CN120076797A

CN120076797A - 包含去铁酮的调释药物制剂

Info

Publication number: CN120076797A
Application number: CN202380072470.6A
Authority: CN
Inventors: A·加扎尼加; M·赛莱; A·福波利; M·佩蒂尔
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2022-10-14
Filing date: 2023-10-13
Publication date: 2025-05-30
Also published as: JP2025533226A; WO2024079303A1; KR20250073694A; MX2025004159A; AU2023361041A1; EP4601625A1

Abstract

本发明涉及包含去铁酮的用于口服施用的药物组合物。特别是，本发明涉及调释制剂，其呈适合于每日两次口服施用的小片的形式，用于治疗引起铁的过载的疾病，例如地中海贫血、镰状细胞贫血、血色素沉着症和脊髓发育不良，或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病。本发明还涉及制备所述制剂的方法。

Description

包含去铁酮的调释药物制剂

技术领域

本发明涉及包含铁螯合剂去铁酮的药物制剂。

具体地，本发明涉及调释制剂，其呈适合于每日两次口服施用的小片(minitablet)的形式，用于治疗引起铁的过载的疾病，例如地中海贫血、镰状细胞贫血、血色素沉着症和脊髓发育不良，或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病。

背景技术

去铁酮，也被称为3-羟基-1,2-二甲基吡啶-4-酮，是一种双齿配体，其以3:1的摩尔比与铁结合。

其用于治疗广义铁过载，特别是频繁输血导致铁过载的病症，包括例如，地中海贫血和镰状细胞病。

在目前的疗法中引入去铁酮已代表重要的进展，因为它降低肝铁浓度(LIC)和心脏铁过载。

特别地，Maggio A等人(Blood Cells Mol Dis.2002，28(2):196-198)和Galanello R等人(Haematologica.2006，91(9):1241-1243)表明去铁酮单一疗法在改善心肌铁沉着和心脏功能方面可能优于去铁胺单一疗法。

在安全性方面，最频繁的不良事件是由于胃肠刺激引起的胃肠障碍。

这样的不适感可能引起患者拒绝服用药物，导致他们的病症的恶化。其他观察到的不良事件是肌肉骨骼障碍(关节痛)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症。

粒细胞缺乏症似乎是一种特应性反应并且它在治疗的第一年更频繁。

中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症的发病率是稳定的并且似乎与剂量无关(Hider RC等人，N Engl J Med.2018；379:2140-2150)。

去铁酮具有2-3小时的半衰期并且还有令人不快的苦味。

所述药物作为速释(Immediate Release，IR)500mg和1000mg片剂以及100mg/ml液体制剂，通常以商品名销售。

鉴于其药理学和ADME特性，并且为了改善患者的依从性，最近，去铁酮也已作为用于口服施用的1000mg迟释(Delayed Release，DR)片剂商业上上市。

所述片剂适合于每日两次施用，在稳态下与相同每日剂量的每日三次施用的速释片剂生物等效。

所述DR片剂还刻有刻痕线，以使患者易于将片剂破成两个大致相等的部分，以保证给药灵活性。

DR片剂的组合物已公开于WO 2019/0822128中，并且其包含：(a)包含活性药物成分和释放控制肠溶聚合物的芯，和(b)肠溶包衣。

口服施用后，肠溶包衣使得在胃中的溶出可忽略不计，并且因此促进活性物质在生理弱酸性至弱碱性pH(例如，pH 4.5至8)下的后续溶出，这对应于在十二指肠至回肠中的溶出。

在已上市去铁酮产品的情况下，为了维持释放，作为片芯中的肠溶聚合物，使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。

然而，HPMC-AS具有pH依赖性溶解度。

这可能导致受外部环境影响的释放，所述外部环境是所述单位在沿其中发生活性成分的释放的区域输送期间必须面对的，所述区域的特征在于具有不同的pH的生理流体，并且因此使所述释放在pH的随机微环境变化的支配下不太可预测。

