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CN120131645A - 1-（3-氨基丙基）取代环状胺类化合物的用途 - Google Patents

1-（3-氨基丙基）取代环状胺类化合物的用途 Download PDF

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CN120131645A
CN120131645A CN202311711850.8A CN202311711850A CN120131645A CN 120131645 A CN120131645 A CN 120131645A CN 202311711850 A CN202311711850 A CN 202311711850A CN 120131645 A CN120131645 A CN 120131645A
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CN
China
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branched
straight chain
multiple sclerosis
group
straight
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CN202311711850.8A
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柳红
施福东
王江
史凯斌
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Beijing Tiantan Hospital
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Beijing Tiantan Hospital
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Publication date
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Abstract

本发明涉及1‑(3‑氨基丙基)取代环状胺类化合物的医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的1‑(3‑氨基丙基)取代环状胺类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物在制备用于治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的药物中的用途。

Description

1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物在制备治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的药物中的应用。
背景技术
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是由免疫介导的以中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘为特点的疾病，主要累及脊髓和大脑白质，同时伴有炎症浸润、髓鞘脱失和胶质细胞病变等。根据疾病进展的不同，多发性硬化可分为复发缓解型(relapsing remitting MS,RRMS)、原发进展型(primary progressive MS,PPMS)和继发进展型(secondaryprogressive MS,SPMS)。多发性硬化临床症状多表现为四肢无力、视力障碍、眩晕等，在数日内可达到发病高峰并在病情严重时导致患者瘫痪或失明。当多发性硬化进入晚期后，还会出现认知功能障碍和精神异常等情况。目前，多发性硬化全球病例数约230万，我国发病率约为50/100万人次，且近年来有明显上升的趋势。多发性硬化患者平均生存时间为40年，饱受疾病和治疗的深远影响，患者长期面临渐进性残疾、心理社会适应等一系列问题，这不仅给患者带来了巨大的痛苦、更给社会造成无比沉重的经济负担。
目前多发性硬化的发病机制尚未明确，参与因素涉及中枢神经系统、免疫系统、营养及环境等因素。脱髓鞘作为多发性硬化的主要病理标志，可能由T细胞和B细胞介导的免疫反应所引起。多发性硬化发生过程中，T细胞和B细胞介导的外周免疫系统被激活，释放大量炎症因子，攻击血脑屏障(blood brain barrier，BBB)，并浸润到中枢神经系统。中枢神经系统炎性微环境的改变使得神经胶质细胞增生，并过度分泌炎症因子，从而损害少突胶质细胞，使其坏死并凋亡，引发髓鞘的脱落。目前治疗多发性硬化的药物仅起到修复治疗的作用，国外已有超过10种多发性硬化修正治疗药物上市，主要通过抑制外周免疫反应，达到减少疾病复发和延缓残疾的效果。其中，芬戈莫德作为鞘氨醇-1-磷酸的受体激动剂，通过与淋巴细胞上的S1P受体结合阻止其从淋巴组织中释出，减少其渗入中枢神经系统引起多发性硬化发生。但由于S1P在人体分布的多样性，导致使用芬戈莫德后易出现不良反应，例如淋巴细胞减少、心动过缓、房室传导阻滞、视网膜黄斑水肿等。当前，中国仅有干扰素β-1a、β-1b以及特立氟胺获批。其中，特立氟胺是抗风湿病药物来氟米特的主要活性代谢物，其通过抑制嘧啶从头合成途径中的关键线粒体酶——二氢乳清酸脱氢酶，减少活化T细胞、B细胞增殖，中枢系统淋巴细胞浸润和轴突丢失，从而保护神经系统功能。由于中国市场用于预防多发性硬化复发的药物十分有限，且没有有效的治疗方法可以阻止神经轴突损伤或髓鞘修复，导致多发性硬化患者存在较大的治疗困境。
据报道，CCR5拮抗剂可用于抑制多发性硬化，然而目前的CCR5拮抗剂治疗多发性硬化存在给药周期长、起效慢等问题，导致CCR5拮抗剂难以实际应用于制备治疗多发性硬化的药物。
因此，本领域迫切需要开发能高效治疗和/或预防多发性硬化症及相关疾病的新型药物。
发明内容
本发明的目的在于提供1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物在制备用于治疗和/或预防多发性硬化及相关疾病的药物中的用途。
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或其混合物的用途，用于制备治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的药物；
所述式(I)化合物具有如下结构：
其中,
W不存在或者为-CH2CH2-；X为N或者CR6；
R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的5～7元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述取代基各自独立地选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、-NR10R11、-C(＝O)R12、C1～C4直链或支链烷酰氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(＝O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C4直链或支链烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；
