CN120081835A - 一种硫代色酮衍生物、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药药物技术领域，具体涉及一种硫代色酮衍生物、制备方法和用途，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：所述R为H，所述Ar为 所述R₁为卤素或者C1‑3烷基，所述R₂为C1‑3烷氧基；所述R为NO₂，Ar为所述R₃为氯、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基，所述R₄为卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基，所述R₅为卤素或C1‑3卤代烷基，本发明具有较好的抑制MAO‑B的效果，以及相对于抑制MAO‑A的选择性。

Description

一种硫代色酮衍生物、制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药药物技术领域，具体涉及一种硫代色酮衍生物、制备方法和用途。

背景技术

单胺氧化酶(MAOs)是一种线粒体外膜酶，广泛存在于大脑和外周组织(心脏、肺、肝、肠和胎盘等)中，能够催化氧化以神经递质(去甲肾上腺素，多巴胺，酪胺，血清素)为代表的单胺类化合物生成相应的醛类化合物，以及氨(取代氨)和过氧化氢副产物。过表达的MAOs会使H₂O₂浓度升高，引起氧化应激。单胺氧化酶包括单胺氧化酶A和B，即MAO-A和MAO-B。

已经证明抑制MAO-B是一种有效的策略来调节血脂异常，主要包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低。2023年，Wang和同事发现抑制MAO-B可有效降低血清甘油三酯(TG)和胆固醇的产生，增强低密度脂蛋白(LDL)和胆固醇的清除Tian及其同事还发现，高脂肪饮食(HFD)喂养的小鼠经selegiline抑制MAO-B后，其血脂水平较低，斑块面积小于未服用selegiline的小鼠这些证据表明MAO-B可能是一种有效的潜在治疗靶点。然而，传统的非选择性MAOs抑制剂对MAO B功能抑制的同时不可避免的抑制了MAO A功能，这会增强饮食中胺类及酪胺的拟交感神经作用，从而导致致命的血压快速升高，即“奶酪效应”。临床研究中发现，提升MAOs抑制剂针对MAO B的选择性可以避免这一安全性问题。因此，提升选择性是进一步发展MAO B抑制剂的核心所在。

目前，MAO B抑制剂主要分为不可逆和可逆抑制剂，分别通过与特定位点形成稳定的共价键或氢键和疏水作用等结合。从结构上来说，MAO B抑制剂主要可以分为苯乙胺或苄胺类、含氮五元杂环类、黄酮类和香豆素类MAO-B抑制剂。目前临床使用的司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺都是苯乙胺或苄胺类MAO B抑制剂。然而，目前临床用药中MAO B选择性的抑制剂种类非常有限，难以满足治疗需求的多样性。同时，苯乙胺或苄胺类MAO B抑制剂的选择性具有剂量依赖性，长期用药会增加心脏病和高血压发生率。因此，开发高效、高选择性的MAO B抑制剂对于心脑血管疾病、阿尔茨海默症、帕金森、抑郁、精神分裂症以及癌症等多种疾病的临床治疗意义重大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种硫代色酮衍生物、制备方法和用途，具有较高的抑制MAO-B的效果，以及相对于抑制MAO-A的选择性。

本发明实施例提供一种硫代色酮衍生物，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：

所述R为H，所述Ar为所述R₁为卤素或者C1-3烷基，所述R₂为C1-3烷氧基；

所述R为NO₂，Ar为所述R₃为氯、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述R₄为卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基，所述R₅为卤素或C1-3卤代烷基。

本发明的硫代色酮衍生物，还可以为硫代色酮衍生物药学上可接受的盐，包括其酸加成盐或碱盐。合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成的。实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟基苯甲酰苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和羟萘甲酸盐等。

合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成的。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。

本发明中的化合物的可药用盐可以通过如下三种方法的一种或多种制备：

1.化合物与期望的酸或碱反应；2.使用期望的酸或碱，从化合物的合适的前体除去酸或碱不稳定的保护基，或者使合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；3..与合适的酸或碱反应或利用合适的离子交换柱将化合物的一种盐转化成另一种盐。所有这三个反应都通常是在溶液中进行的。所得盐可以沉淀出和过滤收集或者可通过蒸发溶剂回收。得到的盐中的离子化程度可以由完全电离到几乎不电离不等。

