[go: up one dir, main page]

CN120456899A - 治疗或预防肝脏疾病或病症的方法 - Google Patents

治疗或预防肝脏疾病或病症的方法

Info

Publication number
CN120456899A
CN120456899A CN202380090545.3A CN202380090545A CN120456899A CN 120456899 A CN120456899 A CN 120456899A CN 202380090545 A CN202380090545 A CN 202380090545A CN 120456899 A CN120456899 A CN 120456899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
scfa
composition
pharmaceutically acceptable
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380090545.3A
Other languages
English (en)
Inventor
A·阿祖曼扬
M·A·费特尔森
I·斯佩克特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Temple University In Pennsylvania Higher Education System
Original Assignee
Temple University In Pennsylvania Higher Education System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Temple University In Pennsylvania Higher Education System filed Critical Temple University In Pennsylvania Higher Education System
Publication of CN120456899A publication Critical patent/CN120456899A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及包含与例如维生素E等抗氧化剂组合的例如各种丁酸盐和乙酸盐等短链脂肪酸(SCFA)的组合物和方法，所述组合物和方法用于治疗或预防例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化和其它类似的疾病或病症等肝脏疾病或病症。

Description

治疗或预防肝脏疾病或病症的方法
交叉引用
本申请要求2022年11月10日提交的美国临时申请No.63/383,175的权益，其通过引用以其整体并入本文。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的晚期形式，其特征在于脂肪的堆积、炎症、肝细胞损伤和不同程度的纤维化，其可能会进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和/或肝细胞癌(HCC)。
许多候选药物未能显示明确的益处。最有可能的是，预计目前在进行研究的分子均无法在少数患者中提供NASH的显著改善。这是因为，鉴于NASH的复杂发病机制，现有的候选药物均用于单药NASH疗法并且由于代偿机制可能会减弱药物的作用而似乎难以成功。
因此，本领域需要治疗或预防例如NAFLD、NASH、纤维化和其它类似的疾病或病症等肝脏疾病或病症的有效的组合物和方法。本公开解决了这一尚未满足的需求。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文至犹如各个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入的相同的程度。
发明内容
本文中公开了一种在有需要的受试者中减轻病况的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含以下的组合物：(a)至少两种短链脂肪酸(SCFA)或其药学上可接受的盐；和(b)降低量的生育酚，其中降低量的生育酚与至少两种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于减轻所述病况是治疗有效的，并且其中降低量的生育酚低于在不存在至少两种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于所述病况治疗有效的生育酚的量。
本文中公开了一种在有需要的受试者中提供预防病况进展为纤维化的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含以下的组合物：(a)至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和(b)生育酚。
本文中公开了一种在有需要的受试者中提供预防NASH进展为纤维化的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含以下的组合物：(a)至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和(b)生育酚。
本文中公开了一种药物组合物，其以单位剂型包含活性成分，其中活性成分包含(a)治疗有效量的至少一种SCFA或其药学上可接受的盐和(b)生育酚。
附图说明
图1显示了小鼠从第0天开始治疗至第81天安乐死时的重量。
图2显示了对饲喂高剂量SCFA、低剂量SCFA或未饲喂药物的小鼠的平均组织病理学评分。
图3显示了对饲喂高剂量SCFA、低剂量SCFA或未饲喂药物的小鼠的平均组织病理学评分。
图4显示了对高脂饮食并且在76周龄安乐死的对照小鼠(第5组)的肝脏样品中的NASH特征性炎性浸润的代表性H&E染色。
图5显示了对高脂饮食并且在84周龄安乐死的对照小鼠(第6组)的肝脏样品中的NASH特征性炎性浸润的代表性H&E染色。
图6显示了对饲喂高剂量SCFA并且在76周龄安乐死的小鼠(第1组)的肝脏样品中的NASH特征性炎性浸润的代表性H&E染色。
图7显示了对饲喂高剂量SCFA并且在84周龄安乐死的小鼠(第3组)的肝脏样品中的NASH特征性炎性浸润的代表性H&E染色。
图8显示了对高脂饮食并且在76周龄安乐死的对照小鼠(第5组)的肝脏样品中的纤维化的代表性Masson三色染色。
图9显示了对饲喂高剂量SCFA并且在76周龄安乐死的小鼠(第1组)的肝脏样品中的纤维化的代表性Masson三色染色。
具体实施方式
本公开基于如下出乎意料的结果：丁酸的Ca盐/Mg盐和生育酚乙酸酯的组合为伴有或不伴有纤维化的NASH提供有效治疗。因此，在一些方面，本公开提供使用包含至少一种选自以下的化合物的组合物来预防或治疗肝脏疾病、纤维化或炎症的方法：短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的化合物、SCFA的衍生物或其任意组合。在一些实施方案中，SCFA的盐包括SCFA的Ca盐(例如，丁酸的Ca盐、乙酸的Ca盐等)、SCFA的Mg盐(例如，丁酸的Mg盐、乙酸的Mg盐等)或其任意组合。在一些实施方案中，组合物进一步包含至少一种抗氧化剂(例如，维生素E、生育酚乙酸酯等)。
在一个实施方案中，受试者为人类。在一个实施方案中，受试者为非人类动物。
本文中提供用于治疗病况(例如，肝脏疾病、纤维化或炎症)的组合物和方法，其包括向有需要的受试者施用包含至少一种短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的组合物、SCFA的衍生物或其任意组合的组合物。在一些实施方案中，本文中公开的组合物以盐形式存在。在一些实施方案中，本文中公开的方法进一步包括施用例如第二药物组合物。
定义
应当理解，已对本公开的附图和说明书进行了简化以说明与清楚理解本公开相关的要素，同时为了清楚起见除去了可在本公开中发现的许多其它要素。本领域普通技术人员可以认识到，在实施本公开时，期望和/或需要其它要素和/或步骤。然而，由于此类要素和步骤是本领域公知的并且由于它们不会有利于更好地理解本公开，因此在本文中未提供对此类要素和步骤的讨论。本文中的公开内容涉及对本领域技术人员已知的此类要素和方法的所有此类变化和修改。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然可以在本公开的实践或测试中使用与本文中描述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料，但是描述了示例性方法和材料。
如本文中所使用的，以下术语中的每一者均具有本节中与其相关的含义。
冠词“一种/一个(a)”和“一种/一个(an)”在本文中用于指代一种/一个或者指代多于一种/一个(即，指代至少一种/一个)的该冠词的语法对象。举例来说，“一种/一个要素”意指一种/一个要素或者多于一种/一个的要素。
如本文中使用的“约”在指代可测量值例如量和时间长度等时意在涵盖与指定值的±20％、±10％、±5％、±1％或±0.1％的偏差，只要此类偏差是合适的即可。
术语“异常”在用于生物体、组织、细胞或其组分的上下文中时是指在至少一种可观察或可检测的特征(例如，年龄、治疗、一天中的时间等)方面与表现为“正常”(符合预期)的相应特征的那些生物体、组织、细胞或其组分不同的那些生物体、组织、细胞或其组分。对于一种细胞或组织类型而言正常或符合预期的特征对于另一种细胞或组织类型而言可能会是异常的。
如本文中所使用的，如短语“与第二药剂组合的第一药剂”中的“组合”包括共同施用例如可以溶解或混合在同一药学上可接受的载体中的第一药剂和第二药剂，或者施用第一药剂、然后施用第二药剂，或者施用第二药剂、然后施用第一药剂。
如短语“伴随治疗性治疗(concomitant therapeutic treatment)”中的术语“伴随”包括在第二药剂的存在下施用药剂。伴随治疗性治疗方法包括共同施用第一药剂、第二药剂、第三药剂或其它药剂的方法。伴随治疗性治疗方法还包括在第二药剂或其它药剂的存在下施用第一药剂或其它药剂的方法，其中例如可能先前已经施用了第二药剂或其它药剂。伴随治疗性治疗方法可以由不同的参与者分步实施。例如，一个参与者可以向受试者施用第一药剂并且第二个参与者可以向受试者施用第二药剂，并且施用步骤可以同时、或几乎同时、或在相隔很远的时间实施，只要第一药剂(和其它药剂)在第二药剂(和其它药剂)的存在下施用即可。参与者和受试者可以为同一实体(例如，人类)。
如本文中所使用的，术语“联合疗法”是指施用两种以上的疗法、两种以上的治疗剂或者至少一种治疗剂和例如放射疗法、免疫疗法和化学疗法等疗法中的至少一种方法的组合。
“疾病”为动物的如下的健康状态，其中动物无法维持稳态，并且如果疾病得不到改善则动物的健康持续恶化。
相比之下，动物中的“病症”为如下的健康状态，其中动物能够维持稳态，但是动物的健康状态不如不存在该病症的情况下的健康状态。如果不进行治疗，病症不一定会引起动物的健康状态的进一步下降。
如果与群体(例如，一般群体、年龄相仿的群体、相同性别的群体)相比，个体罹患病况的可能性增加，则受试者“有罹患该病况的风险”。增加的可能性可能是由于一种因素或多种因素的组合导致的，所述因素包括存在特定等位基因/基因突变或暴露于特定环境。
将如本文中使用的术语“癌症”定义为特征在于异常细胞的快速且不受控制的生长的疾病。癌细胞可以局部扩散或者通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部分。各种癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、淋巴瘤、白血病和肺癌等。
如果疾病或病症的体征或症状的严重程度、患者经历此类体征或症状的频率、或二者均降低，则疾病或病症得以“减轻”。
如本文中所使用的，术语“抑制”意指相对于对照值抑制或阻断活性或功能至少约10％。作为实例，与对照值相比，活性被抑制或阻断50％、75％或95％以上。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”等在本文中通常用于意指获得期望的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防疾病或病症或其症状而言，该效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病或病症和/或归因于该疾病或病症的不良反应而言，该效果可以是治疗性的。如本文中使用的术语“治疗”包括对受试者中的疾病或病症的任何治疗，并且包括：(a)在可能易患该疾病或病症的受试者中预防发生该疾病或病症；(b)抑制该疾病或病症，即，阻止其发展；或(c)缓解该疾病或病症，即，引起该疾病或病症的消退。
术语“有效量”和“药学上有效的量”是指足以提供期望的生物学结果的药剂的量。该结果可以为疾病或病症的体征、症状或病因的减少和/或减轻或者任何其它期望的生物学体系的改变。
“治疗有效量”是指对于给定的病况和给药方案提供治疗效果的量。特别地，“治疗有效量”意指可有效预防、减轻或改善疾病或病症的症状或者延长所治疗的受试者(可以为人类或非人类动物)的存活的量。
如本文中所使用的，术语“药物组合物”是指至少一种本公开的化合物与其它化学组分和实体例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内给药、口服给药、气雾剂给药、肠胃外给药、眼部给药、肺部给药和局部给药。
“药学上可接受的”是指从药理学/毒理学观点对于患者是可接受的并且从物理/化学观点(关于组成、配方、稳定性、患者接受度和生物利用度)对于药物制造化学家是可接受的那些性质和/或物质。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指在患者体内携带或输送本文中公开的组合物中有用的化合物或者向患者输送所述化合物以使其可以发挥其预期功能时涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，将此类构建体从一个器官或身体部分携带或输送至另一器官或身体部分。各载体在与制剂中的其它成分(包括本文中公开的组合物中有用的化合物)相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如甘油(glycerin)、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇和甘油(glycerol)；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。如本文中所使用的，“药学上可接受的载体”还包括与本文中公开的组合物中有用的化合物的活性相容并且对于患者是生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、和吸收延迟剂等。也可以将补充性活性化合物引入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本文中公开的组合物中有用的化合物的药学上可接受的盐。本公开的实践中使用的药物组合物中可以包含的其它额外的成分是本领域已知的，并且记载于例如Remington'sPharmaceutical Sciences(Genaro编，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)中，其通过引用并入本文。
术语“营养组合物”可以指旨在供人类食用的食品，例如，饮料、饮品、能量棒、零食、冰淇淋、乳制品例如冷藏乳制品或耐储存乳制品、发酵乳制品、饮品例如乳基饮品、婴儿配方奶粉、成长奶、糖果产品、巧克力、谷物制品例如早餐谷物、酱汁、汤、速溶饮品、旨在用于在微波炉或传统烤箱中加热后食用的冷冻产品、即食产品、快餐或营养配方。
术语“患者”、“受试者”和“个体”等在本文中可互换地使用，并且是指适用于本文中所述的方法的任何动物或其细胞而无论在体外还是在原位。患者、受试者或个体可以是人类或非人类动物。
如本文中所使用的，术语“容器”包括任何用于容纳药物组合物的接受器(receptacle)。例如，在一个实施方案中，容器为包含药物组合物的包装。在其它实施方案中，容器不是包含药物组合物的包装，即，容器为例如包含经包装的药物组合物或未包装的药物组合物和药物组合物的使用说明书的盒子或小瓶等接受器。此外，包装技术是本领域公知的。应当理解，药物组合物的使用说明书可以包括在包含药物组合物的包装上，因此，说明书与包装产品形成了增强的功能关系。然而，应当理解，说明书可以包含与化合物发挥其预期功能(例如，在受试者中治疗或预防疾病)的能力相关的信息。
如在本文中使用的术语“说明材料”包括可以用于传达试剂盒中本公开的组分对于识别或减轻或治疗本文中所述的各种疾病或病症的有用性的出版物、记录、图表或任何其它表达媒介。任选地或可选地，说明材料可以描述一种或多种识别或减轻受试者的细胞或组织中的疾病或病症的方法。可以将试剂盒的说明材料例如粘贴至包含组合物的容器或者与包含组合物的容器一起运输。
可选地，可以将说明材料与容器分开运输，旨在使接收者配合使用说明材料和组合物。
范围：贯穿本公开，本公开的各种方面均可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅是为了方便和简洁并且不应当被解释为对本公开范围的僵化的限制。因此，对范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对范围的描述(例如1至6)应当被认为已经具体公开了子范围(例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等)以及该范围内的单个数字(例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6)。无论范围有多宽，这一点都是适用的。
描述
本公开基于如下出乎意料的结果：丁酸的Ca盐/Mg盐与生育酚乙酸酯的组合为伴有或不伴有纤维化的NASH提供有效的治疗。因此，在一些方面，本公开提供一种使用包含至少一种选自以下的化合物的组合物来预防或治疗肝脏疾病、纤维化或炎症的方法：短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的化合物、SCFA的衍生物或其任意组合。在一些实施方案中，SCFA的盐包括SCFA的Ca盐(例如，丁酸的Ca盐、乙酸的Ca盐等)、SCFA的Mg盐(例如，丁酸的Mg盐、乙酸的Mg盐等)或其任意组合。在一些实施方案中，组合物进一步包含至少一种抗氧化剂(例如，维生素E、生育酚乙酸酯等)。
在一个实施方案中，受试者为人类。在一个实施方案中，受试者为非人类动物。
本公开提供一种用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的包含至少一种选自以下的化合物的组合物在所述受试者中治疗或预防肝脏疾病、纤维化和/或炎症的方法：短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的化合物、SCFA的衍生物、或其任意组合。
肝脏疾病
肝脏疾病和病症包括例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH在全球范围内是日益增加的公共卫生威胁，这是因为其可能会进展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NASH与慢性炎性病况例如2型糖尿病和肥胖症相关。
NAFLD/NASH目前困扰着数以亿计的人。NAFLD/NASH是日益增加的全球范围内的流行病，并且目前采用的治疗包括生活方式调整、体育活动、戒烟/戒酒、高剂量的维生素E(800IU，作为抗氧化剂)和吡格列酮(作为胰岛素增敏剂)。尽管有迫切的临床需求和有吸引力的商业机会，但是尚无FDA批准的用于NASH的疗法。许多制药公司进行过尝试，遗憾的是未能开发能够阐明该疾病的复杂性的药物。
本公开提供与目前的治疗途径相比具有高得多的治疗成功率的方法和组合物。更具体地，本公开提供除了抗氧化剂(例如，维生素E)以外还包含丁酸盐和乙酸盐的组合(它们同时靶向与NASH的发病机制相关的多种机制)的组合物，提供有效且安全的治疗结果。因此，本公开提供用于治疗伴有或不伴有纤维化的NASH的组合物。
在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于受试者以预防肝脏疾病或病症的疾病进展。在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于受试者以延迟肝脏疾病或病症的疾病进展。
在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于受试者用于治疗肝脏疾病或病症。在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于受试者用于预防肝脏疾病或病症。
在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于被确定为有罹患肝脏疾病或病症的风险的受试者。
肝脏疾病或病症的非限制性实例包括：脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、酒精性肝病、自身免疫性疾病或病症、肝硬化、肝癌、肝细胞癌(HCC)、与乙型肝炎相关的慢性肝脏疾病、发育不良、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、血色素沉着病、威尔逊病、肝衰竭、或其任意组合。
在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于受试者用于治疗或预防炎性病况。在一些实施方案中，将本文中公开的组合物施用于受试者用于治疗或预防慢性炎性病况。慢性炎性病况的非限制性实例包括2型糖尿病和肥胖症。
短链脂肪酸(SCFA)
“短链脂肪酸”(SCFA)为通常具有比长链脂肪酸的脂肪族尾部短的脂肪族尾部的脂肪酸。可以将短链脂肪酸衍生化以提供其盐或酯，例如，脂肪酸的药学上可接受的盐和酯(例如，丁酸钠、精氨酸丁酸盐/酯)。
在一些实施方案中，组合物包含约100毫克(mg)至约100克(g)的至少一种SCFA。在一些实施方案中，组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的至少一种SCFA。在一些实施方案中，组合物包含约1克(g)至约6克(g)的至少一种SCFA。在一些实施方案中，组合物包含约1克(g)至约4克(g)的至少一种SCFA。在一些实施方案中，组合物包含约2克(g)至约4克(g)的至少一种SCFA。在一些实施方案中，组合物包含约2克(g)至约3克(g)的至少一种SCFA。例如，在一个实施方案中，组合物包含约2.4克(g)的至少一种SCFA。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的SCFA。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg或约2000mg的SCFA。
在一个实施方案中，组合物包含至少一种SCFA、其盐或含有SCFA部分的化合物。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含至少一种SCFA。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含至少一种短链脂肪酸(SCFA)、SCFA前体、SCFA生物合成前体、其衍生物、SCFA部分、或其组合。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含至少两种SCFA。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含至少三种SCFA。
SCFA、其盐或SCFA部分的非限制性实例包括：乙酸、丁酸(BA)、C3-C12脂肪酸、C3-C10脂肪酸、C3-C8脂肪酸、甲氧基乙酸、丙戊酸(VPA)、丙酸、3-甲氧基丙酸、乙氧基乙酸、甲酸、异丁酸、三丁酸甘油酯、N-乙酰基丁酸盐(以及其它形式的丁酸盐，例如，苯基丁酸盐、异丁酸盐、新戊酰氧基甲基丁酸盐、单丙酮葡萄糖3-丁酸盐)、异戊酸、戊酸、异己酸、己酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、辛酸、十二烷酸、(4R)-4-羟基戊酸、2-(羟甲基)丁酸(2-ethylhydracrylic acid)、2-羟基-3-甲基戊酸盐、2-羟基-3-甲基戊酸、2-甲基丁-2-烯酸、2-氧代丁酸、3-羟基戊酸、3-甲基丁-2-烯酸、丁烯酸、甲基丁酸、二甲基丁酸、戊二烯酸、戊烯酸、新戊酸、丙炔酸、或其任意组合。
在一个实施方案中，组合物包含SCFA的盐或其衍生物。例如，在一个实施方案中，SCFA的盐包含至少一种丁酸盐、丙酸盐和/或乙酸盐。丁酸的盐可以为丁酸钠、丁酸镁或丁酸钙中的一种或多种。在一个实施方案中，组合物包含丁酸镁和丁酸钙中的一种或多种。
在一些实施方案中，丁酸盐可以(1)增强过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号转导(其中PPAR调节参与脂肪酸β-氧化、葡萄糖代谢、炎症反应的基因的表达，并且为能量稳态的主要调节器)、(2)抑制促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)-α、CCL2/CCR2和CCL5/CCR5(参与脂肪细胞相关炎症、肝星状细胞激活、启动纤维化反应的关键细胞因子)、(3)提高胰岛素敏感性、(4)促进GLP-1R的表达(其中GLP-1调节葡萄糖稳态、胃动力和食物摄入)、和/或(5)抑制纤维化发展(如由降低的肝胶原含量所证明)。在一些实施方案中，乙酸盐可以通过促进脂肪分解和脂肪酸氧化并且抑制脂肪酸合成来抑制脂质累积。在一些实施方案中，维生素E通过防止线粒体毒性并且阻断内源性凋亡通路来预防肝损伤。与通常基于单通道药物的其它治疗不同，本公开提供广泛的多通道保护。
丁酸盐、乙酸盐和维生素E在NAFLD/NASH/纤维化的背景下的作用机制：SCFA(包括丁酸盐和乙酸盐)源自纤维的细菌发酵并且在肠上皮营养和维持免疫稳态方面发挥至关重要的作用(Sanna等人，2019；Van der Hee等人，2021)。SCFA通过门静脉直接进入肝脏，并且存在数种可能的SCFA减缓NASH/NAFLD发展的机制。例如，在肝脏中，SCFA(包括丁酸盐和乙酸盐)诱导AMP激活蛋白激酶(AMPK)激活并且抑制巨噬细胞促炎激活，从而减轻肝脂肪变性。
