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CN120303267A - 针对tau聚集体的选择性配体 - Google Patents

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CN120303267A
CN120303267A CN202380083131.8A CN202380083131A CN120303267A CN 120303267 A CN120303267 A CN 120303267A CN 202380083131 A CN202380083131 A CN 202380083131A CN 120303267 A CN120303267 A CN 120303267A
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tau
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dementia
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Sentonix Ltd
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Abstract

本发明提供了一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯，或此种酯或氨基甲酸酯的盐，其中：R1为OH，且R2为H；或者R1为H，且R2为OH。本发明还提供了式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物的用途，包括此类化合物用于检测tau沉积物的用途，以及此类化合物和组合物作为诊断剂在诊断或监测疾病或障碍诸如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和皮质基底节退行性变的进展中的用途，或用于预防或治疗疾病或障碍诸如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和皮质基底节退行性变的用途。

Description

针对tau聚集体的选择性配体
技术领域
本发明涉及式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物。本发明的化合物可用于诊断和治疗神经退行性疾病，且尤其是tau蛋白病，诸如阿尔茨海默病。
背景技术
阿尔茨海默病为神经退化障碍，其引起包括以下的症状：记忆丧失，思考、问题解决、言语和/或语言困难，人格改变，幻觉，妄想，情绪低落，以及焦虑。阿尔茨海默病为痴呆的最常见原因。阿尔茨海默病为进行性疾病，并且随着时间推移，会显现更多的症状，且症状变得更加严重。
蛋白沉积物为广泛的神经退行性疾病的病理学标志(C.A.Ross、M.A.Poirier,Nat.Med.2004,10,10–17)，该神经退行性疾病包括阿尔茨海默病和皮质基底节退行性变。已经开发出对具有广泛的交叉β-折叠片层构象和足够的结构规则性的蛋白聚集体具有选择性的小疏水配体。最常见配体为刚果红或硫磺素的衍生物，并且还报道了各种其它分子支架(K.P.R.Nilsson,FEBS Lett.2009,583,2593-2599)。然而，这些配体中的大多数配体通常仅可检测疾病相关蛋白聚集体，并且该配体不能检测由不同蛋白质组成的特定疾病相关蛋白聚集体。
微管相关蛋白tau为一种被证明引起神经退行性变的蛋白沉积物。Tau可在神经元和胶质细胞中形成细胞内纤维沉积物，并且这些tau沉积物与多种障碍(统称为tau蛋白病)有关联。Tau蛋白病包括超过20种障碍，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节退行性变(CBD)和皮克病。尽管tau的功能障碍已明确被证明能够引起神经退行性变，但对tau如何参与神经退化障碍的确切机制的理解仍不足。根据当前出现的细胞生物学概念，tau可能在对大量神经元网络中的神经元可塑性的调节中起作用。此外，它可能参与调节基因组稳定性(Arendt,T.，等人，Brain Research Bulletin,2016,126,238-292)。
在阿尔茨海默病中，两种主要的蛋白质性沉积物为由聚集的β-淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的细胞外老年斑以及由聚集的tau构成的神经元内神经元纤维缠结(NFT)(C.A.Ross、M.A.Poirier,Nat.Med.2004,10,10–17；C.Ballatore、V.M.Y Lee、J.Q.Trojanowski.NatRev Neurosci.2007,8,663–672)。开发可特异性靶向Aβ或tau沉积物的配体对于阿尔茨海默病的临床诊断以及对于评估这些相应聚集物质对阿尔茨海默病脑中的复杂分子病理的贡献来说是必不可少的。已经提出通过正电子发射断层显像(PET)成像实现患有阿尔茨海默病的人中的Aβ沉积物的可视化的分子支架(W.E.Klunk，等人，Ann.Neurol.2004,55,306–319；Y.Kudo，等人，J.Nucl.Med.2007,48,553–561；以及L.Yang,D.，等人，N.Engl.J.Med.2012,367,885–887)。最近，同样已经辨识出靶向阿尔茨海默病中的其它病理学标志(tau沉积物)的一些分子支架(G.W.Small，等人，N.Eng.J.Med.2006,355,2652–2663；Taghavi，等人，Alzheimers Dis.2011,27,835-843；M.T.Fodero-Tavoletti，等人，Brain.2011,134,1089–1100；W.Zhang，等人，Alzheimers Dis.2012,31,601–612；M.Maruyama，等人，Neuron 2013,79,1094-1108；以及C.F.Xia，等人AlzheimersDement.2013,9,666–676)。
发光共轭低聚噻吩(LCO)已被用于蛋白聚集体的荧光成像。与常规配体相比，LCO已被证明可检测更广泛的疾病相关蛋白聚集体(A.等人，ACS Chem.Biol.2009,4,673-684；T.Klingstedt，等人，Org.Biomol.Chem.2011,9,8356-8370；H.Shirani，等人，Chemistry 2015,21,15133-15137)。此外，具有不同化学组成的LCO可用于不同蛋白聚集体(诸如阿尔茨海默病中的Aβ或tau沉积物)的光谱评估(T.Klingstedt，等人，Chemistry2013,19,10179-1019；T.Klingstedt，等人，Chemistry2015,21,9072-9082.)。近来，鉴定出基于噻吩的四聚物配体q-FTAA-CN，其对Aβ沉积物相比由tau构成的聚集物质具有显著较高亲和力(M.等人，Chemistry.2016,22,18335-18338)。
PBB3也已知是tau特异性配体(M.Maruyama，等人，Neuron 2013,79,1094-1108)。
MK6240也已知是tau特异性配体(E.D.Hostetler，等人，J Nucl Med2016,57,1599-1606)。
然而，已经报道Aβ和tau聚集体的不同形态型(C.L.Maarouf，等人，Mol.Neurodegener.2008,3,20；H.Levine、L.C.Walker,Neurobiol.Aging 2010,31,542-548；F.Clavaguera，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2013,110,9535-9540；J.X.Lu，等人，Cell 2013,154,1257-1268；W.Qiang，等人，Nature.2017,541,217-221)。不同聚集体形态型的存在已被提出来解释针对若干神经退行性蛋白聚集疾病所报道的异质性表型。因此，需要多种配体来实现对存在于神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病中的病理性蛋白沉积物的多样性的准确评估。因此，需要开发例如在患有阿尔茨海默病(和其它tau蛋白病)的人中靶向特定疾病相关蛋白聚集体的另外的小分子配体，且特别是实现tau沉积物的可视化的另外的分子支架。
此外，已知的tau特异性配体PBB3已被报道具有当被暴露于荧光时经历光致异构化的显著缺点(Hashimoto,H.，等人，J Nucl Med(2014)，第55卷，第9期，第1532-1538页)。Hashimoto等人报道称，在11C-PBB3的样本暴露于荧光后1min的时候，11C-PBB3的放射化学纯度降低至77％，并且在10min至60min的时候，放射化学纯度为约50％。Hashimoto等人还报道称，所形成的11C-PBB3的异构体在阿尔茨海默病患者的脑切片中表现出对tau的少得多的特异性结合。这种特性使得难以对PBB3进行合成、放射标记、储存和处理。这限制在体外实验和体内采集中使用这种tau配体的实用性(Saint-Aubert,L.，等人，MolecularNeurodegeneration(2017)，第12卷，第9期：Tau PETimaging:present and futuredirections)。
发明内容
本发明提供了一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯，或此种酯或氨基甲酸酯的盐，
其中：
R1为OH，且R2为H；或者
R1为H，且R2为OH。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物以及药学上合适的载体。
本发明还提供了一种式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物，其用作诊断剂，其中该式(I)的化合物包含选自以下的一种或多种放射性同位素：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F。
本发明还提供了式(I)的化合物用于检测tau沉积物的用途。
本发明还提供了一种式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物，其在诊断或监测选自由以下所组成的组的疾病或障碍的进展中用作诊断剂：阿尔茨海默病、皮质基底节退行性变、皮克病、进行性核上性麻痹、帕金森氏病、克雅氏病、家族性阿尔茨海默病、嗜银颗粒病、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、与17号染色体相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、瓜德罗普型帕金森综合征、球状胶质细胞tau蛋白病、衰老相关性tau星形胶质细胞病、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、尼曼皮克病C型、肌强直性营养不良、包涵体肌炎、慢性外伤性脑病、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏综合征、英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、拳击员痴呆、缠结优势型老年痴呆、亨廷顿病、莱维小体症、朊病毒病、亚急性硬化性全脑炎、亚急性硬化性全脑炎、弥漫性神经元纤维缠结伴钙化症、神经退行性变伴脑铁沉积症、影响钠离子/质子交换体的突变、脑腱黄瘤病伴CYP27A1基因中c.379C>T(p.R127W)突变、与语义性痴呆相关联的TARDBP突变p.Ile383Val、非关岛型运动神经元病伴神经元纤维缠结、嗜银颗粒病、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩、苍白球脑桥黑质退行性变、进行性皮质下胶质细胞增生症、仅缠结性痴呆、肌强直性营养不良、tau全脑病、AD样伴星形胶质细胞、关于tau的格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏病、LRRK2的突变、SLC9A6相关性精神发育迟滞以及白质tau蛋白病伴球状胶质细胞包涵体。
本发明还提供了一种诊断患者或监测患者的疾病进展的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物，或向患者施用包含式(I)的化合物的组合物。
本发明还提供了一种式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物，其用作药物。
附图说明
图1示出了以1mg/kg IV施用示例化合物1后小鼠(NMRI，雄性，平均值n＝3/时间点)血浆和脑中的示例化合物1的浓度。
具体实施方式
式(I)的化合物(本文也称为本发明的化合物)对tau沉积物具有优异的结合亲和力。本发明的化合物也是选择性tau沉积物配体，即除了对tau沉积物具有优异的结合亲和力之外，该化合物还优先于β淀粉样蛋白(Aβ)沉积物选择性地结合tau沉积物。
此外，本发明的化合物不是光敏的，因为该化合物在其结构中不具有可光致异构化的双键。因此，该化合物在其合成(包括放射标记)、储存和处理方面具有优于已知tau选择性配体PBB3的显著优点，并且可以可行地用于体外实验和体内采集。
本发明的化合物的另外的优点是该化合物结合至四重复(4R)异构体形式的tau。已知4R形式的tau存在于各种tau蛋白病(诸如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和皮质基底节退行性变)中。这使得本发明的化合物尤其可用于诊断和/或治疗或预防与4R形式的tau相关联的病况，诸如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和皮质基底节退行性变。
