基丁 腈
将2-氯-1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑(4g)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-己基)哌嗪(5g)溶于四氢呋喃(10ml)，然后在敞开体系中于150℃的油浴上搅拌6小时。反应产物通过NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷体系)，得到标题化合物，为褐色油(6.8g，85％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.35(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.52-1.67(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，2.08-2.23(m，1H)，2.23-2.43(m，4H)，2.43-2.50(m，4H)，3.21-3.25(m，4H)，3.80(d，J＝7.6Hz，2H)，7.08-7.64(m，9H)
此外，通过以类似于实施例1的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；458(MH+)
实施例65双-1，4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪
在氮气气氛下，在冰冷却下将亚硫酰氯(4ml)加入(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己醇(2.33g)，然后在回流条件下加热搅拌。2小时后，蒸发混合物。然后将所得残余物通过硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基氯(2.35g，93％)，为黄色油。将所得氯化物(454mg)、[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(166mg)和碘化钠(289mg)溶于乙腈(5ml)，然后在回流条件下搅拌。2小时后，将混合物冷却至室温，有机层通过向其中加入乙酸乙酯和水而分离。所得有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，蒸发混合物。将残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为浅黄色油(213mg，23％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，6H)，1.02-1.16(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.46-1.60(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.40-2.17(m，4H)，2.17-2.36(m，12H)，7.23-7.31(m，2H)，7.33-7.37(m，8H)。
此外，通过以与实施例1类似的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；485(MH+)
实施例66 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基] 哌嗪
按照实施例65的方法得到标题化合物，为浅黄色油65(产率：52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，0.765(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.18(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44-1.60(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，2.00-2.18(m，4H)，2.18-2.44(m，10H)，7.26-7.32(m，2H)，7.33-7.40(m，8H)。
此外，通过以与实施例1类似的方法处理游离体(标题化合物)得到标题化合物的盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；471(MH+)
实施例67 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1’，2’-亚甲二氧基苯基)乙 基]哌啶
Figure C0180398801241
按照实施例49的方法得到标题化合物(产率：51％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.76(m，7H)，1.80-1.94(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，5.92(s，2H)，6.82-6.70(m，2H)，6.70-6.78(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)。
此外，通过以与实施例1类似的方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；433(MH+)
实施例68 1-[(4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
在乙腈(5ml)中溶解4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己醇(0.13g)。向该混合物中加入三乙胺(0.21ml)和甲磺酰氯(0.048ml)，然后在室温下搅拌1小时。向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发混合物，得到浅黄色油。将所得油溶于DMF(2ml)，然后加入1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(0.14g)、三乙胺(0.21ml)和碘化钠(0.15g)的DMF溶液(4ml)。在60℃下搅拌过夜后，向其中加入乙酸乙酯，并将混合物用水和进一步用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.09g，33％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92 d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.31(m，1H)，1.60-1.73(m，1H)，1.77(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.06(qui，J＝6.8Hz，1H)，2.20(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.33(t，J＝7.6Hz，2H)，2.42(bs，4H)，2.58(bs，4H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)。
此外，以常规方法处理上述游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；462(MH+)
实施例69 1-[(4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
以与实施例68相同的方法由4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己醇和1-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪得到标题化合物，为浅黄色油(0.15g，58％)游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，1H)，1.60-1.73(m，1H)，1.79(dt，J＝4Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.07(qui，J＝6.8Hz，1H)，2.21(dt，J＝4Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.34(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43(bs，4H)，2.59(bs，4H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，7.12-7.40(m，5H)，7.91(s，1H)。
此外，以常规方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；462(MH+)
实施例70 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
Figure C0180398801261
在乙腈(10.0ml)中溶解400mg(1.61mmol)4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己醇，然后冷却至0℃。向混合物中加入0.26ml(1.85mmol)三乙胺和0.14ml(1.77mmol)甲磺酰氯，然后加热至室温。20分钟后，向其中加入乙醚和盐水。乙醚层用饱和碳酸氢钠洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗甲磺酰基化合物的一半量(约0.1mmol)溶于8.00ml二甲基甲酰胺。向混合物中加入724mg(4.83mmol)碘化钠，111mg(0.81mmol)碳酸钾和243mg(1.05mmol)1-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪，然后加热到60℃。反应完成后，向其中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷＝1/1洗脱)，得到289mg(0.63mmol，77.3％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.80Hz，3H)，1.21(d，J＝6.40Hz，3H)，1.20-1.38(m，1H)，1.60-1.86(m，2H)，2.01-2.12(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.30-2.75(m，10H)，2.80-2.90(m，2H)，4.08-4.18(m，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.23-7.28(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.52(d，J＝3.60Hz，1H)
ESI-质谱；462(MH+)
实施例71 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基)-4-[2-{N-(2-氰基乙基) 苯胺基}乙基]哌嗪
Figure C0180398801262
使用[2-{N-(2-氰基乙基)苯胺基}乙基]哌嗪按照实施例70中用于生产1-[(4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基)-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的方法合成标题化合物(产率；90.1％：浅黄色油)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.33(m，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.58-1.73(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.23(dt，J＝4.0Hz，12.8Hz，1H)，2.31-2.64(m，12H)，2.68 t，J＝7.2Hz，2H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.69(t，J＝7.2Hz，2H)，6.67(d，J＝8.0Hz，3H)，6.76(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝4.00Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.52(d，J＝4.0Hz，1H)
ESI-MS；489(M+H+)
实施例72 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
在1.5ml乙腈中溶解111mg(0.31mmol)4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基碘。向混合物中加入56.2μl(0.40mmol)三乙胺和109mg(0.47mmol)1-(3-氰基苯氧基乙基)哌嗪，然后搅拌3天。通过向反应溶液中加入乙酸乙酯和盐水而分离的有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物进行12.5gCromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到144mg(定量)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15-1.28(m，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，1.60-1.75(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.27-2.70(m，12H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.Hz，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.33-39(m，1H)
ESI-质谱；462(MH+)
实施例73 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
按照实施例72的方法合成标题化合物(产率：82.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92 d，J＝6.4Hz，3H)，1.15-1.29(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.74(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.27-2.70(m，12H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.16-7.24(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)
ESI-MS；455(M+H+)
实施例74 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
按照实施例72的方法合成标题化合物(产率：70.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14-1.29(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.74(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.27-2.70(m，12H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)
ESI-MS；455(M+H+)
实施例75 1-(4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌 嗪
Figure C0180398801283
按照实施例72的方法使用4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基碘合成标题化合物(产率：94.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.38(m，1H)，1.55-1.72(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.35-2.65(m，8H)，2.81(t，J＝5.9Hz，2H)，4.10(t，J＝5.9Hz，2H)，6.93-6.97(m，1H)，7.10-7.17(m，3H)，7.22-7.30(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)。
ESI-MS；437(M+H+)
实施例76 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基--4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌 嗪
按照实施例72的方法使用4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基碘合成标题化合物(产率：40.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.56-1.70(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.27-2.34(m，2H)，2.34-2.62(m，8H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，6.92-6.96(m，3H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)。
ESI-MS；437(M+H+)
实施例77 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基)-4-[3-(5-氰基-2-噻吩 基)丙基]哌嗪
Figure C0180398801292
在乙腈(3ml)中溶解200mg(0-56mmol)4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基碘。向混合物中加入78.0μl(0.56mmol)三乙胺和178mg(0.76mmol)1-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基]哌嗪，然后在55℃下搅拌。5小时后，浓缩反应溶液，并将残余物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到243mg(0.52mmol，92.8％)标题化合物，为黄色糖浆。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.31(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.72(m，1H)，1.73-1.91(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.28-2.50(m，12H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，6.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)
ESI-质谱；466(M+H+)
实施例78 1-[(44-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基)-4-[3-(2-噻吩基)丙基] 哌嗪
按照实施例77中所述生产方法合成标题化合物(产率：96.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.31(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.82-1.91(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.27-2.54(m，12H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，6.78(dd，J＝0.8Hz，3.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝0.8Hz，5.2Hz，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)
ESI-MS；441(M+H+)
实施例79 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基)-4-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基] 哌嗪
按照实施例77中所述的生产方法使用4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基碘合成标题化合物(产率：96.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.37(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.72-1.90(m，3H)，2.02-2.09(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.26-2.52(m，12H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.45(d，J＝3.6Hz，1H)
ESI-MS；441(M+H+)
实施例80 1-[(4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基-2-噻吩基)己基)-4-[3-(2-噻吩基)丙基] 哌嗪
标题化合物在合成4-[3-(2-噻吩基)丙基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的下述条件下，通过使用根据实施例69的方法合成的4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基-2-噻吩基)己醇和1-[3-(2-噻吩基)丙基]哌嗪合成(产率：23.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDC13)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.72-1.91(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.28-2.56(m，12H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝1.2Hz，1H)
ESI-MS；441(M+H+)
实施例81 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[(2-苯并噁唑基)甲基]哌嗪
在乙腈(5ml)中溶解230mg(0.82mmol)以类似于上述1-[3-(5-氰基-2-噻吩基)丙基]哌嗪的方法合成的1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]哌嗪。向混合物中加入120mg(0.72mmol)2-(氯甲基)苯并噁唑和0.10ml(0.72mmol)三乙胺，然后加热到50℃。5小时后，浓缩反应溶液，并将残余物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到244mg(0.58mmol，80.5％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.38(m，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.28-2.53(m，6H)，2.55-2.73(m，4H)，3.86(s，2H)，6.93(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)
ESI-质谱；423(M+H+)
实施例82 1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基)-4-[(2-苯并噁唑基)甲 基]哌嗪
在乙腈(3ml)中溶解200 mg(0.56mmol)4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基碘。向混合物中加入78.0μl(0.56mmol)三乙胺和146mg(0.67mmol)1-[(2-苯并噁唑基)甲基]哌嗪，然后在55℃下搅拌。14小时后，浓缩反应溶液并将残余物进行Cromatorex NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到237mg(0.53mmol，94.6％)标题化合物，为黄色糖浆。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.37-2.52(m，4H)，2.57-2.72(m，4H)，3.87(s，2H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)ESI-质谱；448(M+H+)
实施例83 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[{2-(5-氰基苯并噁唑基)} 甲基]哌嗪
Figure C0180398801331
按照实施例82所述的生产方法合成标题化合物(产率：89.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.36(m，1H)，1.56-1.70(m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.29-2.36(m，2H)，2.36-2.52(m，4H)，2.56-2.71(m，4H)，3.89(s，2H)，6.93(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，8.02-8.04(m，1H)
ESI-MS；448(M+H+)
实施例84 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]哌嗪
在氮气气氛下，在室温下将按照JP-11-206862生产实施例1中所述的方法合成的1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪(50mg)加入1-碘-4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己烷(50mg)和三乙胺(0.06ml)的乙腈溶液(3ml)中。在50℃下搅拌4小时后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过Cromatorex NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为黄色油(62mg，96％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30-2.47(m，4H)，2.47-2.65(m，4H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，6.58-6.70(m，3H)，6.92(dd，J＝1.5Hz，5.0Hz，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.33(dd，J＝3.0Hz，5.0Hz，1H)。