在饲喂SCFA的小鼠中，存在肝脂质氧化的2倍增加，使肝脂质代谢转向更具氧化性的状态。该转变与AMPK(能量稳态的最重要的调节器)及其下游靶点乙酰辅酶A羧化酶(ACC)增加的磷酸化和激活相关(den Besten等人，2015；Kim等人，2016)。
丁酸盐和乙酸盐还在肥胖小鼠中通过表观遗传调控(DNA甲基化)增加脂联素和抵抗素(二者均为在防止胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症方面发挥关键作用的源自脂肪组织的激素)的转录表达(Dai等人，2020)；降低脂肪生成基因(经由组蛋白去乙酰化酶[HDAC]抑制)例如编码ACC、Fasn和Srebp1c的那些的表达(Kim等人，2018)，所有这些基因都与NASH进展有关。丁酸盐是最有效的天然HDAC抑制剂(Waldecker等人，2008)。在鼠模型中，丁酸盐的口服给药在西式饮食诱发的NASH小鼠中(Jin等人，2015)和在富含脂肪-果糖-胆固醇的饮食诱发的NASH小鼠中(Baumann等人，2020)显著减少了肝脂肪变性和炎症。Vinolo等人(2012)报道了用丁酸盐前药三丁酸甘油酯处理的小鼠免于饮食诱发的肥胖症、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。丁酸盐为PPAR激动剂(Nepelska等人，2017)。
PPAR为核受体，其调节参与脂肪酸β-氧化、葡萄糖代谢、炎症反应的基因的表达(作用于NF-kB和AP1转录因子)并且为能量稳态的主要调节器。在脂肪变性和脂肪性肝炎的动物模型中，使用PPAR激活剂改善疾病结果(Caligiuri等人，2016)。丁酸盐通过从脂肪生成向脂肪氧化的PPARγ依赖性转变来防止高脂饮食诱发的肥胖症(den Besten等人，2015)。炎症代表了NASH的发病机制中的关键方面。毒性脂质(主要是游离脂肪酸(FFA))的过载引起细胞应激并且诱导引发肝细胞凋亡的特定信号。强有力的证据支持了促炎细胞因子TNF-ct在NASH的发病机制中的关键作用(Day等人，1998)。在肝脏中，TNF-ct由肝细胞和库普弗细胞直接分泌或者由腹部脂肪间接分泌。来自动物和临床研究的数据表明，TNF-α不仅介导早期肝损伤，还介导向更晚期肝损伤的转变(Crespo等人，2001；Hotamisligil等人，1993)。丁酸盐抑制TNF-ct(从而抑制炎症)，并且机制之一是促进其mRNA降解(Fukae等人，2005)。
参与NASH的发病机制的其它上调的促炎细胞因子包括IL-1β、IL-12、CCL2和CCL5。后两者招募巨噬细胞(和其它炎症细胞)并且诱导肝星状细胞激活，启动纤维化反应(Marra等人，2014)。已显示CCR2和CCR5的表达在患有严重脂肪变性和NASH的肥胖患者的体内和肝脏中上调。有人类数据显示，患有NAFLD的患者具有较高的CCL2血清水平，并且这与患者的肝脏脂肪含量呈正相关(Braunersreuther等人，2012)。
在NASH患者中，升高的肝内CCL5的mRNA水平与更严重的纤维化相关(Berres等人，2010)。在HFD诱发的NASH鼠模型中，高的肝内CCL5水平被丁酸盐显著降低(Gart等人，2021)。对NAFLD患者的临床研究显示，胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂降低肝脂肪含量。GLP-1R激动剂增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素分泌，并且为导致体重减轻、从而导致肝脂肪变性的改善的少数降糖药剂之一。在高脂饮食(HFD)饲喂的肥胖小鼠中，丁酸盐刺激GLP-1R(Chen等人，2020)和GLP-1(Yadav等人，2019；Zhao等人，2021)的表达。有趣的是，Gart等人(2021)显示，如由肝脏组织病理学中降低的肝胶原含量所证明的，丁酸盐抑制纤维化发展。
SCFA影响肝脏和脂肪组织二者中的脂肪累积的机制之一是经由G蛋白偶联受体43(GPR43)(也称为游离脂肪酸受体2(FFAR2))调节胰岛素敏感性。乙酸盐是对GPR43选择性最强的配体(Kolodziejczyk等人，2019)。GPR43信号转导的激活促进能量消耗并且抑制脂肪累积(经由脂肪分解和脂肪酸氧化)(Kimura等人，2013；Dai等人，2020)，并且FFAR2的肝脏特异性沉默加剧局部胰岛素抵抗和脂质代谢失调(Aoki等人，2021)。
少数动物研究显示，乙酸盐补充减少肝脂肪生成和脂肪酸吸收，并且保护小鼠免于HFD诱发的重量增加、脂肪变性和胰岛素抵抗(Weitkunat等人，2017；Hernández等人，2019)。此外，通过乙酸盐激活肝FFAR2可以代表一种有前景的用于NAFLD/NASH的治疗策略(Aoki等人，2021)。在一项使用PET-CT的巧妙的小鼠研究中，显示了静脉内和结肠给药的11C-乙酸盐可以穿过血脑屏障并且在下丘脑中被吸收。该吸收通过食欲抑制导致减少的食物摄入，同时伴有乳酸盐和γ-氨基丁酸的产生增加(Frost等人，2014)。
此外，在人类中，乙酸盐也可以穿过血脑屏障并且在脑中代谢(向受试者施用[2-13C]乙酸盐2小时并且用磁共振波谱扫描脑部)(Jiang等人，2013)。有来自小型人类临床研究的数据显示了乙酸盐的有益作用(Kondo等人，2009)。
在一些实施方案中，SCFA的盐包含至少一种SCFA的Ca盐、SCFA的Mg盐、SCFA的Na盐、或其任意组合。例如，在一些实施方案中，SCFA的盐包含至少一种丁酸的Ca盐、丁酸的Mg盐、丁酸的Na盐、乙酸的Ca盐、乙酸的Mg盐、乙酸的Na盐、或其任意组合。
SCFA或SCFA部分的非限制性实例包括具有至少12个碳原子、至少11个碳原子、至少10个碳原子、至少9个碳原子、至少8个碳原子、至少7个碳原子、至少6个碳原子、至少5个碳原子、至少4个碳原子、至少3个碳原子和至少2个碳原子的化合物或结构。在一个实施方案中，SCFA或SCFA部分包括具有少于13个碳原子、少于12个碳原子、少于11个碳原子、少于10个碳原子、少于9个碳原子、少于8个碳原子或少于7个碳原子的化合物或结构。在一个实施方案中，SCFA或SCFA部分不是支链脂肪酸。在一个实施方案中，SCFA或SCFA部分为支链脂肪酸。
在一个实施方案中，组合物包含至少一种包含SCFA的前体或其部分的化合物。在一个实施方案中，所述前体或其部分选自包括但不限于以下的组：植物细胞壁多糖、膳食非淀粉多糖(NSP)、乳酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐、1,2-丙二醇(1,2-propenedol)、色胺、吲哚、吲哚-3-乙酸盐及其组合。
在一个实施方案中，组合物包含至少一种包含SCFA的生物合成前体或其部分的化合物。在一个实施方案中，生物合成前体或其部分选自包括但不限于以下的组：乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、单磷酸腺苷激酶(AMPK)激活剂、维生素D及其组合。
抗氧化剂
维生素E为阻止在脂肪经历氧化时形成的ROS的产生的脂溶性抗氧化剂。维生素E的8种形式包括四种生育酚(α-、β-、γ-和δ-生育酚)和四种生育三烯酚(α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚)，其具有不同水平的生物学活性。
生育酚为包含各种甲基化酚的有机化合物，其中许多具有维生素E活性。生育酚的非限制性实例包括：alpha-生育酚或α-生育酚、RRR-α-生育酚、d-α-生育酚、ddd-α-生育酚、RSR-α-生育酚、全外消旋α-生育酚、dl-生育酚、dl-α-生育酚、dl-生育酚乙酸酯、生育酚乙酸酯(tocopherol acetate)、生育酚乙酸酯(tocopheryl acetate)、α-生育酚乙酸酯、alpha-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、α-生育酚磷酸酯、生育酚酯、生育酚烟酸酯、生育酚亚油酸酯、和生育酚棕榈酸酯、γ-生育酚、生育酚亚油酸酯、β-生育酚、γ-生育酚、d-γ-生育酚、或混合生育酚。
在一些实施方案中，维生素E为alpha-生育酚或α-生育酚。在一些实施方案中，生育酚为alpha-生育酚或α-生育酚。在一些实施方案中，维生素E为d-α-生育酚乙酸酯。在一些实施方案中，生育酚为d-α-生育酚乙酸酯。在一些实施方案中，维生素E为dl-α-生育酚。在一些实施方案中，生育酚为dl-α-生育酚。
在一些实施方案中，本文中公开的生育酚被水解，例如α-生育酚乙酸酯被水解为α-生育酚和乙酸。
在一些实施方案中，生育酚是合成的。在一些实施方案中，生育酚是全合成的。在一些实施方案中，生育酚是半合成的。在一些实施方案中，生育酚是天然的。在一些实施方案中，生育酚是分馏的。在一些实施方案中，生育酚是高度分馏的。在一些实施方案中，生育酚的分馏程度较低。
抗氧化剂例如生育酚或维生素E可以通过防止线粒体毒性并且阻断内源性凋亡通路来预防肝损伤。维生素E还可以下调NF-kB依赖性炎症通路(Ratziu等人，2015)。然而，抗氧化剂疗法并不总是有利的，并且被证明与恶化的病理有关。施用高剂量的维生素E在两年内改善NAS，但是经常会增加胰岛素抵抗和血浆甘油三酯水平(Hackam，2007Chalasani等人，2012)。事实上，存在对高剂量维生素E的长期安全性的担忧，例如在超过50岁的男性中增加总死亡率、出血性中风甚至前列腺癌的发病率(Miller等人，2005，Ratziu等人，2015；Hackam，2007)。在一些实施方案中，维生素E的高剂量为约800IU。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含降低量的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，降低量的生育酚或维生素E减轻或减少与高剂量维生素E相关的不良事件。与高剂量维生素E相关的不良事件的非限制性实例包括：增加的胰岛素抵抗、增加的血浆甘油三酯水平、增加的死亡率、增加的出血性中风的发病率和增加的前列腺癌的发病率。
在一些实施方案中，降低量的生育酚与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于在有需要的受试者中减轻病况是治疗有效的。在一些实施方案中，降低量的维生素E与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于在有需要的受试者中减轻病况是治疗有效的。
在一些实施方案中，降低量的生育酚与至少两种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于在有需要的受试者中减轻病况是治疗有效的。在一些实施方案中，降低量的维生素E与至少两种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于在有需要的受试者中减轻病况是治疗有效的。
在一些实施方案中，降低量的生育酚小于在不存在至少一种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的生育酚的量。在一些实施方案中，降低量的维生素E小于在不存在至少一种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的生育酚的量。
在一些实施方案中，降低量的生育酚小于在不存在至少两种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的生育酚的量。在一些实施方案中，降低量的维生素E小于在不存在至少两种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的生育酚的量。
在一些实施方案中，生育酚与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐表现出协同作用。在一些实施方案中，维生素E与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐表现出协同作用。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含的生育酚或维生素E的量比在不存在至少一种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的生育酚或维生素E的量小约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含小于约600IU、小于约550IU、小于约500IU、小于约450IU、小于约400IU、小于约350IU、小于约300IU、小于约250IU、小于约200IU、小于约150IU、小于约100IU、小于约50IU、小于约40IU、小于约30IU、小于约20IU或小于约10IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含大于约100IU、大于约150IU、大于约200IU、大于约250IU、大于约300IU、大于约350IU、大于约400IU、大于约450IU、大于约500IU、大于约550IU或大于约600IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约100.1至约600IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约101至约600IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约200.1至约600IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约201至约600IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约300至约600IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约400至约600IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约500至约600IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约1至约49.9IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约1至约49IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约1至约40IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约1至约30IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约1至约20IU的生育酚或维生素E。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约1至约10IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约100.1IU、约100.2IU、约100.3IU、约100.4IU、约100.5IU、约100.6IU、约100.7IU、约100.8IU、约100.9IU、约101.0IU、约101.1IU、约101.2IU、约101.3IU、约101.4IU、约101.5IU、约101.6IU、约101.7、约101.8IU、约101.9IU或约102.0IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约200.1IU、约200.2IU、约200.3IU、约200.4IU、约200.5IU、约200.6IU、约200.7IU、约200.8IU、约200.9IU、约201.0IU、约201.1IU、约201.2IU、约201.3IU、约201.4IU、约201.5IU、约201.6IU、约201.7、约201.8IU、约201.9IU或约202.0IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，本文中公开的组合物包含约49.9IU、约49.8IU、约49.7IU、约49.6IU、约49.5IU、约49.4IU、约49.3IU、约49.2IU、约49.1IU、约49.0IU、约48.9IU、约48.8IU、约48.7IU、约48.6IU、约48.5IU、约48.4IU、约48.3IU、约48.2IU、约48.1IU或约48.0IU的生育酚或维生素E。
在一些实施方案中，组合物包含约20IU、约25IU、约30IU、约35IU、约40IU、约45IU、约50IU、约55IU、约60IU、约65IU、约70IU、约75IU、约80IU、约85IU、约90IU、约95IU、约100IU、约105IU、约100IU、约105IU、约100IU、约105IU、约100IU、约105IU、约100IU、约105IU、约100IU、约105IU、约100IU、约120IU、约130IU、约140IU、约150IU、约160IU、约170IU、约180IU、约190IU、约200IU、约210IU、约220IU、约230IU、约240IU、约250IU、约260IU、约270IU、约280IU、约290IU、约300IU、约320IU、约330IU、约340IU、约350IU、约360IU、约370IU、约380IU、约390IU、约400IU。
在各种实施方案中，本公开的方法包括向有需要的受试者施用进一步包含至少一种抗氧化剂的本文中公开的组合物。
在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约100,000毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约90毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约80毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约70毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约60毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约50毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约40毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约30毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约1毫克(mg)至约20毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。例如，在一些实施方案中，组合物包含约12毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。
在一些实施方案中，组合物包含约20IU至约300IU的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约20IU至约200IU的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约50IU至约200IU的至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物包含约200IU至约600IU的至少一种抗氧化剂。
在一些实施方案中，生育酚为生育酚乙酸酯。在一些实施方案中，生育酚为d-α-生育酚乙酸酯。
在一些实施方案中，所述至少一种抗氧化剂为维生素E(d-α-生育酚乙酸酯)。
在一些实施方案中，抗氧化剂包含至少一种维生素C、维生素E(d-α-生育酚乙酸酯)、β-胡萝卜素、类胡萝卜素、硒、锰、谷胱甘肽、辅酶Q10、硫辛酸、类黄酮、苯酚、多酚、植物雌激素、维生素D3、或其任意组合。镁为调节多种多样的生化反应(包括调节血糖水平和解毒等)的超过300种酶的辅助因子。维生素D3缺乏在患有免疫病症的患者中是常见的。维生素E具有独特的抗氧化剂活性。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用如下的组合物，所述组合物包含至少一种SCFA、其盐、或其生物活性衍生物或前体并且额外包含镁、维生素D3和维生素E中的一种或多种。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用与包含镁、维生素D3和维生素E中的一种或多种的组合物组合的、包含至少一种SCFA、其盐、或其生物活性衍生物或前体的组合物。
病况
在一些实施方案中，可以通过本公开的方法治疗、预防或改善的疾病和病症包括但不限于炎性疾病和各种癌症疾病。在一些实施方案中，可以治疗或改善的炎性疾病和病症包括但不限于哮喘、关节炎、过敏性鼻炎、银屑病、特应性皮炎、炎性肠病、克罗恩病、与新生儿剖腹产相关的过敏性或自身免疫性疾病或病症、葡萄膜炎和血管炎。在一些实施方案中，可以治疗或改善的癌症疾病和病症包括但不限于白血病和淋巴瘤。
在一个实施方案中，自身免疫性疾病或病症为以下中的至少一种：艾迪生病、无丙种球蛋白血症、过敏性鼻炎、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、哮喘、自身免疫性内耳疾病(AIED)、轴突和神经元神经病(AMAN)、白塞氏病、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病(CD)、乳糜泻、恰加斯病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特劳斯病(Churg-Strauss)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、Cogan综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征(Dressler’s syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎(EoE)、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合型冷球蛋白血症、伊文思综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、食物过敏、胃肠炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德巴斯捷氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜(HSP)、妊娠疱疹或妊娠类天疱疮(PG)、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关性硬化性疾病、包涵体肌炎(IBM)、炎性肠病、间质性膀胱炎(IC)、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎病、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eatonsyndrome)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎(Ligneousconjunctivitis)、线状IgA病(LAD)、狼疮、慢性莱姆病、梅尼埃病(Meniere’s disease)、显微镜下多血管炎(MPA)、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦溃疡、穆哈-哈伯曼二氏病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病(PR)、PANDAS(与链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性(PCD)、阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)、帕罗综合征(Parry Romberg syndrome)、睫状体平坦部炎(周边葡萄膜炎)、Parsonnage-Turner综合征、天疱疮、周围神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征(多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆、丙种球蛋白病、皮肤改变)、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、银屑病、斑块状银屑病、点滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱状银屑病、寻常型银屑病、脂溢性银屑病、红皮病型银屑病、甲银屑病、银屑病性关节炎、纯红细胞再生障碍(PRCA)、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、赖特综合征(Reiter’ssyndrome)、复发性多软骨炎、不宁腿综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎(RA)、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征(SPS)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克综合征(Susac’s syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征(THS)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、和韦格纳肉芽肿(肉芽肿性多血管炎(GPA))。