本发明的化合物的另外的优点是预计该化合物对人脑中的MAO酶具有低结合亲和力。如Murugan,N.A.等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.(2019)doi:10.1007/s00259-019-04305-8中所报道，具有最高浓度的MAO-B的脑区域与tau蛋白病(诸如CBD和PSP)中的tau蛋白病变区域重叠。因此，不期望tau沉积物配体具有与MAO的脱靶结合，因为此类脱靶效应严重限制tau沉积物配体用于体内tau成像的用途。预计本发明的化合物对脑中的tau聚积具有特异性，因此当在所有tau蛋白病(包括CBD和PSP)中在体内用作tau成像剂时具有良好的特异性和敏感性。
本发明的化合物比先前公开的具有相似性质的化合物更大程度地穿过血脑屏障，并且另外一旦它们穿过血脑屏障，就良好地分布在整个脑中。
同位素形式(例如其中氢原子被氘(2H)或氚(3H)替代，或碳原子被13C原子替代，或氟原子被18F原子替代)包括在本发明内。某些同位素形式可具有有益的生物学特性，例如与其它同位素形式相比改善的代谢稳定性或增强的治疗活性。一些特定同位素形式可用于生物成像目的，例如碳-11(11C)、氮-13(13N)、氧-15(15O)或氟-18(18F)同位素变体可用于正电子发射断层显像，并且氚(H3)可用于体外研究。
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
R1为OH，且R2为H；或者
R1为H，且R2为OH。
式(I)的化合物可以为式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物：
优选地，式(I)的化合物具有选自以下组的结构式：
在本发明的化合物中，原子中一个或多个原子可以为同位素。在本发明的化合物中，原子中一个或多个原子可以为经放射标记的原子(其也可以称为放射性同位素)，例如原子中的一个、两个或三个原子可以为经放射标记的原子。特别地，R1、R2、氟吡啶环以及/或者哌啶环的-O-CH3取代基的原子中的一个或多个原子可以为经放射标记的原子。经放射标记的原子可以选自由以下所组成的组：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F；优选地3H、11C、14C、13N、15O、18F和19F；更优选地3H、11C、13N、15O和18F；甚至更优选地3H、18F和11C；并且最优选地3H和18F。例如，R1、R2、氟吡啶环以及/或者哌啶环的-O-CH3取代基的H原子中的一个或多个H原子可以为3H原子，并且特别地，哌啶环的-O-CH3取代物的H原子中的一个或多个(例如一个、两个或三个)H原子可以为3H原子。另选地或除此之外，例如，氟吡啶环的F原子可以为18F原子或19F原子，并且优选为18F原子。
本发明的化合物可以形成酯、氨基甲酸酯和/或盐。适用于药物的本发明的化合物的盐为其中的抗衡离子为药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐在本发明的范围内，例如，用作制备本发明的化合物及其药学上可接受的盐和生理学功能衍生物的中间体。术语“生理功能衍生物”意指具有与本发明的游离化合物相同的生理功能的本发明的化合物的化学衍生物，例如通过在体内可转化而形成。酯和氨基甲酸酯为生理功能衍生物的示例。
根据本发明的适合的盐包含由有机或无机酸或碱形成的盐。特别地，用酸形成的适合的盐包括用矿物酸、强有机羧酸(诸如未被取代或被例如卤素取代的1个至4个碳原子的烷羧酸，诸如饱和或不饱和二羧酸，诸如羟基羧酸，诸如氨基酸)或用有机磺酸(诸如未被取代或被例如卤素取代的(C1至C4)-烷基-或芳基-磺酸)形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括由以下形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸以及精胺酸。其他酸虽然本身不是药学上可接受的，但可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
本发明的化合物可具有被转化为酯或氨基甲酸酯的适当基团。由本发明的化合物中的-OH形成的典型酯基团和氨基甲酸酯基团包括-OC(O)Rh、-OC(O)NHRh、-OC(O)N(Rh)2和-OSO2Rh，其中每个Rh独立地选自由以下所组成的组：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和3-8环烷基C1-8烷基，卤代C1-8烷基、二卤代C1-8烷基、三卤代1-8烷基、苯基和苯基C1-3烷基；更优选地，Rh选自由以下所组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基。
有机化学领域的技术人员将了解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，在所述溶剂中其发生反应或从中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为水合物。当药物物质在晶格中以化学计量或非化学计量的量并入溶剂(如，水)时，便会存在溶剂化物(如，水合物)。由于可以在药物制备过程的任何阶段或者在储存药物物质或剂型时遇到水合物，因此对药物物质进行常规筛选以确定水合物的存在。在以下文献中描述了溶剂化物：S.Byrn等人,Pharmaceutical research12(7),1995,954-954和Water-Insoluble Drug Formulation，第2版，R.Liu,CRC出版社，第553页，所述文献通过引用并入本文。因此，本领域的技术人员将理解，本发明的化合物以及其酯、氨基甲酸酯和/或盐可以因此以溶剂化物的形式存在。适用于药物的本发明的化合物的溶剂化物为其中相关联溶剂为药学上可接受的那些。例如，水合物是药学上可接受的溶剂化物的示例。然而，具有非药学上可接受的相关联溶剂的溶剂化物可用作制备本发明的化合物及其药学上可接受的酯、氨基甲酸酯和/或盐的中间体。
在施用于接受者时，能够转化为如上所述的本发明的化合物或其活性代谢物或残余物的化合物称为“前药”。前药例如可以在体内例如通过在血液中水解而转化成具有医学作用的活性形式。药学上可接受的前药在T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as NovelDelivery Systems，A.C.S Symposium Series的第14卷(1976)；“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier,1985；以及Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中有所描述，这些文献以引用方式并入本文。
本发明的经标记化合物
可以标记本发明的化合物。“标记物”(其可以为放射标记物或其它可检测标记物，或标签、标志物、可检测标志物、示踪剂、放射示踪剂或等同物)为适于体内或体外成像和/或测定(例如，鉴定、成像、诊断、评估、检测和/或定量)并且特别适于成像和诊断的任何原子或基团。合适的标记物包括例如放射性同位素(其也可称为“经放射标记的原子”)、放射性核素、同位素、正电子发射体、γ发射体、荧光基团、发光基团、显色基团、生物素(与链霉亲和素络合物结合)或光亲和基团。所选标签的类型将取决于期望的检测方法。标记物整合或附接到本发明的化合物的位置不受特别限制。
可用于对本发明的化合物进行标记的同位素(诸如放射性同位素、放射性核素、正电子发射体和γ发射体)的示例包括但不限于：2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F；优选2H、3H、11C、13N、15O和18F；更优选3H、11C、13N、15O和18F；甚至更优选3H、11C和18F；以及最优选3H和18F。
本发明的经标记化合物的优选示例为具有选自以下组的结构式的式(I)的化合物：
本发明的经标记化合物的甚至更优选示例为具有选自以下组的结构式的式(I)的化合物：
本发明的经标记化合物的特别优选示例为具有选自以下组的结构式的式(I)的化合物：
本发明的化合物的同位素形式(也可称为“同位素变体”)通常可通过常规工序诸如通过实施例章节中所述的方法，使用可商购获得的或通过已知合成技术制备的合适试剂的适当同位素变型形式来制备。放射性同位素、放射性核素、正电子发射体和γ发射体可通过有机化学领域中常规的方法包含在本发明的化合物中。例如，它们可在制备本发明的期望化合物时通过使用对应标记的起始材料来引入。引入可检测标记物的例示性方法在例如US2012/0302755中有所描述。
在某些优选的实施方案中，本发明的化合物是经标记的。在本发明的化合物中，一个或多个H、一个或多个C、一个或多个N、一个或多个O以及/或者F可分别被3H；11C、13C或14C；13N；15O；18F或19F替代。优选地，一个或多个H、一个或多个C、一个或多个N、一个或多个O以及/或者F可分别被3H；11C或14C；13N；15O；18F或19F替代；并且更优选地分别被3H、11C、13N、15O和18F替代。甚至更优选地，一个或多个H、一个或多个C以及/或者F可分别被3H、11C和18F替代。甚至更优选地，一个或多个H以及/或者F可分别被3H和18F替代。
11C、13N、15O和18F为放射性同位素。它们主要通过正电子发射而衰变。因此，将此类原子包含在本发明的化合物中使得该化合物能通过正电子发射断层显像检测到。因此，包含一个或多个11C、13N、15O或18F的本发明的化合物尤其可用作用于正电子发射断层显像(PET)的放射性示踪剂，也称为放射性配体。
在本发明的化合物中，一个或多个H可被3H放射性同位素替代。将此种原子包含在本发明的化合物中使得该化合物能通过放射自显影或液体闪烁计数检测到。包含一个或多个3H的本发明的化合物尤其可用作用于体外研究的放射性示踪剂。
在某些优选的实施方案中，可标记本发明的经标记化合物，使得它们可在体内使用体内磁共振波谱(MRS)、磁共振成像、PET、单光子SPECT以及它们的组合来检测。例如，本发明的化合物可用19F或13C来标记以用于MRS/MRI；或者也可用C11、N13、O15或F18来放射标记以用于PET成像。优选地，本发明的化合物包含选自C11、N13、O15和F18的一种或多种放射性同位素。
本发明的化合物包含多个C原子。本发明的化合物中的一个或多个C可被11C替代。例如，一个C被一个11C替代；或者两个C被两个11C替代；或者三个C被三个11C替代。在某些优选的实施方案中，一个C被一个11C替代。
本发明的化合物包含三个N原子。本发明的化合物中的一个或多个N可被13N替代。例如，一个N被13N替代；或者两个N被两个13N替代；或者三个N被三个13N替代。在某些优选的实施方案中，一个N被13N替代。
本发明的化合物包含两个O原子。化合物中的一个或多个O可被15O替代。例如，一个O被15O替代；或者(两个O被两个15O替代。在某些优选的实施方案中，一个O被15O替代。
本发明的化合物包含多个H原子。本发明的化合物中的一个或多个H可被3H替代。例如，一个H被一个3H替代；或者两个H被两个3H替代；或者三个H被三个3H替代，或至少三个H被至少三个3H替代。在某些优选的实施方案中，一个H被一个3H替代；或者两个H被两个3H替代；或者三个H被三个3H替代；例如三个H被三个3H替代。
本发明的化合物包含F原子。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物中的F原子被F18替代。
本发明的化合物的用途
本发明提供了作为选择性tau沉积物/聚集体配体的化合物。如本文所用，术语“tau沉积物配体”和“tau聚集体配体”旨在涵盖结合至tau沉积物(tau沉积物也可称为tau聚集体)的任何部分。例如，本发明的化合物可结合至以下中的一者或多者：病理性聚集的tau、过度磷酸化的tau、神经元纤维缠结、成对的螺旋状细丝、直的细丝、神经毒性可溶性低聚物、聚合物以及原纤。本发明的化合物特别适于结合至各种类型的tau沉积物(即tau聚集体)。特别地，本发明的化合物适于结合至包含4R异构体形式的tau的tau沉积物(即包含4R异构体形式的tau的tau聚集体)。
本发明的优选化合物对tau沉积物具有优异的结合亲和力。例如，优选地，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有针对tau沉积物的IC50值，该值小于100nM，优选小于70nM，优选小于60nM，更优选小于55nM，更优选小于50nM，更优选小于40nM，更优选小于30nM，更优选小于25nM，更优选小于20nM，并且甚至更优选小于15nM，例如小于13nM，小于10nM，小于8nM，小于6nM，小于5nM，小于4nM，小于3nM，或小于2nM。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于70nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于50nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于30nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于20nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于15nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于10nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于5nM的针对tau沉积物的IC50值。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于3nM的针对tau沉积物的IC50值。尤其优选的是，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有小于10nM的针对tau沉积物的IC50值。