此外，62mg上述游离体(标题化合物)溶于甲醇，然后加入过量的4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌后蒸发混合物。在将水加入所得残余物中后，通过浸入干冰-甲醇浴中冷冻水溶液。通过日夜冻干法除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(白色无定形，62mg)。
盐酸盐：
ESI-质谱；430(MH+）
实施例85 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌 嗪
按照实施例84的生产方法得到标题化合物，为无色油(85％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.30(m，1H)，1.54-1.66(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.02-2.15(m，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.33-2.48(m，4H)，2.48-2.65(m，4H)，2.80(t，J＝5.7Hz，2H)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，6.93(dd，J＝1.3Hz，5.1Hz，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)。
此外，按照实施例84的方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
盐酸盐：
ESI-质谱；437(MH+)
实施例86 1-[4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-氰基)噻吩基]己基]-4-[2-(3-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801342
按照实施例84所述的生产方法得到标题化合物，为无色油(76％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01-1.02(m，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.00-2.08(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.27-2.33(m，2H)，2.33-2.48(m，4H)，2.48-2.66(m，4H)，2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.17-7.25(m，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)。
此外，按照实施例84中所述的方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；455(MH+)
实施例87 1-[4-氰基-5-甲基-4-[4-(2-氰基)-噻吩基]己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
Figure C0180398801351
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(78％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01-1.02(m，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.65(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.27-2.33(m，2H)，2.33-2.48(m，4H)，2.48-2.66(m，4H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，7.12-7.16(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，7.36(dt，J＝0.8Hz，7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；462(MH+)
实施例88 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(72％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.52-1.70(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.27-2.33(m，2H)，2.33-2.51(m，4H)，2.51-2.70(m，4H)，2.86(t，J＝5.8Hz，2H)，4.17(t，J＝5.8Hz，2H)，6.89-6.97(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；455(MH+)
实施例891-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801361
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(72％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.20(m，1H)，1.50-1.66(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，2.24-2.33(m，H)，2.33-2.51(m，4H)，2.51-2.70(m，4H)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H)，4.17(t，J＝5.8Hz，2H)，6.89-6.97(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.33-7.38(m，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；455(MH+)
实施例90 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801362
按类似于实施例84的方法通过使用按与参考实施例69相同的方法合成的2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]哌嗪作为原料得到标题化合物，为无色油(64％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.52-1.70(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.27-2.33(m，2H)，2.33-2.51(m，4H)，2.51-2.70(m，4H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，4.20(t，J＝5.8Hz，2H)，6.94(dd，J＝3.7Hz，5.2Hz，1H)，7.00(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.3Hz，3.7Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.35(dd，J＝1.9Hz，10.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)。
通过按实施例84的相同方法处理游离体得到标题化合物的盐酸盐。
ESI-质谱；455(MH+)
实施例91 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
按与实施例84相同的方法通过使用按与参考实施例69相同的方法得到的2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基哌嗪作为原料合成标题化合物，为无色油(64％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.52-1.70(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.00-2.13(m，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.33-2.49(m，4H)，2.49-2.68(m，4H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，4.20(t，J＝5.8Hz，2H)，6.92(dd，J＝1.5Hz，5.1Hz，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.40(ddd，J＝1.3Hz，1.8Hz，8.4Hz，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；455(MH+)
实施例92 1-{4-氰基-5-甲基-4-[(2，5-二溴)-3-噻吩基]己基}-4-[2-(3-氰基苯 氧基)乙基]哌嗪
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(78％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.52-1.70(m，1H)，1.82-2.02(m，1H)，2.30-2.53(m，8H)，2.53-2.68(m，4H)，2.81 t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.1 1-7.20(m，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；593，595，597(MH+)
实施例93 1-{4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-氰基-3-噻吩基)己基}-4-[2-(3-氰基苯 氧基)乙基]哌嗪
Figure C0180398801381
在氮气气氛下，将1-{4-氰基-5-甲基-4-[(2，5-二溴)-3-噻吩基]己基}-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(145mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml)/水(0.1ml)的混合溶剂中，后者中加有氰化锌(57.3mg)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(13.5mg)。向其中加入钯-二亚苄基丙酮配合物(8.9mg)，用氮气置换混合物的气氛3次，然后将溶液在120℃下搅拌4小时。向其中水、乙醚和氨水，以分离有机层。所得有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，蒸发滤液，并将残余物用LC-MS提纯(ODS柱；乙腈/水体系)，得到标题化合物，为黄色油(8mg，6.7％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19-1.25(m，1H)，1.53-1.68(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.30-2.70(m，12H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.55(s，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；540，542(MH+)
实施例94 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基] 哌嗪
按照JP-11-206862中实施例45所述方法合成标题化合物，为无色油(64％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.1 1-2.21(m，1H)，2.27-2.35(m，2H)，2.35-2.50(m，4H)，2.44(s，3H)，2.50-2.65(m，4H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，6.84(brd，J＝8.8Hz，2H)，6.94(dd，J＝3.7Hz，4.9Hz，1H)，7.11(brd，J＝3.7Hz，1H)，7.22-7.29(m，3H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；456(MH+)
实施例95 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(4-甲基磺酰基苯氧基) 乙基]哌嗪
Figure C0180398801391
按照实施例84中所述方法得到标题化合物，为无色油(85％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.55-1.71(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)，2.27-2.35(m，2H)，2.35-2.50(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，4.16(t，J＝5.8Hz，2H)，6.84(brd，J＝8.8Hz，2H)，6.94(dd，J＝3.7Hz，4.9Hz，1H)，7.11(brd，J＝3.7Hz，1H)，7.22-7.29(m，3H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；490(MH+)
实施例96 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙基] 哌嗪
Figure C0180398801401
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(72％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.55-1.71(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.35-2.50(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.59(s，3H)，2.82(t，J＝5.8Hz，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，6.94(dd，J＝3.5Hz，4.9Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.54(brd，J＝7.9Hz，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；454(MH+)
实施例97 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙基] 哌嗪
Figure C0180398801402
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(60％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.30(m，1H)，1.50-1.68(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，2.02-2.13(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.47(m，4H)，2.47-2.68(m，4H)，2.59(s，3H)，2.81(t，J＝5.9Hz，2H)，4.14(t，J＝5.9Hz，2H)，6.92(dd，J＝1.4Hz，4.9Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.47-7.50(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；454(MH+)
实施例98 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌 嗪
Figure C0180398801411
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(55％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.30(m，1H)，1.50-1.68(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.45(m，4H)，2.45-2.65(m，4H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.12(t，J＝5.8Hz，2H)，6.90-6.97(m，3H)，7.23-7.32(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；437(MH+)
实施例99 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基] 哌嗪
按照JP-11-206862中所述实施例45的方法得到标题化合物，为无色油(59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.30(m，1H)，1.50-1.68(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.48(m，4H)，2.44(s，3H)，2.48-2.65(m，4H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，6.84(brd，J＝6.6Hz，2H)，6.92(dd，J＝1.5Hz，5.1Hz，1H)，7.22-7.28(m，3H)，7.33(dd，J＝3.0Hz，5.1Hz，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；456(MH+)
实施例100 1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-噻吩基)己基]-4-[2-(4-甲基磺酰基苯氧基) 乙基]哌嗪
按照实施例84中所述的生产方法得到标题化合物，为无色油(56％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.30(m，1H)，1.50-1.68(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.48(m，4H)，2.48-2.65(m，4H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，3.03(s，3H)，4.16(t，J＝5.9Hz，2H)，6.92(dd，J＝1.5Hz，5.1Hz，1H)，7.02(brd，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.33(dd，J＝3.0Hz，5.1Hz，1H)，7.86(brd，J＝8.8Hz，2H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；490(MH+)
实施例101 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]哌 嗪
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(87％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.40(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.50(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.78(t，J＝5.8Hz，2H)，4.06(t，J＝5.8Hz，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.94(brdd，J＝3.5Hz，5.0Hz，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；490，492(MH+)
实施例102 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪
Figure C0180398801423
按照实施例84中所述生产方法得到标题化合物，为无色油(97％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.40(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.50(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，6.87-6.97(m，4H)，7.08-7.12(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；412(MH+)
实施例103 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801431
按照JP-11-206862中所述的实施例114-8)，通过使用在JP-11-206862中所述实施例114-5)中得到的[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己氧基]-叔丁基二甲基硅烷(700mg)，合成4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己醇(371mg，80％)，为黄色油。按实施例84中所述生产方法从105mg所得化合物和96mg2-(3-氰基苯氧基)乙基哌嗪合成标题化合物，为无色油(138mg，62％)。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.38-2.50(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，6.90(dd，J＝3.8Hz，8.6Hz，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.22-7.30(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)。
此外，按照实施例84中所述方法得到游离体(标题化合物)的盐酸盐。
ESI-质谱；515，517(MH+)
实施例104 1-[4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(4-甲基磺酰基 苯氧基)乙基]哌嗪
Figure C0180398801441
按照实施例68中所述生产方法从4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己醇和1-[2-(4-甲基磺酰基苯氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物，为浅黄色油(39％)。此外，按常规方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.31(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.78(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.07(qui，J＝6.8Hz，1H)，2.20(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(bs，4H)，2.59(bs，4H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.03(s，3H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；515(MH+)
实施例105 1-[4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(3-乙酰基苯氧 基)乙基]哌嗪
按实施例68中所述的生产方法由4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己醇和1-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物，为浅黄色油(产率：38％)。此外，按常规方法处理游离体(标题化合物)得到盐酸盐。
游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.32(m，1H)，1.60-1.74(m，1H)，1.78(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.07(qui，J＝6.8Hz，1H)，2.20(dt，J＝4Hz，J＝13.2Hz，1H)，2.29-2.37(m，2H)，2.43(bs，4H)，2.59(bs，4H)，2.60(s，3H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，4.15(t，J＝5.6Hz，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.6Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-质谱；479(MH+)
实施例106 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[{2-(5-氰基苯并呋喃基)} 甲基]哌嗪
按照实施例75的方法通过使用1-[{2-(5-氰基苯并呋喃基)}甲基]哌嗪合成标题化合物(产率：100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.37(m，1H)，1.56-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35-2.65(m，8H)，3.70(s，2H)，6.65(brd-s，1H)，6.93(dd，J＝3.2Hz，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2Hz，3.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.85-7.87(m，1H)
ESI-MS；447(M+H)+
实施例107 1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌 嗪
Figure C0180398801452
通过使用1-[2-苯氧基乙基]哌嗪，按照实施例77的方法合成目标产物(产率：96.5％)。标题化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.32-2.48(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，6.88-6.97(m，3H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)