此外，肠溶包衣的片剂难以在不破坏迟释特征的情况下破成两个部分。这是因为在破裂的片剂的界面处的表面不再受肠溶包衣保护。

如果未受保护的芯快速崩解和/或溶解，则破裂的片剂在胃酸中的溶出可能比完整片剂更快，因此将部分地丧失针对胃刺激的保护并且破裂的片剂将不再以完整片剂的相同速率递送药物。

因此，有利的是提供适合于每日两次口服施用的包含去铁酮的药物制剂，其具有极大的给药灵活性，但没有前述的可能的缺点。

本发明提供了该技术方案。

发明内容

在第一方面，本发明提供调释肠溶包衣药物制剂，其呈用于每日两次口服施用的小片的形式，其中小片的芯包含介于74％与87％之间的量的作为活性成分的去铁酮、介于10％与20％之间的量的作为调释剂的长链脂肪酸的甘油酯、1至6％的量的润滑剂和/或助流剂、和0至2％的量的任选的另一赋形剂，所有量均基于未包衣制剂的总重量按重量计算，其中肠溶包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)的混合物、增塑剂。

在第二方面，本发明提供用于制备如上所述的包衣去铁酮片剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)将去铁酮与调释剂和如果存在的任选的赋形剂混合，以形成混合物；

(ii)将步骤i)的混合物压片，以获得压坯；

(iii)将压坯通过具有合适筛网尺寸的制粒机破碎，以获得颗粒；

(iv)将步骤(iii)中获得的颗粒与润滑剂/助流剂赋形剂混合，以形成最终混合物；

(v)压制步骤(iv)中获得的最终混合物以形成小片；和

(vi)对小片包衣和干燥。

在第三方面，本发明涉及容器，其填充有本发明的小片。

在第四方面，本发明涉及所要求保护的药物组合物，其用于治疗引起铁的过载的疾病，或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病。

在第五方面，本发明涉及所要求保护的药物组合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗引起铁的过载的疾病，或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病。

在第六方面，本发明涉及用于在对其有需要的患者中治疗引起铁的过载的疾病或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病的方法，所述方法包括口服施用所要求保护的药物组合物。

附图说明

图1-去铁酮本身和来自包含不同调释剂的未包衣小片的去铁酮的溶出曲线。

图2-来自参比商业产品和肠溶包衣小片的去铁酮的溶出曲线。

定义

如本文中所使用，不定冠词“一个”或“一种”应被理解为是指任何所述或所列举组分的“一个或多个/一种或多种”。例如，“一种片剂”是指一种或多种片剂。

还如本文中所使用，“和/或”是指并且涵盖相关的所列出的项目中的一种或多种的所有可能的组合，以及当替代方式(“或”)解释时，是指组合的缺乏。

当术语“约”与数值或范围一起使用时，它通过扩展边界高于和低于所述数值来调整该值或范围。术语“约”在本文中用于通过向上或向下(更高或更低)10％，即±10％的变化幅度将数值调整高于和低于所述值，除非指明不同的变化幅度(例如，±30％、±20％、±5％、±1％等)。

在本文中用语言“包含/包括”描述的任何方面，也提供关于“由……组成”和/或“基本上由……组成”的术语描述的其他类似方面。在术语“包括(includes或including)”用于说明书或权利要求书中的情况下，其旨在以类似于术语“包含”的方式而是包容性的，如该术语在权利要求中作为过渡词使用时所解释那样。

如本文中所使用，术语“活性成分”或“活性药物成分”(API)或“药物”同义地使用，并且意指旨在在疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用，或影响人体或其他动物体的结构或任何功能的任何组分。

术语“铁过载”或“铁的过载”在本文中可互换使用，并且是指身体含有或储存过多(或“过量”)铁的医学状况。实例是输血性铁过载(transfusional iron overload)，其中通过一次或多次输血引入过量的铁。