R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、C6～C12芳基或5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基氨甲酰基、四氮唑基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基和苯氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链卤代烷基和C3～C7环烷基；
R6选自氢和C1～C6直链或支链烷基；
或者，R5和R6可以连接起来与一起形成
R7选自氢、C(＝O)R8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基；
R8和R9各自独立地选自氢、未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
在另一优选例中，多发性硬化症选自下组：复发缓解型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症、进展复发型多发性硬化症，或其组合。
在另一优选例中，多发性硬化症相关疾病为选自下组的疾病：视神经脊髓炎、急性散播性脑脊髓炎、脑卒中、颅脑损伤、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、免疫炎症反应、脱髓鞘损伤。
在另一优选例中，多发性硬化症及其相关疾病：复发缓解型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症、脑卒中、颅脑损伤、癫痫、免疫炎症反应、脱髓鞘损伤。
在另一优选例中，所述化合物用于：
(1)修复多发性硬化的脊髓中的脱髓鞘；
(2)降低多发性硬化的脊髓中浸润的免疫细胞；
(3)降低多发性硬化的脊髓中的髓系偏移。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐包括本发明化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用盐。例如，常规的可药用盐可通过本发明化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟-14-乙磺酸等；或者本发明化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者本发明化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
在另一优选例中，所述化合物的施用方式选自下组：口服、直肠、肠胃外。
在另一优选例中，所述肠胃外施用方式选自下组：静脉内、肌肉内或皮下施用。
在另一优选例中，所述口服的制剂选自下组：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂。
本发明的第二方面提供了一种药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的药物；
且所述药物组合物包含：
(i)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体；
(ii)任选地第二活性成分，所述第儿活性成分选自下组：干扰素β-1a、干扰素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德、可帕松、奥法妥珠单抗，或其组合；
(iii)药学上可接受的载体；
所述式(I)化合物如本发明的第一方面所定义。
在另一优选例中，所述式(I)化合物选自下组：
在另一优选例中，所述药物组合物中，所述第一活性成分的含量为0.01-99wt％，较佳地0.1-90wt％，按药物组合物的总重量计。
在另一优选例中，式(I)化合物作为单独成分联合其他有效的多发性硬化症治疗方法(手术治疗、放射治疗等)在多发性硬化症的综合治疗中的应用。
本发明的第三方面提供了一种治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的方法，包括给有需要的对象施用医学有效量的式(Ι)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物；
所述式(I)化合物如本发明的第一方面所定义。
在另一优选例中，所述的对象为灵长目哺乳动物，如人。
本发明涉及以通式(Ι)所示的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物为有效成分制备治疗和/或预防多发性硬化的药物。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其它物质混合或包裹导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。
所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
利用通式(Ι)所示的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药作为活性成分，单独或组合使用或与其它药物、辅料等配制成各种剂型，包括不限于片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或在另一优选例中技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1分别显示了模型组给药组(EAE+DC521022)小鼠和模型组对照组(EAE+Vehicle)小鼠免疫后的神经功能缺损评分和体重变化；图1A为造模当天腹腔注射给予50mg/kg的DC521022及生理盐水(Saline)；图1B为小鼠出现症状后腹腔注射给予50mg/kg的DC521022及生理盐水(Saline)；图1C为造模当天灌胃给予50mg/kg的DC521022及生理盐水(Saline)；图1D为小鼠出现症状后灌胃给予50mg/kg的DC521022及生理盐水(Saline)。
图2显示了分别给药14天及28天后，DC521022治疗组和生理盐水治疗组小鼠脊髓组织切片H&E和Luxol快速蓝染色。
图3显示了DC521022治疗组和生理盐水治疗组的小鼠脊髓中脱髓鞘和炎性细胞浸润百分比。
图4显示了用流式细胞术分析DC521022给药第14天及第28天小鼠骨髓的髓系偏移情况的结果。图4A为采用流式细胞仪分析小鼠骨髓髓系偏移情况；图4B为14天后观察股骨造血干细胞(HSCs)比例和数量变化示意图；图4C为14天后观察造血干细胞比例和数量变化示意图。
图5显示CCR5拮抗剂DAPTA给药EAE模型组的临床评分结果。
具体实施方式
经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，本发明人首次意外地开发了一类可有效抑制多发性硬化症及其相关疾病的活性成分，即通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。试验表明，本发明的活性成分可高效地修复多发性硬化脊髓中的脱髓鞘，降低脊髓中浸润的免疫细胞和髓系偏移，从而治疗和/或预防多发性硬化症。在此基础上完成了本发明。
术语
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基等。