ESI-MS；437(M+H)+
实施例108 1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-溴苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801461
通过使用1-[2-(3-溴苯氧基)乙基]哌嗪，按照实施例77的方法合成标题化合物(产率：83.5％)。标题化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.28-2.50(m，6H)，2.50-2.67(m，4H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81-6.86(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)MS(ESI)m/z；515，517(M+H)+
实施例110，111，112，113，114，115，116，117，118，119和120的化合物按JP-11-206862中所述实施例1、89或99的方法或本发明方法合成。
实施例109 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801462
按JP-11-206862中所述实施例1的方法得到标题化合物，为浅棕色油。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；515，517(M+H)
实施例110 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氯苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801471
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.32(m，1H)，1.55-1.73(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.30-2.38(m，2H)，2.38-2.45(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，6.76-6.82(m，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.51(d，J＝3.8Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；471(M+H)
实施例111 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-碘苯氧基)乙 基]哌嗪
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.32(m，1H)，1.55-1.73(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.30-2.38(m，2H)，2.38-2.45(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，4.06(t，J＝5.8Hz，2H)，6.86-6.99(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.15(d，J＝3.8Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝3.8Hz，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；563(M+H)
实施例112 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-{N-[(3-氰基苯基)-N-异丙 基氨基]乙基}哌嗪
Figure C0180398801473
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；478(M+H)
实施例113 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-{N-[(3-氰基苯基)-N-甲基 氨基]乙基}哌嗪
Figure C0180398801481
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.40(m，1H)，1.45-1.70(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.24-2.60(m，12H)，3.00(s，3H)，3.46(t，J＝7.4Hz，2H)，6.84-6.98(m，4H)，7.11(dd，J＝3.5Hz，1.1Hz，1H)，7.23-7.33(m，2H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；450(M+H)
实施例114合成1-[3-氰基-4-甲基-5-(2-噻吩基)戊基]-4-[2-(3-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
Figure C0180398801482
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.85-1.98(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.30-2.70(m，10H)，2.80(t，J＝5.9Hz，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，6.95(dd，J＝5.1Hz，3.7Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.22-7.29(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；423(M+H)
实施例115 1-[3-氰基-4-甲基-5-(2-噻吩基)戊基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌 嗪
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.85-1.98(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.30-2.70(m，10H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，4.04(t，J＝5.9Hz，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.92-6.99(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；416(M+H)
实施例116 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-(环己基甲基)哌嗪
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；388(M+H)
实施例117 4-[4-(4-苯基哌啶基)-哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈
游离体：
Rf＝0.5(显影溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，Fuji Silysi Chemical Ltd.，NH TLC)盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；444(M+H)
实施例118 4-[4-(4-氰基-4-苯基哌啶基)-哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈
游离体：
Rf＝0.4(显影溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，Fuji Silysi Chemical Ltd.，NH TLC)盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；469(M+H)
实施例119 4-[4-(4-苄基哌啶基)-哌啶基]-1-异丙基-1-苯基丁腈
游离体：
Rf＝0.5(显影溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，Fuji Silysi Chemical Ltd.，NH TLC)
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；458(M+H)
实施例120 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-{2-[N-(1，2，3，4-四氢-1- 喹啉基)氨磺酰基]乙基}哌嗪
按照JP-11-206862中所述实施例63或67的方法或本发明方法合成标题化合物。
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；515(M+H)
实施例121 1-[3-氰基-4-甲基-5-(2-噻吩基)戊基]-4-{2-[N-(1，2，3，4-四氢-1- 喹啉基)氨磺酰基]乙基}哌嗪
Figure C0180398801511
按照JP-11-206862中所述实施例63或67的方法或本发明方法合成标题化合物。
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；501(M+H)
实施例122 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-{2-[N-(哌啶基)氨磺酰基] 乙基}哌嗪
按照JP-11-206862中所述实施例63或67的方法或本发明方法合成标题化合物。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；467(M+H)
实施例123双-1，4-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]哌嗪
Figure C0180398801513
将3-甲基-2-(2-氧代乙基)-2-苯基丁腈(100mg)和无水哌嗪(22mg)溶于二氯甲烷(5ml)。向该混合物中加入乙酸(0.085ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(158mg)，然后室温搅拌过夜。有机层通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分离，并用水洗涤，用无水硫酸镁干燥和蒸发。所得残余物通过Chromatorex NH硅胶柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯体系)，得到标题化合物，为无色油(81mg，71％)。通过以常规方式处理游离体得到标题化合物的盐酸盐(89mg)。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10-1.20(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.50-1.60(m，2H)，1.90-2.15(m，6H)，2.00-2.45(m，8H)，7.25-7.42(m，10H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；457(M+H)
按照实施例123的方法合成实施例124-126的标题化合物。
实施例124双-1，4-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基l高哌嗪
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；471(M+H)
实施例125双-1，4-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)己基]高哌嗪
Figure C0180398801522
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；499(M+H)
实施例126 双-1，4-[(3-氰基-4-甲基-3-(2-噻吩基)戊基]哌嗪
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；469(M+H)
实施例127(S)-3-苯基-2-氨基丙酸{1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪基} 酰胺
Figure C0180398801524
在将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(14mg)和N-(叔丁氧羰基)-L-苯基苯胺(10mg)溶于二氯甲烷(0.5ml)之后，向其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(10mg)和三乙胺(0.015ml)，并室温搅拌混合物过夜。在将溶液通过硅胶柱色谱提纯(乙醚)后，通过吹氮气除去溶剂。在将所得残余物溶于二氯甲烷(0.4ml)中之后，向其中加入三氟乙酸(0.2ml)并将混合物在室温下搅拌9小时。反应溶剂通过将混合物在35℃下用氮其吹泡过夜，得到标题化合物的盐酸盐(21mg，91％)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；433(M+H)
按实施例127的方法合成实施例128和129的标题化合物。
实施例128(S)-3-苯基-2-氨基丙酸{1-[(4-氰基-5-甲基-5-(2-亚硫酰基)己基]哌 嗪基}酰胺
Figure C0180398801531
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；439(M+H)
实施例129(S)-3-苯基-2-氨基-丙酸{1-[(3-氰基-4-甲基-4-(2-亚硫酰基)己基] 哌嗪基}酰胺
Figure C0180398801532
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；425(M+H)
实施例130 5-[3-(苄基氨基)-4-羟基四氢-1H-1-吡咯基]-2-异丙基-5-氧代 -2-(2-噻吩基)戊腈
Figure C0180398801533
在氮气气氛和室温下，将5-(2，5-二氢-1H-1-吡咯基)-2-异丙基-5-氧代-2-(2-噻吩基)戊腈(260mg)溶于二甲亚砜(2ml)和水(0.1ml)的混合溶剂中。向混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(177mg)，然后搅拌过夜。将反应溶液分配在乙酸乙酯和水之间，并将所得有机层在无水硫酸镁上干燥，然后蒸发。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷体系)提纯，得到无色油状中间体(140 mg)。将该中间体(20mg)溶于四氢呋喃(0.05ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.06ml)，并室温搅拌混合物。搅拌45分钟后，向其中加入苄胺(11mg)/四氢呋喃溶液(0.05ml)，并将混合物在70℃下搅拌一夜。将反应溶液冷却至室温并分配在乙酸乙酯和水之间。所得有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物用Cromatorex NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷体系)提纯，得到标题化合物，为无色油(20mg)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；412(M+H)
按照实施例130的方法合成实施例131-136的标题化合物。
实施例131 5-[3-(N-甲基苄基氨基)-4-羟基四氢-1H-1-吡咯基]-2-异丙基-5- 氧代-2-(2-噻吩基)戊腈
Figure C0180398801541
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；426(M+H)
实施例132 5-[3-(2-噻吩基乙基氨基)-4-羟基四氢-1H-1-吡咯基]-2-异丙基-5- 氧代-2-(2-噻吩基)戊腈
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；432(M+H)
实施例133 5-[3-(N-苯基哌嗪基)-4-羟基四氢-1H-1-吡咯基]-2-异丙基-5-氧 代-2-(2-噻吩基)戊腈
Figure C0180398801551
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；467(M+H)
实施例134 5-{3-[4-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基)哌嗪基]-4-羟基四氢-1H-吡咯 基}-2-异丙基-5-氧代-2-(2-噻吩基)戊腈
Figure C0180398801552
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；507(M+H)
实施例135 5-[3-[(3-吡啶基乙基氨基)-4-羟基四氢-1H-吡咯基]-2-异丙基-5- 氧代-2-(2-噻吩基)戊腈
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；427(M+H)
实施例136 5-{3-[4-(1H-1-吲哚基)哌啶子基)-4-羟基四氢-1H-吡咯基}-2-异 丙基-5-氧代-2-(2-噻吩基)戊腈
三氟乙酸盐：
ESI-MS(m/e)；505(M+H)
按照上述实施例64的方法合成实施例137-172的标题化合物。
实施例137 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(苯并噻唑基)哌嗪
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.87-1.20(m，1H)，2.08-2.24(m，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.40-2.48(m，4H)，3.52-3.64(m，4H)，7.04-7.10(m，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.35-7.40(m，4H)，7.50-7.61(m，2H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；449(M+H)
实施例138 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-甲氧基)苯并噻唑基]哌 嗪
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.87-1.20(m，1H)，2.08-2.24(m，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.38-2.48(m，4H)，3.50-3.62(m，4H)，3.82(s，3H)，6.86-6.92(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.22-7.35(m，3H)，7.35-7.40(m，3H)，7.43-7.48(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；419(M+H)
实施例139 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯并噁唑基)哌嗪
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.77-1.20(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.28-2.38(m，1H)，2.38-2.48(m，4H)，3。60-3.72(m，4H)，6.98-7.04(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.28-7.43(m，5H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；403(M+H)
实施例140 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-喹啉基)哌嗪
游离体：
Rf＝0.6(显影溶剂；乙醚，Merck硅胶60F254 TLC)
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；413(M+H)
实施例141 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(1-喹啉基)哌嗪
游离体：
Rf＝0.45(显影溶剂；乙醚，Merck硅胶60F254 TLC)
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；413(M+H)
实施例142 4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基l-1- 异丙基-1-苯基丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(d，J＝8.1Hz，6H)，1.08-1.30(m，1H)，1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.77-1.20(m，2H)，2.00-2.32(m，4H)，2.40-2.52(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.48-3.60(m，4H)，3.81(d，J＝7.3Hz，2H)，7.07-7.18(m，3H)，7.25-7.42(m，5H)，7.51-7.56(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；472(M+H)
实施例143 4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1- 异丙基-1-(2-氯苯基)丁腈
Figure C0180398801582
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(d，J＝8.1Hz，6H)，1.08-1.30(m，1H)，1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.77-1.20(m，2H)，2.00-2.32(m，4H)，2.40-2.52(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.48-3.60(m，4H)，3.81(d，J＝7.3Hz，2H)，7.05-7.35(m，5H)，7.3035-7.40(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.72-7.79(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；506(M[34Cl]+H)，508(M[36Cl]+H)
实施例144 1-异丙基-4-[4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-苯基丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-1.25(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.87-1.99(m，1H)，2.05-2.23(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，2.40-2.47(m，4H)，3.42-3.58(m，4H)，7.00-7.40(m，9H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；402(M+H)
实施例145 1-异丙基-4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-苯基丁 腈
Figure C0180398801592
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.28-2.45(m，2H)，2.45-2.56(m，4H)，3.25-3.35(m，4H)，3.59(s，3H)，7.02-7.62(m，9H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；416(M+H)
实施例146 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-苯基丁 腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.28-2.45(m，2H)，2.45-2.56(m，4H)，3.20-3.35(m，4H)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H)，7.14-7.64(m，9H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；43 0(M+H)
实施例147 4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-异丙基-1-(2-噻吩 基)丁腈
Figure C0180398801601
游离体：
Rf＝0.35(显影溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，Fuji Silysia Chemical Ltd.，NH TLC)
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；436(M+H)
实施例148 4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-异丙基-1-(2-噻 吩基)丁腈
游离体：
Rf＝0.4(挥发溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，Fuji Silysia Chemical Ltd.，NHTLC)
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；464(M+H)
实施例149 1-异丙基-4-[4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪子基]-1-苯 基丁腈
Figure C0180398801611