术语“小片”通常是指具有比典型的片剂更小的尺寸的压制片剂。尽管目前不存在定义小片(有时称为微片(microtablet))的监管指南，但已将该术语用于描述具有介于一至四毫米之间的直径的片剂。

术语“长链脂肪酸的甘油酯”意指这样的物质，其中甘油部分的一个、两个或三个醇基团被长链饱和脂肪酸C₁₄-C₂₂酯化，并且形成甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯，或其混合物。

在本文上下文中，术语“亲水的”描述这样的分子或分子的部分，其典型地是电极化的，并且能够与水分子形成氢键，使得其能够在水中比在油或其他“非极性”溶剂中更容易溶解。

相反，术语“疏水的”表示这样的化合物，其倾向为电中性和非极性的，并且因此偏好其他中性和非极性溶剂或分子环境。

在本文上下文中，术语“两亲的”描述具有连接至水不溶性烃链的极性水溶性基团的分子。因此，该分子的一端是亲水的(极性的)，并且另一端是疏水的(非极性地)。

“pH依赖性溶解度”意指在不同的pH时具有不同的溶解度的物质。这些pH依赖性溶解度差异导致pH依赖性溶出曲线。

表述“不溶性或水溶性差”是指具有如欧洲药典第4版，2003，第2891页中所定义的在水中的溶解度的物质。

如本文中所使用的“芯”或“片芯”包含活性成分，例如去铁酮，和一种或多种赋形剂，其被压制成未包衣片剂。芯可以用各种包衣，包括肠溶包衣进行包衣。

在本文上下文中，术语“控释”、“缓释”、“调释”和“迟释”旨在作为涵盖来自本发明的组合物的去铁酮的一些类型的释放的等效术语，所述组合物适合于在向受试者施用之后获得特定的治疗或预防反应。所述术语是指保护活性成分，例如去铁酮，免于在酸性pH，例如在胃中的快速释放，同时使得活性成分能够在更高的pH，例如在肠中以更高的速率释放。在一些方面，DR将被理解为意指当在USP装置2中在75rpm试验时，在0.1N HCl中在1小时的溶出度将为大约20±5％，并且在具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出率将大大高于(例如在1小时超过30％，例如超过40％)在0.1N HCl中的溶出率。

或者，当在USP装置1中在100rpm试验时，在0.1N HCl中在2小时的溶出度将低于10％，并且在具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出率将大大高于(例如在1小时超过40％)在0.1N HCl中的溶出率。

如本文中所使用的“崩解剂”是指不溶于水但在被润湿时溶胀以引起片剂崩解的赋形剂。

如本文中所使用的“溶出”是指溶质通过该过程在溶剂中形成溶液。

如本文中所使用的“肠溶衣(enteric coat)”或“肠溶包衣(enteric coating)”是指包含肠溶聚合物的包衣。肠溶包衣可以用来防止或延迟片剂在胃环境中的溶出或崩解。

“肠溶包衣片剂”意指具有用肠溶包衣进行包衣的包含活性成分的芯的片剂。

如本文中所使用的“肠溶聚合物”被理解为意指这样的聚合物，其在禁食的胃的酸性pH(例如，约pH 1至约pH 4)下相对不溶，但在更高的pH(例如，约pH 4.5至约pH 8)下可溶，该更高的pH对应于在小肠或其后中，特别是在十二指肠或回肠中的pH。

术语“增塑剂”意指基于成膜材料增加包衣的弹性的添加剂。

术语“填充剂”、“稀释剂”和“增量剂(bulking agent)”同义地使用。

术语“生物等效性”意指在相同剂量和在相同条件下，在一段时间期间在两种药物产品(例如，试验产品和参比产品)之间的生物利用度(即，吸收程度和峰值浓度)之间不存在显著差异。