在其它实施方案中，可以通过本公开的方法治疗、预防或改善的疾病和病症包括但不限于过敏性疾病、感染性疾病和器官移植中的排斥反应，例如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、口炎性腹泻、自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症、骨髓移植后的移植物抗宿主病、骨关节炎、幼年慢性关节炎、莱姆关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎、脊柱关节病(spondy loarthropathy)、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎、哮喘、银屑病、硬皮病皮炎(dermatitis scleroderma)、特应性皮炎、移植物抗宿主病、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、结节病、动脉粥样硬化、弥漫性血管内凝血、川崎病、格雷夫斯病(Grave's disease)、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦格纳肉芽肿、过敏性紫癜(Henoch-Schoenlejn purpurea)、肾脏显微镜下血管炎、葡萄膜炎、感染性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、I型多发性内分泌腺功能减退综合征和II型多发性内分泌腺功能减退综合征、施密特综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑秃、血清阴性关节病、关节病、赖特病(Reiter'sdisease)、银屑病关节病、衣原体病(chlamydia)、与耶尔森菌和沙门氏菌相关的关节病、脊柱关节病(spondyloarhopathy)、动脉粥样硬化疾病/动脉硬化、过敏性结肠炎、特发性过敏、食物过敏(例如花生过敏、树坚果过敏、鸡蛋过敏、牛奶过敏、大豆过敏、小麦过敏、海鲜过敏、贝类过敏或芝麻种子过敏)、自身免疫性大疱性疾病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、线状IgA病、自身免疫性溶血性贫血、库姆斯阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、幼年型恶性贫血、肌痛性脑炎/皇家自由病(Royal Free Disease)、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞动脉炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、常见变异性免疫缺陷(常见变异性低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、纤维化肺病、隐源性纤维性肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关间质性肺病、混合性结缔组织病相关肺病、系统性硬化症相关间质性肺病、类风湿性关节炎相关间质性肺病、系统性红斑狼疮相关肺病、皮肌炎/多发性肌炎相关肺病、干燥症(Sjogren's disease)相关肺病、强直性脊柱炎相关肺病、血管炎性弥漫性肺病、含铁血黄素沉着症相关肺病、药物诱发的间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫介导的低血糖症、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、甲状旁腺功能减退症、与器官移植相关的急性免疫疾病、与器官移植相关的慢性免疫疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、特发性白细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、非特发性肾脏疾病(renal disease NOS)、肾小球肾炎、肾脏显微镜下血管炎、盘状狼疮、红斑狼疮、特发性或非特发性男性不育症、精子自身免疫、多发性硬化症(所有亚型)、胰岛素依赖型糖尿病、交感性眼炎、继发于结缔组织病的肺动脉高压、古德巴斯捷氏综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性类风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔病(Still's disease)、系统性硬化症、高安氏病(Takayasu's disease)/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、原发性粘液性水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风、过敏性鼻炎(花粉过敏)、过敏症、宠物过敏、乳胶过敏、药物过敏、过敏性鼻结膜炎、嗜酸细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、嗜酸细胞性胃肠炎、皮肤红斑狼疮、嗜酸细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、嗜酸细胞性胃肠炎、和腹泻。
治疗方法
在一个实施方案中，本公开提供用于在受试者中治疗或预防至少一种疾病或病症的方法，其包括向受试者施用至少一种包含SCFA或含有SCFA部分的化合物的组合物，任选地与至少一种其它药剂或疗法组合。
在一些实施方案中，本公开所施用的组合物可以在受试者中增加无病天数、降低疾病或病症的严重程度、降低罹患疾病或病症的风险、降低疾病或病症复发的风险、或其组合。与未接受治疗的受试者相比，本公开所施用的组合物可以在受试者中使无病天数增加5-60％以上。与未接受治疗的受试者相比，本公开所施用的组合物可以在受试者中使疾病或病症的严重程度降低30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％以上。与未接受治疗的受试者相比，本公开所施用的组合物可以在受试者中使罹患疾病或病症的风险降低30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％以上。与未接受治疗的受试者相比，本公开所施用的组合物可以在受试者中使疾病或病症复发的风险降低30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％以上。
在一个实施方案中，用于治疗或预防疾病或病症的示例性方法包括每日至少1次、每日至少2次、每日至少3次或每日超过3次施用每日口服剂量的组合物持续至少一周、至少两周、至少三周、至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或超过6个月，所述组合物包含至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1g、至少2g、至少3g、至少4g、至少5g、至少6g或大于6g的至少一种SCFA。
在一个实施方案中，包含至少一种SCFA的组合物为肠溶包衣缓释(extended-release)胶囊。
在一个实施方案中，组合物包含SCFA的衍生物。在一个实施方案中，衍生物包含连接到至少一个附加部分的至少一种SCFA部分。在一个实施方案中，衍生物包含连接到至少一个聚乙二醇(PEG)部分的至少一种SCFA部分。在一个实施方案中，所述连接到至少一个PEG部分的至少一种SCFA部分在低pH条件下水解以得到至少一个SCFA分子和至少一个PEG分子。
在一个实施方案中，组合物包含SCFA和/或其衍生物的组合。在一个实施方案中，以组合物中的每一种或所有化合物的量为至少10mM、至少20mM、至少30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM或更多来制备组合物。
例如在碳链上具有例如O、S、N、甲基、乙基、卤素和不干扰化合物的治疗活性的其它基团等取代基的SCFA的衍生物也可以用于形成本公开的组合物。在一个实施方案中，本公开的化合物包含至少一种SCFA，所述SCFA连接到至少一个附加部分例如O、S、N、甲基、乙基、卤素和不干扰化合物的治疗活性的其它基团。
在一些情况下，可以将本公开的SCFA聚乙二醇化。聚乙二醇(PEG)已广泛用于生物材料、生物技术和医药，这主要是因为PEG是一种生物相容、无毒、非免疫原性且可溶于水的聚合物(Zhao和Harris，ACS Symposium Series680:458-72,1997)。在药物递送领域，PEG衍生物已广泛用于与蛋白质共价连接(即，“PEG化”)以降低免疫原性、蛋白水解和肾脏清除率并且增强溶解性(Zalipsky,Adv.Drug Del.Rev.16:157-82,1995)。类似地，已将PEG连接至低分子量、相对疏水的药物以增强溶解性、降低毒性和改变生物分布。通常，PEG化药物作为溶液注射。然而，它们可以口服或通过其它途径给药。
一项密切相关的应用是合成交联可降解的PEG网络或制剂用于药物递送，这是因为可降解、可溶性药物载体的设计中使用的许多相同的化学原理也可以用于可降解凝胶的设计(Sawhney等人，Macromolecules 26:581-87,1993)。还已知可以通过将两种互补聚合物的溶液混合来形成大分子间复合物。此类复合物通常通过所涉及的聚合物之间的静电相互作用(聚阴离子-聚阳离子)和/或氢键(多元酸-多元碱)和/或通过水性环境中聚合物之间的疏水相互作用来稳定(Krupers等人，Eur.Polym J.32:785-790,1996)。例如，在适当的条件下混合聚丙烯酸(PAAc)和聚环氧乙烷(PEO)的溶液导致形成主要基于氢键的复合物。已将这些复合物在生理条件下的解离用于游离药物(即，非PEG化的药物)的递送。此外，由均聚物和共聚物二者形成互补聚合物的复合物。
在一个实施方案中，组合物包含单独的SCFA的前体或与一种或多种SCFA组合的SCFA的前体。SCFA的前体包括但不限于甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、1,2-丙二醇、色胺、吲哚和吲哚-3-乙酸盐。
在一个实施方案中，组合物包含单独的SCFA生物合成的前体或与一种或多种SCFA组合的SCFA生物合成的前体。SCFA生物合成的前体包括但不限于甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、单磷酸腺苷激酶(AMPK)激活剂和维生素D。SCFA刺激调节性T(Treg)细胞功能，这解释了其部分抗炎特性。鉴于乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂也促进Treg细胞功能，在一个实施方案中，组合物包含单独的乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂(包括但不限于生物素或其天然或化学合成的类似物(其为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂))或与一种或多种其它SCFA组合的乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂，以刺激Treg功能。
在各种实施方案中，可以将本公开的包含至少一种SCFA的化合物或含有SCFA部分的化合物与一种或多种化合物例如一种或多种其它治疗剂组合用于特定的疾病或病症。在一个实施方案中，本公开的一种或多种SCFA可以与一种或多种其它治疗剂存在于同一组合物中。在各种实施方案中，组合物可以包含至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或大于10种的其它治疗剂。组合物中可以包含的示例性其它治疗剂和/或化合物在本文中的其它部分详细讨论。
抗炎剂
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用与一种或多种抗炎剂组合的、包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物。可以与该组合物组合使用的示例性抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)例如双氯芬酸(例如，)、二氟尼柳(例如，)、依托度酸(例如，)、非诺洛芬(例如，)、布洛芬(例如，等)、吲哚美辛(例如，)、酮洛芬(例如，)、酮咯酸(例如，)、磷霉素氨丁三醇(例如，)、甲氯芬那酸(例如，)、萘丁美酮(例如，)、萘普生(例如，等)、奥沙普秦(例如，)、吡罗昔康(例如，)、舒林酸(例如，)、托美丁(例如，等)、黄酮类化合物(例如，木犀草素、非瑟酮和芹菜素)、类固醇、抗组胺药、氯雷他定、茶碱、四唑硫蒽酮(Doxantrazole)、槲皮素、8-溴环AMP、色甘酸二钠、二丙酸倍氯米松、布地奈德、布地奈德/福莫特罗、氟替卡松、氟替卡松吸入粉、氟替卡松/沙美特罗、莫米松、莫米松/福莫特罗、色甘酸、奥马珠单抗、吸入型短效或长效β2-激动剂、白三烯调节剂和茶碱。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物和额外的一种或多种抗炎剂。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用与包含一种或多种抗炎剂的组合物组合的、包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物。
化学治疗剂
在一个实施方案中，本公开的方法可以包括施用与一种或多种化学治疗剂组合的组合物。化学治疗剂包括但不限于阿糖胞苷(ara-C)、道诺霉素、克拉屈滨(Leustatin、2-CdA)、细胞毒性剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、道诺霉素、阿霉素、长春新碱、长春碱、多柔比星(oxorubicin)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、阿糖孢苷(cytarabine)USP、环磷酰胺、雌莫司汀磷酸钠、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、丙卡巴肼、丝裂霉素、白消安、环磷酰胺、米托蒽醌、卡铂、顺铂、干扰素α-2a重组体、紫杉醇、替尼泊苷和链脲佐菌素)、细胞毒性烷化剂(例如，白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑或乙基磺酸)、烷化剂(例如，亮氨酸溶肉瘤素(asaley)、AZQ、BCNU、白消安、bisulphan、羧基邻苯二甲酸铂、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯脲霉素、顺铂、洛美松、氰基吗啉代阿霉素、克洛美松(cyclodisone)、环磷酰胺、二去水卫矛醇、氟多潘(fluorodopan)、庚磺胺(hepsulfam)、海恩酮、异环磷酰胺、美法仑、甲基CCNU、丝裂霉素C、米托唑胺、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺乙内酰脲芥、链脲霉素、替罗昔隆、四铂、噻替派、三乙烯三聚氰胺、尿嘧啶氮芥和Yoshi-864)、抗有丝分裂剂(例如，别秋水仙碱、软海绵素M、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、多拉司他汀10、美登素、根霉素、紫杉醇衍生物、紫杉醇、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱和硫酸长春新碱)、植物碱(例如，放线菌素D、博来霉素、L-天冬酰胺酶、伊达比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、光辉霉素、丝裂霉素、道诺霉素、VP-16-213、VM-26、诺维本和泰素帝)、生物制剂(例如，α干扰素、BCG、G-CSF、GM-CSF和白介素-2)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱、喜树碱衍生物和吗啉代阿霉素)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，米托蒽醌、氨萘菲特、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑并吖啶、盐酸比生群、道诺霉素、脱氧阿霉素、美诺立尔、N,N-二苄基道诺霉素、氧化蒽唑(oxanthrazole)、正定苯酰肼(rubidazone)、VM-26和VP-16)和合成物(例如，羟基脲、丙卡巴肼、o,p'-DDD、达卡巴嗪、CCNU、BCNU、顺式二氨二氯铂、米托蒽醌、CBDCA、左旋咪唑、六甲基三聚氰胺、全反式维甲酸、格列达和卟吩姆钠)。在一些实施方案中，在施用至少一种用于治疗癌症的抗增殖剂之前、期间或之后施用组合物。抗增殖剂为使细胞的增殖减少的化合物。抗增殖剂包括但不限于烷化剂、抗代谢物、酶、生物反应调节剂、其它药剂、激素和拮抗剂、雄激素抑制剂(例如，氟他胺和乙酸亮丙瑞林)、抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬及其类似物、托瑞米芬、屈洛昔芬和雷洛昔芬)。具体抗增殖剂的其它实例包括但不限于左旋咪唑、硝酸镓、格拉司琼、沙格司亭氯化锶-89、非格司亭、匹鲁卡品、右雷佐生和昂丹司琼。
组合物可以单独地或与包括细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂(antineoplastic agent)和抗血管生成剂的其它抗肿瘤剂(anti-tumor agent)组合施用。将细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂定义为攻击并杀死癌细胞的药剂。一些细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂为使肿瘤细胞中的遗传物质烷基化的烷化剂，例如，顺铂、环磷酰胺、氮芥、三亚甲基硫代磷酰胺、卡莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、贝卢斯汀(belustine)、乌拉莫司汀、氯苯匹嗪(chlomaphazin)和达卡巴嗪。其它细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂为肿瘤细胞的抗代谢物，例如，阿糖胞苷、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫唑嘌呤和丙卡巴肼。其它细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂为抗生素，例如，阿霉素、博来霉素、放线菌素、道诺霉素(daunorubicin)、光神霉素、丝裂霉素、丝裂霉素C和道诺霉素(daunomycin)。存在众多这些化合物商购可得的脂质体制剂。其它细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂为有丝分裂抑制剂(长春花生物碱)。这些包括长春新碱、长春碱和依托泊苷。其它细胞毒性剂/抗肿瘤形成剂包括泰素及其衍生物、L-天冬酰胺酶、抗肿瘤抗体、达卡巴嗪、氮杂胞苷、安吖啶、美法仑、VM-26、异环磷酰胺、米托蒽醌和长春地辛。
抗血管生成剂对于本领域技术人员而言是公知的。适合与本公开的组合物组合的抗血管生成剂包括抗VEGF抗体，其包括人源化和嵌合抗体、抗VEGF适体和反义寡核苷酸。其它已知的血管生成抑制剂包括血管抑素、内皮抑素、干扰素、白介素1(包括α和β)、白介素12、维甲酸以及金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2(TIMP-1和TIMP-2)的组织抑制剂。还可以使用包括例如雷佐生(一种具有抗血管生成活性的拓扑异构酶II抑制剂)等拓扑异构酶的小分子。
可以与组合物组合使用的其它抗癌剂包括但不限于：阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿可达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素、卡普睾酮、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、盐酸道诺霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、阿霉素、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯(enpromate)、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、艾托卜宁、盐酸法曲唑、法扎拉滨、芬维A胺(fenretinide)、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、盐酸伊立替康、乙酸兰瑞肽、来曲唑、乙酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)、乙酸甲地孕酮、乙酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、米托罗明、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、诺考达唑、诺加拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、司帕磷酸钠(sparfosate sodium)、司帕霉素、盐酸锗螺铵、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链脲佐菌素、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明(tirapazamine)、柠檬酸托瑞米芬、乙酸曲托龙、磷酸曲西立宾、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替哌、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂(zeniplatin)、净司他丁、盐酸佐柔比星。其它抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25-二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、阿的培诺(adecypenol)、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、胺美度克(amidox)、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix)、抗背侧形态形成蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮(antineoplaston)、反义寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、阿舒拉克林(asulacrine)、阿他美坦、阿莫司汀、阿新司汀1、阿新司汀2、阿新司汀3、阿扎司琼、阿扎托新(azatoxin)、阿萨太罗欣(azatyrosine)、巴卡亭III衍生物、巴览醇(balanol)、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟酚、苯甲酰十字孢碱、β内酰胺衍生物、β-阿莱西恩(beta-alethine)、β克拉霉素B(betaclamycin B)、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双吖丙啶基精胺、双奈法德、比曲特A(bistratene A)、比折来新、比锐来特(breflate)、溴匹立明、布度钛、丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)、卡泊三醇、钙磷酸结合蛋白C(calphostin C)、喜树碱衍生物、金丝雀痘IL-2、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑、羧基酰氨基三唑、CaRest M3、CARN 700、软骨源性抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、栗精胺、天蚕素B、西曲瑞克、二氢卟酚、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、顺-卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、科利霉素A、科利霉素B、康普瑞汀A4、康普瑞汀类似物、康纳京尼(conagenin)、卡倍西丁816(crambescidin 816)、克里斯奈托(crisnatol)、念珠藻素8、念珠藻素A衍生物、卡拉新A(curacin A)、环戊蒽醌、环铂(cycloplatam)、赛普霉素(cypemycin)、阿糖孢苷烷磷酯、溶细胞因子、细胞抑制素(cytostatin)、达昔单抗(dacliximab)、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、地多斯(didox)、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞苷、9-二氢紫杉醇、二氧黄溶霉素(dioxamycin)、二苯基螺莫司汀、多西他赛、二十二烷醇、多拉司琼、脱氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、倍癌霉素SA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯(elemene)、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法曲唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度(flavopiridol)、夫来折司汀、夫斯特隆、氟达拉滨、盐酸氟柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克、福美司坦、福司曲星、福莫司汀、德克萨斯卟啉钆(gadolinium