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，1.10-1.25(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.68(m，7H)，1.90-2.04(m，1H)，2.05-2.24(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，2.45-2.53(m，4H)，3.15-3.25(m，4H)，4.56-4.68(m，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.25-7.33(m，1H)，7.34-7.42(m，5H)，7.60-7.64(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；444(M+H)
实施例150 4-[4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1-异丙基-1- 苯基丁腈
Figure C0180398801612
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00-1.15(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40-1.50(m，1H)，1.78-1.93(m，3H)，2.00-2.17(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，3.57-3.63(m，4H)，6.96-7.52(m，9H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；416(M+H)
实施例151 4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1-异 丙基-1-苯基丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.17(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.76-2.25(m，5H)，2.40-2.50(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.53-3.63(m，4H)，3.57(s，3H)，7.08-7.54(m，9H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；430(M+H)
实施例152 4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，4-二氮杂庚烷-1-基]-1-异 丙基-1-苯基丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.17(m，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47-1.62(m，1H)，1.76-2.23(m，5H)，2.40-2.50(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.51-3.63(m，4H)，4.02(d，J＝7.2Hz，3H)，7.06-7.54(m，9H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；444(M+H)
实施例153 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(4-氟苯 基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.23(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.04-2.22(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.50-2.51(m，4H)，3.26-3.29(m，4H)，4.01-4.07(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.34-7.38(m，2H)，7.60-7.62(m，1H)。
实施例154 1-异丙基-4-[4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(4-氟苯 基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08-1.15(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.53-1.57(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.02-2.19(m，2H)，2.29-2.38(m，2H)，2.42(m，4H)，3.21-3.24(m，4H)，5.20(s，2H)，6.99-7.11(m，4H)，7.15-7.21(m，3H)，7.26-7.35(m，5H)，7.62-7.65(m，1H)。
实施例155 1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(4-氟 苯基)丁腈
Figure C0180398801632
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82-0.85(m，6H)，1.12-1.25(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.57-1.63(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.14-2.42(m，4H)，2.48(m，4H)，3.23-3.25(m，4H)，3.81(d，J＝7.3Hz，2H)，7.05-7.20(m，2H)，7.21-7.23(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)。
实施例156 1-异丙基-4-[4-（1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(3-氟 苯基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77-0.89(m，9H)，1.13-1.26(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58-1.65(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.04-2.41(m，5H)，2.41-2.50(m，4H)，3.23-3.25(m，4H)，3.80(d，J＝7.5Hz，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.08-7.23(m，5H)，7.33-7.39(m，1H)，7.60-7.63(m，1H)。
实施例157 1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-氟 苯基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.88(m，9H)，1.15-1.25(m，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58-1.64(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.25-2.51(m，9H)，3.22-3.25(m，4H)，3.80(d，J＝7.5Hz，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.13-7.21(m，4H)，7.29-7.33(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)。
实施例158 1-异丙基-4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(3-氟苯 基)丁腈
Figure C0180398801643
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.27(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.01-2.24(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.51-2.53(m，4H)，3.29-3.32(m，4H)，3.59(s，3H)，6.98-7.04(m，1H)，7.08-7.21(m，5H)，7.33-7.39(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)。
实施例159 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(3-氟苯 基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.28(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.04-2.24(m，2H)，2.33-2.41(m，2H)，2.51-2.52(m，4H)，3.27-3.30(m，4H)，4.01-4.07(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.08-7.27(m，5H)，7.33-7.39(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)。
实施例160 1-异丙基-4-[4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(3-氟苯 基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08-1.18(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.54-1.65(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.04-2.20(m，2H)，2.28-2.36(m，2H)，2.38-2.43(m，4H)，3.22-3.25(m，4H)，5.20(s，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.26-7.36(m，4H)，7.63-7.64(m，1H)。
实施例161 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-氟苯 基)丁腈
Figure C0180398801661
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.28(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.59-1.68(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.25-2.54(m，8H)，3.27-3.30(m，4H)，4.00-4.06(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.13-7.24(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)。
实施例162 合成1-异丙基-4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2- 甲苯基)丁腈
Figure C0180398801662
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.40(m，1H)，1.53-1.70(m，1H)，1.97-2.10(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.47(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.10-3.30(m，4H)，3.33-3.50(m，4H)，3.59(s，3H)，7.07-7.15(m，2H)，7.20-7.29(m，3H)，7.34-7.46(m，3H)。
实施例163 1-异丙基-4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(4-氟苯 基)丁腈
Figure C0180398801663
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.95-2.30(m，2H)，2.15-2.27(m，1H)，2.95-3.20(m，2H)，3.10-3.30(m，4H)，3.35-3.50(m，4H)，3.59(s，3H)，7.07-7.15(m，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.46(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)。
实施例164 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-氯苯 基)丁腈
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.35(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.68(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，3.00-3.20(m，2H)，3.05-3.30(m，4H)，3.25-3.45(m，4H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.38-7.49(m，4H)，7.54(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)。
实施例165 1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-氯 苯基)丁腈
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝6.8Hz，9H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15-1.45(m，1H)，1.50-1.70(m，1H)，2.00-2.25(m，2H)，2.50-2.65(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.00-3.30(m，2H)，3.00-3.30(m，4H)，3.20-3.45(m，4H)，3.87(d，J＝7.2Hz，2H)，7.00-7.18(m，2H)，7.38-7.48(m，4H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例166 1-异丙基-4-[4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-甲氧 基苯基)丁腈
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.95-3.20(m，2H)，3.05-3.25(m，4H)，3.30-3.50(m，4H)，3.59(s，3H)，3.81(s，3H)，6.98-7.04(m，1H)，7.07-7.15(m，3H)，7.33-7.43(m，4H)。
实施例167 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-甲氧 基苯基)丁腈
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.00-3.20(m，4H)，3.25-3.45(m，4H)，3.81(s，3H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.14(m，3H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.45(m，3H)。
实施例168 1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基l-1-(2-甲 氧基苯基)丁腈
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(d，J＝6.4Hz，6H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05-1.30(m，1H)，1.45-1.65(m，1H)，1.90-2.03(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，3.00-3.20(m，2H)，3.10-3.25(m，4H)，3.25-3.45(m，4H)，3.81(s，3H)，3.86(d，J＝7.6Hz，2H)，7.01(td，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.06-7.14(m，3H)，7.33-7.46(m，4H)。
实施例169 1-异丙基-4-[4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-甲氧 基苯基)丁腈
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.25(m，1H)，1.45-1.65(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.90-3.20(m，2H)，3.10-3.25(m，4H)，3.25-3.45(m，4H)，3.79(s，3H)，5.30(s，2H)，6.97-7.20(m，7H)，7.21-7.47(m，6H)。
实施例170 1-异丙基-4-[4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-甲基 苯基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.28(m，1H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.70(m，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.25-2.45(m，4H)，2.45-2.58(m，7H)，3.25-3.35(m，4H)，4.04(q，J＝7.3Hz，2H)，7.15-7.23(m，6H)，7.57-7.68(m，1H)，7.59-7.60(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；444(M+H)
实施例171 1-异丙基-4-[4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-甲基 苯基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.25(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.20-2.48(m，8H)，2.49(s，3H)，3.19-3.24(m，4H)，5.19(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.08-7.21(m，8H)，7.27-7.38(m，2H)，7.43-7.55(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；506(M+H)
实施例172 1-异丙基-4-[4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪基]-1-(2-甲 基苯基)丁腈
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.83(d，J＝4.0Hz，3H)，0.85(d，J＝4.0Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.29(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.24-2.51(m，9H)，2.52(s，3H)，3.20-3.25(m，4H)，3.80(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.22(m，6H)，7.48-7.56(m，1H)，7.59-7.60(m，1H)。
盐酸盐：
ESI-MS(m/e)；472(M+H)
实施例173 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基 乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷
Figure C0180398801711
将300mg(0.81mmol)在参考实施例81中得到的1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯烷溶于二氯甲烷(8ml)中，然后依次加入98.9mg(0.93mmol)苯甲醛、0.09ml(1.62mmol)乙酸和258mg(1.22mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，用5N氢氧化钠将反应溶液调至碱性并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物用25g Cromatorex NH硅胶进行处理(乙酸乙酯∶己烷＝25％乙酸乙酯)，得到220mg(0.48mmol，59.1％)无色糖浆状标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.29(m，1H)，1.54-1.66(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.91-2.08(m，2H)，2.17-2.37(m，5H)，2.38-2.51(m，2H)，2.51-2.58(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.60(d，J＝14Hz，1H)，3.71(d，J＝14Hz，1H)，7.13(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32-7.39(m，5H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)
此外，按照上述实施例173的生产方法由按照参考实施例104和105合成的4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己醇(下文称为“醇b”)、由参考实施例1 03得到的4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己酸以及(3R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷合成实施例173标题化合物的非对映体。类似地，按照上述实施例173的生产方法由醇b和(3S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷合成实施例173标题化合物的镜像异构体。
实施例174 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基 乙基)-N-(2-噻吩基甲基)氨基]吡咯烷
Figure C0180398801721
按照实施例173的生产方法由参考实施例81得到的1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基乙基)氨基]吡咯烷2-噻吩甲醛合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
产率：46.7％
1H-NMR(400MHz，CDC13)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.29(m，1H)，1.54-1.67(m，1H)，1.67-1.84(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.17-2.35(m，3H)，2.35-2.56(m，5H)，2.61-2.70(m，1H)，2.80-2.96(m，2H)，3.44-3.54(m，1H)，3.84(d，J＝15.0Hz，1H)，3.92(d，J＝15.0Hz，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.13(d，J＝4.0Hz，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)
实施例175 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙 基)-N-苄基氨基]吡咯烷
标题化合物可以按照下列两种方法(合成方法A和B)合成。
合成方法A
(1) (3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷
按照参考实施例81和实施例178的生产方法由(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷合成(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷。通过按照参考实施例80对Boc基团脱保护得到标题化合物(产率；78.2％，(3步))。该化合物的物理化学数据如下所示。
(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的物理化学数据
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.77-1.95(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，2.32(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10-3.78(m，7H)，7.27-7.39(m，5H)
(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷的物理化学数据
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.78(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，2.31(t，J＝6.8Hz，2H)，2.78-2.95(m，4H)，3.02-3.12(m，2H)，3.32-3.41(m，1H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.64(d，J＝14Hz，1H)，3.71(d，J＝14Hz，1H)，7.27-7.38(m，5H)
(2) 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N- 苄基氨基]吡咯烷
按照实施例77(1)由醇B合成旋光活性体4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基碘(碘化物C(旋光活性体))。按照实施例77(2)由碘化物C和在(1)中得到的(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
产率；90.6％.