本发明还提供用于治疗或改善多种MAO相关疾病的组合物，其可以通过混合一种或多种本文描述的化合物或其可药用盐或互变异构体，与可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等制备。发明的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法包括但不限于常规的制粒、混合、溶解、包入胶囊、冻干、乳化或研碎等方法来制备。所述组合物包括但不限于颗粒剂、粉剂、片剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液剂的形式。本发明的组合物可以配制用于多种给药途径，例如口服给药、经粘膜给药、直肠给药、局部给药或皮下给药以及鞘内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射。本发明的化合物还可以局部给药而不是以全身方式给药。

对于口服、口腔和舌下给药，粉剂、混悬剂、颗粒剂、片剂、丸剂和胶囊是可接受的固体剂型。这些可以例如通过混合发明的一种或多种化合物或其可药用盐或互变异构体与至少一种添加剂或赋形剂比如淀粉或其它添加剂来制备。合适的添加剂或赋形剂包括但不限于蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成高分子化合物或甘油酯、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等。任选地，口服剂型可以包含有助于给药的其它组分，比如惰性稀释剂，或润滑剂比如硬脂酸镁，或防腐剂比如对羟基苯甲酸或山梨酸，或抗氧剂比如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。另外，可以加入染料或颜料进行鉴定。可以用领域已知的合适包衣材料进一步处理片剂和丸剂。

用于口服给药的液体剂型包括但不限于乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、浆剂和溶液剂的形式，其可以包含惰性稀释剂比如水。可以使用无菌液体，比如但不限于油、水、醇及其组合将药物制剂制备成液体混悬剂或溶液剂。对于口服或肠胃外给药，可以加入药学合适的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。

化合物也可以局部、(皮内)皮下或透皮给药至皮肤或粘膜。用于该目的的的制剂包括但不限于凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绑带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液状石蜡、凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。

化合物也可以通过鼻腔给药，药物制剂可以是喷雾剂或气雾剂，其包含合适的溶剂和任选地其它化合物，比如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂及其组合。用于气雾剂的推进剂可以包括压缩空气、氮气、二氧化碳或烃基低沸点溶剂。

可注射的剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，其可以使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。可注射的形式可以在溶液相中，或者是混悬剂的形式，其是用溶剂或稀释剂制备的。可接受的溶剂或赋形剂包括无菌水、林格溶液或等渗的盐水溶液。可选地，无菌油类可以用作溶剂或助悬剂。通常，所述油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然的或合成的油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

对于直肠给药，药物制剂可以是栓剂、软膏剂、灌肠剂、片剂或乳膏剂的形式，其在肠道、乙状结肠曲或直肠释放化合物。直肠栓剂是通过混合一种或多种发明的化合物、或所述化合物的可药用盐或互变异构体，和可接受的赋形剂例如可可脂或聚乙二醇来制备，其在正常贮存温度下为固相，在适于在体内比如在直肠中释放药物的温度下为液相。在制备软明胶类型的制剂和栓剂中也可以采用油类。在制备混悬剂制剂中可以施用水、生理盐水、含水右旋糖和相关糖溶液、和甘油，所述制剂也可以包含助悬剂比如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素，以及缓冲剂和防腐剂。

发明的组合物也可以包括例如胶束或脂质体或其它包囊形式，或者可以以延长释放形式给药以提供延期储存或递送效应。因此，药物制剂可以压制成颗粒状物或圆柱状物，可以肌内或皮下植入，作为储库型注射剂或作为植入物比如支架。这样的植入物可以采用已知的物质，比如硅酮和可生物降解的聚合物。

所述组合物可以包含例如约0.1％重量到约90％以上重量的活性物质，取决于给药方法。当组合物包括剂量单位时，每个单位可以包含例如约0.1至500mg以上的活性成分。如对于成年人治疗采用的剂量可以为例如约0.1至1000mg/天，取决于给药途径和给药频率。

具体剂量可以根据MAO相关疾病的情况、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药间隔、给药途经、排泄速率和药物组合来调节。包含有效量的任何上述剂型都在常规实验的范围内，因此，都在本发明的范围之内。通常，总日剂量可以典型地为约1mg/kg/天至约500mg/kg/天，单剂量或分剂量给予。典型地，用于人类的剂量可以为约5mg至约100mg/天，单剂量或多剂量给予。治疗有效剂量或数量可以根据给药途径和剂型变化。

本发明的药物制剂，可以为本发明中的化合物或与一种或多种另外的试剂组合，所述另外的试剂可以包括，但不限于环孢素A、雷帕霉素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、布喹那、脱氧精胍菌素、来氟米特、阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、甲氨蝶呤、抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)等。这些组合可以作为同一或独立的剂型给药，经由相同或不同的给药途径，并且符合标准药物实践的相同或不同给药时间表。

