CN1296818A

CN1296818A - 用于含癌的恶性新生物的抗恶性肿瘤剂

Info

Publication number: CN1296818A
Application number: CN00132714A
Authority: CN
Inventors: 长主阳一朗; 相泽信; 长主正也; 今西嘉男
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-11-15
Filing date: 2000-11-13
Publication date: 2001-05-30
Also published as: EP1103263A2; JP2001139476A; NZ508121A; CA2325667A1; KR20010051662A; AU7156600A; EP1103263A3

Abstract

一种用于含癌的恶性新生物的抗恶性肿瘤剂,在氮气气氛中利用阶段减压和升温,使L—乳酸脱缩合,从得到的反应液中,将乙醇和甲醇可溶成分进行减压干燥后,用逆相ODS柱进行色谱分离,用pH 2.0的25～50%乙腈氰甲烷水溶液解溶后,再用pH2.0的100%乙腈氰甲烷解溶,得到混合聚L—乳酸,是由缩合度3～23的环状型和直链型形成的低聚物物质。

Description

用于含癌的恶性新生物的抗恶性肿瘤剂

本发明是关于用于包括人在内的哺乳动物的含癌恶性新生物的抗恶性肿瘤剂。

以前，作为对含癌恶性新生物的治疗方法，包括移植的外科治疗法、化学疗法、及放射线疗法，作为三大疗法，虽然可以进行，但至今没有获得充分的成果。

特别是关于化学疗法，而且原本作用就很强，加之发现，长期的频繁使用，多数情况产生极强的副作用，近年来，由抗肿瘤剂引发的二次发癌也已成为问题。

目前的现状是，还没有按照肿瘤的种类开发出有效的药剂。因此，以抑制副作用，提高抗肿瘤效果为目的，进行多种药剂并用疗法的偿试，但这些问题至今没有得到解决。进行开发的新免疫疗法和基因治疗法也都处于研究阶段。

另一方面，关于药剂的服用途径，大多数药剂都是以血管内服用的方法进行，经口服用的有效性高的抗肿瘤剂极少。即，在化学疗法中，所说的血管内服用，受到使用方法的限制，通常是在入院管理下进行，这就带来很大的问题，即患者的精神问题，长期住院造成经济负担、社会回归等，所以渴望开发一种像口服剂一样的可在外面管理，而且有效的抗肿瘤药剂。

因此，特开平5-310581号公报中有以下公开。

(a)将L-乳酸在常压或减压下，于氮气等惰性气体气氛中进行加热，

(b)将得到的反应液热溶解在甲醇或乙醇中、溶解后过滤，

(c)将过滤的滤液，减压干燥后，溶解在乙腈氰甲烷中，或直接溶解在乙腈氰甲烷中，

(d)将溶解的溶液，预先用PH2-3的25％乙腈氰甲烷水溶液进行平衡，使用逆相性ODS或DS柱进行色谱法分离，再用PH2-3的30-50％乙腈氰甲烷水溶液进行解溶，

(e)解溶后，用PH2-3的70％以上的乙腈氰甲烷水溶液解溶的部分，是由缩合度为5-23的L-乳酸直链状缩合物和缩合度为9-19的L-乳酸环状缩合物的混合物构成，得到包括人在内的动物的恶性肿瘤细胞增殖抑制剂。

这种抑制剂对以下肿瘤有抑制作用，即，人类子宫颈部癌株细胞、人类鼻咽头癌株细胞、人类口腔底癌株细胞、鼠肺癌细胞、兔肝癌的株细胞、吉田肉肿、人胃癌、甲状腺癌、肺癌和子宫癌。

本发明者发现，缩合度为9-19的聚L-乳酸，作为以阻碍恶性肿瘤细胞中比正常细胞显著亢进的解糖系活性为主的作用机理，对大肠癌、食道癌和乳腺癌显示出很强的抗肿瘤细胞增殖的抑制作用，进而对缓和伴随恶性肿瘤的癌性疼痛，具有显著的体质改善作用。