本发明的优选化合物以及对tau沉积物具有优异的结合亲和力(例如在竞争性结合测定中以上文所述的水平结合tau)为选择性tau沉积物配体。在这一语境中，“选择性”意指优先于Aβ沉积物与tau沉积物结合的任何tau沉积物配体。例如，本发明的优选化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少1.2倍，并且更优选至少1.5倍，更优选至少2倍，更优选至少3倍，更优选至少5倍，更优选至少8倍，更优选至少10倍，更优选至少12倍，并且甚至更优选至少15倍，例如至少18倍，至少20倍，至少22倍，至少25倍，至少30倍，至少40倍，至少50倍，至少100倍，或至少150倍。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少2倍。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少3倍。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少5倍。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少10倍。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少15倍。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少20倍。在另一优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少30倍。在尤其优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对tau的结合亲和力，该结合亲和力是针对Aβ的结合亲和力的至少3倍。
在某些非常优选的实施方案中，本发明的化合物在竞争性结合测定中具有针对tau的结合亲和力(其是针对Aβ的结合亲和力的至少3倍)，并且具有小于30nM(并且更优选小于20nM，并且最优选小于10nM)的针对tau沉积物的IC50值。
还优选的是，本发明的化合物具有CLogP，其小于7.0，优选小于6.5，优选小于5.0，更优选小于4.5，更优选小于4.0，更优选小于3.5，并且更优选小于3.0，例如小于2.8，小于2.5，小于2.3，小于2.0，或小于1.8。
本发明的化合物可用于诊断和/或治疗或预防与tau沉积物相关联的病况。例如，本发明的化合物可用于诊断和/或治疗或预防tau蛋白病，例如：阿尔茨海默病、皮质基底节退行性变(CBD)、皮克病、进行性核上性麻痹(PSP)、帕金森氏病、克雅氏病、家族性阿尔茨海默病、嗜银颗粒病、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、与17号染色体相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、瓜德罗普型帕金森综合征、球状胶质细胞tau蛋白病、衰老相关性tau星形胶质细胞病、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、尼曼皮克病C型、肌强直性营养不良、包涵体肌炎、慢性外伤性脑病、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏综合征、英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、拳击员痴呆、缠结优势型老年痴呆、亨廷顿病、莱维小体症、朊病毒病、亚急性硬化性全脑炎、亚急性硬化性全脑炎、弥漫性神经元纤维缠结伴钙化症、神经退行性变伴脑铁沉积症、影响钠离子/质子交换体的突变、脑腱黄瘤病伴CYP27A1基因中C.379C>T(p.R127W)突变、与语义性痴呆相关联的TARDBP突变p.Ile383Val、非关岛型运动神经元病伴神经元纤维缠结、嗜银颗粒病、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩、苍白球脑桥黑质退行性变、进行性皮质下胶质细胞增生症、仅缠结性痴呆、肌强直性营养不良、tau全脑病、AD样伴星形胶质细胞、关于tau的格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏病、LRRK2的突变、SLC9A6相关性精神发育迟滞以及白质tau蛋白病伴球状胶质细胞包涵体。本发明的化合物尤其可用于诊断和/或治疗(特别是诊断)阿尔茨海默病、皮质基底节退行性变、皮克病、帕金森氏病、慢性外伤性脑病和进行性核上性麻痹；并且甚至更尤其可用于阿尔茨海默病和皮质基底节退行性变。
本发明的化合物可作为治疗剂(或药物)用于治疗与tau沉积物相关联的疾病或障碍(即tau蛋白病)，诸如上文列出的tau蛋白病。
本发明还提供了一种用于在哺乳动物中(特别是在人类中)治疗或预防与疾病或障碍(与tau沉积物相关联)(即tau蛋白病)相关联的病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的化合物或包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体的组合物。可以通过本发明的方法治疗的由tau沉积物介导的临床病况为tau蛋白病，例如上文列出的tau蛋白病。
本发明还提供了根据本发明的化合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防与疾病或障碍(与tau沉积物相关联)(即tau蛋白病)(诸如上文列出的tau蛋白病)相关联的病况。
本发明的化合物还可作为诊断剂(用于体内和/或体外诊断用途)用于检测tau沉积物。
本发明的化合物可用于诊断目的，因为它们具有靶向特定病变(tau沉积物)的能力并且能够在期望部位处检测到。例如，本发明的化合物能够检测患有或怀疑患有与tau沉积物相关联的疾病或障碍(即tau蛋白病变)(诸如上文列出的tau蛋白病)的患者中tau沉积物的存在和水平。本发明的化合物还尤其可用于诊断tau蛋白病，因为本发明的化合物未表现出脱靶MAO结合或抑制活性。由于MAO在脑中存在于与某些tau蛋白病中的tau蛋白病变重叠的区域中，因此在tau沉积物配体中不期望此类脱靶效应。
本发明的化合物既可在体内又可在体外结合tau沉积物。本发明的化合物可作为诊断剂(用于体内和/或体外诊断用途)用于诊断与tau沉积物相关联的疾病或障碍(即tau蛋白病)，诸如上文列出的tau蛋白病。
本发明的化合物比先前公开的具有相似性质的化合物更大程度地穿过血脑屏障，并且另外一旦它们穿过血脑屏障，就良好地分布在整个脑中。
当用作诊断剂时，本发明的化合物可任选地呈如上所述的经标记形式。因此，本发明还提供了呈经标记形式的本发明的化合物作为诊断剂用于诊断与疾病或障碍(与tau沉积物相关联)(即tau蛋白病)相关联的病况的用途。在此类实施方案中，优选地，呈经标记形式的本发明的化合物包含选自以下的一种或多种放射性同位素：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F，优选3H、11C、14C、13N、15O、18F和19F，更优选3H、11C、13N、15O和18F，以及最优选3H和18F。当用作诊断剂(尤其用于体内用途)并且例如用11C、13N、15O或18F(优选18F)对化合物进行放射性标记时，本发明的化合物可通过正电子发射断层显像检测到。当用作诊断剂(尤其用于体外用途)并且例如用3H对化合物进行放射性标记时，本发明的化合物可通过放射自显影检测到。
如上所述，本发明的化合物可用于诊断目的，因为它们具有靶向特定病变(tau沉积物)的能力并且能够在期望部位处检测到。因此，本发明的化合物当用作诊断剂时尤其可用作成像剂。成像剂为允许对特定器官、组织、疾病和生理功能进行成像的化合物。此种成像允许诊断疾病、监测疾病进展以及跟踪治疗反应。
本发明的化合物当用作诊断剂且特别用作成像剂时可经由以下来检测：放射性闪烁扫描、测定、化学发光、电化学发光、近红外发光、荧光、光谱、放射自显影、液体闪烁计数、γ成像、磁共振成像(MRI)、磁共振波谱(MRS)、闪烁扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、计算机断层显像(CT扫描)和/或正电子发射断层显像(PET)。
在本发明的实施方案(其中本发明的化合物用作诊断剂且特别用作成像剂)中，可用的检测仪器类型为选择是否需要标记物以及选择什么标记物的主要因素。例如，在成像需要检测同位素的情况下，所使用的检测仪器类型将指导是否需要标记物(即同位素是否天然存在，以及当其天然存在时其存在的丰度)以及如果需要的话，使用何种同位素。在一个方面，本发明的化合物被标记，并且所选择的标记形式必须具有能由给定仪器类型检测到的衰变类型。此外，当选择用于体内成像的同位素标记物时，考虑其它考虑因素，诸如放射性同位素的半衰期。
用作用于体内成像(特别是tau沉积物的成像和/或tau沉积物的定量)的诊断剂的本发明的化合物优选与非侵入性神经成像技术(诸如体内MRS、MRI、PET、SPECT以及它们的组合)一起使用。本发明的化合物可用11C、13N、15O或18F来标记以用于PET成像。对于体内MRS或MRI可能不需要进行标记，或者化合物可用13C来标记以用于MRS或MRI。
本发明还提供了一种诊断患者或监测患者的疾病进展的方法，该方法包括向患者施用本发明的化合物。该方法还可包括使用PET或SPECT在患者的感兴趣部位(例如脑)处体内检测本发明的化合物，或检测来自患者的样本中的化合物。优选地，在此类实施方案中，本发明的化合物包含选自以下的一种或多种放射性同位素：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F，优选3H、11C、14C、13N、15O、18F和19F，更优选3H、11C、13N、15O或18F，以及最优选3H或18F。本发明还提供了一种诊断患者或监测患者的疾病进展的方法，该方法包括使本发明的化合物与取自患者的样本接触。
该方法还可包括使用以下来检测本发明的化合物：放射性闪烁扫描、测定法、化学发光法、电化学发光法、放射自显影、近红外发光、荧光、光谱、液体闪烁计数、γ成像、闪烁扫描、磁共振成像(MRI)、磁共振波谱(MRS)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)或计算机断层显像(CT扫描)。
在如本文所述的诊断与tau沉积物相关联的疾病或障碍的方法中，该方法可包括：
i)向受试者施用诊断有效量的本发明的化合物；
ii)使本发明的化合物分布到感兴趣的组织(诸如脑，或体液诸如脑脊液(CSF))中；以及
iii)对感兴趣的组织进行成像，其中与正常或对照结合水平相比，本发明的化合物与感兴趣的组织的结合的增加指示受试者罹患与tau沉积物相关联的障碍或处于出现该障碍的风险中。
本发明的化合物可用于对患者的怀疑含有tau沉积物的任何样本或特定的身体部分或身体区域中的tau沉积物进行成像。本发明的化合物特别适于脑中以及体液(诸如脑脊液(CSF))中的tau沉积物的成像。
对患者中与tau沉积物相关联的疾病或障碍的诊断可以通过以下来实现：检测根据本发明的化合物与样本中或原位的tau沉积物的特异性结合，这包括：
(a)使怀疑含有tau沉积物的样本或特定的身体部分或身体区域(例如脑和/或CSF)与结合tau沉积物的本发明的化合物接触，
(b)使本发明的化合物与tau沉积物结合以形成化合物/tau沉积物络合物，
(c)检测化合物/tau沉积物络合物的形成，
(d)任选地将化合物/tau沉积物络合物的存在或不存在与样本或特定的身体部分或区域中tau沉积物的存在或不存在相关，以及
(e)任选地将化合物/tau沉积物络合物的量与正常或对照值进行比较，其中与正常对照值相比，化合物/tau沉积物络合物的量的增加可指示患者罹患tau相关障碍或处于出现该tau相关障碍的风险中。
在已经使样本或特定的身体部分或身体区域(例如脑和/或CSF)与本发明的化合物接触后，使化合物与tau沉积物结合。结合所需的时间量将取决于测试类型(例如体外或体内)并且可由所属领域的技术人员通过常规实验来确定。
然后任选地将化合物/tau沉积物的存在或不存在与样本或特定的身体部分或区域中tau沉积物的存在或不存在相关。可将化合物/tau沉积物络合物的量与已经在健康受试者的样本或特定的身体部分或身体区域中确定的正常或对照值进行比较，其中与正常或对照值相比，化合物/tau沉积物络合物的量的增加可指示患者罹患与tau沉积物相关联的疾病或障碍(即tau蛋白病)或处于出现该疾病或障碍的风险中。本发明还涉及一种确定组织和/或体液中tau沉积物的量的方法。此方法包括以下步骤：
(1)提供表示受研究的组织和/或体液(例如脑和/或CSF)的样本；
(2)用本发明的化合物针对tau沉积物的存在来测试样本；
(3)确定与tau沉积物的化合物的量；以及
(4)计算组织和/或体液中tau沉积物的量。
可用本发明的化合物通过以下针对tau沉积物的存在来测试样本：使样本与本发明的化合物接触，使本发明的化合物与tau沉积物结合以形成化合物/tau沉积物络合物，以及如上所解释检测化合物/tau沉积物的形成。
监测已经用可用于预防或治疗与tau沉积物相关联的障碍的治疗剂(例如可用于预防或治疗上文列出的一种或多种或tau蛋白病的治疗剂)治疗的罹患与tau沉积物相关联的障碍的患者的微小残余障碍可通过以下实现：