texaphyrin)、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、庚磺胺、调蛋白(heregulin)、六亚甲基双乙酰胺、金丝桃素(hypericin)、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、咪唑并吖啶酮、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘代阿霉素、4-依波米醇、伊罗普拉、伊索拉定、异苯并唑(isobengazole)、异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)、伊他司琼、茉莉花内酯(jasplakinolide)、卡哈拉利德F(kahalalide F)、三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)、兰瑞肽、雷纳霉素、来格司亭、硫酸香菇多糖、来泊司汀(leptolstatin)、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、立索克林酰胺7(lissoclinamide 7)、洛铂、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、德卟啉镥(lutetium texaphyrin)、利索茶碱(lysofylline)、裂解肽(lytic peptides)、美坦辛、甘露抑素A(mannostatin A)、马立马司他(marimastat)、马索罗酚、乳腺丝抑蛋白(maspin)、基质溶素抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、麦尔巴隆(merbarone)、米特瑞林(meterelin)、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk(myobacterium cell wall sk)、莫哌达醇、多药耐药基因抑制剂、基于多肿瘤抑制基因1的疗法、氮芥抗癌剂(mustard anticancer agent)、印度洋海绵B(mycaperoxideB)、分枝杆菌细胞壁提取物、米普隆(myriaporone)、N-乙酰地那林、N-取代的苯甲酰胺、那法瑞林、纳格瑞替(nagrestip)、纳洛酮+戊唑辛、纳帕维(napavin)、那特平(naphterpin)、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈利膦酸、中性内肽酶、尼鲁米特、尼沙霉素(nisamycin)、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、奈土林(nitrullyn)、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、奥可斯酮(okicenone)、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、奥纳新(oracin)、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、厄诺霉素(oxaunomycin)、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、帕劳胺、棕榈酰基根霉素、帕米膦酸、人参炔三醇、帕诺米芬、帕拉贝新(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培门冬酶、培得星(peldesine)、戊聚糖多硫酸钠、喷司他丁、喷曲唑(pentrozole)、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、喷辛霉素(phenazinomycin)、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、毕西巴尼(picibanil)、盐酸匹鲁卡品、吡柔比星、吡曲克辛、普来司汀A、普来司汀B、纤溶酶原激活剂抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼松、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻蛋白激酶C抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素(purpurins)、吡唑并吖啶、吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate)、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法呢基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基化瑞替立汀、依替膦酸铼Re 186、根霉素、核糖酶、RII视黄酰胺、罗谷亚胺、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽、罗喹美克、鲁比吉农B1(rubiginone B1)、ruboxyl、沙芬戈、沙托品(saintopin)、SarCNU、肌肉叶绿醇A、沙格司亭、Sdi 1模拟物、司莫司汀、衰老源性抑制剂1、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、单链抗原结合蛋白、裂裥菌素(sizofuran)、索布佐生、硼卡钠、苯基乙酸钠、索维龙(solverol)、生长调节素结合蛋白、索纳明、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、穗霉素D、螺莫司汀、脾潘亭(splenopentin)、海绵抑素1、角鲨胺、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、司提皮酰胺(stipiamide)、基质溶解素抑制剂、硫福辛(sulfinosine)、强效血管活性肠肽拮抗剂、偏端霉素(suradista)、苏拉明、苦马豆素、合成糖胺聚糖、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、碲哌喃鎓(tellurapyrylium)、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯癸氧化物、tetrazomine、菌体胚素(thaliblastine)、硫可拉林、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、乙基红紫素锡(tin ethyletiopurpurin)、替拉扎明、二氯二茂钛、浅水海绵素(topsentin)、托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、维甲酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors)、酪氨酸激酶抑制剂(tyrphostins)、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦源性生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、替丁林B(variolin B)、载体系统、红细胞基因疗法、维拉雷琐、藜芦胺、维尔丁(verdins)、维替泊芬、长春瑞滨、长春沙丁(vinxaltine)、维他辛(vitaxin)、伏氯唑、扎诺特隆(zanoterone)、折尼铂、亚苄维(zilascorb)、和净司他丁斯酯。在一个实施方案中，抗癌药物为5-氟脲嘧啶、泰素或亚叶酸。
抗病毒剂
本公开设想了与抗病毒剂组合的如本文中所述的包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物的组合物。抗病毒剂包括但不限于病毒脱壳抑制剂(例如，金刚烷胺和金刚乙胺)、逆转录酶抑制剂(例如，阿昔洛韦、齐多夫定和拉米夫定)；靶向整合酶的药剂；阻断转录因子向病毒DNA的附着的药剂；影响翻译的药剂(例如，反义分子)(例如，福米韦生)；调节翻译/核糖酶功能的药剂；蛋白酶抑制剂；病毒组装调节剂(例如，利福平)；抗逆转录病毒药物，如，例如，核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如，叠氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑、奈韦拉平)；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂；以及防止病毒颗粒的释放的药剂(例如，扎那米韦和奥司他韦)、阿巴卡韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比多尔、阿扎那韦、替拉依(atripla)、boceprevirertet、西多福韦、可比韦、地瑞那韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸(fosfonet)、更昔洛韦、伊巴他滨、伊姆诺韦(imunovir)、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、各种干扰素(例如，聚乙二醇干扰素α-2a)、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、甲吲噻腙(methisazone)、奈非那韦、奈沙韦(nexavir)、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、拉替拉韦(raltegravir)、利巴韦林、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、司他夫定、特拉匹韦、替诺福韦、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯(trizivir)、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、维拉米定和扎西他滨。
生物药剂
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用与一种或多种生物药物组合的、包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物。本公开设想的示例性生物药物包括但不限于依那西普英夫利昔单抗阿普斯特和阿达木单抗在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物和额外的一种或多种生物药剂。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用与包含一种或多种生物药剂的组合物组合的、包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物。
其它药剂
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物和额外的一种或多种其它治疗剂。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用与包含一种或多种其它治疗剂的组合物组合的、包含至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体的组合物。设想用于根据本公开的方法来施用的其它治疗剂包括但不限于罗非昔布、塞来昔布、叶酸(folic acid)、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、乙酸甲泼尼龙、肠胃外金(parenteral gold)、口服金(oral gold)、吲哚美辛、羟氯喹、硫酸羟氯喹、舒林酸、泼尼松、增强型二丙酸倍他米松(betamethasone dipropaugmented)、叶酸盐(folate)、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三醇、环孢素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、硫酸葡萄糖胺、硫代苹果酸金钠、酒石酸氢可酮/扑热息痛、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、KDR的小分子抑制剂(ABT-123)、Tie-2的小分子抑制剂、丙酸氯倍他索、曲安奈德、卤倍他索丙酸酯、他扎罗汀、醋酸氟轻松、增强型二丙酸倍他米松、氟轻松、缩丙酮(acetonide)、阿维A(acitretin)、焦油洗发水(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德、煤焦油、二醋酸二氟拉松、叶酸盐、乳酸、甲氧沙林、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒霜、水杨酸、哈西奈德、蒽林、氯可托龙新戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、吡美莫司润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/乳酸钠(na lact)、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂(soap)/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、阿法西普、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、阿仑单抗、屈大麻酚、Unimed、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶(fampridine)、乙酸格拉替雷、那他珠单抗、西那必多(sinnabidol)、a-免疫因子(immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉古林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)MBP-8298、美索普兰(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗IL-6受体抗体、神经素(neurovax)、吡非尼酮(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-R1、CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、CDP 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb(Peptech)、CNTO 148(戈利木单抗；Medarex和Centocor，参见WO 02/12502)、和阿达木单抗(Humira.RTM.Abbott实验室，一种人抗TNF mAb，在美国专利号6,090,382中记载为D2E7)。可以用于本公开的其它TNF抗体记载于美国专利号6,593,458、6,498,237、6,451,983和6,448,380中，其各自通过引用并入本文，他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂、IL-4激动剂、人源化IL-6抗体托珠单抗、类固醇(例如，地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、曲安奈德、氟米龙和二氟泼尼酯)、雷帕霉素、兰帕利珠单抗、氟轻松缩丙酮(fluocinolone acetatonide)、macuCLEAR滴眼剂、骨髓CD34干细胞、其它干细胞、雷珠单抗、溴莫尼定、LFG316、盐酸依舒司他、西罗莫司、克帕松(copaxone)、其它滴眼剂、AL-78898A和依库珠单抗。
施用
本公开的组合物向受试者的施用可以使用已知的过程、以对于治疗或预防疾病或病症有效的剂量和时间段在受试者中进行。达到治疗效果所需的治疗性化合物的有效量可以根据例如受试者中疾病或病症的状态、受试者的年龄、性别和体重等因素而变化。
给药方案可能会影响有效量的构成。此外，组合物的剂量可以如由治疗或预防情况的紧急程度所指示的按比例增加或减少。本公开的治疗性化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约1至约5,000mg/kg体重/天。有效剂量可以为1mg～10mg活性组分/kg体重/次，并且可以为20jig～10mg组分/kg体重/次。治疗性化合物可以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天施用一次。有效治疗的剂量数可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10。
本领域普通技术人员能够研究相关因素并且确定治疗性化合物的有效量而无需过度实验。
可以改变本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得可有效达到对于特定受试者、组合物和给药方式而言期望的治疗反应而不对受试者产生毒性的活性成分的量。特别地，所选择的剂量水平将取决于各种各样的因素，包括所使用的特定化合物的活性、给药时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与该化合物组合使用的其它药物、化合物或材料、所治疗的受试者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病史、以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的例如医师或兽医等医生可以容易地确定和开具所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以使药物组合物中使用的本公开的化合物的剂量以低于为达到期望的治疗效果所需剂量的水平开始，并且逐渐增加剂量直至达到期望的效果。
用于给药的组合物可以在如下的范围内：约1mg至约10,000mg、约20mg至约9,500mg、约40mg至约9,000mg、约75mg至约8,500mg、约150mg至约7,500mg、约200mg至约7,000mg、约3050mg至约6,000mg、约500mg至约5,000mg、约750mg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约50mg至约1,000mg、约75mg至约900mg、约100mg至约800mg、约250mg至约750mg、约300mg至约600mg、约400mg至约500mg、以及其间的任何和所有完整或部分增量。
在一些实施方案中，本公开的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方案中，本文中所述组合物中使用的本公开的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg、以及其间的任何和所有完整或部分增量。
在一个实施方案中，治疗方案包括每日施用组合物。在一个实施方案中，治疗方案包括每日至少一次施用短链脂肪酸，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年或超过1年。在一个实施方案中，治疗方案包括每日三次施用短链脂肪酸，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年或超过1年。在一个实施方案中，治疗方案包括在出现疾病或病症时每日至少一次施用包含短链脂肪酸、短链脂肪酸前体、短链脂肪酸生物合成前体或其组合的组合物。
在一个实施方案中，治疗方案包括每日口服短链脂肪酸。在一个示例性实施方案中，每天3次施用600mg丁酸盐(总计1800mg/天)，持续至少一周。在一个实施方案中，治疗方案包括每天3次口服两粒含有600mg丁酸盐的丁酸盐胶囊(总计3600mg/天)，持续至少一周。在一个实施方案中，治疗方案包括每天3次口服两粒含有600mg丁酸盐的丁酸盐胶囊(总计3600mg/天)，持续至少一周，此后每天3次口服含有600mg丁酸盐的丁酸盐胶囊(总计1800mg/天)，持续至少一周。
如本文中所述，向个体施用组合物使得可以在个体中诱导耐受性、增强肠道屏障完整性和减轻炎症。该方法包括向个体施用本文中所述的组合物。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种SCFA或SCFA衍生物。将组合物以足够的量施用于个体以产生诱导耐受性、增强肠道屏障和减轻炎症的期望的效果。
施用组合物是否诱导耐受性可以通过使用以下中的至少一者的增加或增强作为指标来确定：调节性T细胞(Treg)的数量、结肠的T细胞群中Treg的比例、Treg的功能或Treg的标志物的表达。一种具体方法是测量例如活组织切片或血液样品等患者样品中表达Foxp3的Treg的计数或百分比、IL-10表达的促进(增强)、CTLA4表达的促进(增强)、IDO表达的促进(增强)或IL-4表达的抑制作为诱导调节性T细胞的增殖或累积的指标。施用组合物是否增强屏障功能可以通过使用由肠上皮细胞产生的活性形式TGF-β和/或紧密连接相关蛋白的增加作为指标来确定。施用组合物是否减轻炎症可以通过使用例如IL-10和/或TGF-β等抗炎细胞因子的产生增加或例如IL-4等促炎细胞因子的产生减少作为指标来确定。
在一些实施方案中，本文中公开了调节细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子为促炎细胞因子。细胞因子的非限制性实例包括：TNFα、IFNγ、IL-17A、IL-21、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31和MIP-3α。
在一些实施方案中，短链脂肪酸(SCFA)调节多种细胞信号转导蛋白，包括但不限于IL-18、TLR3、IFN-γ、TNFα、TGF-β、MyD88、PI3K/Akt、JAK/STAT、Smad 2/3、Smad 4、IL-10、Notch、hedgehog、Wnt(β-连环蛋白)、基质金属蛋白酶9和10、金属蛋白酶的组织抑制剂、nodal和NF-κB信号转导。在一些实施方案中，由SCFA调节的信号转导蛋白调节生物学途径或过程，包括但不限于炎症、免疫、增殖、分化、凋亡、肿瘤形成、DNA的转录、细胞因子产生、细胞存活、血管生成、纤维形成以及细胞对例如应激、细胞因子、自由基、重金属和紫外线照射等刺激的反应。
在一些实施方案中，本文中公开的方法包括治疗医学疾病或病症或者降低罹患医学疾病或病症的可能性，所述医学疾病或病症的特征在于IL-18、TLR3、IFN-γ、TNFα、TGF-β、MyD88、PI3K/Akt、JAK/STAT、Smad 2/3、Smad 4或IL-10信号转导中至少一种的水平升高或异常表达。在一些实施方案中，本文中公开的方法包括治疗医学疾病或病症或者降低罹患医学疾病或病症的可能性，所述医学疾病或病症的特征在于NF-κB信号转导的水平降低或异常表达。
检测此类表达的方法包括用于检测转录水平的基因表达的northern印迹法、RT-PCR和斑点印迹法；用于检测翻译水平的基因表达的ELISA、放射免疫测定法、免疫印迹法、免疫沉淀法和流式细胞术。可以用于测量此类指标的样品包括从个体获得的组织和体液，例如血液、活组织切片或粪便样品。
与其它药剂组合
本公开还涉及与一种或多种其它药剂组合来治疗或预防如上所述的疾病或病症的方法。
该组合可以在单一制剂中或者可以是分开的并且依序施用(首先是包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子的组合物、然后是包含其它药剂的组合物，或者首先是包含其它药剂的组合物、然后是包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子的组合物)。在一些实施方案中，可以在向受试者施用包含至少一种其它药剂的组合物之前约30秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周向受试者施用至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子。在其它实施方案中，可以在向受试者施用包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子的组合物之前约30秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周向受试者施用包含至少一种其它药剂的组合物。
在一个实施方案中，本公开提供将这些药剂中的至少一种或其生物活性衍生物与至少一种短链脂肪酸(SCFA)或其生物活性衍生物或前体组合施用作为用于在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的疗法的一般概念。在一个实施方案中，组合物包含这些药剂中的至少一种或其生物活性衍生物以及至少一种SCFA或其生物活性衍生物或前体。
在一些实施方案中，免疫应答可以增加约0.5倍至约15倍、约0.5倍至约10倍或约0.5倍至约8倍。可选地，施用至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子与检查点抑制剂的组合的受试者中的免疫应答可以增加至少约0.5倍、至少约1.0倍、至少约1.5倍、至少约2.0倍、至少约2.5倍、至少约3.0倍、至少约3.5倍、至少约4.0倍、至少约4.5倍、至少约5.0倍、至少约5.5倍、至少约6.0倍、至少约6.5倍、至少约7.0倍、至少约7.5倍、至少约8.0倍、至少约8.5倍、至少约9.0倍、至少约9.5倍、至少约10.0倍、至少约10.5倍、至少约11.0倍、至少约11.5倍、至少约12.0倍、至少约12.5倍、至少约13.0倍、至少约13.5倍、至少约14.0倍、至少约14.5倍、或至少约15.0倍。