优选的，所述R₁为F、Cl或甲基。

优选的，所述R₂为甲氧基。

优选的，所述R₃为氯、甲基或三氟甲基。

优选的，所述R₄为F、Cl、甲基、甲氧基或三氟甲基。

优选的，所述R₅为F、Cl或三氟甲基。

优选的，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：

更优选的，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：

本发明实施例提供一种所述的硫代色酮衍生物的制备方法，包括如下步骤，

化合物1溶液和液溴混合，反应，得到化合物2，化合物1溶液的溶剂为乙酸；

依次将甲苯、无水乙醇和水加入到化合物2的混合液中，升温反应，得到化合物3；所述化合物2的混合液为化合物2、四(三苯基膦)钯、2-噻吩硼酸和碳酸钾的混合液，或者所述化合物2的混合液为化合物2、四(三苯基膦)钯、2-取代噻吩硼酸和碳酸钾的混合液；

将N-溴代丁二酰亚胺溶液加入到化合物3溶液中，反应，得到化合物4；N-溴代丁二酰亚胺溶液和化合物3溶液的溶剂为四氢呋喃；

依次将甲苯、无水乙醇和水加入到化合物4的混合液中，升温反应，得到化合物5a；所述化合物4的混合液为化合物4、四(三苯基膦)钯、苯基硼酸和碳酸钾混合液，或者所述化合物4的混合液为化合物4、四(三苯基膦)钯、取代苯基硼酸和碳酸钾混合液；反应路线如下：

本发明实施例提供一种所述的硫代色酮衍生物的用途，所述硫代色酮衍生物用于制备抑制MAO-B的药物。本发明的硫代色酮衍生物能够抑制MAO-B，也能够抑制MAO-A，且抑制MAO-B的效果明显的优于抑制MAO-A的效果，即本申请的硫代色酮衍生物具有抑制的选择性。

优选的，所述药物为治疗阿尔茨海默症、帕金森、抑郁、精神分裂症或癌症的药物。

本发明的有益效果是，本发明通过分析hMAO-B(PDB:6FW0)与羟色胺配合物的晶体结构，发现Tyr326、Tyr435和Cys172残基是小分子抑制剂与hMAO-B火星区域相互作用的关键所在。本发明在硫代色元酮核心中引入了异恶唑模块加强小分子与Tyr326之间的相互作用。然而，异恶唑模块并未能与关键的Cys172残基产生相互作用。因此，在本发明中，通过在噻吩模块中引入硝基，通过硝基与Cys172之间的强相互作用，设计了效力和选择性更高的新型hMAO-B抑制剂。

附图说明

图1为实施例1制备的硫代色酮化合物的1H-NMR核磁共振谱图；

图2为实施例1制备的硫代色酮化合物的13C-NMR核磁共振谱图；

图3为实施例3制备的硫代色酮化合物的1H-NMR核磁共振谱图；

图4为实施例3制备的硫代色酮化合物的13C-NMR核磁共振谱图；

图5为实施例4制备的硫代色酮化合物的1H-NMR核磁共振谱图；

图6为实施例4制备的硫代色酮化合物的13C-NMR核磁共振谱图。

具体实施方式

下述为本文使用的各个术语或符号的定义：

符号代表连接点。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“取代芳香环”指包含3至约20个碳原子，优选5至10个碳原子的芳香环取代基。芳香环取代基基可以是单环或多稠环，其上包括0-3个取代基，取代基类型包括但不限于例如甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素等。

如果取代基描述为“独立地选自”一组，则每个取代基彼此独立地选择。因此，每个取代基可以与其它取代基相同或不同。

术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

术语“可药用的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

短语“治疗”指减缓与疾病、紊乱或病症有关的症状，或者中止那些症状的进一步发展或恶化。根据患者的疾病和病症，如本文使用的术语“治疗”包括一种或多种治愈性、减缓性和预防性治疗。本发明的化合物也可以与其它药物和治疗剂一起给药。

短语“治疗有效的”指预防或改善疾病的严重性、同时避免了典型地与可替代治疗有关的不良副作用的试剂的能力。短语“治疗有效的”应当理解为相当于短语“用于治疗、预防或改善而言有效的”，两者都旨意于胜任在联合治疗中使用的每种试剂的量，其能够实现改善癌症、心血管疾病或疼痛和炎症的严重性、以及每种试剂本身治疗时发病率的目标，同时避免了典型地与可替代治疗有关的不良副作用。