进行以上步骤(a)至(d)；以及(e)任选地将化合物/tau沉积物络合物的量与正常或对照值进行比较，其中与正常或对照值相比，络合物的量的增加可指示患者可能仍然罹患微小残余疾病。
已经在上文解释如何实施步骤(a)至(e)。
预测罹患与tau沉积物相关联的障碍并且正用可用于预防或治疗与tau沉积物相关联的障碍的治疗剂来治疗的患者的反应性可通过以下实现
进行以上步骤(a)至(d)；以及(e)任选地将化合物/tau沉积物络合物的量与正常或对照值进行比较。
已经在上文解释如何实施步骤(a)至(e)。
在用于预测反应性的方法中，可任选地在治疗期间的各种时间点，例如，在治疗开始之前和之后或在治疗开始之后的各种时间点，对化合物/tau沉积物络合物的量进行比较。化合物/tau沉积物络合物的量的改变，尤其是降低，可指示患者有对相应治疗有反应的高可能性。
根据本发明的化合物也可结合到用于检测tau沉积物的测试试剂盒中。该测试试剂盒通常包括保持一种或多种根据本发明的化合物的容器以及说明书，该说明书用于将该化合物用于与tau沉积物结合以形成化合物/tau沉积物络合物，并检测化合物/tau沉积物络合物的形成，使得化合物/tau沉积物络合物的存在或不存在与tau沉积物的存在或不存在相关。
给药
当然，达到诊断或治疗效果所需的本发明的化合物量将随特定化合物、施用途径、受治疗的受试者而异，包括受试者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病况，以及受试者的肾和肝功能，以及所治疗、诊断或监测的特定障碍或疾病及其严重程度。普通技术的医师、兽医或临床医生可容易地确定并开出预防、抵抗或阻止病况的进展所需的或用于诊断病况或病况的进展的有效量的药物。
当用作诊断剂或治疗剂时，对于成年人，本发明的口服剂量范围将在约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)与约100mg/kg/天之间，优选为0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)至10mg/kg/天，并且最优选为0.1mg/kg/天至5.0mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选以按离散单位提供的片剂形式或其它呈递形式提供，该离散单位含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克和500毫克的本发明的化合物以用于对待治疗的患者的剂量进行症状调整。药物通常含有约0.01mg至约500mg的本发明的化合物，优选约1mg至约100mg的本发明的化合物。在恒定速率输注期间，静脉注射地，最优选的剂量范围为约0.1至约10mg/kg/分钟。有利的是，本发明的化合物可以单日剂量给药，或总日剂量可以分两次，每天三，四次给药。对于诊断用途，优选地，本发明的化合物可按单个日剂量来施用。此外，可以使用本领域普通技术人员熟知的那些形式的透皮皮肤贴剂，通过局部使用合适的鼻内运载体，或通过透皮途径，以鼻内形式给药本发明的优选化合物。
虽然可以单独施用本发明的化合物，但优选本发明的化合物存在于药物配制物或组合物中。因此，本发明提供了包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物配制物或组合物。本发明的药物组合物可以采取如以下所描述的药物配制物的形式。
配制物
如本文所用，“药物(pharmaceutical)”不一定意指治疗剂，例如，药物配制物可用作诊断剂，诸如成像剂。根据本发明可用的药物配制物包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内(推注或输注)和关节内)、吸入(包括可通过各种类型的定量剂量加压喷雾剂生成的细颗粒粉尘或薄雾)、喷雾器或吹入器、经直肠、腹膜内和体表(包括皮肤的、口腔的、舌下和眼内)施用的那些药物配制物，但最合适途径可取决于例如待治疗或诊断的接受者的病况和障碍。
配制物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药业领域中熟知的任何方法来制备。所有方法包括使本发明的化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地且紧密地结合并且然后在必要时使产品成型为期望的配制物来制备配制物。
适于口服施用的本发明的配制物可按以下形式存在：离散单位，诸如各自含有预定量的本发明的化合物的胶囊、小袋、丸剂或片剂；粉末或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，例如酏剂、酊剂、混悬剂或糖浆；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。本发明的化合物还可按大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。
用于肠胃外施用的配制物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该配制物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。所述配制物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载剂(例如盐水或注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，该可注射溶液或悬浮液可含有例如：适合的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液；或其它适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯以及脂肪酸(包括油酸或克列莫佛(Cremaphor))。
用于鼻用气雾剂或吸入施用的例性组合物包括盐水中的溶液，所述溶液可以含有例如苄醇或其他合适的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂和/或如本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
用于在口腔中(例如经颊或舌下)局部施用的配制物包括包含调味基质(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的本发明的化合物的锭剂以及包含基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的本发明的化合物的软锭剂。用于局部施用的示例性组合物包含局部载剂，如Plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。
优选的单位剂量配制物为含有有效剂量的上述本发明的化合物或其适当馏分的那些。
应当理解，关于正在讨论的配制物类型，除以上特别提及的成分外，本发明的配制物可以包含本领域中的常规的其它试剂，例如，适合于口服施用的配制物可以包含调味剂。
尽管本发明的化合物可用作药物中的唯一活性成分(即唯一治疗剂或唯一诊断剂)，但是该化合物也可以与一种或多种另外的活性成分结合地使用。例如，本发明的化合物可用作诊断组合物中的唯一诊断剂，或者该化合物也可以与一种或多种另外的诊断剂和/或一种或多种治疗剂结合地使用。替代地，本发明的化合物可用作药物中的唯一诊断剂和/或唯一治疗剂，或者该化合物也可以与一种或多种另外的治疗剂和/或一种或多种诊断剂结合地使用。
因此，本发明还提供了一种用于与另外的诊断剂同时地、顺序地或分开地施用的根据本发明的化合物。此类另外的诊断剂可以为根据本发明的另外的化合物，或者它们可以为不同的诊断剂。另外的诊断剂可以为可用于诊断tau蛋白病(例如上文列出的tau蛋白病)的药剂。
在某些优选的实施方案中，另外的诊断剂可以为对Aβ沉积物具有选择性的可用于诊断阿尔茨海默病的药剂。另外的诊断剂可以是能通过以下检测到的：放射性闪烁扫描、磁共振成像(MRI)、测定、化学发光、近红外发光、荧光、放射自显影、液体闪烁计数、γ成像、闪烁扫描、磁共振成像、磁共振波谱、SPECT、计算机断层显像(CT扫描)和/或正电子发射断层显像(PET)。优选地，另外的诊断剂能通过正电子发射断层显像检测到。例如，另外的药剂可以为PET配体。
例如，本发明的化合物可与有效量的一种或多种其它诊断剂结合地进行有效施用(也可与该一种或多种其它诊断剂在体外用于体外诊断)，该一种或多种其它诊断剂为例如选自由以下所组成的组的一种或多种诊断剂：发光共轭低聚噻吩(例如q-FTAA-CN、p-FTAA-CN、h-FTAA-CN)、匹兹堡化合物B(PiB)、氟脱氧葡萄糖F18(FDG)、氟倍他吡(florbetapir)、氟美他酚(flutemetamol)、NAV4694、PBB3、AT-100、4G8、刚果红、硫磺素S、硫磺素T、间-l-芪(m-l-stilbene)、柯胺G、BF-277、TZDM、FDDNP、MeO-X-04、IMPY、NIAD-4 3H-X-34、发光共轭聚噻吩(例如聚噻吩乙酸(PTAA)、tPTAA、POWT、tPOWT、POMT、tPOMY)和GTP1(基因泰克tau探针1)。
本发明还提供了一种与另外的治疗剂同时地、顺序地或分开地施用的根据本发明的化合物。此类另外的治疗剂可以为根据本发明的另外的化合物，或者它们可以为不同的治疗剂，例如可用于预防或治疗一种或多种或上文列出的tau蛋白病的药剂。例如，本发明的化合物可与有效量的其它药剂结合地有效施用，该其它药剂为例如选自由以下所组成的组的一种或多种药剂：抗体(例如主动免疫(例如ACI-35(AC Immune/Janssen)和AADvac1(Axon Neuroscience))，被动免疫(例如tau抗体，诸如BMS-986168(IPN007，Bristol-MyersSquibb公司)，C2N-8E12(C2N/AbbVie)，以及RG6100(RO7105705，AC Immune/基因泰克；阿杜那单抗(aducanumab)；苏兰珠单抗(solanezumab)；甘特鲁单抗(gantenerumab)；以及克雷内治单抗(crenezumab))、RG7345(RO6926496，MAb86，F.Hoffmann-La Roche)、PHF1、4E6G7、6B2G12)，MK-8719(Merck&Co.)，TPI-287(Cortice Biosciences)，亚甲蓝(例如TRx 0327和Rember)，多巴胺能治疗物(例如左旋多巴、卡比多巴(caridopa)、多巴胺激动剂(例如溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)))，抗胆碱酶剂(例如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine))，单胺氧化酶抑制剂(例如司来吉兰(selegiline))，抗胆碱能剂(例如三己芬迪(trihexyphenidyl)、甲磺酸苯扎托品、比哌立登(biperiden)、丙环定(procyclidine))，抗组胺药(例如苯海拉明)，安定药，止痛药，抗炎剂，利鲁唑(riluzole)，非甾体类抗炎药，咖啡素A2A受体拮抗剂，CERE-120(腺相关病毒2血清型-神经秩蛋白)，金刚胺，托卡朋(tolcapone)，恩他卡朋(entacapone)，乙琥胺，曲唑酮，以及二苯甲酰甲烷。
当与本发明的化合物结合采用时，上述其它诊断剂和治疗剂可例如以Physicians'Desk Reference(PDR)中指示的或如本领域普通技术人员以其它方式确定的那些量来使用。
如上所述的本发明的化合物，任选地呈经标记形式，也可用作鉴定tau沉积物配体的方法中的参考化合物。因此，本发明提供了一种鉴定针对tau沉积物的配体的方法，该方法包括使用本发明的化合物或呈经标记形式的本发明的化合物作为参考化合物。例如，这种方法可涉及竞争性结合实验，其中本发明的化合物与tau沉积物的结合由于存在另外的具有tau沉积物结合特性(例如相比所考虑的本发明的化合物更强的tau沉积物结合特性)的化合物而降低。
实验
一般信息
所用的所有试剂和溶剂均为分析级且可商购获得。无水反应照例用于反应。反应通常在氮气(N2)的惰性气氛下运行。
1H和13C光谱记录在Bruker 500NMR光谱仪上。
质谱记录在Waters Acquity QDa LSMS上。质谱仪配备有以正模式或负模式操作的电喷离子源(ES)。毛细管电压为3.5kV，且锥孔电压为30V。质谱仪在m/z 100与850之间扫描，扫描时间为0.5s。柱温设定为50℃，线性梯度始于95％ A(A：10mM NH4HCO3)，并结束于100％ B(B：MeCN)。所使用的柱为Acquity UPLCTMHSS C18 1.7μm，2.1×50mm，其以0.4ml/min运行。
所使用的HPLC为耦接到Agilent 1290Infinity DAD的Agilent 1100。所使用的柱为XBridge C18 3.5μm，3.0×50mm，其以0.8ml/min运行。柱温设定为50℃，线性梯度始于98-2％ A，历时3.5min(A：10mM NH4HCO3)，然后保持98％ B(B：MeCN)，持续1.5min。
半制备型HPLC为具有322泵的Gilson。所使用的柱为Kromasil C87μm，20×250mm。
在Biotage Initiator 2.0中执行微波加热。
在过滤漏斗中使用硅胶60(0.040mm至0.063mm)或通过使用具有不同尺寸(4g至120g)的Silicycle硅胶柱的Teledyne ISCO CombiFlash Rf来执行色谱分离。TLC板为Merck硅胶60F254。
除非另外指明，否则术语室温(rt)意指介于16℃与25℃之间的温度。除非另外说明，否则术语回流意指使用等于或略高于指定溶剂的沸点的温度的所采用溶剂。