在又一些其它可选的实施方案中，施用至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子与检查点抑制剂的组合的受试者中的免疫应答可以增加约50％至约1500％、约50％至约1000％、或约50％至约800％。在其它实施方案中，施用至少一种SCFA或含有SCFA部分的分子与检查点抑制剂的组合的受试者中的免疫应答可以增加至少约50％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约350％、至少约400％、至少约450％、至少约500％、至少约550％、至少约600％、至少约50％、至少约700％、至少约750％、至少约800％、至少约850％、至少约900％、至少约950％、至少约1000％、至少约1050％、至少约1100％、至少约1150％、至少约1200％、至少约1250％、至少约1300％、至少约1350％、至少约1450％、或至少约1500％。
免疫疗法
在一个实施方案中，本公开提供一种用于在受试者个体(个体)中刺激、引发或增强免疫应答的方法，其包括向受试者施用与包含SCFA或含有SCFA部分的化合物的组合物组合的免疫治疗剂。在一个实施方案中，受试者可以处于患有疾病的风险、被诊断为患有疾病、先前已经针对疾病进行过治疗、或者同时使用治疗方法(例如，不包括使用本文中所述的组合物的治疗方法)针对该疾病进行治疗。本公开部分地基于如下发现：施用至少一种短链脂肪酸(SCFA)可以有效作为用于治疗或预防与癌症的免疫疗法相关的不良反应的治疗途径。预期使用包含至少一种SCFA的组合物的治疗的治疗效果不会显著干扰免疫疗法的益处，但是会治疗或预防与癌症的免疫疗法相关的不期望的不良反应。因此，在一个实施方案中，本公开涉及包含至少一种SCFA的组合物，其用作用于治疗或预防与癌症的免疫疗法相关的不良反应的治疗药物。
在一个实施方案中，本公开提供通过向有需要的受试者施用如本文中公开的包含SCFA或含有SCFA部分的化合物的组合物、任选地与至少一种其它药剂或疗法组合来治疗、抑制、预防或减少与癌症免疫疗法相关的不良反应的方法。可以使用本公开的方法治疗的与癌症免疫疗法相关的不良反应包括但不限于细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、在靶/脱肿瘤识别(on-target/off-tumor recognition)、过敏性反应、移植物抗宿主病(GVHD)、脱靶抗原识别和巨噬细胞活化综合征(MAS)。在一个实施方案中，本公开提供用于治疗、抑制、预防或减少与癌症免疫疗法相关的不良反应相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文中公开的包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物的组合物。在一个实施方案中，不良反应包括多种不良反应的组合。
在一个实施方案中，遭受与癌症的免疫疗法相关的不良反应的受试者为人类。在一个实施方案中，遭受与癌症的免疫疗法相关的不良反应的受试者为非人类动物。
在一个实施方案中，为了刺激免疫应答，向受试者个体施用(i)至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物和(ii)至少一种免疫治疗剂。通常，至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物和免疫治疗剂的施用会以疫苗的形式或者以疫苗方案施用。可以将至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物和免疫治疗剂约同时施用于受试者个体，或者可以分开和/或依序施用。
可以根据本公开的方法施用的免疫治疗剂包括但不限于一种或多种癌抗原、一种或多种源自与癌症相关的病毒的抗原、和抗癌抗体。
癌抗原可以为(a)可以在恶性细胞上发现的细胞表面抗原、(b)可以在恶性细胞内部发现的抗原、或(c)肿瘤细胞生长的介质。术语“癌抗原”是指(i)肿瘤特异性抗原、(ii)肿瘤相关抗原、(iii)表达肿瘤特异性抗原的细胞、(iv)表达肿瘤相关抗原的细胞、(v)肿瘤上的胚胎抗原、(vi)自体肿瘤细胞、(vii)肿瘤特异性膜抗原、(viii)肿瘤相关膜抗原、(ix)生长因子受体、(x)生长因子配体、和(xi)任何其它类型的与癌症相关的抗原或抗原呈递细胞或物质。
癌抗原可以为细胞、蛋白质、肽、融合蛋白、编码肽或蛋白质的DNA、编码肽或蛋白质的RNA、糖蛋白、脂蛋白、磷蛋白、碳水化合物、脂多糖、脂质、其中两种以上的化学连接的组合、其中两种以上的融合物、或其中两种以上的混合物。在另一实施方案中，癌抗原为包含约6至约24个氨基酸、约8至约20个氨基酸、约8至约12个氨基酸、约8至约10个氨基酸、或约12至约20个氨基酸的肽。在一个实施方案中，癌抗原为具有MHC I类结合基序或MHC II类结合基序的肽。在另一实施方案中，癌抗原包含对应于一种或多种细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表位的肽。
在一个实施方案中，本公开提供通过向有需要的受试者施用如本文中公开的包含SCFA或含有SCFA部分的化合物的组合物、任选地与至少一种免疫治疗剂组合来治疗、抑制、预防或减少与癌症免疫疗法相关的不良反应的方法。
在一个实施方案中，免疫疗法为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。在一些实施方案中，在用于治疗癌症的CAR-T疗法之前、期间或之后施用组合物，用于治疗或预防至少一种与CAR-T疗法相关的不良反应。可由本公开的组合物治疗和/或预防的特定不良反应包括但不限于：细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、在靶/脱肿瘤识别、过敏性反应、移植物抗宿主病(GVHD)、脱靶抗原识别和巨噬细胞活化综合征(MAS)。现有或正在开发的对这些不良反应的治疗或预防包括药理免疫抑制(即，IL-6R阻断剂、全身性皮质类固醇例如地塞米松、单克隆抗体、使用例如环磷酰胺等药剂的淋巴细胞清除化学疗法)、自杀基因或清除基因(即，杀死CAR-T细胞)和靶向激活(即，用药物或其它药剂条件性激活CAR-T细胞)。因此，在一个实施方案中，将本公开的治疗组合物与至少一种其它策略结合以减少、预防、治疗或改善一种或多种与癌症的免疫疗法相关的不良反应。在一个实施方案中，本公开提供用于治疗或预防与癌症的免疫疗法相关的不良反应的发作的组合物。在一个实施方案中，组合物包含至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物。在一个实施方案中，免疫疗法包括CAR-T疗法。在另一实施方案中，免疫疗法包括涉及至少一种其它抗癌组合物的疗法。在一些实施方案中，在化学疗法之前、期间或之后施用组合物，用于治疗癌症。
在一个实施方案中，将包含至少一种SCFA的组合物与化学疗法并行施用：CAR-T细胞输注之前数天(仅SCFA)以及CAR-T细胞输注之后长达数周(与相对于仅经历化学疗法的受试者水平降低的化学治疗剂组合的SCFA)。
药物组合物
本公开包括包含一种或多种本公开的组合物的药物组合物。本文中所述的药物组合物的制剂可以通过药理学领域中已知或今后开发的任何方法来制备。通常，此类制备方法包括使活性成分与载体或一种或多种其它辅助成分结合、然后如果必要或需要将产品成形或包装为所需的单剂量单位或多剂量单位的步骤。
所述组合物可以根据预期用途和应用包含其它医用药剂、药物制剂、载体、缓冲剂、佐剂、分散剂和稀释剂等。
合适的药用载体、赋形剂和/或稀释剂的非限制性实例包括：树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或其混合物。
用于液体制剂的药学上可接受的载体为水性或非水性溶液、悬浮液、乳液或油。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯例如油酸乙酯。油的实例为动物、植物或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、橄榄油、葵花籽油、姜黄油、鱼肝油、其它海洋油或来自牛奶或鸡蛋的脂质。
水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液例如油/水乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含此类载体的组合物可以通过公知的常规方法来配制。合适的载体可以包括在与本公开的生物活性化合物结合时保留生物活性的任何材料。用于肠胃外给药的制剂可以包括无菌水性或非水性溶液剂、混悬剂和乳剂。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、和可注射的有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外溶媒可以包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发性油。静脉内溶媒可以包括流体和营养补充剂、和电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)等。还可以存在防腐剂和其它添加剂，包括例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。此外，本公开的药物组合物可以包含蛋白质载体，如，例如，血清白蛋白或免疫球蛋白。
本文中提供的药物组合物也可以作为控释组合物(即，活性成分在施用之后经一段时间释放的组合物)施用。控释或持续释放组合物包括在亲脂性储库(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一实施方案中，组合物为速释组合物，即，所有活性成分在施用之后立即释放的组合物。
此外，可以将各种实施方案中根据本公开和如本文中所述的药物组合物或者包含所述化合物的组合物混合至食品、功能性食品、饮品、药用食品中来施用。
虽然本文中提供的药物组合物的描述主要涉及适合于对人类进行符合伦理的给药的药物组合物，但是，技术人员将理解，此类组合物通常适合于对所有种类的动物进行给药。对适合于对人类进行给药的药物组合物进行修饰以使组合物适合于对各种动物进行给药是众所周知的，并且普通兽医药理学家仅需进行普通实验(如果有的话)即可以设计和进行此类修饰。设想了施用药物组合物的受试者包括但不限于人类和其它灵长类动物、哺乳动物(包括商业相关的哺乳动物，例如非人类灵长类动物、牛、猪、马、羊、猫和犬)、非哺乳动物和其它兽医应用。
可以将可用于本公开的方法的药物组合物以适合于眼部、口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、肺部、鼻内、口腔、瘤内、硬膜外、脑内、脑室内或其它给药途径的制剂来制备、包装或销售。其它设想的制剂包括计划的纳米颗粒、脂质体制剂、含有活性成分的重封合红细胞(resealed erythrocytes)和基于免疫的制剂。
可以将药物组合物以单个单位剂量或以众多的单个单位剂量来大量制备、包装或销售。如本文中所使用的，“单位剂量”为包含预定量活性成分的药物组合物的离散的量。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量或者此类剂量的方便的分数，如，例如，此类剂量的二分之一或三分之一。
药物组合物中的活性成分、药学上可接受的载体和任何其它成分的相对量将取决于所治疗的受试者的特性(identity)、体型和病况并且进一步取决于施用组合物的途径而变化。举例来说，组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
除了活性成分以外，药物组合物可以进一步包含一种或多种额外的药物活性剂。
药物组合物的控释或持续释放制剂可以使用常规技术来制备。
药物组合物还包括营养组合物例如用于口服食用并且任选地用于肠内吸收的口服营养组合物，其中营养组合物包含本公开的化合物。因此，在一个实施方案中，本公开涉及营养制剂组合物(nutraceutical composition)。
如果将营养组合物配制为口服给药，则组合物可以为液体口服营养补充剂(例如，不完全喂养)或完全喂养。以该方式，营养组合物可以以任何已知形式施用，所述形式包括例如片剂、胶囊、液体、咀嚼片、软胶囊、囊剂(sachet)、散剂、糖浆、液体混悬剂、乳剂、婴儿配方奶粉和方便剂型的溶液。
营养配方涵盖任何营养全面的配方或补充配方(例如，营养补充剂)。如本文中所使用的，“营养全面”优选为如下的营养产品，所述营养产品包含足够种类和水平的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，足以作为其所施用于的受试者的唯一营养来源。患者可以从此类全面营养组合物得到他们100％的营养需求。根据一个实施方案，营养配方为提供补充营养的补充配方。“补充配方”可能不是营养全面的，但是优选包含特定的营养素，所述营养素例如与体育锻炼结合进一步支持本公开的有益效果和/或解决受试者的特定或额外需求。
营养配方可以为普遍适用的营养配方，例如适于特定年龄的受试者，例如针对儿童的配方，但是其也可以为例如针对老年患者的配方、针对重症监护患者的配方、或针对患有特定疾病的患者的特别适配的配方。任何营养配方均可重构，即，例如以基本干燥的形式(例如粉末形式)或液体配方形式的方便饮品存在。适合于肠胃外给药的药物组合物的制剂包含与药学上可接受的载体例如无菌水或无菌等渗盐水组合的活性成分。此类制剂可以以适合于推注给药或连续给药的形式来制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂型(例如在安瓿中或在包含防腐剂的多剂量容器中)来制备、包装或销售。用于肠胃外给药的制剂包括但不限于混悬剂、溶液剂、在油性或水性溶媒中的乳剂、糊剂和可植入的持续释放或可生物降解制剂。此类制剂可以进一步包含一种或多种额外的成分，包括但不限于助悬剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外给药的制剂的一个实施方案中，将活性成分以干燥(即，粉末或颗粒)形式提供，以用于在肠胃外施用重构组合物之前用合适的溶媒(例如，无菌无热原水)重构。
药物组合物可以以无菌可注射水性或油性悬浮液或溶液的形式来制备、包装或销售。该悬浮液或溶液可以根据已知技术来配制，并且除了活性成分以外还可以包含额外的成分例如本文中所述的分散剂、润湿剂或助悬剂。例如，此类无菌可注射制剂可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如水或1,3-丁二醇来制备。其它可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏液、等渗氯化钠溶液和不挥发性油例如合成的单甘油酯或二甘油酯。其它有用的可肠胃外给药的制剂包括以微晶形式包含活性成分的制剂、以脂质体制剂包含活性成分的制剂、或包含活性成分作为可生物降解的聚合物系统的组分的制剂。用于持续释放或植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合物或疏水性材料例如乳剂、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。
如本文中所述的本公开的组合物可以用作完整食品、食品的组分、膳食补充剂或膳食补充剂的一部分、饲料添加剂，并且可以为液体、半固体或固体形式。另外，如本文中所述的本公开的组合物可以为药物组合物的形式。本公开的组合物、膳食补充剂、食品、婴儿食品、饲料添加剂和/或药物组合物可以有利地用于促进个体的健康的方法。
如上所述，组合物可以为液体、半固体或固体形式。例如，组合物可以以片剂、凝胶袋(gel packs)、胶囊、明胶胶囊、调味饮品、可以重构为此类饮品的粉末、烹饪油、色拉油或调味汁、酱汁、糖浆、蛋黄酱或人造黄油等来施用。此外，本公开的食品和膳食补充剂等可以包括但不限于乳制品、婴儿食品、婴儿配方奶粉、饮料、能量棒、粉末、食物顶料(foodtopping)、饮品、谷物、冰淇淋、糖果、零食混合物、烘焙食品和油炸食品。本公开的饮料包括但不限于能量饮品、营养饮品、冰沙、运动饮品、橙汁和其它果汁饮品。本公开的能量棒包括但不限于代餐、营养棒、零食棒、能量棒和挤压棒(extruded bar)等。本公开的乳制品包括但不限于酸奶、酸奶饮品、奶酪和牛奶。
本公开的食品或膳食补充剂可以进一步包含草药、草药提取物、真菌提取物、酶、纤维来源、矿物质和维生素。本公开的微藻油和微藻生物质可以用于治疗用途和非治疗用途的组合物。因此，本公开的组合物、食品和动物饲料添加剂可以用于治疗或非治疗目的。
旨在口服给药的组合物可以根据任何已知的用于制造膳食补充剂或药物制剂的方法来制备，并且此类组合物可以包含至少一种选自由例如甜味剂或调味剂等味觉改善物质、稳定剂、乳化剂、着色剂和防腐剂组成的组中的添加剂，从而提供饮食或药物上可口的制剂。组合物中也可以包含来自任何生理上可接受的来源的维生素、矿物质和微量元素。
本公开的药物组合物以治疗有效量包含本公开的所述组合物。组合物可以额外包含处方药或非处方药。这些组合可以有利地产生以下效果中的一种或多种：(1)加和益处和/或协同益处；(2)减少在不存在所述制剂的情况下与使用处方药相关的副作用和/或不良反应；和/或(3)与在不存在所述制剂的情况下所需的处方药的量相比，能够降低处方药的剂量。
本公开的活性剂可以以其药学上可接受的盐的形式来制备。如由本领域技术人员所理解的，药学上可接受的盐为保留母体化合物的所需生物学活性并且不产生不期望的毒性作用的盐。如本文中定义的“药学上可接受的盐”包括所公开的SCFA或含有SCFA部分的化合物的衍生物(其中通过制成母体化合物的羧酸根基团的无毒盐来修饰母体化合物)，并且进一步指此类化合物的药学上可接受的水合物和溶剂化物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于SCFA的羧酸基团的无机酸盐或有机酸盐。例如，常规的无毒酸盐包括源自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等无机酸的那些；以及由例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸和HOOC--(CH2)n--COOH(其中n为0-4)等有机酸制备的盐。其它合适的盐的列表可以参见例如Remington's PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第1418页(1985)。在一些实施方案中，SCFA可以以SCFA的羧酸与1至6个碳的支链或非支链烷基醇的酯存在。例如，SCFA可以以乙酯、丙酯、丁酯、异丙酯、叔丁酯、戊酯或己酯存在。可以根据已知的药学技术来配制活性剂用于给药。参见，例如，Remington,The Science And Practice of Pharmacy(第9版，1995)。在根据本公开的药物组合物的制造中，通常将活性剂(包括其生理学上可接受的盐)与尤其是可接受的载体混合。当然，载体必须是从与制剂中的任何其它成分相容的角度来看可接受的并且必须对受试者无害。载体可以为固体或液体或二者，并且可以与活性剂配制为单位剂量制剂，例如，可以包含0.01重量％或0.5重量％至95重量％或99重量％或者0.01重量％和99重量％之间的任意值的活性剂的片剂。可以将一种或多种活性剂引入组合物，所述组合物可以通过任何公知的药学技术来制备，包括将任选包括一种或多种辅助成分的组分混合。此外，如上所述，载体可以不含防腐剂。
在一些实施方案中，活性剂包含下限范围为约0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％和10重量％至上限范围为约10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％、36重量％、37重量％、38重量％、39重量％、40重量％、41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％、54重量％、55重量％、56重量％、56重量％、57重量％、58重量％、59重量％、60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％和100重量％的组合物。在一些实施方案中，活性剂包含约0.05重量％至约大于99重量％的组合物。
根据本公开的实施方案的药物组合物通常配制用于口服或局部(即，皮肤、眼部和粘膜表面)给药，其中任意给定情况下最合适的途径取决于所治疗病况的性质和严重程度以及所使用的特定活性剂的性质。
局部制剂
本公开的组合物和包含所述化合物的药物组合物可以局部施用，并且因此以适合于局部给药的形式(即，作为pH平衡的乳膏制剂)配制。药物局部给药的一个障碍是表皮的角质层。角质层是由蛋白质、胆固醇、鞘脂、游离脂肪酸和各种其它脂质构成的高抗性层，并且包含角质化细胞和活细胞。限制化合物通过角质层的渗透速率(通量)的因素之一为可以负载或施涂至皮肤表面上的活性物质的量。每单位面积的皮肤施涂的活性物质的量越大，则皮肤表面和皮肤下层之间的浓度梯度越大，进而活性物质通过皮肤的扩散力越大。因此，在所有其它条件相同的情况下，与具有较小浓度的制剂相比，包含较大浓度的活性物质的制剂更可能导致活性物质通过皮肤渗透，并且以更恒定的速率渗透。
适合于局部给药的制剂包括但不限于液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油或油包水乳剂(例如乳膏剂、软膏剂或糊剂)以及溶液剂或混悬剂。此外，适合于局部给药的制剂可以为乳膏剂和液体的形式，包括例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、吸入剂、喷雾剂、摩丝、油剂、凝胶剂和固体等。可局部给药的制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可能会高达活性成分在溶剂中的溶解极限。用于局部给药的制剂可以进一步包含一种或多种本文中所述的额外的成分。
可以使用渗透促进剂。这些物质提高药物穿过皮肤的渗透速度。本领域中典型的促进剂包括乙醇、单月桂酸甘油酯、PGML(聚乙二醇单月桂酸酯)和二甲基亚砜等。其它促进剂包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮。一种用于一些组合物的局部递送的可接受的溶媒可以包含脂质体。脂质体的组成及其用途是本领域已知的(例如，参见美国专利No.6,323,219)。
在可选的实施方案中，可以将局部活性药物组合物任选地与其它成分例如佐剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、发泡剂、润湿剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂和防腐剂等组合。在另一实施方案中，渗透或穿透促进剂包含在组合物中，并且相对于缺少渗透促进剂的组合物在改善活性成分经皮穿透进入并通过角质层方面是有效的。包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮的各种渗透促进剂是本领域技术人员已知的。在另一方面，组合物可以进一步包含水溶增溶剂(hydrotropicagent)，其用于增加角质层的结构中的紊乱，从而使得穿过角质层的转运增加。例如异丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸钠等各种水溶增溶剂是本领域技术人员已知的。
局部活性药物组合物应当以可有效产生期望的变化的量来应用。如本文中使用的，“有效量”意指足以覆盖需要改变的皮肤表面区域的量。在各种实施方案中，活性化合物可以以组合物的重量体积的约0.0001％至约15％、组合物的约0.0005％至约5％或组合物的约0.001％至约1％的量存在。此类化合物可以是合成的或天然来源的。
口服制剂
本公开的组合物和包含所述化合物的药物组合物可以口服施用，并且因此以适合于口服给药的形式(即，作为固体或液体制剂)配制。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂和微丸(pellets)等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂和油剂等。如果以胶囊剂的形式配制，除了活性化合物和惰性载体或稀释剂以外，本公开的组合物还包含硬明胶胶囊。在一个实施方案中，用于口服给药的制剂为肠溶包衣定时释放胶囊(time release capsule)。
适合于口服给药的制剂可以以各自包含预定量活性化合物的离散的单位例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂等存在；作为散剂或颗粒剂存在；作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂存在；或者作为水包油或油包水乳剂存在。此类制剂可以通过任何合适的药学方法来制备，所述方法包括使活性化合物与合适的载体(其可以包含一种或多种如上所述的辅助成分)结合。通常，通过将活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀且紧密地混合、然后根据需要将所得混合物成形来制备本公开的制剂。例如，可以通过将包含活性化合物的粉末或颗粒任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式的化合物(例如粉末或颗粒)来制备压制片剂。可以通过在合适的机器中对用惰性液体粘合剂润湿的粉末状化合物进行模制来制成模制片剂。
用于其它给药途径的制剂
本公开的组合物和包含所述化合物的药物组合物还可以鼻内(即，通过吸入)施用，并且因此可以以适合于鼻内给药的形式(即，作为气雾剂或液体制剂)配制。
本公开的组合物还可以例如配制用于肠胃外给药。适合于肠胃外给药的药物组合物的制剂包含与药学上可接受的载体例如无菌水或无菌等渗盐水组合的活性成分。此类制剂可以以适合于推注给药或连续给药的形式来制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂型(例如在安瓿中或在包含防腐剂的多剂量容器中)来制备、包装或销售。用于肠胃外给药的制剂包括但不限于混悬剂、溶液剂、在油性或水性溶媒中的乳剂、糊剂和可植入的持续释放或可生物降解制剂。此类制剂可以进一步包含一种或多种额外的成分，包括但不限于助悬剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外给药的制剂的一个实施方案中，活性成分以干燥(即，粉末或颗粒)形式提供，以用于在肠胃外施用重构组合物之前用合适的溶媒(例如，无菌无热原水)重构。