本发明的目的是将见到这种新特征效果的缩合度为9-19的L-乳酸低聚物，提供作包括人在内的哺乳动物的抗恶性肿瘤剂。

这有益于以下各方面，在恶性肿瘤的治疗和预防中可根据状况选择经口和不经口的服用方法，为提高最大的效果与现存的抗肿瘤疗法并用的疗法，对以前的恶性肿瘤疗法的扩大、治疗效果的提高。

为了达到上述目的，本发明的抗恶性肿瘤剂是以以下L-乳酸低聚物为成分，即，在氮气环境中利用阶段减压和升温，将L-乳酸进行脱水缩合，将所得反应液的乙醇和甲醇溶解成分进行减压干燥后，再用逆相ODS柱进行色谱分离，用PH2.0的25-50％乙腈氰甲烷水溶液解溶后，再用PH2.0的100％乙腈氰甲烷解溶，该解溶的部分是缩合度3-23的环状和直链状的混合L-乳酸低聚物。这种抗恶性肿瘤剂可用作对含癌在内的恶性新生物的抗肿瘤剂。

根据本发明提供的用于包括人在内的哺乳动物的含癌恶性新生物的抗恶性肿瘤剂，可以确认提高了生物体适应性，经口服用也能获得抗肿瘤效果。

图1表示L-乳酸低聚物的质量分析结果。

图2表示L-乳酸低聚物在低聚合度下的分子结构模式。

图3表示L-乳酸低聚物在高聚合度下的分子结构模式。

图4表示添加CPL培养后24小时内发现TF-1细胞的7A6抗原。

图5表示CPL对丙酮酸激活酶(PK)活性的效果。

图6表示CPL对乳酸脱氢氧(LDH)活性的效果。

为了供于实际应用，将缩合度3-23的L-乳酸低聚物进行分离精制，碱中和后，将减压干燥物作原粉末，在无菌下将其溶解或悬浊在规定浓度的适当溶剂中，制成注射用制剂。

用作口服剂时，将上述同样处理的原粉末，虽然可以以原状态作用，但考虑到本物质的特性，通常添加稳定剂，例如乳酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。

作为和其他药理作用物质的混合物，也可以组合状态服用，就剂型可制成以下形态，即散剂、颗粒、片剂、糖衣片、胶囊、悬浊剂、乳剂等。

以下作为本发明的具体实例，讲述若干实施例，但本发明不限于这些实施例。

[制造例]

在安放在覆套式电阻加热器中的可分离烧瓶中，加入500ml L-乳酸，以500ml/分钟通入氮气，并进行搅拌。

一边将馏出水导入安装环流冷却器的烧瓶中，一边蒸馏出游离水，加热3小时，达到145℃。接着，减压到20Kpa，加热3小时。

随后，在0.7Kpa下加热3小时，升温到170℃。

最后，加热1.5小时，达到190℃，得到反应生成物L-乳酸低聚物。

将得到的L-乳酸低聚物保持在100℃下，在滴加100ml乙醇后，接着滴加400ml甲醇，并进行放冷。

再将L-乳酸低聚物加入到500ml甲醇中，充分搅拌后，静置。

进行过滤，精制L-乳酸低聚物，将该滤液减压干燥，溶解在乙腈氰甲烷中，形成总量200ml(原液)。

将该原液注入预先平衡化的逆相ODS柱中(TSK gel ODS-80 TM)，用含0.01摩尔盐酸的30％、50％和100％乙腈氰甲烷(pH2.0)进行分段式解溶，得到100％溶出部分的L-乳酸低聚物(缩合度3-23)。

图1示出L-乳酸低聚物的质量分析结果。如图1所示，合成的L-乳酸低聚物是含有环状型和链状型的，比率为约7∶3，聚合度Z可达23的缩聚物。L-乳酸低聚物的环状型、链状型的存在比示于表1。

表1

L-乳酸低聚物的环状型、链状型的存在比

聚合度Z	存在比(％)
	存在比(％)	环状型∶链状型
	Z=2	环状型∶链状型	63∶37
Z=3	Z=2	70∶30	63∶37
Z=3	Z=4	70∶30	81∶19
Z=5	Z=4	64∶36	81∶19
Z=5	Z=6	64∶36	71∶29
Z=7	Z=6	86∶14	71∶29
Z=7	Z=8	86∶14	83∶17