示例化合物1：2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇
方法1
在20ml微波小瓶中，将2-(2,6-二氟吡啶-3-基)-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.36mmol，对于制造方法，参见WO2021074351 A1)和3-(S)-甲氧基哌啶HCl(62mg，1.1eq)悬浮于乙腈(4ml)中。向溶液添加Hunig碱(160μl，2.5eq)，并使反应在150℃下经受微波处理60min。
真空去除溶剂，将残余物纳于乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(12g硅胶，以二氯甲烷(DCM)施用，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时8min)上纯化。将DCM添加至残余物，然后将固体过滤并用DCM洗涤，以得到2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇(31mg固体，收率25％，HPLC Rf2.92min，MS m/z(M+1)342.2,(M-1)340.2，TLC：40％乙酸乙酯/己烷Rf 0.15)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.69(s,1H),8.12(dd,J＝10.7,8.6Hz,1H),7.23(dt,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.60–6.53(m,1H),3.97(d,J＝12.1Hz,1H),3.75(ddd,J＝13.0,6.3,3.7Hz,1H),3.36(s,7H),2.08–1.91(m,1H),1.79(ddt,J＝13.4,6.8,3.4Hz,1H),1.67–1.42(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.10,150.80,139.09,131.69,131.62,131.02,129.33,111.50,111.33,103.81,103.49,99.29,99.22,74.19,55.54,47.97,44.65,40.12,39.91,39.70,39.49,39.28,39.07,38.87,29.39,21.60。
19F NMR(377MHz,DMSO)δ-67.79,-67.82。
方法2
步骤(i)2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶
将(S)-3-甲氧基哌啶HCl(1.0g，6.6mmol)在二氧杂环己烷(8ml)中混悬，并添加2,6-二氟吡啶(660μl，1.1eq)，之后添加Hunig碱(3.0ml，2.6eq)。将反应加热至100℃达5h。
将经冷却的反应混合物纳入乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗油状物。
将粗油状物在ISCO(40g硅胶，以己烷施用，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.03g油状物，HPLC Rf2.90min，收率75％，MS m/z(M+1)211.2(非常弱)，TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf 0.14)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(ddd,J＝9.2,8.3,7.7Hz,1H),6.69–6.60(m,1H),6.16(ddd,J＝7.7,2.9,0.4Hz,1H),3.86(dq,J＝11.0,1.3Hz,1H),3.64(dddt,J＝13.2,5.6,3.9,0.9Hz,1H),3.25(s,3H),3.24–3.15(m,3H),1.95–1.84(m,1H),1.68(dddd,J＝13.3,7.2,6.0,3.5Hz,1H),1.52–1.43(m,1H),1.39(dtt,J＝13.2,9.2,3.7Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.41,161.56,158.28,158.15,142.90,142.83,103.56,103.52,94.90,94.61,74.64,55.93,48.37,45.00,29.95,22.09。
步骤(ii)3-溴-2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶
将2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.03g，4.9mmol)溶解于乙腈(20ml)中，在冰浴上冷却，并且按2份添加NBS(0.87g，1eq)。将反应在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。
将醚添加至混合物，将溶液用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，汽提，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以己烷/DCM施用，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到3-溴-2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.35g油状物，HPLCRf 3.31min，收率96％，MS m/z(M+1)289.0,291.0，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.19)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(dd,J＝9.6,8.7Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),3.78(ddt,J＝12.9,3.2,1.1Hz,1H),3.57(ddd,J＝13.3,6.7,3.8Hz,1H),3.33–3.25(m,2H),3.24–3.19(m,1H),1.87(dqd,J＝11.3,3.8,1.9Hz,1H),1.72–1.61(m,1H),1.54–1.46(m,1H),1.43–1.34(m,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.61,157.07,156.95,156.78,144.96,144.94,106.04,106.01,85.85,85.54,74.51,55.98,48.40,45.16,29.70,21.85。
步骤(iii)5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶- 1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在20ml微波小瓶中，将3-溴-2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(580mg，2mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲哚-2-基}硼酸(1.1g，1.4eq)溶解于二氧杂环己烷(12ml)中。将溶液用N2鼓泡5min，然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，其与二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2 DCM；82mg，5mol％)络合，之后添加2M K2CO3(3ml，3eq)。将溶液再次用N2鼓泡5min，封盖，然后放入经预热的油浴中。将反应加热至90℃达1h。
将水性馏分从经冷却的反应去除，并将有机馏分用乙酸乙酯稀释，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以DCM施用，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时6min)上纯化，以得到5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.17g泡沫，收率98％，HPLC Rf 4.43min，MS m/z(M+1)556.7，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.35)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(dt,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.66(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,0.5Hz,1H),6.83(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.59(d,J＝0.7Hz,1H),3.89(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),3.67(ddd,J＝13.2,6.4,3.8Hz,1H),3.62–3.52(m,4H),3.39–3.31(m,2H),3.27(s,3H),3.24(tt,J＝7A,3.4Hz,1H),1.92(ddt,J＝11.4,7.4,3.8Hz,1H),1.78–1.65(m,5H),1.53(dtd,J＝12.5,8.3,3.9Hz,1H),1.45–1.36(m,1H),1.34(s,9H),0.95(s,9H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ150.88,149.35,142.06,133.99,131.56,129.63,117.46,115.44,110.20,109.68,102.72,102.44,102.19,83.27,74.16,67.01,55.57,48.08,44.84,29.53,27.18,25.63,25.12,21.57,17.98,-4.53。
步骤(iv)2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF；20ml)中，在冰浴上冷却，并且添加1M四丁基氟化铵(TBAF)溶液(2.2ml，1.1eq)。将反应在0℃下搅拌10min。
将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以DCM施用，用30％-45％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.84g泡沫，HPLC 3.41min，MS m/z(M+1)442.2,(M-1)440.2，收率98％，TLC Rf45％乙酸乙酯/己烷Rf 0.28)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.87(dt,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),6.89(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.53(d,J＝0.7Hz,1H),3.88(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),3.65(ddd,J＝13.2,6.3,3.8Hz,1H),3.36–3.28(m,3H),3.22(tt,J＝7.4,3.4Hz,1H),1.94–1.85(m,1H),1.69(dtt,J＝13.4,6.9,3.5Hz,1H),1.52(tdd,J＝12.5,7.7,3.9Hz,1H),1.45–1.35(m,1H),1.33(s,8H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.31,159.27,157.41,157.17,157.04,153.33,149.45,142.00,141.97,133.62,133.58,130.25,129.71,115.39,113.35,109.69,104.99,102.73,102.67,102.64,102.49,83.11,82.96,74.17,59.75,55.56,48.11,44.85,30.96,29.53,27.20,22.07,21.57,20.74,20.04,14.07,13.95,13.92。
步骤(v)2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇
在20ml微波小瓶中，将2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.84g，1.9mml)溶解于甲醇(15ml)中。使反应在150℃下经受微波处理45min。
去除溶剂，将残余物与DCM一起搅拌，并将固体过滤，以得到2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇(300mg固体，HPLC 2.92min，MS m/z(M+1)342.2,(M-1)340.2，收率47％，TLC Rf 40％乙酸乙酯/己烷Rf 0.15)。