除非在以下实施例中另有说明，否则在以下实施例中使用的试剂、起始材料和溶剂购自商业供应商(例如Aldrich、Adamas-beta、Sigma等)，并且无需另外纯化即可使用。

实施例1

反应路线为：

具体步骤为：

步骤a：将化合物1(4.8663g，30.0mmol，1.0当量)和溶剂乙酸(50.0mL)置于干燥的三颈烧瓶(150mL)中，升温至90℃搅拌溶解，快速加入液溴(14.3829g，90.0mmol，3.0当量)，90℃搅拌5h。反应结束后，使用饱和硫代硫酸钠水溶液除去过量的Br₂。二氯甲烷与饱和食盐水萃取有机相，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1)纯化，得到5.7864g玫红色固体产物2，产率80％。谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.58(d,J＝6.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.66-7.57(m,3H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ136.79,136.69,131.68,130.98,129.68,128.36,126.45,118.92。

步骤b：化合物2(4.8220g,20.0mmol,1.0当量)，Pd(PPh₃)₄(2.3111g，10mol％，0.1当量)，2-噻吩硼酸(5.1184g，40.0mmol,2.0当量)和碳酸钾(13.8210g，100.0mmol，5.0当量)置于干燥的Schlenk反应瓶(250mL)中，氮气条件下依次注射甲苯(40.0mL)、无水乙醇(40.0mL)和水(20.0mL)室温搅拌溶解后升温至100℃搅拌24h。反应完成后，旋蒸去除有机相，用DCM为溶剂过滤反应溶液，浓缩滤液。分别用蒸馏水和饱和盐水萃取一次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5/1)纯化得到4.2513g黄绿色固体产物3，产率87％。谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.57(ddd,J＝8.2,6.0,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝3.7,1.0Hz,1H),7.43(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.10(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ137.24,136.23,132.43,132.08,131.27,129.57,129.19,127.89,127.52,126.45,126.26,124.77。

步骤c：化合物3(3.6650g,15.0mmol,1.0当量)溶解于四氢呋喃(20mL)于三颈烧瓶(150mL)中，N-溴代丁二酰亚胺(4.0046g，22.5mmol，1.5当量)溶解于四氢呋喃(30mL)，避光冰浴条件下通过恒压滴液漏斗缓慢滴加NBS(N-溴代丁二酰亚胺)的四氢呋喃溶液，冰浴条件搅拌2h后，升至室温搅拌5h。反应完成后，旋蒸去除THF。二氯甲烷与饱和食盐水萃取有机相，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经柱层析(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，5/1/1)纯化得到3.3939g黄色固体产物4(70％)。谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.61(ddd,J＝8.3,6.0,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝4.0Hz,1H).¹³CNMR(126MHz,Chloroform-d):δ176.91,138.08,136.18,131.92,131.73,131.49,129.60,128.68,128.59,128.09,126.50,123.74,115.73。

步骤d：化合物4(0.6464g，2.0mmol,1.0当量)，Pd(PPh₃)₄(0.2311g，20mol％，0.2当量)，苯基硼酸(0.4877g，4.0mmol，4.0当量)和碳酸钾(1.3821g，10.0mmol，10.0当量)置于干燥的Schlenk反应瓶(25mL)中，氮气条件下依次注射甲苯(4.0mL)、无水乙醇(4.0mL)和水(2.0mL)室温搅拌溶解后升温至95℃搅拌24h。反应完成后，旋蒸去除有机相，用DCM为溶剂过滤反应溶液，浓缩滤液。分别用蒸馏水和饱和盐水萃取一次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经柱层析(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，10/1/1)纯化得到0.5639g黄色固体产物5a，产率88％。谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.70(d,J＝7.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.67-7.62(m,2H),7.60(ddd,J＝11.9,5.7,2.8Hz,1H),7.50(d,J＝3.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.27(m,2H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ177.07,145.86,136.38,136.19,134.44,131.97,131.87,131.27,129.56,129.07,128.87,127.91,127.50,126.44,125.75,125.55,122.42。

实施例2

反应路线为：

具体步骤为：步骤e：化合物5a(0.3204g，1.0mmol，1.0当量)和Fe(NO₃)₃·9H₂O(0.5252g，1.3mmol，1.3当量)置于干燥的Schlenk反应瓶(25mL)中，氮气条件下注射乙酸(3.0mL)室温搅拌溶解后升温至50℃搅拌12h。反应完成后，二氯甲烷与饱和食盐水萃取有机相，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经柱层析(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，10/1/1)纯化得到0.2923g黄色固体产物6a，产率80％。谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.68(dd,J＝6.2,1.1Hz,2H),7.63-7.59(m,3H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.37(m,1H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ176.29,145.05,142.89,138.70,137.11,136.21,132.13,131.91,131.80,129.66,129.26,129.08,128.43,127.46,126.62,125.77,119.46。