“环烃基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，包括但不限于苯基和萘基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S，例如，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
“药学上可接受的载体”指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
本发明的式(I)化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
活性成分
本发明所述式(I)化合物具有如下结构：
其中，各基团如上文定义。
在另一优选例中，所述化合物为S构型或R构型，较佳地，为S构型。
在另一优选例中，R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：
所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、-NR10R11、-C(＝O)R12、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选地，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷氧基、NR10R11、-C(＝O)R12、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；优选地，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、乙基、氨基、羟基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、三氟甲基和三氟甲氧基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环。
在另一优选例中，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(＝O)R13。
在另一优选例中，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C2烷基氨基。
在另一优选例中，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基。
在另一优选例中，R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基氨甲酰基、四氮唑基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基。
在另一优选例中，R2选自C1～C4直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、4-氟苄基、苯基、二氟取代环己基(如4,4-二氟取代环己基)、乙基环己基和苯氧基甲基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丙基。
在另一优选例中，R6选自氢和C1～C4直链或支链烷基，更优选选自氢、甲基和乙基。
或者R5和R6可以连接起来与一起形成
在另一优选例中，R7选自氢、C(＝O)R8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基。
在另一优选例中，R7选自C(＝O)R8、C(＝O)OR8和SO2R8；
R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、苯基和5～7元杂芳基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基和羧基。
在另一优选例中，R8和R9各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基、苄基和苯基。
在另一优选例中，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在另一优选例中，提供了通式(II)所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、W的定义如通式(I)中所述。
在另一优选例中，在通式(II)中，R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、NR10R11、-C(＝O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选地，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2烷氧基、C1～C2卤代烷氧基、NR10R11、-C(＝O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；优选地，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、乙酰氧基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(＝O)R13；优选地，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(＝O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C4直链或支链烷基氨基；优选地，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；优选地，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的苯基、C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基氨甲酰基、四氮唑基、氨基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基。
在另一优选例中，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、4-氟苄基、苯基、乙基环己基和二氟取代环己基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢和C1～C4直链或支链烷基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在另一优选例中，提供了通式(III)所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、W的定义如通式(I)中所述。