试验产品是否与参比产品生物等效的确定通过在受控条件下在一组受试者(通常约18-36名受试者或更多)中进行研究来确定，该研究被称为生物等效性或比较生物利用度研究。

该研究可以以“交叉”设计进行，其意指研究在2个以上阶段进行，通常至少间隔一周，这部分地取决于药物的半衰期。在第一阶段，一半受试者被随机分配以首先服用试验产品，并且另一半首先服用参比产品。在第二阶段，每个受试者服用替换产品。

在每个阶段，在服用试验产品之后，按照预定的时间表从每个受试者抽取血液样品。然后对血液样品进行分析，以确定在每个时间点的药物(试验产品，例如去铁酮)的血清浓度。例如，如果当在相似的条件下以相似的剂量给予时，如果药物以相同的速率进入循环，则它们是生物等效的。通常用于生物等效性研究中的参数是t_max、C_max、C_min、AUC_0-infinity、AUC_0-t。

在本文上下文中，“t_max”表示在施用之后达到最大血浆浓度(C_max)的时间；“AUC_0-infinity”表示从时间0到无穷的血浆浓度-时间曲线下的面积；“AUC_0-t”表示从时间0到时间t的血浆浓度-时间曲线下面积；“W50”表示血浆浓度为C_max的50％以上的时间；“W75”表示血浆浓度为C_max的75％以上的时间；和“MRT”表示他克莫司的平均停留时间。

如本文中所使用的“禁食状态”是指餐后节制食物持续限定的时间段(典型地，餐后至少若干小时，例如4或6小时)。

如本文中所使用的“进食状态”是指随餐施用或餐后不久(例如约1小时内)施用。

术语“化学稳定的”是指制剂中活性剂的稳定性，其中在25℃和60％相对湿度(RH)或40℃和/或75％ RH下储存至少1个月期间，药物测定值和/或杂质含量方面的变化等于或小于5％，优选小于3％。

术语“体内-体外”相关性(IVIVC)是指预测药物产品的体内性能的体外溶出试验。

如本文中所使用的“胃部不适”是指胃肠(GI)道的不适感，例如疼痛、痉挛、胃气胀、恶心、消化不良、烧心和胀气中的一种或多种。

如本文中所使用的“片剂”是指固体口服药物剂型。

如本文中所使用的“半片”意指通过将片剂分割成相等或大致相等重量的两部分而获得的片剂的两个部分之一。

如本文中所使用的“百分比”或“％”是指重量百分比(w/w)，除非另有说明。

如本文中所使用的“刻痕片剂”是指刻有一条或多条线(也称为“刻痕线”)的片剂，以便于分割片剂，例如使得能够施用半个片剂。

“整片”是指完整的片剂，即，不破裂或分割成部分。

术语如“治疗(treating或treatment或to treat)”或“改善”或“减轻(alleviating或to alleviate)”可以是指以下两者：1)治疗措施，其治愈、减缓、减弱所诊断的病理病症或障碍的症状，逆转和/或停止所诊断的病理病症或障碍的进展，和2)预防或防护措施，其预防、降低所针对的病理病症或障碍的发病率，降低所针对的病理病症或障碍的风险，和/或减缓所针对的病理病症或障碍的发展。因此，需要治疗的对象包括已经患有障碍的那些；易于患上障碍的那些；和要预防障碍的那些。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定化(即，不恶化的)状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和、和缓解(无论部分或全部)，无论是可检测的或不可检测的。“治疗”也可以意指与如果不接受治疗的预期生存期相比的延长的生存期。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的那些以及易于患上病症或障碍的那些或要预防病症或障碍或要降低发病率的那些。

“受试者”或“个体”或“患者”意指需要诊断、预后、治疗或疗法的任何人类受试者。

“治疗有效剂量或量”或“有效量”意在指活性药物成分，例如去铁酮的量，所述量在待治疗的受试者中施用时在治疗方面产生积极的治疗反应或降低疾病风险。

将要理解的是，本文中用作“参比”或“参比产品”的去铁酮DR片剂是由FDA批准并且在美国销售的片剂(1000mg)。

具体实施方式

本发明涉及药物制剂，其用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病，尤其是涉及提供活性成分的调释的组合物。