ESI-MS；460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.30(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，1.93-2.10(m，2H)，2.21-2.44(m，7H)，2.57-2.67(m，2H)，2.80-2.95(m，2H)，3.39-3.48(m，1H)，3.62(d，J＝14Hz，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.23-7.37(m，5H)，7.52(d，J＝4.0Hz，1H)
合成方法B
按照实施例173的生产方法由上述碘化物C(或醇B)和(3S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷合成标题化合物。
实施例176 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N- 苄基氨基]吡咯烷
按照实施例77(1)由醇A合成旋光活性体4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘(碘化物D(旋光活性体))。按照实施例75由碘化物D和实施例175“合成方法A”(1)(1)的(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷合成标题化合物。标题化合物的物理化学数据如下所示。产率；97％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.35(m，1H)，1.55-1.68(m，1H)，1.69-1.82(m，2H)，1.92-2.10(m，2H)，2.17-2.43(m，7H)，2.54-2.66(m，2H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.37-3.46(m，1H)，3.62(d，J＝14Hz，1H)，3.68(d，J＝14Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.23-7.39(m，6H)，
实施例177 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙 基)-N-(3-氰基苄基)氨基]吡咯烷
按照实施例75由碘化物D和根据实施例175的“合成方法A”(1)的生产方法合成的(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-(3-氰基苄基)氨基]吡咯烷合成标题化合物.该化合物的物理化学数据如下所示。
Yield；82％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.34(m，1H)，1.54-1.67(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，2.27-2.43(m，5H)，2.59-2.72(m，2H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，3.34-3.43(m，1H)，3.68(d，J＝15Hz，1H)，3.74(d，J＝15Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.62-7.66(m，2H)
实施例178 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[{3-甲氧基-(2R)-2-(2-吡 啶氧基)}丙基]哌嗪
Figure C0180398801751
按照实施例75由碘化物D和1-[{3-甲氧基-(2R)-2-(2-吡啶氧基)}丙基]哌嗪合成标题化合物。所得目标化合物的物理化学数据如下所示。所得标题化合物的物理性能值如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21-1.35(m，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，2.20-2.62(m，10H)，2.62-2.72(m，2H)，3.38(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，5.47-5.55(m，1H)，6.71-6.78(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.6Hz，5.2Hz，1H)，7.50-7.58(m，1H)，8.09-8.13(m，1H)
实施例179 1-(6-溴-2-吡啶基)-(3R)-3-{N-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基] 氨基}吡咯烷
按照实施例75由碘化物C(旋光活性化合物)和(3R)-3-{N-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]氨基}吡咯烷合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.36(m，1H)，1.57-1.70(m，1H)，1.73-1.83(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.24(m，2H)，2.56-2.71(m，2H)，3.14-3.22(m，1H)，3.34-3.44(m，2H)，3.49-3.58(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.2Hz，8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
实施例180 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-氯苯并噁唑 基)甲基]哌嗪
Figure C0180398801761
按照实施例77由1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]哌嗪和按照实施例83合成的2-氯甲基-5-氯苯并噁唑合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.58-1.71(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.37-2.54(m，4H)，2.54-2.73(m，4H)，3.86(s，2H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例181 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-甲基苯并噁 唑基)甲基]哌嗪
根据实施例180，按照实施例77由1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]哌嗪和按照实施例83合成的2-氯甲基-5-甲基苯并噁唑合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.70-1.81(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.37-2.54(m，4H)，2.55-2.73(m，4H)，3.85(s，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)
实施例182 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-苯并噻唑基甲 基]哌嗪
Figure C0180398801771
根据实施例180，按照实施例77由按照实施例180的1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]哌嗪和按照实施例83合成的2-氯甲基苯并噻唑合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，2.35-2.52(m，4H)，2.54-2.74(m，4H)，3.95(s，2H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)
实施例183 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧 基)乙基]哌嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]碘和1-[2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成目标化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.38(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30-2.48(m，4H)，2.48-2.65(m，4H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，8.39-8.44(m，1H)
实施例184 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-三氟甲基-2- 吡啶氧基)乙基]哌嗪
按照实施例77由4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.31(m，1H)，1.60-1.82(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.28-2.48(m，6H)，2.48-2.65(m，4H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，4.49(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，8.40-8.44(m，1H)
实施例185 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-氯-3-吡啶氧基)乙基] 哌嗪
Figure C0180398801782
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(5-氯-3-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.37(m，1H)，1.55-1.71(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.25-2.49(m，6H)，2.49-2.65(m，4H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.22(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例186 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-氯-3-吡啶氧 基)乙基]哌嗪
Figure C0180398801791
按照实施例77由4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(5-氯-3-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物-该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.28-2.48(m，6H)，2.49-2.65(m，4H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)
实施例187 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(5-氯-3-吡啶氧基)乙基] 哌啶
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和4-[2-(5-氯-3-吡啶氧基)乙基]哌啶合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.38(m，2H)，1.40-1.56(m，1H)，1.60-1.93(m，9H)，2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.77-2.87(m，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，8.16-8.20(m，2H)
实施例188 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-(3-吡啶基氨基)哌啶
Figure C0180398801793
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和4-(3-吡啶基氨基)哌啶合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.38(m，1H)，1.38-1.50(m，2H)，1.58-1.71(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，1.95-2.21(m，5H)，2.29-2.36(m，2H)，2.72-2.81(m，2H)，3.20-3.31(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，6.81-6.86(m，2H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝4.8Hz，12.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝1.6Hz，4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H)
实施例189 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-{N-异丙基-N-(2-吡啶 基)氨基}乙基]哌嗪
Figure C0180398801801
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-{N-异丙基-N-(2-吡啶基)氨基}乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14-1.21(m，9H)，1.24-1.38(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.28-2.66(m，12H)，3.41(t，J＝8.0Hz，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.47-6.53(m，2H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2Hz，3.6Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，8.12-8.16(m，1H)
实施例190 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-甲氧基甲基-2-吡啶 氧基)乙基]哌嗪
Figure C0180398801802
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-甲氧基甲基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
ESI-MS；457(M+H)+
实施例191 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-氟甲基-2-吡啶氧基) 乙基]哌嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-氟甲基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
所得目标化合物的物理性能值如下所示。
ESI-MS；445(M+H)+
实施例192 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-溴-2-吡啶氧基)乙基] 哌嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-溴-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.25-2.65(m，10H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)
实施例193 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-氟-2-吡啶氧基)乙基] 哌嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-氟-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
ESI-MS；431(M+H)+
实施例194 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌 嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
ESI-MS；413(M+H)+
实施例1951-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-甲基-2-吡啶氧基)乙 基]哌嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-甲基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.38(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.27-2.70(m，10H)，2.42(s，3H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，6.51-6.55(m，1H)，6.67-6.72(m，1H)，6.94(dd，J＝3.6Hz，5.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.6Hz，5.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.2Hz，8.4Hz，1H)。
实施例196 1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-氰基-2-吡啶氧基)乙 基]哌嗪
按照实施例75由4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-氰基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
ESI-MS；438(M+H)+
实施例197 1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(6-氰基-2-吡啶 氧基)乙基]哌嗪
Figure C0180398801831
按照实施例75由4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基碘和1-[2-(6-氰基-2-吡啶氧基)乙基]哌嗪合成标题化合物。该化合物的物理化学数据如下所示。
ESI-MS；463(M+H)+
实施例198 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-N-2- 氰基乙基]氨基哌啶
按照实施例35的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；491(MH+)
实施例199 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟基苄基)哌嗪
Figure C0180398801833
按照实施例3的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；406(MH+)
实施例200 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)]己基]-4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基] 丙基]哌嗪
按照实施例70的生产方法通过使用上述4-[3-[1-(4-氟苯基)环己基]丙基]哌嗪得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；510(MH+)
实施例201 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(3-苯并噻吩基)]己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基) 乙基]哌嗪
Figure C0180398801842
按照实施例70的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；487(MH+)
实施例202 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(3-苯并噻吩基)]己基]-4-苄基哌嗪
按照实施例70的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；432(MH+)
实施例203 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(3-苯并噻吩基)]己基]-4-(3-氰基苄基)哌嗪
按照实施例3的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；457(MH+)
实施例204 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(3-苯并噻吩基)]己基]-4-[(2-噻吩基)甲基]哌 嗪