在通式(III)中，优选地，R1选自选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、NR10R11、-C(＝O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元环；优选地，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷氧基、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2卤代烷氧基、NR10R11、-C(＝O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；优选地，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、甲酰氧基、乙酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(＝O)R13；优选地，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(＝O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C4直链或支链烷基氨基；优选地，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；优选地，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基氨甲酰基、四氮唑基、氰基和氨基；优选地，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、和二氟取代环己基；
R3和R4各自独立地选自氢和C1～C4直链或支链烷基；优选地，R3和R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；优选地，R3和R4各自独立地选自氢、甲基和乙基；
R5和R6可以连接起来与片段一起形成
R7选自氢、C(＝O)R8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9和SO2R8；优选地，R7选自C(＝O)R8、C(＝O)OR8和SO2R8；
R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基和苄基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基和氨基，优选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基和氨基；优选地，R8和R9各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基和C3～C7环烷基；优选地，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在另一优选例中，活性成分是选自下组的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或其混合物：
适应症
多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的慢性、致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解—复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残，甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。
复发缓解型多发性硬化症(RRMS)
复发缓解型多发性硬化症其特征在于复发，例如，定义为持续超过24小时的新的神经病学缺损或神经病学恶化发作，没有发烧或感染。缓解期间没有明显疾病进展。在不同的时间点，RRMS可以进一步表征为活动的(有复发和/或新的MRI活动的证据)或不活动的，以及恶化的(在复发后的特定时间段内证实残疾增加)或不恶化的。
术语RMS(复发型多发性硬化症)涵盖了RRMS、继发进展型多发性硬化症(SPMS)和临床孤立综合征(CIS)。
原发进展型多发性硬化症(PPMS)
PPMS的特征在于从症状出现开始就恶化的神经功能(残疾积累)，无早期复发或缓解。PPMS可以在不同的时间点进一步表征为活动的(有偶尔复发和/或新的MRI活动的证据)或不活动的，以及有进展的(随时间变化的客观度量的疾病恶化的证据，具有或不具有复发或新的MRI活动)或无进展。
每个人患PPMS的经验都是独特的。PPMS可以具有短暂的疾病稳定期，有或没有复发或新的MRI活动，以及当残疾增加发生的时期有或没有新的复发或MRI病灶。
继发进展型多发性硬化症(SPMS)
开始的复发-缓解病程后出现SPMS。大多数被诊断患有RRMS的人将最终转变为继发进展型病程，其中随着时间推移，发生神经功能的进展型恶化(残疾积累)。SPMS可以在不同的时间点进一步表征为活动的(有复发和/或新的MRI活动的证据)或不活动的，以及有进展的(随时间变化的客观度量的疾病恶化的证据，具有或不具有复发)或无进展。
每个人患SPMS的经验都是独特的。在复发-缓解MS之后出现SPMS。残疾随时间推移逐渐增加，有或没有疾病活动的证据(复发或MRI变化)。在SPMS中，可能出现偶尔复发，以及稳定期。
临床孤立综合征(CIS)：
临床孤立综合征(CIS)可以指提示多发性硬化症(MS)的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘症状的单一临床发作。CIS表现可以是单灶性或多灶性的，通常可能涉及视神经、脑干、小脑、脊髓或大脑半球。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明化合物对多发性硬化中脊髓脱髓鞘具有优异的修复作用。
(b)本发明化合物能显著减少多发性硬化的脊髓中浸润的免疫细胞及髓系偏移。
(c)本发明化合物对多发性硬化的治疗起效快，缓解发病症状的作用显著。
(d)本发明化合物能延缓多发性硬化的发病进程。
(e)本发明化合物成药性好，适用于长期给药。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1.化合物DC521022的制备
化合物DC521022的合成路线如下所示：
采用以上路线合成化合物1-9，将化合物1-9(35.6mg,0.1mmol)溶于5mL二氯甲烷，再依次加入三乙胺(28μL,0.2mmol)，4,4-二氟环己烷甲酸(18mg,0.11mmol)，HOBt(14.8mg,0.11mmol)，EDCI(21.1mg,0.11mmol)，室温搅拌，反应12小时，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得终产物化合物DC521022。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.01(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),4.29(tt,J＝12.0,5.5Hz,1H),3.41(s,2H),2.98(p,J＝6.8Hz,1H),2.51(s,5H),2.37-1.97(m,10H),1.97-1.55(m,11H),1.38(dd,J＝6.8,2.1Hz,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ173.25,159.11,150.61,142.95,126.53,126.12,121.04,77.23,59.02,58.40,47.99,47.63,47.18,42.93,35.52,35.34,34.51,33.02,32.82,26.72,26.03,25.96,25.86,21.67,13.21.ESI-MS m/z:520.3[M+H]+.HRMS(ESI)calcd forC27H39F2N5OS([M+H]+):520.2916；found:520.2917.