本发明制剂中的活性成分为去铁酮。

然而，在本发明的范围内的是呈任何物理形式(晶体、无定形粉末、任何可能的多晶型物、任何可能的溶剂化物)的去铁酮。还包括其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。优选地，去铁酮作为呈其无水形式的碱使用。

在第一方面，本发明涉及调释肠溶包衣药物制剂，其呈用于每日两次口服施用的小片的形式，其中小片的芯包含介于74％与87％之间的量的作为活性成分的去铁酮、介于10与20％之间的量的作为调释剂的长链脂肪酸的甘油酯、3至6％的量的润滑剂和/或助流剂和0至2％的量的任选的另一赋形剂，所有量均基于未包衣制剂的总重量按重量计算，其中肠溶包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)的混合物、增塑剂和乳化剂。

已发现，在统计学显著的界限内，本发明的制剂能够提供与商业去铁酮DR片剂相似的体外溶出曲线。这显示在图2中。

由于已确定对于片剂，去铁酮调释制剂展示出良好的IVIV相关性(WO 2019/082128)，预期体外释放曲线将反映体内行为，因此预期本发明的制剂将在稳态下显示相同的生物利用度，使其适合于每日两次口服施用。

由此还可见本发明的所述制剂在稳态下将与用于每日三次施用的速释片剂生物等效，本发明的片剂相对于速释(IR)片剂的AUC(24小时内)的平均比率和C_max的平均比率将在80％至125％内。

换言之，合理的是，在稳态下，本发明的调释片剂在每日两次施用时，将能够实现与的IR片剂每日三次给予时的IR片剂相似的最大峰值浓度(Cmax)，并且在24小时时间段内两种产品的吸收总量(AUC)将是相似的。

另一方面，本发明的制剂将克服与半片施用相关的问题，即肠溶包衣的部分破坏。

事实上，将可以通过简单计算需要的小片的数量来施用期望的剂量，这转而将保持整个包衣，从而保证更高的剂量灵活性。

此外，本发明的制剂的有利之处在于，具有基于具有非pH依赖性溶解度的赋形剂的组合物，并且因此它们不直接干扰去铁酮在胃肠道的不同pH值下的释放。这将证实在预期释放曲线的可再现性方面的不可否认的改善。

有利地，长链脂肪酸的甘油酯选自由棕榈硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和二山萮酸甘油酯组成的组。

二山萮酸甘油酯，也被称为888ATO，是山萮酸的甘油酯的水不溶性混合物，其商业上可得自GattefosséSAS，Saint-Priest Cedex，法国。特别地，其是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，二酯是主要的形式(40-60重量％)。

棕榈硬脂酸甘油酯也称为5ATO，并且商业上也可得自GattefosséSAS，Saint-Priest Cedex，法国。

单硬脂酸甘油酯是甘油单酯，商业上可得自Sigma Aldrich GmbH(德国)。

在优选的实施方案中，使用888ATO或5ATO。

事实上，如从图1可以理解的，888ATO或5ATO产生相似的溶出曲线。

在本发明的甚至更优选的实施方案中，使用888ATO。

长链脂肪酸的甘油酯的量应当在基于制剂的总量的介于10与20％之间，优选10至15％，更优选10％。

事实上，已发现与共同待审申请EP22167557.2号(其中约10％的的量被认为适合于每日一次施用，而较低的量适合于每日两次施用)中报道的相反，在本发明的小片的情况下，需要更高的量来提供适合于每日两次施用的溶出。

不受理论的限制，这可能是因为具有相同质量的小片比标准片剂被赋予更大的表面积。

去铁酮如果在禁食的胃中释放则可能引起胃刺激，和由酸性水解引起的一些降解。

因此，包衣应能够引起在胃中的可忽略不计的溶出。

这通过使用包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)的肠溶包衣得以实现。

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)被称为L30-D55，并且商业上可得自Evonik Operations GmbH，Essen，德国。