按照实施例3的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；438(MH+)
实施例205 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(3-苯并噻吩基)]己基]-4-[(4-氰基-2-噻吩基) 甲基]哌嗪
Figure C0180398801851
按照实施例3的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；463(MH+)
实施例206 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(3-苯并噻吩基)]己基]-4-(6-甲基-2-甲基吡 啶基)哌嗪
Figure C0180398801852
按照实施例3的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；447(MH+)
实施例207 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(1-甲基-2-吡咯基)]己基]-4-[2-(3-氰基苯氧 基)乙基]哌嗪
Figure C0180398801853
按照实施例70的生产方法得到标题化合物。
草酸盐：ESI-质谱；434(MH+)
实施例208 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(5-甲基-2-噻吩基)]己基]-4-[N-[2-(4-氟苯氧 基)乙基]-N-2-氰基乙基]氨基哌啶
按照实施例35的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；522(MH+)
实施例209 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)]己基]-4-[N-[2-(4-氟苯氧基)乙 基]-N-2-氰基乙基]氨基哌啶
按照实施例35的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；497(MH+)
实施例210 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)]己基]-4-[(2-苯并噁唑基)氨基] 哌啶
按照实施例17的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；423(MH+)
实施例211 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)]己基]-4-[(2-苯并噁唑基) 氨基]哌啶
按照实施例17的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；448(MH+)
实施例212 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-呋喃基)]己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基] 哌嗪
按照实施例70的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；421(MH+)
实施例213 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-呋喃基)]己基]-4-[(2-苯并噁唑基)氨基] 哌啶
按照实施例17的生产方法得到标题化合物。
草酸盐：ESI-质谱；407(MH+)
实施例214 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)]己基]-4-[N-(2-苯并噁唑 基)-N-(2-氰基乙基)氨基]哌啶
按照实施例35的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；476(MH+)
实施例215 1-[[4-氰基-5-甲基-4-(2-呋喃基)]己基]-4-[N-(2-苯并噁唑 基)-N-(2-氰基乙基)氨基]哌啶
Figure C0180398801872
按照实施例35的生产方法得到标题化合物。
草酸盐：ESI-质谱；460(MH+)
实施例216 1-[[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)]己基]-4-(2-吡啶基)哌嗪
按照实施例70的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；363(MH+)
实施例217 1-[[(4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基))己基]-4-(2-吡啶基)哌嗪
按照实施例70的生产方法得到标题化合物。
盐酸盐：ESI-质谱；369(MH+)
实施例218 1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基) 己基]哌嗪
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.20(m，1H)，1.40-1.60(m，1H)，1.95-2.15(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.60-3.05(m，11H)，3.59(s，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.62(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，11.88(s，1H)。
实施例219 1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基) 己基]哌啶
Figure C0180398801882
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.85(m，1H)，1.00-1.45(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60(br d，J＝12.8Hz，2H)，1.87-2.08(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，4.08(s，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.28-7.44(m，6H)，7.53-7.58(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)，8.13(s，1H)，12.13(s，1H)。
实施例220 1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基) 己基]哌啶
Figure C0180398801883
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.85(m，1H)，1.00-1.45(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.59(br d，J＝13.2Hz，2H)，1.87-2.08(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，2.73-2.95(m，2H)，3.15-3.33(m，2H)，3.98(s，2H)，2.26(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.50(dd，J＝6.4Hz，2.0Hz，1H)，7.62-7.68(m，1H)。
实施例221 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4- 苯基)己基]哌啶
Figure C0180398801891
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.85(m，1H)，1.00-1.40(m，6H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.53(br d，J＝13.2Hz，2H)，1.87-2.08(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，3.04(br d，J＝11.6Hz，2H)，3.68(s，2H)，7.25-7.35(m，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例222 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-(甲磺酰基氨基)苯基]甲基} 哌嗪
Figure C0180398801892
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80-1.20(m，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40-1.60(m，1H)，1.90-2.15(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.60-3.10(m，11H)，3.03(s，3H)，3.65(s，2H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.47(m，8H)。
实施例223 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-(对甲苯磺酰氨基)苯基]甲 基}哌嗪
Figure C0180398801901
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80-1.20(m，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.95-2.15(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.33(s，3H)，2.60-3.05(m，11H)，3.34(s，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29-7.37(m，1H)，7.37-7.46(m，4H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例224 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-(甲磺酰氨基)苯基]甲基} 哌啶
Figure C0180398801902
按照实施例3得到标题化合物，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85-1.05(m，1H)，1.05-1.45(m，6H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.50-1.68(m，2H)，1.73-1.88(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.04(s，3H)，3.60(s，2H)，6.96-7.11(m，2H)，7.24-7.36(m，2H)，7.34-7.44(m，4H)，7.46-7.52(m，1H)。
实施例225 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{[2-(对甲苯磺酰氨基)苯基]甲 基}哌啶
按照实施例3得到标题化合物，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85-1.02(m，1H)，1.08-1.30(m，5H)，1.25-1.44(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.57(br t，J＝13.6Hz，2H)，1.76-1.90(m，3H)，2.06-2.16(m，2H)，2.37(s，3H)，2.68(brd，J＝11.2Hz，2H)，3.13(s，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.22(m，1H)，7.26-7.41(m，5H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例226 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌 嗪
Figure C0180398801912
按照实施例48得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-1.25(m，1H)，1.42-1.60 (m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.45-2.65(m，1H)，2.60-3.10(m，13H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，6.89-6.99(m，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)。
实施例227 1-[4-氰基-5-甲基-4-(邻甲苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌 嗪
按照实施例48得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10-1.30(m，1H)，1.43-1.60(m，1H)，1.93-2.07(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.38-2.53(m，1H)，2.45(s，3H)，2.65-3.05(m，12H)，4.07(t，J＝5.2Hz，2H)，6.89-6.96(m，2H)，7.10(t，J＝8.0Hz，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.38-7.44(m，1H)。
实施例228 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲氧苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基] 哌嗪
按照实施例48得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.20(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.60-3.05(m，12H)，3.79(s，3H)，4.07(t，J＝5.2Hz，2H)，6.88-6.96(m，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.32-7.42(m，2H)。
实施例229 N-{1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶-4-基}对甲苯磺酰胺
按照实施例15得到标题化合物，为浅棕色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95-1.15(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.35-1.55(m，1H)，1.63-1.75(m，2H)，1.75-1.95(m，5H)，2.00-2.15(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.45-2.65(m，2H)，3.00-3.15(m，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)。
实施例230 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羟基-1-(4-氟苯氧基)丙烷 -2-基]哌嗪
按照实施例15得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-1.40(m，1H)，1.43-1.60(m，1H)，1.93-2.15(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.60-3.20(m，11H)，3.45-3.60(m，2H)，4.04(d，J＝5.6Hz，2H)，6.88-6.96(m，3H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)。
实施例231 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(3-氰基苄氧基)哌啶
按照实施例15得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.63-1.80(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.13-2.27(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.35-2.55(m，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.00-3.20(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，4.52(s，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.40-7.48(m，4H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(m，1H)。
实施例232 4-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-1-{2-[3-(对甲苯磺酰氨基)苯氧 基]乙基}哌嗪
Figure C0180398801933
按照实施例3得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，2.13-2.50(m，1H)，2.20-2.50(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45-2.50(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，2.70-3.00(m，4H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.40(m，1H)，7.38-7.48(m，4H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例233 4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-1-{2-[3-(对甲苯磺酰氨基)苯氧 基]乙基}哌嗪
Figure C0180398801941
按照实施例15得到标题化合物的草酸盐，为浅棕色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.20(m，1H)，1.43-1.60(m，1H)，1.90-2.13(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.37(s，3H)，2.25-2.50(m，4H)，2.80-3.00(m，8H)，3.57(t，J＝6.8Hz，2H)，6.38-6.43(m，1H)，6.46(s，1H)，6.68(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例234 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{[3-(对甲苯磺酰氨基)苯氧基] 甲基}哌啶
按实施例15得到标题化合物，为黄色无定形的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05-1.30(m，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.45-1.65(m，1H)，1.65(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.65-1.80(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.67-2.80(m，2H)，3.31(d，J＝7.6Hz，2H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67-6.76(m，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例235 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-{[3-(对甲苯磺酰基氨基)苯氧 基]甲基}哌啶
Figure C0180398801951
按照实施例3得到标题化合物，为浅棕色无定形物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.73(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15-1.30(m，2H)，1.35-1.52(m，1H)，1.68(brd，J＝12.4Hz，2H)，1.73-2.05(m，3H)，2.00-2.18(m，2H)，2.30-2.43(m，2H)，2.40(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)，6.38(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例236 1-(3-氰基苄基)-4-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌啶
Figure C0180398801952
按照实施例48得到标题化合物的草酸盐，为无色固体。
草酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.85(m，1H)，1.00-1.30(m，5H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.35(m，1H)，1.58(brd，J＝12.8Hz，2H)，1.87-2.08(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，2.61(br t，J＝11.2Hz，2H)，3.11(br d，J＝10.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.90(m，2H)。
实施例237 1-[(5-苯基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶)甲基]-4-[(4-氰基-5-甲基-4- 苯基)己基]哌啶
Figure C0180398801961
按照实施例3得到标题化合物，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85-1.00(m，1H)，1.10-1.45(m，4H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，2H)，1.60-2.20(m，5H)，2.80-3.00(m，2H)，3.54(s，2H)，7.24-7.48(m，10H)，7.64-7.70(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)。
实施例238 1-苄基-4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-2-哌嗪羧酸乙酯
按照实施例15通过使用1-苄基-2-(乙氧羰基)哌嗪(《合成》318，1991)合成标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-1.10(m，1H)，1.18-1.31(m，6H)，1.50-1.63(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.04-2.15(m，2H)，2.21-2.54(m，7H)，2.96(m，1H)，3.22-3.27(m，1H)，3.51(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，4.12-4.23(m，2H)，7.21-7.37(m，10H)。
实施例239 4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧 酸乙酯
按照实施例48通过使用4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-2-哌嗪羧酸乙酯合成标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.11(m，1H)，1.17-1.29(m，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.05-2.11(m，2H)，2.22-2.36(m，4H)，2.52-2.55(m，3H)，2.94-3.01(m，2H)，3.13-3.16(m，1H)，3.38-3.39(m，1H)，4.01-4.03(m，2H)，4.14-4.22(m，2H)，6.78-6.82(m，2H)，6.92-6.97(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.36-7.37(m，4H)。
实施例240 1-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-3-羟基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801971
在冰冷却下向氢化铝锂(20mg)的乙醚(5.0ml)溶液中滴加213 mg4-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯的乙醚(3.0ml)溶液。在冰冷却下搅拌1小时后，将水(0.1ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.1ml)和水(0.2ml)依次加入反应溶液中。向反应溶液中加入无水硫酸镁，并过滤掉不必要的产物。蒸发溶剂，得到标题化合物(194mg)。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，1.09-1.16(m，1H)，1.20(dd，J＝6.8Hz，1.8Hz，3H)，1.53-1.60(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.04-2.27(m，5H)，2.35-2.61(m，5H)，2.74-2.78(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.51-3.54(m，1H)，3.97-4.02(m，3H)，6.80-6.85(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.26-7.33(m，1H)，7.35-7.39(m，4H)。
实施例241 1-苄基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯
按照实施例48通过使用1-苄基-2-(乙氧羰基)哌嗪(《合成》318，1991)合成标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(m，3H)，2.36.2.12(m，1H)，2.54-2.61(m，2H)，2.71-2.83(m，4H)，3.02(m，1H)，3.31-3.34(m，1H)，3.53-3.56(m，1H)，3.89-3.92(d，J＝16.6Hz，1H)，3.99-4.05(m，2H)，4.11-4.24(m，2H)，6.79-6.83(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.23-7.34(m，5H)。
实施例242 1-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧 酸乙酯
按照实施例15通过使用4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯合成标题化合物。
游离体：
ESI-MS(m/e)；496(M+H)
4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯：
通过将按照实施例241合成的1-苄基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙酯(977 mg)溶于乙醇(15ml)中、向其中加入210 mg 10％Pd-C、用氢气置换反应溶液的气氛、搅拌并在反应完成后蒸发以粗产物得到(752mg，100％)。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(m，3H)，2.33-2.34(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，2.72-2.91(m，4H)，3.04-3.10(m，2H)，3.56-3.59(m，1H)，4.04-4.08(m，2H)，4.16-4.22(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)。
实施例243 1-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-2-羟基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙 基]哌嗪
Figure C0180398801983
通过使用1-(4-氰基-5-甲基-4-苯基己基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-哌嗪羧酸乙基酯，按实施例240合成标题化合物。
游离体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.14(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.43-1.56(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，2.04-2.83(m，13H)，3.47-3.51(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，4.01-4.10(m，2H)，6.80-6.84(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)。
试验实施例
评价本发明化合物的体外钙抑制作用(试验实施例1)，并在体内大鼠中脑动脉闭塞模型中评价梗塞病灶的缩小作用(试验实施例2)以及在使用小鼠的福尔马林试验中的镇痛作用(试验实施例3)。各试验方法和结果如下所述。
试验实施例1  使用荧光染料(fura2)测量电位依赖性钙通道活性
作为脑梗死(缺血造成的神经细胞死亡)的机理，目前最重要的是“谷氨酸-Ca假说”。即，当脑血流降低时，进行厌氧糖酵解，且脑组织的ATP被消耗。细胞内部和外部的离子浓度梯度因该能量消耗而不能保持，且发生去极化。前突触中的去极化激活电位依赖性钙通道，并诱发谷氨酸的过量释放。在后突触中，电位依赖性钙通道因去极化而被激活，使细胞中Ca2+浓度增加，且过量释放的谷氨酸刺激谷氨酸受体并使细胞中Ca2+浓度增加。结果依赖于Ca2+浓度的各种酶如番木瓜碱和磷脂酶被激活，并诱发神经细胞死亡。本试验体系可评价在这些流程内前突触中的Ca2+流入。
此外，已知10μM利心平(L型抑制剂)、1μM n-芋螺毒素GVIA(型抑制剂)和1μM w-Agatoxin-IVA(P/Q型抑制剂)对Ca2+流入的抑制率分别为16％、18％和64％(参见下列文献)。因此认为该体系适于评价N-型的P/Q型抑制作用。
参考文献：
D.Bowman，S.Alexander和D.Lodge，“在小鸡和大鼠突触小体中与KCl诱发的胞内游离Ca2+升高的平台相偶合的钙通道的药理学表征”，《神经药理学》(Neuropharmacology)，32(11)，1195-1202(1993)
(1)脑皮质突触小体的制备
按“《神经药理学》，32(11)，1195-1202，1993”中所述的方法如下所述制备脑皮质突触小体。即，从大鼠的断头脑中取出脑皮质并用剪刀粗略粉碎。将其装入均化器中，在3M蔗糖中均化并于4℃离心分离(1,500g×10min)。所得上清液进一步在4℃下离心分离(10,000×20min)。向所得沉淀中加入0.3M蔗糖，并悬浮混合物。将悬浮液在0.8M蔗糖中分层，并离心分离(10,000×30min)。将所得沉淀悬浮于“溶液A”(118mMNaCl、4.6mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、1.2mM Na2HPO4、10mMD-葡萄糖、20mM HEPES-NaOH、pH7.4，0.1％BSA)中，以制备脑皮质突触小体。
(2)钙通道抑制作用
将4mM fura 2/AM(Doujin)悬浮于上述溶液A中以制备负载用溶液。将等量负载用溶液加入根据上述方法制备的突触小体溶液中并在室温下温育混合物40分钟。温育完成后，通过离心除去负载用溶液，并进一步用溶液A洗涤2次。将含本发明化合物的溶液A加入该溶液中，并将混合物在室温下温育10分钟。通过向该溶液中加入1/10体积的“溶液B”(122.6mMKCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、1.2mM Na2HPO4、10mM D-葡萄糖、20mMHEPES-NaOH，pH7.4，0.1％BSA)来刺激钙通道。用ARUGUS-FDSS(HAMAMATSU PHOTONICS Co.)由340nm和380nm两个波长根据特异性测量来测量细胞内钙离子浓度，并确定各试验化合物的IC50值。此外，使用盐酸维拉帕米作为对比用的对照化合物。
结果：
表1
  Ex.No.   IC50(μM) Ex.No.  IC50(μM).    Ex.No.   IC50(μM)   Ex.No.   IC50(μM)
    1     8.4     70     13     144     1 2     191     6.4
    3     5.4     75     9     145     15     193     11
    5     7.6     76     13     146     7.4     195     10
    6     9     78     8.9     147     13     196     12
    7     5.8     85     10     148     14     197     9.8
    8     6.8     92     3.1     149     10     200     3.7
    9     4.5     93     6.9     150     11     201     8.1
    11     5.1     94     0.7     151     9     202     7.2
    12     8.2     95     ＜     152     6.1     203     9.2
    13     6.6     96     1.9     153     7.4     204     14
    14     6.5     97     2.1     154     9.8     205     11
    17     8     98     ＜     155     7.9     206     14
    18     5.6     99     0.8     156     10     207     16
    22     8.7     100     ＜     157     9.9     208     6.3
    24     3     101     0.8     158     14     209     5.2
    25     4.9     102     1.9     159     12     210     4.6
    26     5.2     104     ＜     160     8.0     211     7.8
    30     7.7     105     ＜     161     12     212     7.3
    31     4.5     106     1.3     162     20     213     17
    32     5.1     107     1.6     163     14     214     11
    33     2.6     108     0.6     164     21     215     13
    34     4.4     109     0.5     165     24     218     18
    37     8.3     110     5.6     166     16     219     9.8
    38     5.8     112     5.9     167     13     220     32＜
    39     6.2     113     4.2     168     20     221     16
    40     3.5     114     10     169     15     222     16
    45     7.4     115     8.2     170     10     223     19
    46     4.9     116     9.4     171     12     224     10
    48     3.5     117     11     172     10     225     16
    49     5.9     118     12     173     7.2     226     9.4
    50     4.8     119     5.4     174     9.3     227     10
    51     5.2     121     14     175     3.9     228     9.3
    52     5.1     123     8.5     176     2.8     229     14
    53     2.8     124     3.6     177     3.4     230     14
    55     3.5     125     5.0     178     5.2     232     18
    56     3.7     126     8.4     179     19     233     15
    57     5.5     127     11     180     9.3     234     12
    58     5.6     128     5.2     181     8.6     236     8.7
    59     8.2     136     19     182     7.8     237     6.6
    60     7.4     137     19     183     5.5     238     20
    61     7.7     138     19     184     5.4     239     11
    62     5.3     139     32＜     185     13     240     9.0
    64     6.2     140     11     186     18     242     12
    65     2.7     141     15     187     6.9     243     9.9
    66     4.4     142     8.9     189     5.8     Control     ＞16
    67     7.1     143     9.8     190     11     -     -
                                                                   Control：verapam ilhydroch bride
试验实施例2  (I)在大鼠中脑动脉闭塞模型中对梗塞病灶的缩小作用
细胞内的钙离子在各种细胞功能的表达中起着重要作用。但当细胞内钙离子浓度过度升高时，诱发细胞病变(参见文献1)和2)，下文同)。例如，由脑缺血情况下产生的兴奋性氨基酸诱发的神经细胞病变使细胞内钙离子浓度过度升高(3)和4))。膜电位的维持机构因在局部脑缺血情况下上升的兴奋性氨基酸而失效(3))，诱发膜的去极化(5))，且钙离子通过电位依赖性钙通道向细胞中的流入增加(6)和7))。鉴于这些事实，暗示着神经细胞死亡基于兴奋性氨基酸的兴奋毒性的假说与神经细胞死亡基于细胞内钙离子浓度升高的假说相关，且电位依赖性钙通道的激活贡献于神经细胞死亡的诱发(8))。神经细胞中存在的电位依赖性钙通道基于电-生理和药理学研究分为6种亚型(T，L，N，P，Q和R型)(9))。其中N、P和Q型在谷氨酸由大鼠脑皮质突触小体中释放方面起着重要作用(10)和11))。因此在大鼠中脑动脉闭塞模型中评价本发明化合物的典型实例所具有的对局部脑缺血所诱发的神经细胞病变的保护作用。
(1)样品制备
将本发明的上式(I)所示化合物溶于生理盐水中，并适当配制以使剂量为1.5、5和15mg/kg/h。样品浓度基于动物的平均体重计算。此外，通过测量所有意欲用于试验的动物体重来计算平均体重。例如，在5mg/kg/h情况下，按如下进行计算：样品浓度＝5mg×平均体重(kg)/给药体积(0.616ml)/小时。
(2)尼龙栓子的制备
将由4-0单丝的尼龙缝线(Ethicom，Inc，Somerville，NJ，USA)制成的栓子用于中脑动脉的闭塞。作为尼龙栓子，使用通过首先用火焰使其尖端圆化、截成25mm的长度并在距尖端17mm的位置用油笔标记而制备的栓子。
(3)静脉内给药用导管的植入
在70％笑气-2％氟烷麻醉下进行静脉内给药用导管(Atom VeinCatheter 3Fr，ATOM MEDICAL Co.，Ltd.，Tokyo制)的植入。由左脚的股静脉插入填充了生理盐水溶液的导管。
(4)中脑动脉的闭塞
根据Longa等的方法(12))闭塞中脑动脉。在植入导管之后立即在70％笑气-2％氟烷麻醉下进行手术。将大鼠面朝上放入手术用立体显微镜下，切开其颈部，确认右侧总颈动脉转向外颈动脉和内颈动脉的部分。在外周侧切断外颈动脉，将尼龙栓子由切断的外颈动脉末端插入内颈动脉。将栓子插到距该栓子尖端17mm的位置用外颈动脉和内颈动脉的分歧点重复的位置并固定。为了使血流重新开始，在闭塞中脑动脉2小时后将尼龙栓子拉出。
(5)呈缺血症状的动物的选择
在中脑动脉闭塞30分钟后抓住大鼠尾巴并举起大鼠，将前肢明确出现单侧麻痹(载负梗塞的对侧的前肢发生麻痹)的个体作为中脑动脉闭塞且能够产生缺血条件的实例用于试验。
(6)培养基和样品的给药
将中脑动脉闭塞30分钟后出现单侧麻痹的大鼠放入体温控制设备的笼内，并在直肠内固定一监测体温的探针。然后将充有培养基或样品的注射器置入静脉内注射用导管内，并静脉内给药输注1小时的剂量的一半量(0.34ml)1分钟。然后使用输注用注射器泵(Razel Scientific Instruments，Inc.，Stamford，CT，USA)以0.682ml/h的速率给药24小时。在给药期间以及给药后2小时，在体温控制系统下将直肠温度控制为37.0-38.5℃.