实施例2.体内多发性硬化发病情况测试
自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是多发性硬化的动物模型，本实验每天对两组小鼠进行行为学评分和体重评估直至实验结束，以考察化合物DC521022对多发性硬化发病情况的影响。
实验动物：C57/BL6小鼠，10周龄，雌性，随机分为实验组和对照组，分别为：模型组对照组(EAE+Vehicle)：造模后给予生理盐水；模型组给药组(EAE+DC521022)：造模后给予DC521022悬液。根据给药时间和给药方式的不同，模型组对照组和模型组给药组分别分为四组：免疫后腹腔注射给予50mg/kg的DC521022，免疫后灌胃给予50mg/kg的DC521022，症状开始时腹腔注射给予50mg/kg的DC521022，症状开始时灌胃给予50mg/kg的DC521022，对照组分别在相同时间给予同等剂量的生理盐水。
DC521022的配置方法：根据配制计划称取适量DC521022待用，先加适量溶媒置于标记一定体积的烧杯中，再加适量盐酸(盐酸用量计算公式：盐酸∶供试品＝1∶1(摩尔比))置烧杯，缓慢加入供试品完毕后，常温环境，快速持续振摇约16h至供试品完全溶解，溶液澄清，加溶媒至相应刻度线。
动物实验方法：将小鼠多肽抗原MOG35-55(纯度＞95％)与含有灭活结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂在注射器中反复混合进行乳化，使之形成油包水的状态。选取小鼠双侧上、下肢连线中点后背皮肤为注射点，皮下注射乳剂(MOG35-55(CAS号:149635-73-4)200μg，灭活结核分枝杆菌500μg)，上下各100μL，共注射200μL。在免疫的当天及两天后腹腔注射百日咳毒素200ng。动物实验完成后，每天观察小鼠的状态，进行临床评分，并记录。按照0-5分的标准：0：无症状；1：尾巴无力；2：后肢无力或者步态不稳；3：完全后肢瘫痪；4：完全后肢瘫痪伴前肢无力或瘫痪；5：死亡。
造模成功的说明：经上述造模后，小鼠出现了尾巴下垂症状，显示小鼠通过MOG35-55免疫诱导自身免疫性脑脊髓炎(EAE)成功。
给药方式：模型组给药组(EAE+DC521022)：通过MOG35-55免疫诱导C57/BL6小鼠EAE，造模当天和发病第一天分别采取腹腔注射和灌注方式注射50mg/kg的DC521022；模型组对照组(EAE+Vehicle)：通过MOG35-55免疫诱导C57/BL6小鼠EAE，造模当天和发病第一天分别采取腹腔注射和灌注方式注射同等剂量的生理盐水。
实验方法：造模后，免疫当天及发病第一天分别采取腹腔注射和灌注方式立即给予DC521022制备悬液，对照组小鼠给予生理盐水。每天重复给药并观察小鼠的状态进行临床评分，直至造模后第14天及第28天。并在EAE高峰及治疗两周后，分析骨髓内髓系偏移情况，脊髓脱髓鞘情况，脊髓炎性细胞浸润情况。
实验结果表明给予DC521022治疗后，小鼠发病要晚于对照组，且评分较低。DC521022治疗后对小鼠的体重也有一定的改善，相较于对照组，治疗后的小鼠体重会上升(图1所示)，该类化合物有较好地多发性硬化治疗应用前景，因而具良好的商业价值。
实施例3.体内多发性硬化的脊髓脱髓鞘水平测试
本实验采用免疫组化技术进行小鼠脊髓快蓝染色，比较EAE模型成功14天及28天后DC521022治疗组和生理盐水治疗组的脊髓脱髓鞘水平。
石蜡切片制备：在诱导EAE模型成功后第一天，分成实验组和对照组，实验组中有两组在造模当天腹腔或者灌胃注射DC521022，另外两组在EAE小鼠发病开始腹腔或者灌胃注射DC521022，对照组相同注射方式注射同等剂量生理盐水作为对照组，免疫当天给药的观察2周，症状开始时给药的治疗2周后，麻醉取材，依次经磷酸盐缓冲液和4％多聚甲醛灌注后固定脊髓。首先用20μg/g三溴乙醇深度麻醉小鼠并妥善固定，沿胸腹连线纵向剪开皮肤，暴露出胸腔及腹腔后游离出心脏并剪破肝脏，开放静脉通道，依次给予20mL PBS及20mL4％多聚甲醛通过左心室灌注，灌注成功的标准为肝脏等腹腔脏器变白，灌注完成后沿后背中线剪开，剥离脊柱，剥离脊髓，上至胸椎，下到尾椎，然后沿脊柱一侧剪开，暴露脊髓，取腰髓节段，置于4％多聚甲醛中4℃浸泡固定16h以上。固定完成后将脑组织从甲醛中取出，放入组织包埋盒中并做好标记，按顺序置于50％乙醇、75％乙醇、85％乙醇、95％乙醇、无水乙醇(2次)中各1h，二甲苯20min(2次)，软蜡(52～54℃)、硬蜡(56～58℃)各1.5h，标本在上述溶液中依次经过脱水、透明及浸蜡后进行包埋。取出包埋后实验组及对照组标本，用石蜡切片机将脊髓组织切割成5μm厚度切片，在40℃蒸馏水中展开完全后捞片，然后在60℃烘片机上烘干2h备用，石蜡切片于常温储存。