对于光谱数据，参见示例化合物1，方法1。
示例化合物2：2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇
在20ml微波小瓶中，将2-(2,6-二氟吡啶-3-基)-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.36mmol，对于制造方法，参见WO2021074351 A1)和3-(R)-甲氧基哌啶HCl(62mg，1.1eq)悬浮于乙腈(4ml)中。向溶液添加Hunig碱(160μl，2.5eq)，并使反应在150℃下经受微波处理60min。
真空去除溶剂，将残余物纳于乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(12g硅胶，以DCM施用，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时8min)上纯化。向残余物添加DCM，将固体过滤，并且随后用DCM洗涤，以得到2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇(24mg固体，收率25％，HPLC Rf 2.92min，MSm/z(M+1)342.2,(M-1)340.2，TLC：40％乙酸乙酯/己烷Rf 0.15)。
示例化合物3：2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-6-醇
步骤(i)6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1- 基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在20ml微波小瓶中，将3-溴-2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(263mg，0.91mmol，对于制造方法，参见示例化合物1，方法2，步骤(ii))和{1-[(叔丁氧基)羰基]-6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲哚-2-基}硼酸(500mg，1.4eq)溶解于二氧杂环己烷(6ml)中。将溶液用N2鼓泡5min，然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM(40mg，5mol％)，之后添加2MK2CO3(1.4ml，3eq)。将溶液再次用N2鼓泡5min。将反应封盖，然后放入经预热的油浴中。将反应加热至90℃达1h。
将水性馏分从经冷却的反应去除，并将有机馏分用乙酸乙酯稀释，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以DCM施用，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时6min)上纯化，以得到6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(329mg泡沫，收率66％，HPLC Rf 4.77min，MS m/z(M+1)556.3，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.25)。
步骤(ii)2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-羟基-1H-吲哚- 1-甲酸叔丁酯
将6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(329mg，0.59mmol)溶解于THF(10ml)中，在冰浴上冷却，并添加1M TBAF溶液(650μl，1.1eq)。将反应在0℃下搅拌10min。
将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(12g硅胶，以DCM施用，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时4min)上纯化，以得到2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(242mg膜，HPLC 3.54min，MS m/z(M+1)442.2,(M-1)440.2，收率93％，TLC Rf30％乙酸乙酯/己烷Rf 0.16)。
步骤(iii)2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-6-醇
在5ml微波小瓶中，将2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.24g，0.54mml)溶解于甲醇(4ml)中。使反应在150℃下经受微波处理60min。
真空去除溶剂，并将粗品在ISCO(12g硅胶，以DCM施用(较差溶解度)，用40％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时3min)，以得到2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-6-醇(133mg固体，HPLC 3.01min，MS m/z(M+1)342.2,(M-1)340.1，收率72％，TLC Rf 30％乙酸乙酯/己烷Rf 0.16)。
示例化合物4：2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-6-醇
步骤(i)2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶
将(R)-3-甲氧基哌啶HCl(0.73g，4.8mmol)在二氧杂环己烷(4ml)中混悬，并添加2,6-二氟吡啶(530μl，1.2eq)，之后添加Hunig碱(2.2ml，2.6eq)。将反应加热至100℃过夜。
将经冷却的反应混合物纳入乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗油状物。
将粗油状物在ISCO(40g硅胶，以己烷施用，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(0.85g油状物，HPLC Rf2.90min，收率85％，MS m/z(M+1)211.2(非常弱)，TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf 0.14)。
步骤(ii)3-溴-2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶
将2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(0.85g，4.0mmol)溶解于乙腈(15ml)中，在冰浴上冷却，并按2份添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS；0.72g，1eq)。将反应在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。
将乙醚添加至混合物，将溶液用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以己烷/DCM施用，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到3-溴-2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.13g油状物，HPLCRf 3.31min，收率97％，MS m/z(M+1)289.0,291.0，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.19)。
步骤(iii)6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶- 1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在20ml微波小瓶中，将3-溴-2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(145mg，0.5mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲哚-2-基}硼酸(300mg，1.5eq)溶解于二氧杂环己烷(3ml)中。将溶液用N2鼓泡5min，然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM(20mg，5mol％)，之后添加2M K2CO3(0.75ml，3eq)。将溶液再次用N2鼓泡5min。将反应封盖，然后放入经预热的油浴中。将反应加热至90℃达1h。
将水性馏分从经冷却的反应去除，并将有机馏分用乙酸乙酯稀释，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(25g硅胶，以DCM施用，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(201mg泡沫，收率73％，HPLC Rf 4.84min，MS m/z(M+1)556.3，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.25)。
步骤(iv)2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.36mmol)溶解于THF(5ml)中，在冰浴上冷却，并添加1M TBAF溶液(400μl，1.1eq)。将反应在0℃下搅拌10min。
将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(12g硅胶，以DCM施用，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时4min)上纯化，以得到2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(159mg膜，HPLC 3.63min，MS m/z(M+1)442.2,(M-1)440.2，收率99％，TLC Rf30％乙酸乙酯/己烷Rf 0.16)。
步骤(v)2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-6-醇
在5ml微波小瓶中，将2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-6-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(159mg，0.36mml)溶解于甲醇(3ml)中。使反应在150℃下经受微波处理60min。
将几滴水添加至澄清溶液，并用N2料流获得固体，以得到2-{2-氟-6-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-6-醇(82mg固体，HPLC 3.02min，MS m/z(M+1)342.3,(M-1)340.2，收率67％，TLC Rf 30％乙酸乙酯/己烷Rf 0.16)。
示例化合物5：2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇
步骤(i)2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶
将3-甲氧基哌啶(1.1g，9.4mmol)溶解于二氧杂环己烷(8ml)中，并添加2,6-二氟吡啶(0.95ml，1.1eq)，之后添加Hunig碱(2.4ml，1.5eq)。将反应加热至100℃达4h。
将经冷却的反应混合物纳入乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗油状物。
将粗油状物在ISCO(40g硅胶，以己烷施用，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.29g油状物，HPLC Rf 2.85min，收率76％，MS m/z(M+1)211.0(非常弱)，TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf 0.14)
步骤(ii)3-溴-2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶
将2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.2g，6.1mmol)溶解于乙腈(25ml)中，在冰浴上冷却，并且按2份添加NBS(1.1g，1eq)。将反应在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。
将乙醚添加至混合物，将溶液用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以己烷/DCM施用，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时3min)上纯化，以得到3-溴-2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(1.62g油状物，HPLC Rf3.31min，收率92％，MS m/z(M+1)288.9,290.9，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.19)。