除了所述肠溶聚合物之外，肠溶包衣还可以包含其他赋形剂，如增塑剂、润滑剂或抗粘着剂、遮光剂、着色剂、稀释剂或其任何组合。

有利地，肠溶包衣增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯(TEC)、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、乙酰化柠檬酸酯、癸二酸二丁酯，蓖麻油或其任何组合，优选柠檬酸三乙酯。

肠溶包衣可以另外包含乳化剂和助乳化剂或其混合物。有利地，乳化剂可以选自包括但不限于以下的组：失水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨酯20(被称为吐温)、聚山梨酯80(被称为吐温)，优选聚山梨酯80，而助乳化剂可以选自鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、蔗糖硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯，优选单硬脂酸甘油酯(GMS)。

有利地，肠溶包衣的组分以以下百分比存在：90-95％肠溶聚合物、1.0-3.0％增塑剂、2.0-4.0％乳化剂或其与助乳化剂的混合物。

在优选的实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯80和单硬脂酸甘油酯。

包衣应当根据技术人员已知的方法进行。

本发明的小片还可以包含润滑剂以防止在压制成片剂期间粘至工具，和/或包含助流剂以改善压片过程中的流动，或其组合，其量为基于未包衣制剂的重量计算的1.0至6.0％，优选3.0至5.0重量％。

有利地，润滑剂选自由以下组成的组，但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠或其组合。

有利地，助流剂选自由以下组成的组，但不限于：胶体二氧化硅、淀粉和滑石，优选胶体二氧化硅，或其组合。

在优选的实施方案中，小片的芯包含5％滑石和0.5％硬脂酸镁。

在一些实施方案中，小片的芯可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂如增量剂。

有利地，在存在时被利用来增加片剂硬度的增量剂可以选自由以下组成的组：碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、α-乳糖一水合物。

在特定的实施方案中，小片可以还包含选自由以下组成的组的碱性赋形剂：葡甲胺、金属氧化物、金属氢氧化物、弱酸的碱性盐及其组合。金属氧化物包括但不限于，氧化镁、氧化铝和氧化锌。金属氢氧化物包括但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙。弱酸的碱性盐包括但不限于以下的钠盐或钾盐：碳酸根、碳酸氢根、乙酸根和柠檬酸根。在某些实施方案中，碱性赋形剂为氧化镁、葡甲胺或其组合。在一些实施方案中，碱性赋形剂为氧化镁。

然而，优选本发明的小片不含有碱性赋形剂。

作为优选的实施方案，本发明的包衣小片的芯包含：

i)84.5重量％的量的去铁酮；10重量％的量的山萮酸甘油酯；

ii)5.0重量％的量的滑石；

iii)0.5重量％的量的硬脂酸镁。

优选地，包衣具有以下组成：

本领域技术人员应当适当调整包衣的厚度，以使小片的溶出曲线与参比制剂相似。

典型地，包衣的厚度为20-40微米。

所述厚度对应于重量的10至20％、优选12至18％的增量。另外，以单位表面聚合物的量的值表示的厚度可以介于4与10mg/cm²之间。

本发明的片剂的释放曲线已根据实施例1中所报告的条件在pH变化的不同溶出介质中确定。

典型地，作为溶出试验的结果，在pH 1.2下未观察到显著的释放，而在变化后，在pH 6.8下本发明的制剂在1.0小时内释放少于50％w/v的活性成分，在3小时内释放等于或少于85％w/v的活性成分，在4小时内释放等于或少于95％w/v的活性成分。