免疫组化染色步骤：脊髓切片依次置于二甲苯5(2次)，无水乙醇5min(2次)，95％乙醇、85％乙醇、75％乙醇、50％乙醇、超轻水(DDW)各2min。放入装有Luxol Fast BlueSolution的染色盒子中，置于60℃温箱中2h，蒸馏水彻底清洗5min，多次浸泡在碳酸锂中，每次最多不超过20s，继续重复放在Alcohol Reagent，边冲洗边在显微镜下观察，直至灰质无色，白质仍然是蓝色，再次用蒸馏水冲洗，在Cresyl Echt Violet试剂盒放2～5分钟，在蒸馏水中快速冲洗后放于无水乙醇中快速脱水，最后用合成树脂封片，在普通显微镜尽快拍照。对图像使用软件imageJ对进行染色结果分析。分别对每个脊髓腰髓节段的六个层面的脱髓鞘面积和白质面积进行平均计算，求得脱髓鞘面积占总面积的百分比。
结果显示，给药14天及28天后与对照组相比，DC521022治疗的小鼠脱髓鞘情况有所好转，并能够对脊髓脱髓鞘有明显的修复作用(图2所示)。
实施例4.体内多发性硬化的脊髓中浸润的免疫细胞水平测试
本实验采用免疫组化技术进行小鼠脊髓的HE染色，比较EAE模型成功14天及28天后DC521022治疗组和生理盐水治疗组的脊髓中浸润的免疫细胞水平。
石蜡切片制备的步骤同快蓝染色。
免疫组化染色步骤：脊髓切片依次置于二甲苯5(2次)，无水乙醇5min(2次)，95％乙醇、85％乙醇、75％乙醇、50％乙醇、DDW各2min。苏木素染液染色5min，自来水冲洗5s；分化液分化3s，自来水冲洗20s，洗掉分化液即可；返蓝液返蓝30s，自来水冲洗20s，洗掉返蓝夜即可；伊红染色30s，自来水冲洗5s，脱水透明，封片。
对图像使用软件imageJ对进行染色结果分析。分别对每个脊髓腰髓节段的六个层面的炎性细胞浸润情况和白质面积进行平均计算，求得炎性细胞浸润面积占总面积的百分比。
实验结果表明经过DC521022长期治疗后，小鼠脊髓中浸润的免疫细胞减少，具有统计学差异(图3所示)。
实施例5.体内多发性硬化的髓系偏移情况测试
本实验采用流式细胞学技术，考察化合物DC521022在实验第14天及第28天对该模型各组小鼠骨髓的髓系偏移情况。
制备脑组织单细胞悬液：腹腔注射三溴乙醇深度麻醉小鼠并妥善固定，取小鼠的左侧股骨放在冰PBS中浸泡备用；将小鼠股骨的骨髓吹到15mL离心管中，350G 5min离心，倒去上清液，加入1mL红细胞裂解液，裂解6min后，加入5mL PBS终止裂解，350G，5min，离心。加入1mL PBS重悬。计数。
流式抗体染色流式抗体的荧光染料配色选用了以下通道：异硫氰酸荧光素(fluoresce Isothiocyanate，FITC)，藻红蛋白(Phycoerythrin，PE)，多甲藻叶绿素蛋白(PerCP-Cy5.5)，别藻青蛋白(allophycocyanin，APC)，别藻青蛋白-花青素7(APC-Cy7)和藻红蛋白-花青素7(PE-Cy7)。
针对小鼠目的抗原的特异性流式抗体：抗小鼠lin-抗体、抗小鼠sca-1抗体、抗小鼠ckit抗体、抗小鼠CD48抗体、抗小鼠CD150抗体、抗小鼠CD127抗体、抗小鼠CD135抗体、抗小鼠CD34抗体、抗小鼠16/32抗体、抗小鼠CD115抗体、抗小鼠7CD135抗体。
表面抗体染色：在100μL单细胞悬液流式管中加入表面抗体并涡匀，(严格按照说明书剂量依次加入)，加入完毕后，4℃避光孵育30min。加入1mL PBS洗涤，1500rpm离心5min，弃去上清，加入400μL PBS重悬吹匀，过滤上机。
本实验中流式抗体染色采用了空白对照、单阳补偿、同型对照及荧光扣除对照(Fluorescence minus one，FMO)的设置。使用FACS Aria II来收集流式细胞术的数据，选取FlowJoV10(Version 10，FlowJo，LLC)分析所得的流式数据。
实验结果显示，在第14天和第28天DC521022治疗的EAE小鼠骨髓造血干细胞比例和数量都明显减少，向髓系偏移明显减少(图4所示)。
综上所述，受试物DC521022长期给药能延缓EAE模型中小鼠的多发性硬化发病时间，针对小鼠脱髓鞘具有明显修复作用，同时减少脊髓中浸润的免疫细胞及髓系偏移。
相较于已报道的选择性CCR5拮抗剂DAPTA的效果(参见图5或Sheikh et al.,Cellular Immunology.2022,379,104580,Figure 1)，小鼠第6天开始发病后给药，并未延缓小鼠发病，甚至加重疾病进展，当给药至22天才逐渐体现治疗效果。
本发明对EAE小鼠的治疗效果明显优于Sheikh et al.等人的研究。本发明采用两种给药模型进行研究，造模当天给药，EAE小鼠发病情况明显晚于对照组，行为学打分低于对照，体重优于对照(附图1A和1C)；小鼠出现症状给药，可明显延缓疾病发展。同时，行为学评分较低，体重明显改善(附图1B和1D)。
在本发明提及的所有文献都在本发明中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或其混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的药物；