药物组合物可以以无菌可注射水性或油性悬浮液或溶液的形式来制备、包装或销售。该悬浮液或溶液可以根据已知技术来配制，并且除了活性成分以外还可以包含额外的成分例如本文中所述的分散剂、润湿剂或助悬剂。例如，此类无菌可注射制剂可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如水或1,3-丁二醇来制备。其它可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏液、等渗氯化钠溶液和不挥发性油例如合成的单甘油酯或二甘油酯。其它有用的可肠胃外给药的制剂包括以微晶形式包含活性成分的制剂、以脂质体制剂包含活性成分的制剂、或包含活性成分作为可生物降解的聚合物系统的组分的制剂。用于持续释放或植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合物或疏水性材料例如乳剂、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。制剂使用由被认为安全且有效的材料构成的药学上可接受的“载体”来制备并且可以施用于个体而不引起不期望的生物学副作用或不需要的相互作用。“载体”是药物制剂中存在的一种或多种活性成分以外的所有组分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和包衣组合物。
“载体”还包括包衣组合物的所有组分，其可以包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。延迟释放制剂可以如例如“Pharmaceutical dosage form tablets”，Liberman等人编(New York,Marcel Dekker,Inc.,1989)、“Remington--The science and practiceof pharmacy”，第20版，Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000和“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems”，第6版，Ansel等人(Media,Pa.:Williams and Wilkins,1995)等参考文献中所述来制备，所述参考文献提供关于用于制备片剂、胶囊剂以及片剂、胶囊剂和颗粒剂的延迟释放剂型的载体、材料、设备和工艺的信息。
合适的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、以商品名(Roth Pharma，Westerstadt，Germany)商购可得的甲基丙烯酸系树脂、玉米蛋白、虫胶和多糖。
此外，包衣材料可以包含常规载体例如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。
含有药物的片剂、珠粒(bead)、颗粒或微粒中存在的任选药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、滑润剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。通常需要稀释剂(也称为“填充剂”)来增加固体剂型的体积，从而为片剂的压制或珠粒和颗粒的形成提供实用的尺寸。合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。
粘合剂用于对固体制剂赋予粘结性，从而确保片剂、珠粒或颗粒在形成剂型之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然胶和合成胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶、海藻酸钠)、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和硅酸镁铝(veegum))、以及合成聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯基吡咯烷酮。
滑润剂用于促进片剂制造。合适的滑润剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、滑石和矿物油。
崩解剂用于促进给药之后的剂型崩解或“破碎”，并且通常包括但不限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、alginine、树胶或交联聚合物例如交联PVP(来自GAF Chemical Corp的Polyplasdone XL)。
稳定剂用于抑制或延缓药物分解反应，其包括例如氧化反应。
表面活性剂可以为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于包含羧酸根离子、磺酸根离子和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的实例包括钠型、钾型、铵型的长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如双-(2-乙基亚硫酰基(ethylthioxyl))-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐例如月桂基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子表面活性剂的实例包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、脱水山梨糖醇酰化物(sorbitan acylate)、蔗糖酰化物(sucrose acylate)、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
如果需要，片剂、珠粒、颗粒或微粒还可以包含少量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂和防腐剂。
如将由本领域技术人员理解和如相关文本和文献中所述的，许多方法可用于制备提供各种各样的药物释放曲线的含有药物的片剂、珠粒、颗粒或微粒。此类方法包括但不限于以下：将药物或含有药物的组合物用适当的包衣材料包衣，所述包衣材料通常(但不一定)引入聚合物材料，使药物粒径增大，将药物置于基质内，并且用合适的络合剂形成药物的络合物。
可以使用常规技术例如使用常规包衣锅、无气喷涂技术或流化床包衣设备(具有或不具有Wurster插件)等将延迟释放剂量单位用延迟释放聚合物涂层来包衣。对于有关用于制备片剂和延迟释放剂型的材料、设备和工艺的详细信息，参见Pharmaceutical DosageForms:Tablets，Lieberman等人编(New York:Marcel Dekker,Inc.,1989)和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(Media,Pa.:Williams&Wilkins,1995)。
用于制备缓释片剂的示例性方法为通过压制含有药物的共混物，例如使用直接配混、湿法造粒工艺或干法造粒工艺制备的颗粒的共混物。缓释片剂也可以从包含合适的水溶性滑润剂的湿润材料开始进行模制(molded)而非压制(compressed)。然而，使用压制而非模制来制造片剂。用于形成缓释的含有药物的共混物的方法是将药物颗粒直接与一种或多种赋形剂例如稀释剂(或填充剂)、粘合剂、崩解剂、滑润剂、助流剂和着色剂混合。作为直接配混的替代物，含有药物的共混物可以通过使用湿法造粒工艺或干法造粒工艺来制备。含有活性剂的珠粒也可以通常从流体分散体开始通过许多常规技术中的任一种来制备。例如，用于制备含有药物的珠粒的通常方法涉及将活性剂分散或溶解在包含例如聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石、金属硬脂酸盐、二氧化硅或增塑剂等药用赋形剂的包衣悬浮液或溶液中。使用该混合物将例如尺寸为约60至20目的糖球(或所谓的“non-pareil”)等珠芯包衣。
用于制备药物珠粒的可选程序为通过将药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、崩解剂等配混，将共混物挤出，使挤出物球形化，干燥并且任选地进行包衣以形成速释珠粒。
延迟释放制剂通过将固体剂型用聚合物的膜包衣来生成，所述聚合物的膜在胃的酸性环境中不溶并且在小肠的中性环境中可溶。延迟释放剂量单位可以例如通过将药物或含有药物的组合物用所选择的包衣材料包衣来制备。含有药物的组合物可以为例如用于装入胶囊的片剂、用作“包衣芯”剂型中的内芯的片剂、或用于装入片剂或胶囊的多个含有药物的珠粒、微粒或颗粒。示例性包衣材料包括可生物溶蚀的聚合物、逐渐水解的聚合物、逐渐溶于水的聚合物和/或可酶促降解的聚合物，并且可以为常规的“肠溶性”聚合物。如本领域技术人员将理解的，肠溶性聚合物在下消化道的较高pH环境中变得可溶或者随着剂型通过消化道而缓慢地溶蚀，而可酶促降解的聚合物由下消化道(特别是结肠)中存在的细菌酶降解。用于实现延迟释放的合适的包衣材料包括但不限于纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物(例如，由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成)以及以商品(Rohm Pharma；Westerstadt,Germany)商购可得的其它甲基丙烯酸系树脂，包括L30D-55和L100-55(在pH 5.5以上可溶)、L-100(在pH 6.0以上可溶)、S(由于较高的酯化程度，在pH 7.0以上可溶)和NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶促降解的聚合物例如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。也可以使用不同包衣材料的组合。也可以应用使用不同聚合物的多层包衣。
包衣组合物可以包含常规的添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。增塑剂通常存在以降低包衣的脆性，并且通常将为聚合物的干重的约10重量％至50重量％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂用于稳定分散体中的微粒。典型的稳定剂为非离子乳化剂例如脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯基吡咯烷酮。助流剂被建议用于减少成膜和干燥期间的粘连效应，并且通常将为包衣溶液中聚合物重量的约25重量％至100重量％。一种有效的助流剂为滑石。也可以使用其它助流剂例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料例如二氧化钛。还可以将少量消泡剂例如硅酮(例如，西甲硅油)添加至包衣组合物中。
微粒可以完全由治疗剂来制备或者由药剂和表面活性剂的组合来制备。微粒可以由各种各样的材料制成。可以使用无机材料和有机材料二者。例如，可以使用陶瓷。可以使用聚合物材料和非聚合物材料例如脂肪酸来形成空气动力学轻质微粒。其它合适的材料包括但不限于明胶、聚乙二醇、海藻糖和葡聚糖。基于例如微粒材料等因素，可以设计和制造降解和释放时间范围为数秒至数月的微粒。
除了治疗剂或诊断剂(或者可能的其它所需的用于递送的分子)以外，微粒还可以包含赋形剂，例如糖(例如乳糖)、蛋白质(例如白蛋白)和/或表面活性剂。
如本文中所使用的肠溶包衣胶囊：“耐胃酸性天然聚合物”是指在胃的酸性pH下不溶的天然聚合物或天然聚合物的混合物。如本文中所使用的“成膜天然聚合物”是指通过喷涂、刷涂或各种工业工艺来施涂的可用于表面包衣的聚合物，其经历成膜。在大多数成膜工艺中，将粘度相对较低的液体涂料施涂至固体基材并且固化为具有用户所需性质的固体、高分子量、基于聚合物的粘附膜。对于最常见的应用，该膜的厚度范围为0.5至500微米(0.0005至0.5毫米或0.00002至0.02英寸)。
如本文中所使用的“胶凝剂”是指在分散介质中水合和分散时或者在分散介质中溶解时经历高度交联或缔合的物质。分散相的这种交联或缔合改变分散介质的粘度。分散介质的移动受到分散相限制，并且使粘度增加。
本文中描述了包含(1)耐胃酸性天然聚合物、(2)成膜天然聚合物和任选地(3)胶凝剂的耐胃酸性成膜组合物。示例性耐胃酸性天然聚合物包括但不限于果胶和果胶样聚合物，其通常主要由形成线性多糖链的半乳糖醛酸和半乳糖醛酸甲酯单元构成。通常，这些多糖富含半乳糖醛酸、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖，例如聚半乳糖醛酸、鼠李糖半乳糖醛酸以及一些阿拉伯聚糖、半乳聚糖和阿拉伯半乳聚糖。这些通常根据酯化程度来分类。在高(甲基)酯(“HM”)果胶中，相对较高比例的羧基以甲酯存在，并且其余羧酸基团为游离酸或其铵盐、钾盐、钙盐或钠盐的形式。
可用的特性可能会随酯化程度和聚合度而变化。其中小于50％的羧酸单元以甲酯存在的果胶通常称为低(甲基)酯或LM-果胶。通常，低酯果胶通过在温和的酸性或碱性条件下处理高酯果胶来获得。在碱性脱酯过程中使用氨时由高酯果胶获得酰胺化果胶。在这种类型的果胶中，一些剩余的羧酸基团已被转化为酸酰胺。酰胺化果胶的可用的特性可能会随酯和酰胺单元的比例和聚合度而变化。在一个实施方案中，耐胃酸性天然聚合物为果胶。耐胃酸性天然聚合物以小于组合物重量的约5％(例如，组合物重量的约2％至约4％)的量存在。
示例性成膜天然聚合物包括但不限于明胶和明胶样聚合物。在示例性实施方案中，成膜天然聚合物为明胶。许多其它明胶样聚合物是商购可得的。
成膜天然聚合物以组合物重量的约20％至约40％(例如，组合物重量的约25％至约40％)的量存在。
组合物可以任选地包含胶凝剂。示例性胶凝剂包括二价阳离子例如Ca2+和Mg2+。这些离子的来源包括无机钙盐和镁盐以及明胶钙(calcium gelatin)。胶凝剂以小于组合物重量的约2％(例如，小于组合物重量的约1％)的量存在。
可以将一种或多种增塑剂添加至组合物中以促进成膜过程。合适的增塑剂包括甘油(glycerin)、山梨糖醇、脱水山梨糖醇、麦芽糖醇、甘油(glycerol)、聚乙二醇、具有3至6个碳原子的多元醇、柠檬酸、柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯及其组合。一种或多种增塑剂的浓度为组合物重量的约8％至约30％。在一个实施方案中，增塑剂为甘油和/或山梨糖醇。
成膜组合物可以用于制备可以包封液体或半固体填充材料的软壳或硬壳明胶胶囊或包含活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体片剂可选地，组合物可以以其中活性剂溶解或分散在组合物中的液体施用。
成膜组合物可以用于使用本领域公知的技术来制备软胶囊或硬胶囊。例如，软胶囊通常使用旋转模头包封工艺来生产。借助重力将填充制剂给送至包封机中。
胶囊壳可以包含一种或多种选自由以下组成的组中的增塑剂：甘油(glycerin)、山梨糖醇、脱水山梨糖醇、麦芽糖醇、甘油(glycerol)、聚乙二醇、具有3至6个碳原子的多元醇、柠檬酸、柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯及其组合。
除了增塑剂以外，胶囊壳还可以包含其它合适的壳添加剂例如遮光剂、着色剂、保湿剂、防腐剂、调味剂以及缓冲盐和酸。
当包封的活性剂对光敏感时，使用遮光剂来使胶囊壳不透明。合适的遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、碳酸钙及其组合。
可以使用着色剂以用于营销和产品识别/区分目的。合适的着色剂包括合成染料、天然染料及其组合。
可以使用保湿剂来抑制软凝胶的水分活度。合适的保湿剂包括经常作为增塑剂组合物的组分的甘油和山梨糖醇。由于干燥的妥善储存的软凝胶的水分活度低，因此来自微生物的最大风险来自霉菌和酵母。出于该原因，可以将防腐剂引入胶囊壳中。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯”)或其组合。
可以使用调味剂来掩盖填充制剂的令人不快的气味和味道。合适的调味剂包括合成调味剂和天然调味剂。由于存在可以使明胶交联的醛，调味剂的使用可能会是有问题的。结果，可以将缓冲盐和酸与包含醛的调味剂一起使用以抑制明胶的交联。
软胶囊或硬胶囊可以用于递送多种多样的药物活性剂。合适的药剂包括小分子、蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质和完整生物体。
填充制剂可以使用由被认为安全且有效的材料构成的药学上可接受的载体来制备，并且可以施用于个体而不引起不期望的生物学副作用或不需要的相互作用。载体为药物制剂中存在的除了一种或多种活性成分以外的所有组分。如本文中通常使用的，“载体”包括但不限于表面活性剂、保湿剂、增塑剂、结晶抑制剂、润湿剂、大块填充剂(bulkfilling agent)、增溶剂、生物利用度增强剂、pH调节剂及其组合。
可选地，组合物可以以其中活性剂溶解(例如溶液剂)或分散(例如混悬剂)在组合物中的液体来施用。
合适的活性剂如上所述。溶液剂或混悬剂可以使用一种或多种药学上可接受的赋形剂来制备。合适的赋形剂包括但不限于表面活性剂、保湿剂、增塑剂、结晶抑制剂、润湿剂、大块填充剂、增溶剂、生物利用度增强剂、pH调节剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、抗微生物剂、球化剂(spheronization agent)、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及其任意组合。
粘膜粘附颗粒和制造方法：一般而言，聚合物对组织的粘附可以通过(i)物理或机械结合、(ii)主要化学键或共价化学键、和/或(iii)次级化学键(例如，离子键)来实现。物理或机械结合可以由粘附材料在粘液的裂隙或粘膜的褶皱中的沉积和包覆导致。有助于生物粘附特性的次级化学键由分散相互作用(例如，范德华相互作用)和更强的特异性相互作用(包括氢键)构成。负责形成氢键的亲水性官能团为羟基(-OH)和羧基(-COOH)。
如以下详细描述的，粘附性聚合物微球基于取决于化学组成和物理特性(例如表面积)而形成的物理键和化学键来选择。这些微球的特征在于对粘膜的粘附力大于11mN/cm2。这些微球的尺寸的范围为从纳米颗粒至毫米直径。粘附力取决于聚合物组成、生物基质、颗粒形态、颗粒几何形状(例如，直径)和表面修饰。
可用于形成生物粘附性微球的聚合物的类别：可以用于形成生物粘附性微球的合适的聚合物包括可溶的和不可溶的、可生物降解的和不可生物降解的聚合物。这些可以是水凝胶或热塑性塑料、均聚物、共聚物或共混物(天然的或合成的)。然而，一个关键特征是，当施涂至大鼠肠粘膜表面时，聚合物必须产生在110N/m2(11mN/cm2)和100,000N/m2之间的生物粘附相互作用。
为了使生物粘附性颗粒包埋或陷入在内衬胃肠道的粘液中，单个颗粒的半径应当与天然粘液层的厚度相同。已显示胃粘液层厚度在大鼠中通常为5至200微米并且在人类中通常为10至400微米。然而，其有时在人类中可以达到高达1000微米的厚度，如Spiro,R.G.,“Glycoproteins,”Annual Review of Biochemistry,39,599-638,1970；Labat-Robert,J.&Decaeus,C.,“Glycoproteins du Mucus Gastrique:Structure,Fonction,etPathologie,”Pathologie et Biologie(Paris),24,241,1979；Mucus and Mucosa,CibaFoundation Symposium 109(J.Nugent&M.O'Connor编)中的Allen,A.,Hutton,D.A.,Pearson,J.P.,&Sellers,L.A.,“Mucus Glycoprotein Structure,Gel Formation andGastrointestinal Mucus Function”，第137页(London:Pitman,1984)所记载。在过去，两类聚合物似乎显示出有用的生物粘附特性：亲水性聚合物和水凝胶。在一大类亲水性聚合物中，含有羧基的那些(例如，聚[丙烯酸])表现出最好的生物粘附特性。可以推断，具有最高羧基浓度的聚合物应当为用于对软组织进行生物粘附的首选材料。在其它研究中，最有前景的聚合物为：海藻酸钠、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和甲基纤维素。这些材料中的一些是水溶性的，而其它则是水凝胶。
随着其光滑表面溶蚀而使羧基在外表面上露出的例如聚[丙交酯-共-乙交酯]、聚酸酐和聚原酸酯等可快速生物溶蚀的聚合物是用于生物粘附性药物递送系统的优异候选物。此外，例如聚酸酐和聚酯等含有不稳定键的聚合物因其水解反应性而广为人知。它们的水解降解速率通常可以通过聚合物骨架中的简单变化来改变。
代表性天然聚合物包括蛋白质例如玉米蛋白、改性玉米蛋白、酪蛋白、明胶、麸质、血清白蛋白或胶原，以及多糖例如纤维素、葡聚糖、聚透明质酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与海藻酸的聚合物。代表性合成聚合物包括聚膦嗪、聚(乙烯醇)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、聚丙烯酰胺、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯基醚、聚乙烯基酯、聚卤乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物。合成改性的天然聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯和硝化纤维素。其它感兴趣的聚合物包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维素、三醋酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基苯酚。代表性可生物溶蚀的聚合物包括聚丙交酯、聚乙交酯及其共聚物、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚[丙交酯-共-乙交酯]、聚酸酐、聚原酸酯、其共混物和共聚物。
本公开的药学上可接受的化合物通常会以每日剂量方案施用于受试者。对于成人受试者，这可以例如为至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物在0.1克和15克之间的口服剂量。在进一步的实施方案中，至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物的口服剂量可以在0.5克和10克之间。在更进一步的实施方案中，至少一种SCFA或含有SCFA部分的化合物的口服剂量可以在0.5克和6克之间。
药物组合物可以每天施用1次、2次、3次、4次或更多次。因此，在特定的实施方案中，例如配制用于局部给药的组合物可以每天施用多次。
在一个实施方案中，设想了包含1:1(w/w)比例的第一SCFA和第二SCFA的组合物，其中可以存在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10克的第一SCFA。在其它实施方案中，可以存在2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1(w/w)比例的第一SCFA和第二SCFA，其中可以存在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10克的第一SCFA。当然，所施用的第一SCFA和第二SCFA的比例可以与上文中公开的比例不同。例如，可以将任意量的第一SCFA(包括0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10克的第一SCFA)与任意量的第二SCFA(包括0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10克的第二SCFA)一起施用。此类量的任一补充剂可以混合在一种组合物中或者可以在不同的组合物中。
药物组合物可以以局部或全身方式(例如，经由将化合物任选地以储库制剂或持续释放制剂或植入物直接注射至器官中)来施用。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以缓释制剂的形式或以中等释放制剂的形式提供。快速释放形式可以提供速释。缓释制剂可以提供控释或持续延迟释放(sustained delayed release)。
在实施本文中提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文中所述的化合物以药物组合物施用于患有要治疗的疾病或病况的受试者。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物例如人类。治疗有效量可以取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相关健康状况、所使用的化合物的效力以及其它因素而有很大差异。所述化合物可以单独使用或者与一种或多种治疗剂组合作为混合物的组分使用。
用于制备包含本文中所述的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括例如散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂和扁囊剂。液体组合物包括例如溶解有化合物的溶液剂、包含化合物的乳剂、或者包含含有如本文中所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液剂。半固体组合物包括例如凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以为液体溶液剂或混悬剂、适合于在使用之前溶解或悬浮在液体中的固体形式、或乳剂。这些组合物还可以包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其它药学上可接受的添加剂。