步骤(iii)5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基] 吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在5ml微波小瓶中，将3-溴-2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶(145mg，0.5mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲哚-2-基}硼酸(235mg，1.2eq)溶解于二氧杂环己烷(3ml)中。将溶液用N2鼓泡1.5min，然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM(20mg，5mol％)，之后添加2M K2CO3(0.75ml，3eq)。将溶液再次用N2鼓泡5min，封盖，然后放入经预热的油浴中。将反应加热至90℃达1h。
将水性馏分从经冷却的反应去除，并将有机馏分用乙酸乙酯稀释，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(25g硅胶，以DCM施用，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时6min)上纯化，以得到5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(260mg泡沫，收率94％，HPLC Rf 4.42min，MS m/z(M+1)556.3，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.22)。
步骤(iv)2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸 叔丁酯
将5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.47mmol)溶解于THF(7ml)中，在冰浴上冷却，并添加1M TBAF溶液(0.51ml，1.1eq)。将反应在0℃下搅拌10min。
将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水处理，经MgSO4干燥，并且随后过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(12g硅胶，以DCM施用，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(204mg油状物，HPLC 3.46min，MS m/z(M+1)442.1,(M-1)440.2，收率99％，TLC Rf50％乙酸乙酯/己烷Rf 0.49)。
步骤(v)2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇
在5ml微波小瓶中，将2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(204mg，0.46mml)溶解于甲醇(5ml)中。使反应在150℃下经受微波处理90min。
从溶液结晶出固体，将该溶液过滤，以得到2-{2-氟-6-[3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇(55mg固体，HPLC 2.90min，MS m/z(M+1)342.1,(M-1)340.0，收率35％)。
示例化合物6：2-{2-氟-6-[(3S)-3-(3H3)甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚- 5-醇
步骤(i)5-羟基-2-{6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶-3-基}-1H-吲哚- 1-甲酸叔丁酯
向溶解于DMF(0.5ml)中的(3S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1mg，10.4μmol)添加氢化钠的60％石蜡分散体(刮刀尖端)，并将反应在室温下搅拌20min。向溶液添加溶解于DMF(0.2ml)中的碘(3H3)甲烷(74mCi)，并将反应搅拌过夜。
将反应用氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂通过N2料流去除。
将中间体在硅胶柱(巴氏吸管)上纯化，用乙酸乙酯/己烷1:3洗脱，并收集含有活性的馏分，并且通过N2料流去除溶剂。
将产物溶解于二氧杂环己烷(0.5ml)中，在冰浴上冷却，并添加含4M HCl的二氧杂环己烷(0.5ml)。将反应在室温下搅拌1h，并且随后在45℃下搅拌30min。通过N2料流去除溶剂，以得到(3S)-3-(3H3)甲氧基哌啶HCl，其按原样用于下一反应。
步骤(ii)2-{2-氟-4-[(3S)-3-(3H 3 )甲氧基哌啶-1-基]苯基}-1H-吲哚-5-醇
将(3S)-3-(3H3)甲氧基哌啶HCl(来自上述反应)溶解于甲醇(0.5ml)中。向该溶液添加2-(2,6-二氟吡啶-3-基)-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.8mg，11μmol，对于制造方法，参见WO2021074351 A1)和Hunig碱(10μl，过量)，并使反应在150℃下经受微波处理60min。
将经冷却的反应蒸发，并将残余物在HPLC(Kromasil C18，250x10mm，用含70％乙腈的0.1％ TFA进行洗脱)上纯化，以得到2-{2-氟-4-[(3S)-3-(3H3)甲氧基哌啶-1-基]苯基}-1H-吲哚-5-醇(放射化学浓度71MBq(1.9mCi)，摩尔活度2.61TBq/mmol(70Ci，mmol)，MSm/z(M+1)348)。
示例化合物7：2-[2-(18F)氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇
步骤(i)2-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-6-硝基吡啶
将2-氯-6-硝基吡啶(0.63g，4mmol)和(S)-3-甲氧基哌啶HCl(0.9g，1.5eq)在二氧杂环己烷(6ml)中混悬，之后添加Hunig碱(2.9ml，1.5eq)。将反应加热至100℃达19h。
将经冷却的反应混合物纳入乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水处理，经MgSO4干燥，并过滤。真空去除溶剂，以得到粗油状物。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以己烷施用，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时8min)上纯化，以得到2-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-6-硝基吡啶(0.63g油状物，HPLC Rf2.91min，收率67％，MS m/z(M+1)238.2(非常弱)，TLC 30％乙酸乙酯/己烷Rf 0.22)。
步骤(ii)3-溴-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶
将2-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-6-硝基吡啶(0.61g，2.6mmol)溶解于乙腈(15ml)中，在冰浴上冷却，并添加NBS(0.65g，1eq)。将反应在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌60min。
将反应纳入乙酸乙酯中，用盐水处理两次，经MgSo4干燥，并过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以己烷/DCM施用，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时6min)上纯化，以得到3-溴-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶(0.74g油状物，HPLCRf 3.27min，收率91％，MS m/z(M+1)316.0,318.0，TLC 60％乙酸乙酯/己烷Rf 0.30)。
步骤(iii)5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1- 基]-2-硝基吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在20ml微波小瓶中，将3-溴-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶(316mg，1mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲哚-2-基}硼酸(550mg，1.4eq)溶解于二氧杂环己烷(6ml)中。将溶液用N2鼓泡2min，然后添加Pd(dppf)Cl2DCM(41mg，5mol％)，之后添加2M K2CO3(31.5ml，3eq)。将溶液再次用N2鼓泡5min，封盖，然后放入经预热的油浴中。使反应在90℃下运行1h。
将水相从经冷却的反应混合物去除，并且随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经MgSO4干燥，并过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(40g硅胶，以DCM施用，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时6min)上纯化，以得到5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(334mg泡沫，收率57％，HPLC Rf 4.37min，MS m/z(M+1)583.4，TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf 0.16，1H NMR(400MHz,CDCI3)δ7.70(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.85(ddt,J＝13.2,3.4,1.1Hz,1H),3.68(ddd,J＝13.3,6.6,3.8Hz,1H),3.52–3.31(m,6H),2.05–1.94(m,1H),1.88(ddp,J＝14.2,7.3,3.6Hz,1H),1.69(ddt,J＝12.8,8.7,3.9Hz,1H),1.61–1.48(m,1H)。13C NMR(101MHz,CDCI3)δ156.28,144.12,110.93,93.14,77.36,77.04,76.73,74.58,56.40,48.46,45.43,29.58,21.80)。
步骤(iv)5-羟基-2-{6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶-3-基}-1H-吲 哚-1-甲酸叔丁酯
将5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-{6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(236g，0.40mmol)溶解于THF(7ml)中，在冰浴上冷却，并添加1M TBAF溶液(450μl，1.1eq)。将反应在0℃下搅拌10min。
将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水处理，经MgSO4干燥，并过滤。真空去除溶剂，以得到粗品。
将粗品在ISCO(12g硅胶，以DCM施用，用25％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，历时5min)上纯化，以得到5-羟基-2-{6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]-2-硝基吡啶-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(142mg膜，HPLC 3.43min，MS m/z(M+1)469.3,(M-1)467.3，收率75％，TLC Rf40％乙酸乙酯/己烷Rf0.16，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),6.35(d,J＝0.7Hz,1H),3.95(dd,J＝13.3,3.3Hz,1H),3.76(ddd,J＝13.4,6.5,3.8Hz,1H),3.56(dd,J＝13.3,7.2Hz,1H),3.42(s,4H),3.37(tt,J＝7.2,3.5Hz,1H),2.00(dq,J＝11.6,3.6Hz,1H),1.88(dtt,J＝13.9,7.1,3.6Hz,1H),1.69(dtd,J＝12.5,8.2,3.7Hz,1H),1.55(ddt,J＝15.2,8.8,4.1Hz,1H),1.39(s,9H)。
13C NMR(101MHz,CDCI3)δ156.82,151.78,149.82,142.77,134.69,131.55,130.02,116.72,113.52,111.46,110.10,109.35,105.52,83.70,77.36,77.04,76.72,74.81,56.41,48.38,45.46,29.85,27.80,21.99)。