所述式(I)化合物具有如下结构：
其中，
W不存在或者为-CH2CH2-；X为N或者CR6；
R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的5～7元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述取代基各自独立地选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、-NR10R11、-C(＝O)R12、C1～C4直链或支链烷酰氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(＝O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基(NH2)和C1～C4直链或支链烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；
R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、C6～C12芳基或5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基、C1～C4直链或支链烷基磺酰基氨甲酰基、四氮唑基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基和苯氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链卤代烷基和C3～C7环烷基；
R6选自氢和C1～C6直链或支链烷基；
或者，R5和R6可以连接起来与一起形成
R7选自氢、C(＝O)R8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基；
R8和R9各自独立地选自氢、未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多发性硬化症选自下组：复发缓解型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症、进展复发型多发性硬化症，或其组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：视神经脊髓炎、急性散播性脑脊髓炎、脑卒中、颅脑损伤、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、免疫炎症反应、脱髓鞘损伤。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多发性硬化症及其相关疾病选自下组：复发缓解型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症、脑卒中、颅脑损伤、癫痫、免疫炎症反应、脱髓鞘损伤。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物用于：
(1)修复多发性硬化的脊髓中的脱髓鞘；
(2)降低多发性硬化的脊髓中浸润的免疫细胞；
(3)降低多发性硬化的脊髓中的髓系偏移。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物选自下组：
7.如权利要求1-6所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物的施用方式选自下组：口服、直肠、肠胃外。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肠胃外的施用方式选自下组：静脉内、肌肉内或皮下施用。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述口服的制剂选自下组：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂。
10.一种药物组合物的用途，其特征在于，所述药物组合物用于制备治疗和/或预防多发性硬化症及其相关疾病的药物；
且所述药物组合物包含：
(i)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体；
(ii)任选地第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：干扰素β-1a、干扰素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德、可帕松、奥法妥珠单抗，或其组合；
(iii)药学上可接受的载体；
所述式(I)化合物如权利要求1所定义。
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