实施例3

按照实施例1的方法制备硫代色酮化合物，与实施例1的区别在于，将苯基硼酸化合物替换为2-甲基苯硼酸化合物。

谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.70(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.28(t,J＝5.4Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.08(d,J＝3.8Hz,1H),2.50(s,3H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ177.15,145.12,136.86,136.26,136.02,134.18,132.06,131.96,131.29,130.83,130.34,129.61,129.29,127.92,127.80,126.48,125.97,125.91,124.91,21.38。

实施例4

按照实施例2的方法制备硫代色酮氧化物，与实施例2的区别在于，将5a化合物替换为5b化合物。

谱图解析数据如下：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.62(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.64(s,1H),7.62(ddd,J＝8.3,6.2,2.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(dd,J＝6.2,1.4Hz,2H),7.28(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),2.51(s,3H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ176.33,144.44,142.06,137.75,136.26,136.19,131.93,131.87,131.74,131.17,130.18,129.72,129.18,128.46,127.53,126.64,126.40,122.87,21.10。

本发明实施例所制备得到的产物的结构式如下：

活性测试

单胺氧化酶B抑制活性的测定选自Abcam单胺氧化酶B抑制剂筛选试剂盒。

试剂盒主要由MAO-B Assay Buffer、OxiRed Probe(in DMSO)、MAO-B Enzyme、MAO-BSubstrate和Developer组成。使用前用规定量的MAO-B Assay Buffer分别将MAO-BEnzyme和Developer稀释成工作前保存浓度，使用超纯水将MAO-B Substrate稀释成工作前保存浓度。

选择指数的计算方法为，MAO-A IC₅₀/MAO-B IC₅₀，数字越大代表针对MAO B的抑制效率更高。

从上表可以看出，本申请化合物具有较高的抑制MAO-B的效果，且具有较高针对MAO B亚型的选择性。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。

本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种硫代色酮衍生物，其特征是，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：

；

所述R为H，所述Ar为、或，所述R₁为卤素或者C1-3烷基，所述R₂为C1-3烷氧基；

所述R为NO₂，Ar为、或，所述R₃为氯、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述R₄为卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基，所述R₅为卤素或C1-3卤代烷基。

2.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述R₁为F、Cl或甲基。

3.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述R₂为甲氧基。

4.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述R₃为氯、甲基或三氟甲基。

5.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述R₄为F、Cl、甲基、甲氧基或三氟甲基。

6.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述R₅为F、Cl或三氟甲基。

7.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：

、、、、、、、、、或。

8.如权利要求1所述的硫代色酮衍生物，其特征是，所述硫代色酮衍生物的结构式如下：

、、或。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的硫代色酮衍生物的制备方法，其特征是，包括如下步骤，

化合物1溶液和液溴混合，反应，得到化合物2，化合物1溶液的溶剂为乙酸；

依次将甲苯、无水乙醇和水加入到化合物2的混合液中，升温反应，得到化合物3；所述化合物2的混合液为化合物2、四(三苯基膦)钯、2-噻吩硼酸和碳酸钾的混合液，或者所述化合物2的混合液为化合物2、四(三苯基膦)钯、2-取代噻吩硼酸和碳酸钾的混合液；

将N-溴代丁二酰亚胺溶液加入到化合物3溶液中，反应，得到化合物4；N-溴代丁二酰亚胺溶液和化合物3溶液的溶剂为四氢呋喃；

依次将甲苯、无水乙醇和水加入到化合物4的混合液中，升温反应，得到化合物5a；所述化合物4的混合液为化合物4、四(三苯基膦)钯、苯基硼酸和碳酸钾混合液，或者所述化合物4的混合液为化合物4、四(三苯基膦)钯、取代苯基硼酸和碳酸钾混合液；反应路线如下：

。

10.一种如权利要求1-8任一项所述的硫代色酮衍生物的用途，其特征是，所述硫代色酮衍生物用于制备抑制MAO-B的药物。

11.如权利要求10所述的用途，其特征是，所述药物为治疗阿尔茨海默症、帕金森、抑郁、精神分裂症或癌症的药物。