以下示出环状型和链状型缩合物的化学结构或

环状型结构(C₃H₄O₂)_x

链状型结构(C₃H₄O₂)_x-H₂

在环状和链状两者间存在一种可逆的平衡关系，通过L-乳酸低聚物的生物活性多样性和缩合度不同的各部分复合，才发现具有抗肿瘤效果，从遵照这一事实看，若将环状和链状的缩合物相互分离使用，也就没有意义了。

由此，本发明者将这种L-乳酸低聚物命名为[环状聚乳酸(CyclicPoly-lactate)CPL]。

根据使用计算机模式的分子动力学的能量计算，CPL分子具有环状和链状的两种特性，在低聚合度下，显示出中空的Z字形的闭链环状结构(图2)，在高聚合度下，显示出闭链系长椭圆形环，像C字形一样弯曲的Z字形结构(图3)。链状型低聚物显示出以链状连接，伸展、固定的，在二次元方向上连结的结构。

制剂例1

将L-乳酸低聚物(CPL)用1摩尔/M³的氢氧化钠进行中和处理，将减压干燥物溶解在70-80℃的丙烯乙二醇中，形成浓度为100mg/ml，用0.45μm过滤器过滤灭菌后，在无菌下，分注填充到小药水瓶中，每个15ml，制成注射用制剂。

制剂例2

与上述一样，将L-乳酸低聚物(CPL)用1摩尔/m³氢氧化钠中和处理，减压干燥物1800g中，加入500g山梨糖醇和200g碳酸钙，固化后粉碎，形成细粉末，在无菌下填装，制成口服散剂。

毒性试验1

为了确认CPL的安全性，对雄性ICR系鼠，每天静脉注射15,30和60mg/kg，连续进行14天，任何一组服用鼠中，在注射期间和之后的观察期间，没有一例死亡，确认运动协调性、排便、排尿等行为和身体状态没有变化，体重也变化良好，注射期间的体重增加量，对于溶剂对照组的14.6g，以低、中、高注射时，为14.4-14.9g。

毒性试验2

假想以人的临床适应性，对2只狗，以每天49mg/kg点滴静脉注射(60滴/分钟)CPL，连续15天，评价其安全性。注射期间和之后的观察期间，没有发现异常症状和死亡，体温，心跳数等身体状态也正常。

血液学的检查值也在正常范围内，不能认为所见到的能暗示出贫血、炎症、肝功能、肾功能存在障碍，就病理学讲，各脏器官中，也不认为有肉眼的或组织学的异常现象发生。在CPL服用前后的主要项目测定结果示于表2。

表2CPL服用前后的主要项目测定结果

主要测定项目	开始前	15天点滴静脉注射后
主要测定项目	开始前	15天点滴静脉注射后	体重(kg)	13.0-16.0	15.0-17.5
红血球数(每1mm³)	4970000-5230000	4530000-4830000	体重(kg)	13.0-16.0	15.0-17.5
红血球数(每1mm³)	4970000-5230000	4530000-4830000	血红蛋白量(g/dl)	12.8-13.0	13.1-13.9
白血球数(每1mm³)	9100-12800	10600-11300	血红蛋白量(g/dl)	12.8-13.0	13.1-13.9
白血球数(每1mm³)	9100-12800	10600-11300	血小板数(每1mm³)	143000-156000	105000-113000
GPT活性(U/l)	15-23	17-26	血小板数(每1mm³)	143000-156000	105000-113000
GPT活性(U/l)	15-23	17-26	GOT活性(U/l)	29-45	24-43
BUN量(mg/dl)	14-32	14-17	GOT活性(U/l)	29-45	24-43

毒性试验3

为了确认口服用的安全性，对雌、雄的ICR系鼠以每次2000mg/kg，口服CPL，观察2星期。服用后，没有发现异常症状和死亡，可以确认体重也和溶剂对照组的变化一样。从病理学上也可以确认没有发现肉眼的和组织学的异常症状发生。