适合用于本公开的剂型的非限制性实例包括液体、散剂、凝胶剂、纳米混悬剂、纳米颗粒、微凝胶剂、水性或油性混悬剂、乳剂及其任意组合。
本公开的组合物可以为例如速释形式或控释制剂。可以配制速释制剂以使化合物快速起作用。速释制剂的非限制性实例包括容易溶解的制剂。控释制剂可以为如下的药物制剂，已对所述药物制剂进行调整以使活性剂的释放速率和释放曲线可以与生理和时间治疗要求相匹配，或者可选地，已将所述药物制剂配制为以程序化的速率实现活性剂的释放。控释制剂的非限制性实例包括颗粒剂、延迟释放颗粒剂、水凝胶剂(例如，合成或天然来源)、其它胶凝剂(例如，形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含其中分散有至少一种活性成分的聚合物材料的制剂)、在基质内的颗粒剂、聚合物混合物和颗粒状物质。
在一些实施方案中，控释制剂为延迟释放形式。可以将延迟释放形式配制为将化合物的作用延迟延长的时间段。可以将延迟释放形式配制为将有效剂量的一种或多种化合物的释放延迟例如约4h、约8h、约12h、约16h或约24h。
控释制剂可以为持续释放形式。可以将持续释放形式配制为使例如化合物的作用持续延长的时间段。可以将持续释放形式配制为在约4h、约8h、约12h、约16h或约24h提供有效剂量的本文中所述的任何化合物(例如，提供生理学上有效的血液曲线)。
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可以参见例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其各自通过引用以其整体并入。
受试者可以为例如老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿、新生儿和非人类动物。在一些实施方案中，受试者为患者。
本文中公开的方法涉及将本文中公开的化合物作为药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，本文中公开的化合物的组合物可以包含在溶液中、在悬浮液中或在二者中含有活性剂的液体。液体组合物可以包括凝胶。在一些实施方案中，液体组合物是水性的。可选地，组合物可以为软膏。在一些实施方案中，组合物为可原位胶凝的水性组合物。在一些实施方案中，组合物为可原位胶凝的水性溶液。
药学上可接受的赋形剂可以在药物组合物中以组合物质量的约0.1％至约99％的质量存在。例如，药学上可接受的赋形剂可以在药物组合物中以制剂质量的约0.1％至约95％、约0.1％至约90％、约0.1％至约85％、约0.1％至约80％、约0.1％至约75％、约0.1％至约70％、约0.1％至约65％、约0.1％至约60％、约0.1％至约55％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约35％、约0.1％至约30％、约0.1％至约25％、约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、或约0.1％至约1％的质量存在。
药学上可接受的赋形剂可以以制剂质量的约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、或约99.9％存在。
受试者/患者群体
受试者可以为人类例如老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿、新生儿和非人类动物例如小鼠。在一些实施方案中，受试者为患者。在一些实施方案中，受试者已经历和/或表现出要治疗和/或要降低发生可能性的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有如本文中所述的肝脏疾病或病症例如NASH。
在一些实施方案中，本文中公开的治疗方法包括基于一种或多种选择标准(例如，生物标志物、无法响应主要疗法)来鉴定患者群体并且施用本文中公开的化合物(例如，化合物1)来治疗患者。患者群体选择标准可以包括但不限于生物标志物(例如，与特定疾病相关的标志物、与疾病的不良预后相关的标志物)的存在、无法响应初始疗法、患者的年龄、性别、健康状况。筛选过程可以包括但不限于血液和/或组织样品分析、基因检测、基因筛查、活组织检查、药物敏感性/耐药性测试。
本文中公开的方法涉及将本文中公开的化合物作为药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，药物组合物包含本文中所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文中公开的化合物的组合物可以包含在溶液中、在悬浮液中或在二者中含有活性剂的液体。液体组合物可以包括凝胶。在一些实施方案中，液体组合物是水性的。在一些实施方案中，组合物为软膏。在一些实施方案中，组合物为可原位胶凝的水性组合物。在一些实施方案中，组合物为可原位胶凝的水性溶液。
给药
本文中所述的药物组合物可以为适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分为包含适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以为包含离散量制剂的包装的形式。非限制性实例为经包装的注射剂、小瓶或安瓿。可以将水性混悬剂组合物包装在单剂量不可重复密封的容器中。多剂量可重复密封的容器可以例如与防腐剂组合或在没有防腐剂的情况下使用。用于肠胃外注射的制剂可以例如在安瓿中或在具有防腐剂的多剂量容器中以单位剂型存在。
本文中所述的化合物可以在组合物中以约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约60mg至约65mg、约65mg至约70mg、约70mg至约75mg、约75mg至约80mg、约80mg至约85mg、约85mg至约90mg、约90mg至约95mg、约95mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、或约250mg至约300mg的范围存在。
本文中所述的化合物可以在组合物中以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约520mg、约540mg、约560mg、约580mg、或约600mg的量存在。
可以将本文中所述的化合物以约0.1mg/kg至约500mg/kg、约1mg/kg至约500mg/kg、约0.1mg/kg至约300mg/kg、约1mg/kg至约300mg/kg、或约0.1mg/kg至约30mg/kg的量施用于受试者。在一些实施方案中，将本文中公开的化合物以约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约120mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约180mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg、或约600mg/kg受试者的量施用于受试者。
给药方案
本文中公开的给药方案可以为例如每日一次、每日两次、每日三次、每周一次、每周两次或每周三次。在一些实施方案中，将本文中公开的化合物每日施用一次。在一些实施方案中，将本文中公开的化合物每日施用一次，持续28天(一个周期)。在一些实施方案中，将本文中公开的化合物在一个或多个28天周期中每日施用一次。在一些实施方案中，将本文中公开的化合物以连续每日一次施用持续3周、然后1周不施用的四周周期施用。
可以将本文中所述的化合物在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时机可以变化。例如，化合物可以用作预防剂并且可以连续地施用于易患病况或疾病的受试者以减少或降低发生疾病或病况的可能性。可以将化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽快施用于受试者。化合物的施用可以在症状发作的最初48小时内、在症状发作的最初24小时内、在症状发作的最初6小时内、或在症状发作的3小时内开始。初始施用可以使用本文中所述的任何制剂经由任何切实可行的途径例如通过本文中所述的任何途径来进行。
可以在检测到或怀疑疾病或病况发作之后尽快施用化合物，并且持续治疗疾病所需的时间长度，如，例如，约1个月至约3个月。在一些实施方案中，可以施用化合物的时间长度可以为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约9周、约10周、约11周、约12周、约3个月、约13周、约14周、约15周、约16周、约4个月、约17周、约18周、约19周、约20周、约5个月、约21周、约22周、约23周、约24周、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年、约12年、约13年、约14年、约15年、约16年、约17年、约18年、约19年、约20年、约21年、约22年、约23年、约24年、或约25年。治疗时长可以针对各受试者而不同。
本文中所述的化合物的施用剂量方案可以在给药方案的时长内一致。例如，化合物可以每日施用。可选地，或者除此之外，本文中所述的化合物的施用剂量方案可以包括暂停给药的部分时间。例如，化合物可以每日施用、持续3周，然后不施用、持续1周。
本文中所述的化合物的施用剂量方案可以包括每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)、每日四次(QID)、每周一次、每周两次、每周三次、每月一次、每月两次和每隔一个月一次。例如，可以将每日剂量以单剂量给药或者分成要间隔施用(例如，每日两次或每日三次)的多个剂量。例如，可以将100mg的每日剂量例如每日一次(100mg)、每日两次(每剂50mg)来给药。
可以将多种治疗剂以任意顺序或同时施用。在一些实施方案中，将本公开的化合物与另一治疗剂(例如，药物，如芳香化酶抑制剂)组合施用、在用所述另一治疗剂治疗之前施用、或在用所述另一治疗剂治疗之后施用。在一些实施方案中，将本公开的化合物以固定间隔(如，例如，每日一次、每日两次、每日三次等)施用并且将第二治疗剂每日施用或间歇施用或按需施用。如果是同时的，可以将多种治疗剂以单一的统一形式或以多种形式(例如，以多种分开的单位剂型)来提供。可以将药剂包装在一起或分开包装，包装在单个包装中或多个包装中。可以将一种或所有治疗剂以多剂量给药。如果不是同时的，多个剂量之间的时间可以变化多达约1个月。
试剂盒
本公开还包括一种试剂盒，其包含可用于本公开的方法的化合物和描述例如施用如本文中其它部分所述的组合物的方法的说明材料。在一个实施方案中，试剂盒包含组合物。
实验例
通过参考以下实验例来进一步详细描述本发明。这些实施例仅供用于说明目的，并且，除非另有说明，否则不旨在限制。因此，本发明绝不应当被解释为限于以下实施例，而是应当被解释为涵盖由于本文中提供的教导而变得显而易见的任何和所有变化。
无需进一步描述，认为本领域普通技术人员可以使用前述描述和以下说明性实施例来制造和利用本发明并且实践请求保护的方法。因此，以下工作实施例不应被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例1：用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化的联合疗法
鉴于NASH复杂的病理生理学，本研究开发了使用短链脂肪酸(SCFA)、丁酸盐和乙酸盐(二者均针对与NASH的发病机制相关的多种机制)和抗氧化剂维生素E(更安全的剂量)的独特组合的用于NASH的新型疗法。
公开内容：开发了丁酸的Ca盐/Mg盐(每日2.4g)和生育酚乙酸酯(乙酸[12mg]维生素E[200IU]的来源)的独特组合，其为伴有或不伴有纤维化的NASH提供有效的治疗。
诊断为患有NAFLD的患者也用该组合物治疗，以预防NAFLD进展为NASH和/或纤维化。
实施例2：用短链脂肪酸治疗-对在老年小鼠的临床前模型中阻止NASH进展为纤维化的评估
如图1-9所示和描述的，设计并试验了各种测定以对阻止NASH进展为纤维化进行评估。
小鼠
所有小鼠在56周龄开始饲喂高脂饮食(HFD)直至在76周龄(第1、2和5组)或84周龄(第2、4和6组)安乐死(表1)。第1-4组还接受20.5mg/kg/小鼠/天的生育酚乙酸酯。
小鼠在56周龄开始饲喂高脂饮食(HFD)。在64周龄，一半小鼠饲喂高剂量的SCFA、低剂量的SCFA或不喂药(第0天)，持续12周直至安乐死(第84天)(表1和图1)。将群体中另一半小鼠分成相同的组，但是在72周龄开始饲喂SCFA，持续12周直至安乐死。
表1.示例性实验设计
体重
在各研究的整个研究期间在所有C57/BL6雄性小鼠中测定体重(图1)。在用低剂量SCFA处理的第2组和第4组的小鼠中未观察到对体重减轻的影响(图1)。虽然饲喂高剂量SCFA的第1组和第3组的小鼠在SCFA饲喂的最初几周内体重减轻高达20％(图1)，但是这些小鼠的食物摄入并未改变，并且体貌和活动没有改变，表明没有明显的毒性。
H&E染色
在安乐死后，将来自个体小鼠的各个肝叶进行福尔马林固定和石蜡包埋。制备肝脏切面(Liver section)，并且进行H&E染色以评价组织病理学(表2-3和图2-7)，同时通过三色染色对来自同一区块的切片进行染色以评估纤维化(图8-9)。
组织病理学评分由来自个体小鼠的4片肝叶中的每一者来独立地确定，并且数据表示根据组织病理学评价标准(表3)的、来自单只小鼠的所有4片肝叶的平均评分(表2)。
表2.个体小鼠的组织病理学评分
表3.示例性组织病理学评价标准
在64周龄，所有小鼠均患有NASH。在72周龄，所有小鼠均患有NASH和纤维化。
在76和84周，与对照动物相比，在SCFA处理的小鼠中评估NASH和纤维化的存在、出现频率和分布(图2和表4-5)。
表4.各组76周龄小鼠的平均组织病理学评分
NASH 纤维化 治疗
第1组 1.6 0.15 高剂量SCFA制剂
第2组 1.4 0.60 低剂量SCFA制剂
第5组 1.4 1.3 对照(无药物)
表5.各组84周龄小鼠的平均组织病理学评分
NASH 纤维化 治疗
第3组 1.63 0.875 高剂量SCFA制剂
第4组 2.0 1.26 低剂量SCFA制剂
第6组 1.65 1.75 对照(无药物)
比较给予高剂量SCFA的第1组和第5组以及给予低剂量SCFA的第2组和第5组小鼠，NASH在第76周被显著阻断(图2和表4)。比较针对高剂量SCFA的第3组和第6组以及针对低剂量SCFA的第4组和第6组，NASH在第84周被显著阻断(图2和表5)。
在第76周安乐死的小鼠中观察到纤维化发作的统计学显著的减少(图3和表4)。比较来自第1组至第5组的小鼠，这些实验表明用SCFA治疗可有效对抗纤维化。在第84周安乐死的小鼠中观察到类似的纤维化减少的趋势(图3和表5)。
SCFA通过阻断炎性病灶的发展和/或进展来减弱NASH的发病机制，从而预防或延缓肝纤维化的发展。
实施例3：用短链脂肪酸治疗-在患有NAFLD/NASH的患者中评价肝脏组织学的改善的研究。
在施用包含丁酸和生育酚乙酸酯的组合物之后，评估患有NAFLD/NASH的患者中的肝脏组织学。
招募了总计100名中位年龄为60岁的患者。患者患有NAFLD/NASH和与之相关的肝脏炎症和/或肝硬化并且没有丁酸盐禁忌症。入选的患者的组织学诊断为NASH。
对患者每日两至三次给予包含600mg丁酸钠和生育酚乙酸酯(乙酸[12mg]和维生素E[200IU]的来源)的制剂，或者给予安慰剂。
肝脏组织学的评价
将基线和经治疗(例如，96周)的肝脏活组织切片样本进行福尔马林固定、石蜡包埋，并且从组织块切出未染色的切片。根据NAFLD活动性评分(NAS)和纤维化评分或者例如如实施例1中所述来评估活组织检查的评分。
实验室分析
采集血液并且对样品进行处理。测量胰岛素、葡萄糖和Adipo-IR指数的测量值。例如以空腹NEFA[mM]×空腹胰岛素[pM]算出Adipo-IR指数。Adipo-IR指数与脂肪变性和坏死性炎症的改善相关。Adipo-IR的降低可以通过其对功能失调的脂肪组织的作用来表明NASH的改善。
示例性治疗
量/胶囊 量/胶囊 每日剂量
丁酸 600(或1200)mg 2400mg
乙酸 10(或20)mg 40mg
维生素E 50(或100)IU 200IU
在本研究中，监测药物接受者的以下结果：纤维化的改善(例如，与基线样品相比，在经处理的样品中，根据肝脏组织学的纤维化评分降低)、NASH的改善(例如，与基线样品相比，在经处理的样品中，根据肝脏组织学的NASH评分降低)和/或Adipo-IR的降低。
实施例4：NAFLD/NASH的治疗
在施用包含丁酸和生育酚乙酸酯的组合物的受试者中评估NAFLD/NASH的治疗。
招募了总计100名患者。患者患有NAFLD/NASH和/或与之相关的肝脏炎症和/或肝硬化并且没有丁酸盐的禁忌症。对患者每日两至三次给予包含600mg丁酸钠和生育酚乙酸酯(乙酸[12mg]和维生素E[200IU]的来源)的制剂，或者给予安慰剂。
对受试者进行随访，中位数为5年。在治疗之前不久，对患者筛查：ALT/AST、GGT；借助纤维化扫描(fibroscan)的肝脏硬度；血液中的促炎细胞因子和抗炎细胞因子(例如，TNFα、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10)。筛查每年重复一次，直至研究完成。在经治疗和未经治疗的队列中，通过多变量分析来分析患者的慢性肝脏疾病(肝炎和纤维化)、肝癌、与慢性肝脏疾病相关的死亡(通常由肝硬化引起)或移植的发生率。
示例性治疗
量/胶囊 量/胶囊 每日剂量
丁酸 600(或1200)mg 2400mg
乙酸 10(或20)mg 40mg
维生素E 50(或100)IU 200IU
在本研究中，监测到药物接受者的以下结果：与未经治疗的队列相比，在经治疗的队列中，慢性肝脏疾病(肝炎和纤维化)的发生率较低、肝癌的发生率较低、与慢性肝脏疾病相关的死亡(通常由肝硬化引起)的发生率较低和/或移植的发生率较低。
在本研究中，监测到药物接受者的炎性细胞因子或介质或炎症的表达降低。
本文中引用的每一项专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其整体在此并入本文。虽然已经参考具体实施方案公开了本公开，但是显而易见的是，在不偏离本公开的真实精神和范围的情况下，本公开的其它实施方案和变型可以由本领域技术人员设计出来。所附权利要求旨在被解释为包括所有此类实施方案和等同的变型。
实施方案
以下非限制性实施方案提供本发明的说明性实例，但是不限制本发明的范围。
实施方案1.一种在有需要的受试者中减轻病况的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含以下的组合物：(a)至少一种短链脂肪酸(SCFA)或其药学上可接受的盐；和(b)降低量的生育酚，其中降低量的生育酚与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于减轻所述病况是治疗有效的，并且其中降低量的生育酚低于在不存在至少一种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于所述病况治疗有效的生育酚的量。
实施方案2.根据实施方案1的方法，其中生育酚与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐表现出协同作用。
实施方案3.一种在有需要的受试者中提供预防病况进展为纤维化的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含以下的组合物：(a)至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和(b)生育酚。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的方法，其中病况为肝脏疾病。
实施方案5.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病选自由以下组成的组：脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、酒精性肝病、自身免疫性疾病或病症、肝硬化、肝癌、肝细胞癌、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、血色素沉着病、威尔逊病、肝衰竭、及其任意组合。
实施方案6.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为脂肪性肝病。
实施方案7.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
实施方案8.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
实施方案8.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为肝纤维化。
实施方案9.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为酒精性肝病。
实施方案10.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为肝硬化。
实施方案11.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为肝癌。
实施方案12.根据实施方案4所述的方法，其中肝脏疾病或病症为肝细胞癌。
实施方案13.一种在有需要的受试者中提供预防NASH进展为纤维化的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含以下的组合物：(a)至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和(b)生育酚。
实施方案14.根据实施方案3-13中任一项所述的方法，其中预防包括降低进展为纤维化的可能性。
实施方案15.根据实施方案13或14所述的方法，其中预防包括降低NASH进展为纤维化的可能性。
实施方案16.根据实施方案3-14中任一项所述的方法，其中预防包括延缓或减慢进展为纤维化。
实施方案17.根据实施方案13-16中任一项所述的方法，其中预防包括延缓或减慢NASH进展为纤维化。
实施方案18.根据实施方案1-17中任一项所述的方法，其中组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的SCFA中的一者。
实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中组合物包含约2.4克(g)的SCFA中的一者。
实施方案20.根据实施方案1-19中任一项所述的方法，其中至少一种SCFA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乙酸、丁酸(BA)、甲氧基乙酸、丙戊酸(VPA)、丙酸、3-甲氧基丙酸、乙氧基乙酸、甲酸、异丁酸、三丁酸甘油酯、丁酸盐、丙酸盐、N-乙酰基丁酸盐、异戊酸、戊酸、异己酸、己酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、辛酸、十二烷酸、(4R)-4-羟基戊酸、2-(羟甲基)丁酸、2-羟基-3-甲基戊酸盐、2-羟基-3-甲基戊酸、2-甲基丁-2-烯酸、2-氧代丁酸、3-羟基戊酸、3-甲基丁-2-烯酸、丁烯酸、甲基丁酸、二甲基丁酸、戊二烯酸、戊烯酸、新戊酸、丙炔酸、前述任意者的药学上可接受的盐、及其任意组合。
实施方案21.根据实施方案1-20中任一项所述的方法，其中组合物包含至少一种选自由以下组成的组中的SCFA：丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐或其药学上可接受的盐。
实施方案22.根据实施方案1-21中任一项所述的方法，其中组合物包含至少一种选自由以下组成的组中的药学上可接受的盐：Ca盐、Mg盐、Na盐及其任意组合。
实施方案23.根据实施方案1-22中任一项所述的方法，其中组合物包含至少两种短链脂肪酸(SCFA)或其药学上可接受的盐。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中至少两种SCFA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乙酸、丁酸(BA)、甲氧基乙酸、丙戊酸(VPA)、丙酸、3-甲氧基丙酸、乙氧基乙酸、甲酸、异丁酸、三丁酸甘油酯、丁酸盐、丙酸盐、N-乙酰基丁酸盐、异戊酸、戊酸、异己酸、己酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、辛酸、十二烷酸、(4R)-4-羟基戊酸、2-(羟甲基)丁酸、2-羟基-3-甲基戊酸盐、2-羟基-3-甲基戊酸、2-甲基丁-2-烯酸、2-氧代丁酸、3-羟基戊酸、3-甲基丁-2-烯酸、丁烯酸、甲基丁酸、二甲基丁酸、戊二烯酸、戊烯酸、新戊酸、丙炔酸、前述任意者的药学上可接受的盐、及其任意组合。
实施方案25.根据实施方案1-24中任一项所述的方法，其中组合物包含丁酸盐或其药学上可接受的盐。
实施方案26.根据实施方案1-25中任一项所述的方法，其中组合物包含丁酸盐的药学上可接受的盐，并且所述丁酸盐的药学上可接受的盐为Ca盐、Mg盐或Na盐。
实施方案27.根据实施方案1-26中任一项所述的方法，其中组合物包含乙酸盐或其药学上可接受的盐。
实施方案28.根据实施方案1-27中任一项所述的方法，其中组合物包含乙酸盐的药学上可接受的盐，并且所述乙酸盐的药学上可接受的盐为Ca盐、Mg盐或Na盐。
实施方案29.根据实施方案1-28中任一项所述的方法，其中组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的SCFA。
实施方案30.根据实施方案29的方法，其中组合物包含约2.4克(g)的SCFA。
实施方案31.根据实施方案1-30中任一项所述的方法，其中组合物包含约1IU至约600IU的生育酚。
实施方案32.根据实施方案1-31中任一项所述的方法，其中组合物包含约1IU至约49.9IU的生育酚。
实施方案33.根据实施方案1-32中任一项所述的方法，其中组合物包含小于约50IU的生育酚。