本发明还提供了用于制备如上所述的包衣去铁酮小片的方法，所述方法包括：

i)将去铁酮与调释剂和如果存在的任选的赋形剂混合，以形成混合物；

ii)将步骤i)的混合物压片，以获得压坯；将压坯通过具有合适筛网尺寸的制粒机破碎，以获得颗粒；

iii)将步骤(iii)中获得的颗粒与润滑剂/助流剂赋形剂混合，以形成最终混合物；

iv)压制步骤(iv)中获得的最终混合物，以形成小片；和

v)对小片包衣和干燥。

制粒时用于压坯和压制的装置和条件是本领域技术人员已知的。因此，操作参数应根据其知识进行调整。

例如，实施例1的表3中报告了典型的参数。

典型地，小片具有2.5-3.0mm、优选2.6-2.7mm的直径和2.2-2.3mm的高度。

用于干燥包衣小片的装置和条件是本领域已知的。

本公开内容提供了可用于本文中描述的药物制剂的治疗用途的给药方案。

典型地，去铁酮的口服每日剂量可以在75mg/kg至100mg/kg的范围。

去铁酮的固体单位剂量典型地为1000mg，但根据小片的数量，可以根据患者的性别、年龄、体重施用不同的剂量。

所要求保护的制剂可用于治疗引起铁的过载的疾病，或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病。

在一些实施方案中，有需要的受试者患有由输血性铁过载引起的铁过载或由疾病如地中海贫血、脊髓发育不良或镰状细胞病的引起的铁过载。

在一些实施方案中，有需要的受试者可能患有神经变性疾病(例如，帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、弗里德赖希共济失调、泛酸激酶相关的神经变性(PKAN)或神经变性伴脑铁沉积症(NBIA)。

在一些实施方案中，有需要的受试者患有作为输血性铁过载的铁过载。

在某些方面，受试者患有输血性铁过载并且其先前的螯合疗法不充分。在某些方面，受试者患有输血性铁过载并且具有20ms以下(例如，10ms)的心脏MRI T2*。

本发明也涉及容器，其填充有所公开的小片。

例如，典型的容器是胶囊或小药囊(sachet)。

通过以下实施例详细说明本发明。

实施例

实施例1-未包衣小片的制备和相关表征

将通过压缩块法获得的干燥颗粒压片来制备含有去铁酮的小片。

干法制粒。将具有表1中报告的除硬脂酸镁以外的组成的混合物在配备有11mm直径平冲头的旋转式压片机(Officine Meccaniche Ronchi，AM8S)中压片成圆柱形压坯。压坯力(Fa)设置为使片剂具有约40N的抗压强度。在筛网尺寸为1000μm的振动制粒机(oscillating granulator)(Erweka，湿法制粒机FGS)中破碎压坯。根据所提出的赋形剂在药物制剂中的通常应用对其进行评价：使用Compritol 888ATO和Precirol ATO作为控释材料；Vivapur、PEG 8000、Emcompress作为稀释剂/填充剂；滑石作为抗粘着剂；硬脂酸镁作为压片时的润滑剂。

表1.未包衣小片的制剂和性质。

*平均值±标准偏差(sd)n＝20

压片。对颗粒添加0.5％的硬脂酸镁，并且借助于配备有凹形冲头(直径2.5mm，曲率半径2.5mm)的相同压片机压坯成小片。压制力设置为1kN。所制备的小片具有大约12mg的质量、2.2mm的高度和<1％的脆碎度(表1)。

根据欧洲药典第10版中报告的方法确定脆碎度。

溶出试验(未包衣小片)。溶出试验在装置2中，在900ml的pH 6.8介质中，在50rpm的桨叶转速下进行。重复三次测试对应于1000mg去铁酮的小片样品质量。图1中展示了制剂A-F的溶出曲线连同未配制的药物的溶出曲线。

如可以理解的，由于和的亲脂性质，包含它们的制剂表现出相似的溶出曲线。

选择制剂B(10％w/w888ATO)用肠溶型膜进行包衣。

实施例2-包衣小片的制备和相关表征

包衣在设有Wurster插件(Mini-Glatt，Glatt GmbH，D)的流化床设备中进行。包衣悬浮液(组成在表2中)在表3中报告的实验条件下施加。

将所得包衣小片干燥。

表2.肠溶包衣制剂的组成。

表3.包衣工艺参数。

为了制备不同包衣水平的单位，在工艺期间，在27分钟(批次1)和41分钟(批次2)之后收集样品，其分别对应于11.92％和17.89％的重量增加，如根据下式计算：

使用数字千分尺(Absolute，Mitutoyo，J，n＝20)来表征单位的高度和直径；使用下式计算包衣层的厚度：

表4.肠溶包衣小片的性质

包衣小片的溶出试验

根据欧洲药典第10版的“迟释固体剂型，方法B(Delayed-release solid dosageforms，method B)”，在装置2中，在37°和50rpm的桨叶转速下进行试验。

活性物质的最大吸收光谱是在各种流体中获得的，释放试验在所述流体中借助于分光光度计进行。

溶出介质的组成报告如下。

pH 1.2：对于1L，3.73g KCl、7.07ml HCl 1N(去离子水直至体积)pH 4.5：对于1L，6.80g的KH₂PO₄(去离子水直至体积)

pH 6.8：对于1L，6.80g KH₂PO₄、0.90g的NaOH(去离子水直至体积)

对于释放介质中的每一种，在记录到吸光度的峰值的276nm和在观察到吸光度降低的243nm的波长两者处建立校准曲线，从而不超过仪器最大吸光度值。

商业产品的释放试验以pH变化模式(对于最初120分钟用HCl 0.1N以及对于试验的剩余部分用pH 6.8磷酸盐缓冲液)在276nm的波长下进行分析。

不同包衣水平的包衣小片的溶出曲线以及参比商业产品的溶出曲线展示在图2中。

如从图2可以理解的，在统计学显著的界限内，本发明的制剂能够提供与商业去铁酮DR片剂(参比产品)相似的体外溶出曲线。

特别地，直至240分钟，两条曲线基本上是可重叠的。

Claims

1.调释肠溶包衣药物制剂，其呈用于每日两次口服施用的小片的形式，其中片剂的芯包含介于74％与87％之间的量的作为活性成分的去铁酮、介于10％与20％之间的量的作为调释剂的长链脂肪酸的甘油酯、1至6％的量的润滑剂和/或助流剂、和0至2％的量的任选的另一赋形剂，所有量均基于未包衣制剂的总重量按重量计算，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)的混合物、增塑剂和乳化剂。

2.根据权利要求1所述的调释制剂，其中所述长链脂肪酸的甘油酯试剂选自由棕榈硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和二山萮酸甘油酯组成的组。

3.根据权利要求1或2所述的调释制剂，其中所述长链脂肪酸的甘油酯试剂为二山萮酸甘油酯。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石及其组合。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述助流剂选自由以下组成的组：胶体二氧化硅、淀粉和滑石及其组合。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述助流剂为滑石。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中其他合适的药学上可接受的赋形剂如果存在的话则选自增量剂的类别。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述乳化剂选自包括但不限于以下的组：失水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨酯20 和聚山梨酯80

11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述乳化剂为聚山梨酯80。

12.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述包衣还包含选自以下的助乳化剂：鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、蔗糖硬脂酸酯。

13.根据权利要求12所述的药物制剂，其中所述助乳化剂为单硬脂酸甘油酯。

14.用于制备根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(ii)将步骤i)的混合物压片，以获得压坯；

(iii)将所述压坯通过具有合适筛网尺寸的制粒机破碎，以获得颗粒；

(v)压制步骤(iv)中获得的最终混合物，以形成小片；

(vi)对小片包衣，和

(vii)干燥包衣小片。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其用于治疗引起铁的过载的疾病，或用于预防和/或治疗由铁的过载引起的疾病。

16.根据权利要求15的用于所述用途的药物组合物，其中所述疾病为地中海贫血或镰状细胞贫血。

17.根据权利要求15的用于所述用途的药物组合物，其中所述铁过载是输血性铁过载。