(7)梗塞病灶尺寸测量(脑切片的TTC染色)
闭塞中脑动脉24小时后，断头处死大鼠，取出其脑，用冰冷的生理盐水溶液洗净附着的血液。使用除去了嗅球的脑，将其以距尖端2mm的间隙切片(共6块切片)，并将切片浸入2％TTC溶液中，使脑的后面朝上。将TTC适当溶于生理盐水溶液中。在TTC溶液中于室温下放置1小时或更长时间后，测定梗塞病灶的面积。
(8)梗塞病灶体积的计算
使用各切片的顶面(脑后面)计算梗塞病灶面积。对于脑切片，使用图象读取装置(CCD Color Camera，SANKEI Inc.，Tokyo)在计算机(PM7500/100，Apple Japan，Tokyo)中读取图象。使用图象分析软件(NIH图象1.60版，National Institutes of Health，USA)测量图象中脑皮质梗塞病灶面积。通过将各切片的测量梗塞病灶面积(单位＝mm2)乘以2(单位＝mm)(为切片厚度)以6个切片的总和(单位＝mm3)计算各个体的梗塞病灶体积。
(9)数据分析方法
由平均值±标准偏差来表示脑皮质梗塞病灶的体积(单位＝mm3)。培养基对照组与各样品组之间的统计显著性由Dunnett多重比较检定法分析，且显著性水平定义为两侧5％。剂量反应性由回归分析来分析，而显著性水平定义为单侧5％。
(10)结果：
在用尼龙栓子闭塞中脑动脉2小时后，通过除去尼龙栓子而使血流重新开始，并在闭塞中脑动脉24小时之后测量梗塞病灶体积。结果发现本发明化合物显著抑制脑皮质梗塞病灶体积且由回归分析证实了在本发明化合物对梗塞病灶的缩小作用中存在剂量依赖性。例如，实施例70的化合物通过在中脑动脉闭塞30分钟后以1.5、5和15mg/kg/h的剂量静脉内给药使脑皮质梗塞病灶体积与对照组134.3±12.3mm3(n＝19)的脑皮质梗塞病灶体积相比分别降低4％(128.9±12.5mm3，n＝16)、20％(108.0±14.9mm3，n＝15)和44％(75.7±11.2mm3，n＝12：p＜0.01)。此外，实施例75的化合物通过在中脑动脉闭塞30分钟后以1.5、5和15mg/kg/h的剂量静脉内给药使脑皮质梗塞病灶体积与对照组162.9±8.4mm3(n＝15)的脑皮质梗塞病灶体积相比分别降低26％(119.9±12.6mm3，n＝16)、37％(102.0±14.1mm3，n＝14：p＜0.01)和49％(83.7±21.3mm3，n＝11：p＜0.001)。
也就是说，本发明化合物抑制钙离子向大鼠脑皮质突触小体中流入，该流入由高浓度的KCl诱发，并抑制来自大鼠脑皮质切片的谷氨酸的解脱。此外，本发明化合物具有对在本试验中由局部脑缺血引起的神经细胞病变的保护作用，且通过在缺血发生30分钟后给药显示出显著的缩小梗塞病灶的效果。因此，本发明化合物甚至在人中风发作中通过后给药也显示有效性。
此外，这些结果由其中作为N-型钙通道抑制肽的SNX-111(CAS登记号：107452-89-1)在大鼠局部脑缺血模型中保护谷氨酸由脑皮质的释放以及随后的神经细胞病变的报告(13)和14))以及其中w-agatoxin IVA(P/Q型通道抑制肽)在大鼠局部脑缺血模型中对神经细胞具有保护作用(15))来支持。
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试验实施例3(I)在使用小鼠的福尔马林试验中的镇痛效果
通过低分子多肽SNX-111选择性抑制为神经特异性钙通道之一的N-型钙通道。此外，据报道SNX-111在福尔马林试验中通过脊髓给药显示出镇痛作用，该福尔马林试验为镇痛试验中的一种(1)和2))。因此，在使用小鼠的福尔马林试验(3))中研究在静脉内给药本发明化合物的情况下得到的镇痛效果。
(1)试验动物
将购自Japan SLC Co.的Ddy小鼠(雄性，4-7周大)用于试验。使小鼠初步进食4天或更长时间(饲养条件：室温23±1℃，空气湿度55±5％，每12小时的光照循环)。将20只小鼠以每组大约20只将小鼠放入由聚碳酸酯制成的笼中，该笼的地板上铺有布(White Flake，Charles River Co.，Ltd.，Tokyo)，并饲养。在试验日的上午，将它们送入实验室。使其自由进食作为饲料的MF(Oriental Yeast Co.，Tokyo)。此外，它们自由饮用城市用水。
(2)试验化合物
将实施例7，20，47，49，58，63，64，198，199，209，189，123，124，219和221用作试验化合物。此外，作为已知的镇痛药，使用为麻醉性强力镇痛药的吗啡和为消炎性镇痛药的吲哚美辛，并将这些药物用作对照药物。
(3)试验化合物的配制
将本发明化合物溶于5.28％甘露糖醇中以达到1mg/ml(10mg/kg)。在试验日称重待配制的试验化合物。另一方面，将吗啡溶于生理盐水中以达到3mg/ml(30mg/kg)，并将吲哚美辛悬浮在0.5％甲基纤维素中以达到1mg/ml(10mg/kg)。在试验日称重待配制的试验化合物。
(4)试剂的制备
取样30μL市售35.0-38.0％甲醛溶液并加入970μl生理盐水中。将其用作3％福尔马林。此外，福尔马林为37％甲醛溶液，且由于所用甲醛溶液的纯度标为35.0-38.0％，为试验所制备的3％福尔马林准确地为2.84-3.08％福尔马林。
(5)剂量、给药途径、实施例数目
将10mg/kg本发明化合物静脉内给药(每10g体重给药0.1ml 1mg/ml溶液)。30mg/kg吗啡口服给药(每10g体重给药0.1ml 3mg/ml溶液)。10mg/kg吲哚美辛口服给药(每10g体重给药0.1ml 1mg/ml悬浮液)。每10g体重静脉内或口服给药0.1ml各溶剂作为对照。各组试验五个实施例。
(6)试验方法
将10mg/kg本发明化合物经由尾静脉静脉内给药，将30mg/kg吗啡口服给药并将10mg/kg吲哚美辛口服给药。在分别给药5、30和90分钟后，将20μL3％福尔马林皮下给药于小鼠左后腿的足底，并将小鼠放入透明塑料制成的观察笼中。在给药福尔马林之后立即测量其中小鼠舔食其左后腿的行为的舔食时间5分钟，并将其计作疼痛指数。将各溶剂类似地作为对照给药。将对照组的舔食时间设定为100％，通过下列计算公式计算本发明化合物的抑制率(％)。
公式：
抑制率(％)＝(对照组的舔食时间-试验化合物的舔食时间)/(对照组的舔食时间)×100
(7)结果：
与对照组相比，本发明化合物从统计数学上显著抑制舔食时间，且抑制率在33-88％范围内。尤其是实施例189以59％的抑制率显示出镇痛作用。另一方面，吗啡以54％的抑制率显示出镇痛作用，而吲哚美辛的抑制率为-38％且没有证实镇痛作用。
也就是说，作为神经特异性钙通道抑制剂，本发明化合物具有与SNX-111(N-型钙通道抑制剂)类似的镇痛作用，具有与吗啡(其与已知的镇痛药相比甚至是麻醉性强力镇痛药)类似的镇痛作用，且进一步具有比吲哚美辛(为消炎性镇痛药)更优异的镇痛作用。因此，本发明化合物对疼痛的治疗和缓解极为有用。
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Claims (13)

1.一种下式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物：
在上式中，环A表示哌嗪环或吡咯烷环；环B表示(1)可以被氰基取代的苯基环或(2)可以被氰基取代的噻吩基；X表示(1)单键、(2)氧原子或(3)式-NR2-，其中R2表示氢原子或可以被氰基取代的C1-6烷基；R13表示氢原子或氰基；W1和W2相互相同或不同且各自表示(1)单键或(2)C1-6亚烷基链。
2.下式(I-a)所示的化合物、其盐或它们的水合物：
其中R13表示氢原子或氰基。
3.根据权利要求1或2的化合物、其盐或它们的水合物，其中该化合物为选自如下的任何一种：
1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；和
1-[4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，其中
该化合物为选自如下的任何一种：
1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；
1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪；和
1-[4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，所述化合物为1-[4-氰基-5-甲基-4-(5-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，所述化合物为1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，所述化合物为1-[4-氰基-5-甲基-4-(3-氰基-2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，所述化合物为1-[4-氰基-4-(3-氰基-5-噻吩基)-5-甲基己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪。
9.下式(I-b)所示的化合物、其盐或它们的水合物：
Figure C018039880003C1
其中R13表示氢原子或氰基，环B表示(1)可以被氰基取代的苯基环或(2)噻吩基。
10.根据权利要求9的化合物、其盐或它们的水合物，其中该化合物为选自如下的任何一种：
1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；
1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；
1-[4-氰基-4-(2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3S)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-(3-氰基苄基)氨基]吡咯烷；
1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基]吡咯烷；和
1-[4-氰基-4-(5-氰基-2-噻吩基)-5-甲基己基]-(3R)-3-[N-(2-氰基乙基)-N-(2-噻吩基甲基)氨基]吡咯烷。
11.一种药物组合物，包含根据权利要求1的式(I)所示化合物、其盐或它们的水合物以及可药用载体。
12.根据权利要求1的式(I)所示化合物、其盐或它们的水合物在生产钙拮抗剂、神经选择性钙拮抗剂、P/Q-型钙通道和/或N-型钙通道抑制剂、治疗、预防或改善P/Q-型钙通道和/或N-型钙通道抑制作用对其有效的疾病的药物、抑制神经细胞死亡或保护脑神经细胞的药物、治疗、预防或改善神经疾病的药物或镇痛药中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中神经疾病为选自急性缺血性休克、大脑卒中、脑梗死、头外伤、脑神经细胞死亡、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、脑循环代谢病变、脑机能障碍、疼痛、痉挛、精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁郁症、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆并发症、水肿、焦虑障碍、糖尿病性神经病、脑血管痴呆和多发性硬化中的任一种疾病。
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