对在活体外的恶性肿瘤细胞增殖的影响1

向人胃癌细胞AZ521和结肠癌细胞DLD1中添加CPL，进行培养，用MTT法测定对24小时，72小时后两种细胞增殖的影响，结果观察到，培养72小时后，通过添加1.9mg/ml CPL，与对照样比较，AZ251为48％，DLD1为47％，通过添加7.5mg/ml CPL，AZ251为7％，DLD1为12％的明显的抑制增殖效果。

对在活体外的恶性肿瘤细胞增殖的影响2

向人的白血病细胞HL60和TF-1中添加CPL，培养，培养到第10天，用锥虫兰测定生细胞数，观察对两者细胞增殖的影响。观察到添加0.2mg/ml CPL，对两种细胞，从培养第1天开始就有明显的抑制增殖效果。

用电泳法确认提取DNA的断片化，在用单染色抗体APO2.7(2.7A6A3克隆)研究中，确认发现了7A6抗原，CPL的抗肿瘤细胞增殖抑制，暗示出与通过过敏色素(ァポト一ツス)诱导的机序有关。

图4中显示出用流动血细胞计数器测定CPL添加培养后TF-1细胞的7A6抗原发现。

对恶性肿瘤细胞能量代谢的影响

在活泼增殖的肿瘤细胞中，为了保持大量供给能量，其多数依赖于嫌气的解糖系，测定CPL对嫌气的解糖系键氧的丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢氧(LDH)活性的影响。

图5示出了CPL能明显抑制来自鼠乳癌的FM3A腹水细胞的PK活性，CPL对来自FM3A细胞的PK活性(0)的影响，和CPL对来自正常兔筋肉的PK活性(口)的影响，分别以将不添加CPL时取为100时的相对活性表示，阻碍50％活性的浓度，PK为4mg/ml。

图6示出了CPL能明显抑制来自鼠乳癌的FM3A腹水细胞的LDH活性，CPL对来自FM3A细胞的LDH活性(0)的影响，和CPL对来自正常兔筋肉的LDH活性(口)的影响，分别以将不添加CPL时取为100时的相对活性表示，阻碍50％活性的浓度，LDH为2.5mg/ml。

另一方面，在嫌气的解糖系测定中，通过添加8mg/ml CPL，观察到乳酸生成量降低到对照样的50％。

对在活体外的恶性肿瘤细胞的影响1

对腹腔内移植了FM3A细胞(2×10⁶个细胞/只)的鼠，从移植的当天，以4mg/只，向腹腔内服用CPL，随时间推移测定腹水的癌细胞数。在对照组中，移植12天后，确认癌细胞数增加到{78.1±13.4}×10⁷个，在服用CPL组中，观察到{20.2±3.8}×10⁷个，减少约25％在细胞形态学中，观察到细胞质突起的消失，核染色质减少等变化。

对在活体外的恶性肿癌细胞的影响2

在戊基巴比妥麻醉下进行开腹，对在肝脏内移植扁平上皮癌细胞V×2的新西兰白雄兔，经静脉或肝动脉直接服用CPL或抗癌剂阿霉素(ADM)，测定肿瘤大小，进行比较研究。CPL对V×2癌的增殖抑制效果示于表3。

表3CPL对V×2的增殖抑制效果

1)长×宽(mm2)

2)服用后的癌大小

服用前的癌大小

3)病理组织学的判定

如表3所示，在经静脉服用或肝动脉内服用任何一种中，与对照组比较，可以确认有明显的，与服用ADM组一样的肿瘤增殖抑制效果。可以确认，在病理组织学中肿瘤有坏死性变化。

在胆癌鼠生存期间CPL的效果

对于将FM3A细胞移植到腹腔内的鼠(2×10⁶个细胞/只)，从移植当天开始以4mg/只向腹腔内服用CPL，观察在胆癌鼠生存期间CPL的效果。

结果，无处置组的50％生存期间为16天，在癌细胞移植后17天，全部鼠死亡，服用溶剂的对照组生存期间，不认为与无处置组有明显的差异。服用CPL组的50％生存期间为30天，可以认为生存期间有明显延长。

对预防癌CPL的效果

利用更换基因组技术使癌抑制基因P53形成亏损的5周龄C57BL系鼠，以50mg/kg，3次/周，口服20周CPL，评价癌发生率和死亡率。报导该鼠从10周龄开始发生恶性淋巴肿瘤、血管肉肿瘤、骨肉肿瘤、精巢肿瘤等广泛范围的恶性肿瘤，6个月龄的约70％发生恶性肿瘤。

确认对照组中，从第8周恶性肿瘤开始引起死亡，20周后仍生存的，10例中只有1例(10％)，而服用CPL组中，20周后的生存率，10例中有5例(50％)。从病理学确认全部死亡的鼠中，都发生了恶性肿瘤，关于发生恶性肿瘤的种类、分布等，还不能确认在对照组、服用CPL组中有明显差异。

对胆癌鼠免疫活性CPL的效果

经静脉移植恶性黑色种细胞B16的C57BL系鼠，从移植后7天内，经口服用(500mg/kg)或经静脉注射(10mg/kg)，测定服用开始和结束时的NK活性(自然杀死细胞的癌细胞伤害活性)。CPL对B16恶性黑色种胆癌鼠的NK活性产生的效果示于表4。

表4

CPL以B16恶性黑色种坦癌鼠NK活性产生的效果

组	服用0天	服用7天
对照500mg/kg p.o.10mg/kg i.v	15.0±3.712.5±2.913.2±1.9	4.9±3.97.4±10.615.7±3.2**

效应细胞/靶子细胞=100/i

数值在NK活性(％)±S.C.对照组之间有明显差异：**P＜0.01

如表4所示，在对照组中，7天后的NK活性降低约30％，在CPL服用组中，NK活性不降低。同时在进行的病理学研究中，肺中出现的肿瘤群体数与对照组比较，认为有减少。

CPL的镇痛效果

使用5周龄ddy系鼠，利用醋酸诱发疼痛(苦闷)反应，评价CPL对疼痛反应的效果。在服用醋酸前3小时和前1小时，经口服2次(500mg/kg)，1小时前皮下注射1次(50mg/kg)，测定将0.7％醋酸注射腹腔后的疼痛(苦闷)反应次数，认为通过先服用CPL，减少了疼痛(苦闷)的反应次数，特别是在皮下注射组中，认为减少到对照组的52％。

利用点滴静脉服用的临床治疗效果

以不能手术的晚期癌、术后遗留癌和转移癌、诊断为再发性癌的约50名重度癌患者为对象，根据患者和家属的同意和要求。用制剂例1中调制的CPL，通过点滴静脉内服用，实施抗癌治疗。

标准疗法是将CPL 200mg/人·20天的点滴静脉注射作为1个疗程，将20ml该注射剂混合溶解在500ml葡萄糖液、生理食盐水等输液制剂中，将这种点滴用制剂用3小时服用完毕。

在利用CPL注射剂治疗的各种原发性癌中，认为对大肠癌、食道癌、和乳腺癌具有最显著的增殖抑制效果，认为在这些癌的复发或转移病灶中也具有增殖抑制效果。

特别是在通过外科摘除术或放射线疗法治疗后的癌患者(约14名)中，对于确认为是残留癌的也具有显著的抗癌效果，确认为约80％的患者得以改善，这其中，有8名在临床中，被诊断为治愈状态。

由于本注射剂的服用，不仅具有抗肿瘤效果，也可以确认营养状态得以改善、疲倦感等自觉症状得以改善，进而，放射线疗法和抗癌剂治疗的副作用、白血球减少、贫血和肝功能障碍、也得以恢复如初，可以认为这些结果已暗示出，通过将CPL与现有抗癌治疗法的并用，能获得更好的抗癌效果。

在标准的服用方法中，作为副作用，认为也存在初次点滴静脉注射时，出现过度发热的病例，但发热程度是轻度的，认为通过并用100～200mg/次琥珀酸脱氢可的松，可得到快速改善。

在进行相当于2倍标准服用量的2000mg×2次/天的点滴服用时，连续3个月的日服用，认为没有出现上述以外的副作用。

病例1：大肠癌

60岁，男性，实施外科切除手术和分流外科手术，没有完全切除，发现有残留癌，伴随着对胰脏的浸润和愈合，出现横行结肠癌，在2年内，利用标准疗法进行本注射剂的点滴静脉注射。结果用X射线和超声波检查，认为癌的增殖得到控制，进而认为获得抑制转移和复发的效果。在治疗开始约3～10天时，认为疾病、疲倦感、易疲劳感、恶心等自觉感觉得到改善，恢复食欲、增加体重和营养状况也得到改善，也认为脱离了心理不安、精神晃忽状态，提高了户外和生活活动性。

病例2：大肠癌向肺转移的癌

60岁，男性，大肠癌进行外科切除后，出现向肺的多发性癌转移，在预先确认出现肺气肿后，诊断3～4个月，利用标准疗法进行该剂的点滴静脉注射。

在照相诊断中，肺部残存有癌病变，通过约3年的治疗，肺功能极好，没有癌病灶扩大，没有向其他脏器转移，认为具有显著的生命延长效果，本病例中，食欲、营养状况得到改善，没有疼痛等自感觉现象，生活活动处于良好状态。

病例3：食道癌

50岁，男性，诊断为食道癌，接受外科切除手术，手术后17个月内食欲不振，吞噬困难，并吐血，用内视镜检查确认吻合部出现再发性食道癌和狭窄，该患者，利用标准疗法进行点滴静脉注射。

在治疗开始10天后可以吞噬食物、用内视镜检查确认癌已缩小，狭窄部位已疏通，随后经过观察，仍保持良好状态。

病例4：乳腺癌

42岁，女性，乳腺癌手术后，第3年出现宽骨和肋骨疼痛，接受骨扫描诊断为癌转移，利用标准疗法进行点滴静脉注射。该患者，诊断为癌转移后，4个月内接受化学疗法，在开始服用本剂时，白血球数减少(2900/μl)，贫血(红血球384万/μl、血红蛋白值10.7g/dl)和出现肝功能障碍(ALT值102U/I)。

在第4次开始服用时，白血球数8100/μl、肝功能为ALT值21U/I，确认有改善，在第7次时，疲倦感、胸痛和骨痛等自感觉现象也全部消失。点滴服用1个疗程结束后，即使2年以后没有自觉不适症状，所以不认为癌有发展。

对于妇科系癌，该注射剂显示出比较好的效果，生存期长或治愈病例很多，根据多数乳腺癌患者讲述点滴静脉注射时癌处的差异和感觉，看到了对癌病变的直接作用，可以认为选择动脉内服用向癌处的服用方法，是本剂有用的适用方法之一。

在服用本剂的病例中，作为对糖和脂肪质代谢异常的效果，确认是改善糖尿病、高脂血症综合病症的病例。可以认为这些作用是改善上述肝功能效果；并在恶性肿瘤治疗中起到了有效的作用。点滴静脉注射和制剂例2中调制的口服散剂并用，可以确认在维持和增强本注射剂发挥的效果中起到应有的作用。

经口服用的临床治疗效果

作为口服用CPL，基本上是将制剂例2中调制的散剂，以6-10g/天，分3次服用，根据症状可变更适用量、用法，并进行配方、确认具有和上述静脉服用同等的抗肿瘤效果，在住宅中，走院的条件下可进行管理，从而获得减轻患者精神、经济负担的效果。

作为副作用，认为在服用初期有腹胀感，经过一段时间后，不用处治症状完全消失。不认为存在自觉或他觉的异常症状。

病例1

66岁，男性，在接受肺癌(adenocarinoma)的左上叶切除手术后，2年后，确认再发癌性胸膜炎和心肌炎，开始5FU的全身服用，和利用胸腔和心肌穿剌排流时，开始シスプラチン的胸腔内、心肌内服用，但贮留液得不到改善，伴随着呼吸困难，只好连日排液。

从处置开始2周后，以6g/天，开始经口服用CPL，贮留液慢慢减少，约6个月后，在胸腔内、心肌内完全没有了贮留液，以后一直处于良好状况。这时确认，再发时引起的食欲不振、全身疲倦感、恶心、呕吐等症状，在服用CPL后得到改善，服用2周后，完全改善。

病例2

69岁，男性，在黄胆、食欲不振、自觉上腹部不舒适感后，诊断为胰脏癌，在实施UFT服用和放射治疗中，与抗癌疗开始的同时，开始经口服用CPL。服用约1周后，食欲逐渐恢复，2周时，认为包括黄胆在内的自觉不适症状得到改善。

如上述病例，即使经口服用，认为同样获得与静脉注射一样的抗肿瘤效果，也获得改进食欲等自觉不适现象的改善效果。

本发明，缩合度9-19的聚L-乳酸(CPL)对恶性肿瘤显示出优良的增殖抑制效果，同时显示出抑制这些肿瘤的再复发、转移的效果，能够利用注射制剂、口服制剂对这些恶性肿瘤形成有效的治疗方法。可以确认这种效果在活体外，或活体内也是有效的。

CPL的最大特征是来自生物体成分中的L-乳酸的低聚物，与生物体的适应性极高，即使在最严酷的血管内服用，可认为几乎没有副作用，即使经口服用也能获得抗肿瘤效果。

即，在包括病重期在内的病例状态下，可以选择服用方法，也可以期待获得保持、增强组合产生的效果。

进而，通过和现有的抗肿瘤疗法并用，可获得更大的治疗效果，同时，也可减轻白血球减少和肝功能障碍等现有抗肿瘤疗法产生的副作用。长期不断地服用，即安全又容易，从而能够对实验中暗示的发癌提供预防。

CPL的抗肿效果是，增殖速度大的肿瘤细胞和正常细胞不同，代谢活性或能量要求性极高，为了维持这种状态，强烈地依赖于解糖能，从而得知，通过CPL抑制这种肿瘤细胞的嫌气的解糖系，从而发挥出肿瘤细胞增殖的抑制效果。

特别是，确认能强烈抑制嫌气解糖系的键氧，即丙酮酸激酶和乳酸脱氢氧的活性，暗示出CPL能发挥作用的一种本能形态。

从这种抑制作用的结果观察到，CPL诱导出肿瘤细胞的过敏毒素。作为CPL的作用，认为是由NK细胞的活性化引发的免疫赋活作用，通过糖脂肪质代谢改善肝功能和消化机能的作用。这样多的CPL作用，因此呈现出强有力的细胞伤害作用，与现有的抗恶性肿瘤剂不同，推测原因是CPL不伴随严重的副作用，显示出比较宽的抗癌光谱。

在临床经验中得知，在抗肿瘤的效果上，还具有优良的改善效果，对于食欲不振和包括体重减少的营养不良、贫血、疼痛、疲倦感等身体症状，以及精神和肉体的难受导致所必需的生活活动性降低，都有改善效果。

在得癌患者的免疫能力降低，含恶质液营养障碍的改善中使用本剂的重要效果，已列举出，并不限于恶性肿瘤患者，对于其它疾病患者的相同症状也能获得这种效果。

这样，CPL不单具有抗肿瘤效果，而且还有改善恶性肿瘤引发骨髓并发症的作用，显示出一种能提高患者生活质量(QOL)的有效手段，综合起来看，与以前的抗恶性肿瘤剂比较，可以说是具有新型能力的药剂。

Claims

1．一种用于含癌的恶性新生物的抗恶性肿瘤剂，特征是由以下的混合聚L-乳酸形成，即，在氮气环境中利用阶段减压和升温使L-乳酸脱水缩合，将得到的反应液在乙醇和甲醇中的可溶成分进行减压干燥后，用逆相ODS柱进行色谱分离，用PH2.0的25～50％乙腈氰甲烷水溶液解溶后再用PH2.0的100％乙腈氰甲烷解溶的部分，为缩合度3～23的环状型和直链型的低聚物物质。