步骤(v)2-[2-(18F)氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇
经由18O(p,n)18F反应(Scanditronix MC-17回旋加速器)产生不添加载体的[18F]F-，并将其在[18O]水中转移至铅屏蔽热室中的自动化放射合成器(GE Tracerlab FX2N)。将[18F]F-捕获在PS-HCO3离子交换柱(Chromafix)上，然后用含K2CO3(1.37mg，10μmol)和Kryptofix 2.2.2(14mg，5μmol)的水/甲醇(10/90，1mL)洗脱至反应容器中。在真空下蒸发溶剂，并且随后在连续氮气流下用乙腈(1mL)共沸地干燥。添加DMSO(1mL)中的前体(S)-5-羟基-2-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3mg，6.4μmol)，并将反应器加热至160℃达20min。将反应器冷却至70℃，并添加甲醇(2mL)，然后加热至130℃达20min。然后将反应器冷却至50℃，并将反应混合物用乙腈:水(20:80)稀释，然后注入至反相HPLC柱(LUNA 10μm C18(2)250mm×10mm，Phenomenex)。将2-[2-(18F)氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇用乙腈-NH4CO2Haq(0.05M)(45/55，v/v)的移动相以5mL/min的流速洗脱。2-[2-(18F)氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇的保持时间为14min至16min。将收集的镏分用水(20mL)稀释并加载到固相萃取(SPE)柱(SepPak tC18，Waters)上。将SPE柱用水(10mL)洗涤，然后将2-[2-(18F)氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇用乙醇(1mL)洗脱，并与无菌盐水(9mL)混合。通过反相HPLC(InfinityLab Poroshell 120PFP，4.6×150mm，2.7μm，Agilent)确定纯度和摩尔活度，其中UV和γ检测器串联连接。将2-[2-(18F)氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇用乙腈-NH4CO2H(0.05M)(50/50，v/v)以3mL/min的流速洗脱(保持时间＝4.3min至4.5min)。通过共注入2-{2-氟-6-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇(示例化合物1)的真实样本来确认放射化学身份。
示例化合物1至示例化合物7的结构和化合物的CLogP的总结提供于下表1中。
表1：
生物测试
实施例(a)：生物测定方法和结果
3H-THK5117与tau原纤的体外竞争结合
如先前在Morozova,O.A.，Biochemistry(2013)，第52卷(40)，第6960-6967页中所述执行重组0N4R tau原纤的制备。通过以下来执行与0N4R tau原纤的竞争结合实验：在存在3nM的已知tau配体[3H]-THK5117(Novandi Chemistry)和0.2mM 0N4R tau原纤的情况下，在结合缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1％ BSA)中，在黑暗中且在22℃下，将增加浓度[10-10M至10-6M]的本发明的示例化合物或已知的tau特异性配体PBB3(PBB3已如先前在M.Maruyama，等人，Neuron 2013,79,1094-1108中所述合成)或MK6240(Novandi ChemistryAB)孵育1h。使用Brandel细胞采集器，通过经由Whatman GF/B玻璃滤器(英国肯特的Whatman International)进行过滤来终止孵育。然后将过滤器用3mL的冰冷的洗涤缓冲液(5mM Tris-HCl，0.25mM NaCl，5％ EtOH)快速洗涤四次，并在含有5mL的Ultima Gold闪烁流体的闪烁小瓶中平衡1h，然后使用液体闪烁分析器进行分析。
结果在表2中示出于标记为“tauIC50”的列中。对于在竞争结合实验中运行超过一次的化合物，表2中的tauIC50值为每个实验的结果的平均值。
生物测定结果
表2：
示例化合物编号 tauIC50(nM)
1 1.7
2 31.8
3 n.d
4 n.d
5 n.d
6 n.d
n.d＝未确定。
表2中的结果表明本发明的示例化合物具有与重组4R tau原纤的高亲和力结合。
实施例(b)：示例化合物1和比较例化合物1小鼠静脉内(IV)药代动力学研究与生 物分析
按照描述于Loryan,I.等人，Pharm Res(2014)31:2203-2219中的方案来进行IV施用示例化合物1或比较例化合物1后小鼠中的血浆和脑暴露的药代动力学研究。比较例化合物1为2-{2-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-5-醇，并且具有以下结构：
比较例化合物1为WO2019/197502A1中所公开的示例化合物第48号，并且如该文献中所述来合成。
实验方案和生物分析
按照描述于Loryan,I.等人，Pharm Res(2014)31:2203-2219中的实验方案和生物分析来测量小鼠血浆和脑暴露。下表3提供小鼠、采样、剂量、配制物、方法和关于实验的附加信息的具体细节，并且下表4提供关于实验中的采样的进一步信息。从表4可以看出，每个时间点n＝3只小鼠。
表3：
表4：
x——经由尾静脉对血浆进行全血系列采样
X——经由尾静脉对血浆进行全血末端采样，并且此外进行脑采样。
结果
在研究期间，在小鼠中未观察到不良事件。下表5和表6示出了在以1mg/kg IV施用示例化合物1后，在血浆(表5)和脑(表6)中针对示例化合物1测量的药代动力学(PK)参数的总结(平均值，n＝3)。
表5：
PK参数 单位 结果
t1/2 hr 0.4
Tmax hr 0.03
Cmax ng/mL 781.7
AUClast hr*ng/mL 263.5
AUCinf hr*ng/mL 267.1
Cl mL/min/kg 62.4
Vd L/kg 1.2
MRT hr 0.3
C0 ng/mL 883.8
表6：
下表7示出了针对示例化合物1和比较例化合物1的总浓度和未结合浓度的在脑和血浆中的AUC，以及每种化合物的对应脑:血浆比率。
表7：
图1中示出了在IV施用示例化合物1后血浆中以及脑中的总浓度对时间曲线。
数据表明，示例化合物1在IV给药后容易进入脑，并且以约0.3小时的消除半衰期来消除。
总浓度和未结合浓度脑:血浆比率表明，对于比较例化合物1，该化合物穿透脑的能力受限，因为脑中的未结合AUC为对应血浆AUC的仅约0.2％。相比之下，针对示例化合物1的在脑中的未结合AUC为血浆AUC的约56％。这表明示例化合物1具有良好的脑渗透。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯，或此种酯或氨基甲酸酯的盐，
其中：
R1为OH，且R2为H；或者
R1为H，且R2为OH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ia)或式(Ib)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下组的结构式：
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物包含选自以下的一种或多种放射性同位素：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物包含选自18F和3H的一种或多种放射性同位素。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下组的结构式：
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物以及药学上合适的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物含有附加的活性成分。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述附加的活性成分为附加的治疗剂或附加的诊断剂。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7至9中任一项所述的组合物，其用作诊断剂，其中所述化合物包含选自以下的一种或多种放射性同位素：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于检测tau沉积物的用途。
12.根据权利要求1至6或10中任一项所述的化合物或根据权利要求7至10中任一项所述的组合物，其在诊断或监测选自由以下所组成的组的疾病或障碍的进展中用作诊断剂：阿尔茨海默病、皮质基底节退行性变、皮克病、进行性核上性麻痹、帕金森氏病、克雅氏病、家族性阿尔茨海默病、嗜银颗粒病、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、与17号染色体相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、瓜德罗普型帕金森综合征、球状胶质细胞tau蛋白病、衰老相关性tau星形胶质细胞病、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、尼曼皮克病C型、肌强直性营养不良、包涵体肌炎、慢性外伤性脑病、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏综合征、英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、拳击员痴呆、缠结优势型老年痴呆、亨廷顿病、莱维小体症、朊病毒病、亚急性硬化性全脑炎、亚急性硬化性全脑炎、弥漫性神经元纤维缠结伴钙化症、神经退行性变伴脑铁沉积症、影响钠离子/质子交换体的突变、脑腱黄瘤病伴CYP27A1基因中C.379C>T(p.R127W)突变、与语义性痴呆相关联的TARDBP突变p.Ile383VaI、非关岛型运动神经元病伴神经元纤维缠结、嗜银颗粒病、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩、苍白球脑桥黑质退行性变、进行性皮质下胶质细胞增生症、仅缠结性痴呆、肌强直性营养不良、tau全脑病、AD样伴星形胶质细胞、关于tau的格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏病、LRRK2的突变、SLC9A6相关性精神发育迟滞以及白质tau蛋白病伴球状胶质细胞包涵体。
13.一种诊断患者或监测患者的疾病进展的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或向所述患者施用根据权利要求7至9中任一项所述的组合物。
14.根据权利要求13所述的诊断患者或监测患者的疾病进展的方法，其中所述化合物包含选自以下的一种或多种放射性同位素：3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F和19F。
15.根据权利要求13或14所述的诊断或监测进展的方法，所述方法还包括例如使用正电子发射断层显像来检测所述化合物。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7至9中任一项所述的组合物，其用作药物。
17.根据权利要求16所述的化合物或组合物，其使用于预防或治疗选自由以下所组成的组的疾病或障碍：阿尔茨海默病、皮质基底节退行性变、皮克病、进行性核上性麻痹、帕金森氏病、克雅氏病、家族性阿尔茨海默病、嗜银颗粒病、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、与17号染色体相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、瓜德罗普型帕金森综合征、球状胶质细胞tau蛋白病、衰老相关性tau星形胶质细胞病、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、尼曼皮克病C型、肌强直性营养不良、包涵体肌炎、慢性外伤性脑病、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏综合征、英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、拳击员痴呆、缠结优势型老年痴呆、亨廷顿病、莱维小体症、朊病毒病、亚急性硬化性全脑炎、亚急性硬化性全脑炎、弥漫性神经元纤维缠结伴钙化症、神经退行性变伴脑铁沉积症、影响钠离子/质子交换体的突变、脑腱黄瘤病伴CYP27A1基因中c.379C>T(p.R127W)突变、与语义性痴呆相关联的TARDBP突变p.Ile383VaI、非关岛型运动神经元病伴神经元纤维缠结、嗜银颗粒病、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩、苍白球脑桥黑质退行性变、进行性皮质下胶质细胞增生症、仅缠结性痴呆、肌强直性营养不良、tau全脑病、AD样伴星形胶质细胞、关于tau的格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔三氏病、LRRK2的突变、SLC9A6相关性精神发育迟滞以及白质tau蛋白病伴球状胶质细胞包涵体。
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