实施方案34.根据实施方案1-33中任一项所述的方法，其中组合物包含约100.1IU至约600IU的生育酚。
实施方案35.根据实施方案1-34中任一项所述的方法，其中组合物包含大于约100IU的生育酚。
实施方案36.根据实施方案1-35中任一项所述的方法，其中所述生育酚为生育酚乙酸酯。
实施方案37.根据实施方案36所述的方法，其中组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
实施方案38.根据实施方案37所述的方法，其中组合物包含约12毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
实施方案39.根据实施方案1-38中任一项所述的方法，其中将组合物口服施用。
实施方案40.根据实施方案1-39中任一项所述的方法，其中将组合物与食品或饮品一起施用。
实施方案41.根据实施方案1-39中任一项所述的方法，其中将组合物与食品一起施用。
实施方案42.根据实施方案1-41中任一项所述的方法，其中组合物为药物组合物。
实施方案43.根据实施方案42所述的方法，其中药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
实施方案44.根据实施方案41-42中任一项所述的方法，其中药物组合物进一步包含肠溶包衣。
实施方案45.根据实施方案41-44中任一项所述的方法，其中将药物组合物配制为片剂。
实施方案46.根据实施方案41-45所述的方法，其中将药物组合物配制为胶囊剂。
实施方案47.根据实施方案1-46中任一项所述的方法，其中受试者为人类。
实施方案48.一种药物组合物，其在单位剂型中包含活性成分，其中活性成分包含(a)治疗有效量的至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种抗氧化剂。
实施方案49.根据实施方案49所述的药物组合物，其中至少一种抗氧化剂的量为降低量的至少一种抗氧化剂，其中降低量的至少一种抗氧化剂与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于减轻病况是治疗有效的。
实施方案50.根据实施方案48或49所述的药物组合物，其中至少一种抗氧化剂的量为降低量的至少一种抗氧化剂，其中降低量的至少一种抗氧化剂小于在不存在至少一种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的至少一种抗氧化剂的量。
实施方案51.一种药物组合物，其在单位剂型中包含活性成分，其中活性成分包含(a)治疗有效量的至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和(b)生育酚。
实施方案52.根据实施方案51所述的药物组合物，其中生育酚的量为降低量的生育酚，其中降低量的生育酚与至少一种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于减轻病况是治疗有效的。
实施方案53.根据实施方案51或52的药物组合物，其中生育酚的量为降低量的生育酚，其中降低量的生育酚小于在不存在至少一种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于病况治疗有效的生育酚的量。
实施方案54.根据实施方案48-53中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的至少一种SCFA。
实施方案55.根据实施方案48-54中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含约2.4克(g)的至少一种SCFA。
实施方案56.根据实施方案48-55中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含至少两种SCFA。
实施方案57.根据实施方案48-56中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含丁酸盐或其药学上可接受的盐。
实施方案58.根据实施方案48-57中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含丁酸的Ca盐。
实施方案59.根据实施方案48-58中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含丁酸的Mg盐。
实施方案60.根据实施方案48-59中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。
实施方案61.根据实施方案48-60中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含约12毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。
实施方案62.根据实施方案48-61中任一项所述的药物组合物，其中至少一种抗氧化剂选自由以下组成的组：维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、类胡萝卜素、硒、锰、谷胱甘肽、辅酶Q10、硫辛酸、类黄酮、苯酚、多酚、植物雌激素、及其任意组合。
实施方案63.根据实施方案48-62中任一项所述的药物组合物，其中抗氧化剂为生育酚。
实施方案64.根据实施方案48-63中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含约1IU至约600IU的生育酚。
实施方案65.根据实施方案48-64中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含约1IU至约49.9IU的生育酚。
实施方案66.根据实施方案48-65中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含小于约50IU的生育酚。
实施方案67.根据实施方案48-66中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含约100.1IU至约600IU的生育酚。
实施方案68.根据实施方案48-67中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含大于约100IU的生育酚。
实施方案69.根据实施方案48-68中任一项所述的药物组合物，其中抗氧化剂为生育酚乙酸酯。
实施方案70.根据实施方案48-69中任一项所述的药物组合物，其中抗氧化剂为d-α-生育酚乙酸酯。
实施方案71.根据实施方案48-70中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
实施方案72.根据实施方案48-71中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含约12毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
实施方案73.根据实施方案48-72中任一项所述的药物组合物，其中组合物口服施用。
实施方案74.根据实施方案48-73中任一项所述的药物组合物，其中组合物与食品或饮品一起施用。
实施方案75.根据实施方案48-74中任一项所述的药物组合物，其中组合物与食品一起施用。
实施方案76.根据实施方案48-75中任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
实施方案77.根据实施方案48-76中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物进一步包含肠溶包衣。
实施方案78.根据实施方案48-77中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物配制为片剂。
实施方案79.根据实施方案48-78所述的药物组合物，其中药物组合物配制为胶囊剂。
实施方案80.根据实施方案48-79中任一项所述的药物组合物在制造药物中的用途。
实施方案81.根据实施方案1-47中任一项所述的方法，其中施用组合物改善受试者的肝脏活组织切片样品中的肝脏组织学。
实施方案82.根据实施方案81所述的方法，其中施用组合物改善受试者的肝脏活组织切片样品中的NASH评分。
实施方案83.根据实施方案81或82所述的方法，其中施用组合物改善受试者的肝脏活组织切片样品中的纤维化评分。
实施方案84.根据实施方案81-83中任一项所述的方法，其中施用组合物减少受试者的肝脏活组织切片样品中炎性病灶的存在。
实施方案85.根据实施方案81-84中任一项所述的方法，其中施用组合物减少受试者的肝脏活组织切片样品中炎性病灶的分布。
实施方案86.根据实施方案81-85中任一项所述的方法，其中施用组合物降低受试者的肝脏活组织切片样品中炎性病灶的出现频率。
实施方案87.根据实施方案1-47和81-86中任一项所述的方法，其中施用组合物在受试者中减弱NASH的发病机制。
实施方案88.根据实施方案1-47和81-87中任一项所述的方法，其中施用组合物在受试者中预防或延缓肝纤维化的发展。
实施方案89.根据实施方案1-47和81-88中任一项所述的方法，其中施用组合物在受试者中减轻肝脏炎症。
实施方案90.根据实施方案1-47和81-89中任一项所述的方法，其中施用组合物在受试者中调节炎症介质的表达。
实施方案91.根据实施方案1-47和81-90中任一项所述的方法，其中施用组合物在受试者中降低炎症介质的表达。
实施方案92.一种在有需要的受试者中预防或治疗肝脏疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含至少一种选自由以下组成的组中的化合物的组合物：短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的化合物、SCFA的衍生物、及其任意组合。
实施方案93.根据实施方案92所述的方法，其中肝脏疾病或病症选自由以下组成的组：脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、酒精性肝病、自身免疫性疾病或病症、肝硬化、肝癌、肝细胞癌、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、血色素沉着病、威尔逊病、肝衰竭、及其任意组合。
实施方案94.一种在有需要的受试者中预防或治疗纤维化的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含至少一种选自由以下组成的组中的化合物的组合物：短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的化合物、SCFA的衍生物、及其任意组合。
实施方案95.一种在有需要的受试者中预防或治疗炎症的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含至少一种选自由以下组成的组中的化合物的组合物：短链脂肪酸(SCFA)、SCFA的盐、SCFA前体、SCFA生物合成前体、包含SFCA部分的化合物、SCFA的衍生物、及其任意组合。
实施方案96.根据实施方案92-95中任一项所述的方法，其中组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的至少一种SCFA。
实施方案97.根据实施方案96所述的方法，其中组合物包含约2.4克(g)的至少一种SCFA。
实施方案98.根据实施方案92-96中任一项所述的方法，其中组合物至少包含SCFA或其盐，所述SCFA或其盐包含选自由以下组成的组中的至少一种：乙酸、丁酸(BA)、C3-C12脂肪酸、C3-C10脂肪酸、C3-C8脂肪酸、甲氧基乙酸、丙戊酸(VPA)、丙酸、3-甲氧基丙酸、乙氧基乙酸、甲酸、异丁酸、三丁酸甘油酯、丁酸盐、丙酸盐、N-乙酰基丁酸盐(以及其它形式的丁酸盐，例如，苯基丁酸盐、异丁酸盐、新戊酰氧基甲基丁酸盐、单丙酮葡萄糖3-丁酸盐)、异戊酸、戊酸、异己酸、己酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、辛酸、十二烷酸、(4R)-4-羟基戊酸、2-(羟甲基)丁酸、2-羟基-3-甲基戊酸盐、2-羟基-3-甲基戊酸、2-甲基丁-2-烯酸、2-氧代丁酸、3-羟基戊酸、3-甲基丁-2-烯酸、丁烯酸、甲基丁酸、二甲基丁酸、戊二烯酸、戊烯酸、新戊酸、丙炔酸、及其任意组合。
实施方案99.根据实施方案98所述的方法，其中至少一种SCFA的盐包含选自由丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐组成的组中的至少一种。
实施方案100.根据实施方案98所述的方法，其中至少一种SCFA的盐包含选自由SCFA的Ca盐、SCFA的Mg盐、及其任意组合组成的组中的至少一种。
实施方案101.根据实施方案98所述的方法，其中至少一种SCFA的盐包含选自由丁酸的Ca盐、丁酸的Mg盐、乙酸的Ca盐、乙酸的Mg盐、及其任意组合组成的组中的至少一种。
实施方案102.根据实施方案92-101中任一项所述的方法，其中组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的丁酸的Ca盐、丁酸的Mg盐、乙酸的Ca盐、乙酸的Mg盐或其任意组合。
实施方案103.根据实施方案102所述的方法，其中组合物包含约2.4克(g)的丁酸的Ca盐、丁酸的Mg盐、乙酸的Ca盐、乙酸的Mg盐或其任意组合。
实施方案104.根据实施方案92-103中任一项所述的方法，其中组合物进一步包含至少一种抗氧化剂。
实施方案105.根据实施方案104所述的方法，其中组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。
实施方案106.根据实施方案105所述的方法，其中组合物包含约12毫克(mg)的至少一种抗氧化剂。
实施方案107.根据实施方案106所述的方法，其中抗氧化剂包含选自由以下组成的组中的至少一种：维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、类胡萝卜素、硒、锰、谷胱甘肽、辅酶Q10、硫辛酸、类黄酮、苯酚、多酚、植物雌激素、及其任意组合。
实施方案108.根据实施方案107所述的方法，其中抗氧化剂为维生素E。
实施方案109.根据实施方案108所述的方法，其中维生素E包含生育酚乙酸酯。
实施方案110.根据实施方案109所述的方法，其中组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
实施方案111.根据实施方案110所述的方法，其中组合物包含约12毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
实施方案112.根据实施方案92-111中任一项所述的方法，其中组合物为肠溶包衣缓释胶囊。
实施方案113.根据实施方案92-112中任一项所述的方法，其中组合物为药物组合物。

Claims (25)

1.一种在有需要的受试者中减轻病况的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含以下的组合物：
a.至少两种短链脂肪酸(SCFA)或其药学上可接受的盐；和
b.降低量的生育酚，
其中所述降低量的生育酚与所述至少两种SCFA或其药学上可接受的盐组合对于减轻所述病况是治疗有效的，并且
其中所述降低量的生育酚低于在不存在所述至少两种SCFA或其药学上可接受的盐的情况下对于所述病况治疗有效的所述生育酚的量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病况为肝脏疾病。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝脏疾病选自由以下组成的组：脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、酒精性肝病、自身免疫性疾病或病症、肝硬化、肝癌、肝细胞癌、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、血色素沉着病、威尔逊病、肝衰竭、及其任意组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述生育酚与所述至少两种SCFA或其药学上可接受的盐表现出协同作用。
5.一种在有需要的受试者中提供预防NASH进展为纤维化的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含以下的组合物：
a.至少一种SCFA或其药学上可接受的盐；和
b.生育酚。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述预防包括降低NASH进展为纤维化的可能性。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述预防包括延缓或减慢NASH进展为纤维化。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的所述SCFA中的一者。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物包含约2.4克(g)的所述SCFA中的一者。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述两种SCFA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乙酸、丁酸(BA)、甲氧基乙酸、丙戊酸(VPA)、丙酸、3-甲氧基丙酸、乙氧基乙酸、甲酸、异丁酸、三丁酸甘油酯、丁酸盐、丙酸盐、N-乙酰基丁酸盐、异戊酸、戊酸、异己酸、己酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、辛酸、十二烷酸、(4R)-4-羟基戊酸、2-(羟甲基)丁酸、2-羟基-3-甲基戊酸盐、2-羟基-3-甲基戊酸、2-甲基丁-2-烯酸、2-氧代丁酸、3-羟基戊酸、3-甲基丁-2-烯酸、丁烯酸、甲基丁酸、二甲基丁酸、戊二烯酸、戊烯酸、新戊酸、丙炔酸、前述任意者的药学上可接受的盐、及其任意组合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述SCFA中的至少一者为选自由丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐组成的组中的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述SCFA中的至少一者为选自由Ca盐、Mg盐、Na盐及其任意组合组成的组中的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述SCFA中的一者为丁酸盐或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述SCFA为丁酸盐的药学上可接受的盐，并且所述丁酸盐的药学上可接受的盐为Ca盐和Mg盐。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述组合物包含乙酸盐或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物包含乙酸盐的药学上可接受的盐，并且所述乙酸盐的药学上可接受的盐为Ca盐或Mg盐。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约100毫克(mg)至约6克(g)的丁酸的Ca盐、丁酸的Mg盐、乙酸的Ca盐、乙酸的Mg盐或其任意组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物包含约2.4克(g)的丁酸的Ca盐、丁酸的Mg盐、乙酸的Ca盐、乙酸的Mg盐或其任意组合。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约1IU至约600IU的所述生育酚。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述生育酚为生育酚乙酸酯。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物包含约1毫克(mg)至约600毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约12毫克(mg)的生育酚乙酸酯。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述组合物为肠溶包衣缓释胶囊。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述组合物为药物组合物。
CN202380090545.3A 2022-11-10 2023-11-09 治疗或预防肝脏疾病或病症的方法 Pending CN120456899A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263383175P 2022-11-10 2022-11-10
US63/383,175 2022-11-10
PCT/US2023/079217 WO2024102902A1 (en) 2022-11-10 2023-11-09 Methods of treating or preventing liver diseases or disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN120456899A true CN120456899A (zh) 2025-08-08

Family

ID=91033615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380090545.3A Pending CN120456899A (zh) 2022-11-10 2023-11-09 治疗或预防肝脏疾病或病症的方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4615437A1 (zh)
JP (1) JP2025538212A (zh)
KR (1) KR20250107214A (zh)
CN (1) CN120456899A (zh)
AU (1) AU2023375510A1 (zh)
WO (1) WO2024102902A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201215289D0 (en) * 2012-08-28 2012-10-10 Medical Res Council Nanoparticle formulation
KR102094631B1 (ko) * 2014-12-17 2020-03-27 엠프로스 파마 악티에볼라그 비만 및 관련 대사 장애의 치료를 위한 오를리스타트 및 아카르보스의 변형 방출형 조성물
JP7161731B2 (ja) * 2017-01-27 2022-10-27 テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用
SG11202011698VA (en) * 2018-06-05 2020-12-30 Flagship Pioneering Innovations V Inc Active agents and methods of their use for the treatment of metabolic disorders and nonalcoholic fatty liver disease
US20210330729A1 (en) * 2018-10-31 2021-10-28 G&S Laboratories, Inc. Dietary fiber compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025538212A (ja) 2025-11-26
KR20250107214A (ko) 2025-07-11
WO2024102902A1 (en) 2024-05-16
EP4615437A1 (en) 2025-09-17
AU2023375510A1 (en) 2025-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759442B2 (en) Use of short chain fatty acids for the treatment and prevention of diseases and disorders
JP7688360B2 (ja) 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用
US11963938B2 (en) Use of short chain fatty acids in cancer prevention
US8344007B2 (en) Water-soluble polymer-based cantharimides as potentially selective anti-tumor agents
AU2019236645B9 (en) Cancer therapy
KR20160066554A (ko) 브루톤 타이로신 키나제 억제제 및 면역요법을 이용한 치료
CN120456899A (zh) 治疗或预防肝脏疾病或病症的方法
EP3573612A1 (en) Use of short chain fatty acids for the treatment and prevention of diseases and disorders
HK40082664A (zh) 短链脂肪酸在癌症预防中的应用
JPWO2006085523A1 (ja) 血糖値上昇抑制用組成物
HK1240857A1 (zh) 短链脂肪酸在癌症预防中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination