CN1296377C

CN1296377C - 含醚键羧酸根为配体的铂（ⅱ）配合物的制备

Info

Publication number: CN1296377C
Application number: CNB031318517A
Authority: CN
Inventors: 苟少华; 刘芸
Original assignee: Nanjing University
Current assignee: Nanjing University
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2007-01-24
Anticipated expiration: 2023-06-11
Also published as: CN1456566A

Abstract

本发明公开了一类烷氧基乙酸根为配体的铂(II)配位化合物，其特征在于使用兼具水溶性和脂溶性的烷氧基乙酸根为配阴离子与铂胺配阳离子反应形成的新型铂(II)配位化合物，并公开了其制备方法。该类化合物的组成由下式表示：式(1)-式(3)中R’为C_1-6的烷基；式(1)中的R基团相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基；式(2)中的环己二胺为1，2-反式环己二胺，两个手性碳原子(标有*号)的绝对构型都为R构型或S构型；式(3)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊环所示R₁和R₂相同或不相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基，或可与一碳原子联结形成环烷基，两个手性碳原子(标有*号)的绝对构型都为R构型或S构型。本发明的铂配合物包括上述化学式所示的所有立体异构体及其混合物。

Description

含醚键羧酸根为配体的铂(II)配合物的制备

一.技术领域

本发明涉及具有良好水溶性和脂溶性的新型铂(II)配合物及其制备方法。

二.背景技术

研究表明，金属铂(II)配合物与其抗肿瘤活性，虽有例外，大多符合1973年Cleare和Hoeschele总结的构效关系^[1]，即显示活性的铂(II)配合物应为顺式结构，其通用分子式为：

cis-[Pt(Am)₂X₂]

Am是惰性胺，N原子上至少要有一个H原子；X为离去基团，是一价负离子基团，与铂有中等束缚力，有微弱的反式效应以避免活化胺。目前上市的铂类药物基本上都符合该经典构效关系，它们都基于顺铂平面四方形的结构，为顺铂和卡铂的类似物。

除了改变胺的结构外，对离去基团X的改造也是一条重要的途径来提高铂(II)配合物的水溶性和脂溶性。这是由于合适的水溶性和脂溶性有利于药物输送和跨膜。对于羧酸根离去基团，以往的文献报道侧重于两个极端，一是使用水溶性良好的短链烷基羧酸根或小环烷基羧酸根来增加铂(II)配合物的水溶解性；二是使用多碳长链烷基羧酸根来增加铂(II)配合物的脂溶解性，如进入II期临床的L-NDDP/AR-726^[2]和SM-11355^[3]。

三.发明内容

本发明以兼具水溶性和脂溶性的含醚键羧酸根为离去基团，设计与合成了水溶性和脂溶性良好的顺铂类化合物来改进抗肿瘤制剂。本发明的目的是在于提供新型的顺铂(II)类配合物，这些配合物可能具有低毒、水溶性好、有效的抗肿瘤活性，用于治疗人类肿瘤。本发明公开一类具有抗癌活性铂(II)配位化合物，其特征是以含醚键乙酸根为离去基团。该类化合物的组成由下面(1)、(2)、(3)式表示：

式(1)中的R基团相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基；式(2)中的环己二胺为1，2-反式环己二胺，两个手性碳原子(标有*号)的绝对构型都为R构型或S构型；式(3)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊环所示R₁和R₂相同或不相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基，或可与一碳原子联结形成环烷基，两个手性碳原子(标有*号)的绝对构型都为R构型或S构型。式(1)-式(3)中R’为C_1-6的烷基。本发明的铂配合物包括上述化学式所示的所有立体异构体及其混合物。

本发明的另一个目的是提供制备式(1)、式(2)和式(3)所示的铂(II)配合物的方法。在这些二价铂配合物的合成中，它们首先是由四氯合铂酸钾与相关的二胺(氨)配体作用得到含二胺配位和二卤素离子配位的铂化合物，由式(4)代表。然后在避光通氮气条件下，通过方法A：使用银离子除去二卤二胺(氨)合铂(II)的卤素离子，所得中间体与一价碱金属阳离子烷氧基乙酸盐作用得到顺-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合铂(II)化合物；通过方法B：使用烷氧基乙酸银盐与二卤二胺(氨)合铂(II)作用得到顺-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合铂(II)化合物。

式(4a)和4(b)中的Hal代表Cl^-、Br^-和I^-卤素离子，其中式(4a)的R基团相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基，式(4b)连在胺氮原子上的圆弧表示两个胺基由烷基相连。

本发明有代表性的化合物包括：

顺-二(乙氧基乙酸根)·二氨合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·二氨合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·二异丙胺合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·二异丙胺合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·(1，2-反式环己二胺)合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·(1，2-反式环己二胺)合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·[(1S，2S)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·[(1S，2S)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·[4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·[4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)。

本发明由下述实施例得到进一步的阐述，但这些说明并不是限制本发明。

按本发明所制备的化合物的结构已被不同的分析方法诸如元素分析、红外光谱、质子核磁共振光谱和阳离子电喷雾质谱所证实。以下为本发明方法制备一些代表性化合物的实施例。

实施例1：用方法B合成顺-二(乙氧基乙酸根)·二氨合铂(II)

顺-二碘二氨合铂(II)(0.97克，2毫摩尔)与新制的乙氧基乙酸银(0.84克，4毫摩尔)，加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮气反应24小时，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出浅黄色固体，过滤，60℃下真空干燥，得产物0.30克(35％)。

IR(KBr)：3497m，3260sh，2978w，2885w，1631vs，1451w，1420s，1387s，1330s，1121vs，1036w

¹H-NMR(D₂O/TMS)：δ1.20(m，6H)，3.60(m，4H)，3.94-4.07(m，4H)

ESI-MS：[M-C₂H₅OCH₂COO-+H₂O]⁺＝350(100％)

实施例2：用方法B合成顺-二(丁氧基乙酸根)·二氨合铂(II)

顺-二碘二氨合铂(II)(0.97克，2毫摩尔)与新制的丁氧基乙酸银(0.96克，4毫摩尔)，加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮气反应24小时，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出固体，过滤，用少量水洗3次，得纯白晶体。60℃下真空干燥，得产物0.56克(57％)。

IR(KBr)：3460m，3381m，3270s，3111s，2958m，2932m，2871m，1651vs，1601vs，1577vs，1461w，1388vs，1339m，1292s，1136s，1116s

¹H-NMR(D₂O/TMS)：δ0.83(m，6H)，1.28(m，4H)，1.49(m，4H)，3.45(m，4H)，3.84-3.99(m，4H)

ESI-MS：[M-C₄H₉OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝378(100％)

实施例3：用方法B合成顺-二(乙氧基乙酸根)·二异丙胺合铂(II)

顺-二碘二异丙胺合铂(II)(1.13克，2毫摩尔)与新制的乙氧基乙酸银(0.84克，4毫摩尔)，加水(100毫升)混和，40℃下避光通氮气反应18小时，用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出白色固体，过滤，60℃下真空干燥，得产物0.28克(27％)。

IR(KBr)：3448m，3196sh，2973m，2933w，2876w，1642vs，1569m，1384vs，1339vs，1172w，1118s，1016w

¹H-NMR(D₂O/TMS)：δ1.18(m，12H)，1.20(m，6H)，3.59(m，2H)，3.64(m，4H)，3.9-4.1(m，4H)

ESI-MS：[M-C₂H₅OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝434(100％)

实施例4：用方法B合成顺-二(丁氧基乙酸根)·二异丙胺合铂(II)

顺-二碘二异丙胺合铂(II)(1.13克，2毫摩尔)与新制的丁氧基乙酸银(0.96克，4毫摩尔)，加水(100毫升)混和，50℃下避光通氮气反应12小时，用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出白色固体，过滤，用少量乙醚洗3次，60℃下真空干燥，得产物0.46克(40％)。

IR(KBr)：3448w(br)，3223sh，2964m，2935m，2875m，1633vs，1575w，1465w，1382vs，1342vs，1273w，1159w，1120s

¹H-NMR(D₂O/TMS)：δ0.89(m，6H)，1.30(m，16H)，1.55(m，4H)，2.81(m，2H)，3.50(m，4H)，3.89-4.03(m，4H)

ESI-MS：[M-C₄H₉OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝462(100％)，[M+Na]⁺＝598(16％)

实施例5：用方法A合成顺-二(乙氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)

顺-二氯[(1R，2R)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)(0.76克，2毫摩尔)、硝酸银(0.68克，4毫摩尔)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮气反应24小时，硅藻土辅助过滤，滤液中加入乙氧基乙酸(0.42克，4毫摩尔)与氢氧化钠(0.16克，4毫摩尔)的水溶液，50℃下避光通氮气反应16小时，将溶液浓缩，析出大量浅黄色固体。过滤，用水、乙醇、乙醚反复洗涤，60℃下真空干燥，得产物0.30克(29％)。

IR(KBr)：3442m，3199m，3112m，2936m，2817w，1620vs，1385s，1342m，1306m，1200m，1123s，1064w

¹H-NMR(DMSO/TMS)：δ1.06(m，6H)，1.25(m，2H)，1.60(m，2H)，1.96(m，2H)，2.35(m，2H)，3.4-3.9(10H)

ESI-MS：[M-C₂H₅OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝430(100％)

实施例6：用方法A合成顺-二(丁氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)

顺-二氯[(1R，2R)-1，2-反式环己二胺]合铂(II)(0.76克，2毫摩尔)、硝酸银(0.68克，4毫摩尔)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮气反应24小时，硅藻土辅助过滤，滤液中加入丁氧基乙酸(0.53克，4毫摩尔)与氢氧化钠(0.16克，4毫摩尔)的水溶液，60℃下避光通氮气反应16小时，将溶液浓缩，析出大量白色固体。过滤，用水、乙醇、乙醚反复洗涤，60℃下真空干燥，得产物0.37克(32％)。

IR(KBr)：3449w(br)，3199s，3104m，2957s，2933s，2867s，1614vs，1454w，1383s，1336m，1297m，1205w，1122s，1064w，1030w

¹H-NMR(D₂O/TMS)：δ0.84(m，6H)，1.11(m，2H)，1.29(m，6H)，1.49(m，6H)，1.99(m，2H)，2.33(m，2H)，3.45(m，4H)，3.84-3，97(m，4H)

ESI-MS：[M-C₄H₉OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝458(100％)

实施例7：用方法B合成顺-二(乙氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)

顺-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(1.25克，2毫摩尔)与新制的乙氧基乙酸银(0.84克，4毫摩尔)，加水(100毫升)混和，50℃下避光通氮气反应18h，用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出白色固体，过滤，用少量水、乙醇、乙醚反复洗涤，60℃下真空干燥，得产物0.22g(19％)。

IR(KBr)：3449m，3212sh，2974m，2878m，1637s，1384vs，1302w，1116m，1011w

¹H-NMR(D₂O/TMS)：δ0.86(d，6H)，1.12(m，6H)，1.84(m，1H)，3.2(m，4H)，3.5(m，4H)，3.8-4.0(m，6H)，4.93(d，1H)

ESI-MS：[M-C₂H₅OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝490(100％)

实施例8：用方法A合成顺-二(丁氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)

顺-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(1.25克，2毫摩尔)、硝酸银(0.68克，4毫摩尔)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮气反应24小时，硅藻土辅助过滤，滤液中加入丁氧基乙酸(0.53克，4毫摩尔)与氢氧化钠(0.16克，4毫摩尔)的水溶液，60℃下避光通氮气反应16小时，将溶液浓缩，析出大量白色固体。过滤，用水、乙醇、乙醚反复洗涤，60℃下真空干燥，得产物0.44g(35％)。

IR(KBr)：3448br，3233s，3124m，2960s，2934m，2871m，1660vs，1640vs，1581m，1458w，1421m，1371m，1335m，1279m，1129s

¹H-NMR(DMSO-d⁶/TMS)：δ0.87(m，12H)，1.31(m，4H)，1.46(m，4H)，1.77(m，1H)，2.81(m，4H)，3.10-3.40(m，6H)，3.60-3.88(m，4H)，4.80(d，1H)，4.54-4.78(br，NH₂)

ESI-MS：[M+Na]⁺＝654(100％)，[M+Na+H₂O]⁺＝672(40％)，[M+H]⁺＝632(16％)，[M-C₄H₉OCH₂COO^-+H₂O]⁺＝518(24％)

注：因Pt元素丰度较高的同位素有¹⁹⁴Pt、¹⁹⁵Pt和¹⁹⁶Pt，所以上述化合物ESI-MS质谱的准分子离子峰都有三个丰度较高的同位素峰。

四.参考文献

[1]M.J.Cleare，J.D.Hoeschele，Bioinorg.Chem.，1973，2，187.

[2]D.S.MacLean，A.R.Khokhar，Cancer Biother.Radiopharm.，2000，15，253.

[3]S.Kishimoto，K.Miyazawa，Y.Terakawa，et al.Jpn.J.Cancer Res.，2000，91，1326.

Claims

1、一类烷氧基乙酸根为配体的铂(II)配位化合物，其特征在于使用兼具水溶性和脂溶性的烷氧基乙酸根为配阴离子与铂胺配阳离子反应形成的新型铂(II)配位化合物，该类化合物的组成由下式表示：

式(1)-式(3)中R’为C_1-6的烷基；式(1)中的R基团相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基；式(2)中的环己二胺为1，2-反式环己二胺，标有*号的两个手性碳原子的绝对构型都为R构型或S构型；式(3)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊环所示R₁和R₂相同或不相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基，或可与一碳原子联结形成环烷基，标有*号的两个手性碳原子的绝对构型都为R构型或S构型；所述的铂配合物包括上述化学式所示的所有立体异构体及其混合物。

2、根据权利要求1所述铂(II)配合物的制备方法，其特征在于将式(4a)或式(4b)代表的二卤素离子二胺配位的铂化合物在避光通氮气条件下，通过方法A：使用银离子除去二卤二胺(氨)合铂(II)的卤素离子，所得中间体与一价碱金属阳离子烷氧基乙酸盐作用得到顺-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合铂(II)化合物；或通过方法B：使用烷氧基乙酸银盐与二卤二胺(氨)合铂(II)作用得到顺-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合铂(II)化合物；

式(4a)和式4(b)中的Hal代表Cl^-、Br^-和I^-离子，其中式(4a)的R基团相同，分别为氢原子或C_1-5的烷基，式(4b)连在胺氮原子上的圆弧表示两个胺基由烷基相连。