CN1278819A

CN1278819A - 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶

Info

Publication number: CN1278819A
Application number: CN98810908A
Authority: CN
Inventors: A·G·阿瓦尼蒂斯; P·J·吉利甘; J·P·贝克; R·巴克塔瓦特查林
Original assignee: DuPont Merck Pharmaceutical Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1997-09-02
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2001-01-03
Also published as: CA2303280A1; WO1999011643A1; IL134748A0; EP1012151B1; JP2001514260A; ATE221886T1; US6525056B2; US20010025042A1; EP1012151A1; AU9041198A; US6245769B1; BR9814458A; DE69807085D1

Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂,以及其在哺乳动物中治疗精神障碍和神经病、焦虑相关性障碍、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹和饮食性障碍以及治疗免疫性疾病、心血管疾病或心脏病以及与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏中的应用。

Description

作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗CNS障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶

本发明的技术领域

本发明涉及新化合物，药物组合物，治疗包括重性抑郁症、焦虑相关性障碍、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹和饮食性障碍在内的精神障碍和神经病、以及治疗免疫性疾病、心血管疾病或心脏病以及与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏的方法。尤其是，本发明涉及新的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶化合物，含有所述化合物的药物组合物，和通过将本发明化合物给药来治疗精神障碍、神经病、免疫性疾病、心血管疾病或心脏病、以及与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏的方法。

本发明的背景技术

促肾上腺皮质素释放因子(下文简称为CRF)是具有41个氨基酸的肽，它是从垂体前叶中分泌的阿片促黑激素皮质素原(POMC)衍生肽的主要生理调节因子(J．Rivier等人，《美国国家科学院院报》(Proc．Nat．Acad．Sci．)(USA)80：4851(1983)；W．Vale等人，《科学》(Science)213：1394(1981))。除了在垂体的内分泌作用以外，CRF的免疫组织化学定位已经证实，此激素广泛分布在中枢神经系统的下丘脑外，并且产生与脑中神经递质或神经调质作用相一致的广泛的自主、电生理和行为作用(W．Vale等人，《(激素研究进展记录》(Rec．Prog．Horm．Res．)39：245(1983)；G．F．koob，《(行为医学展望》(Persp．Behav．Med．)2：39(1985)；E．B．De Souza等人，《神经科学杂志》(J．Neurosci．)5：3189(1985))。同样明显的是，CRF在综合免疫系统对生理、心理、和免疫紧张性刺激的反应中起着显著作用(J．E．Blalock，《生理学评论》(Physiological Reviews)69：1(1989)；J．E．Morley，《生命科学》(Life Sci．)41：527(1987))。

临床数据提供的证据表明，CRF在包括抑郁症、焦虑相关性障碍和饮食性障碍在内的精神障碍和神经病中起作用。已有人提出假说，CRF也在阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、进行性核上麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因和病生理中起作用，这是因为这些疾病与中枢神经系统中CRF神经元的机能障碍有关(参见E．B．De Souza，《医院实践》(Hosp．Practice)23：59(1988))。

在情感性障碍、或重性抑郁症中，CRF在未用药个体的脑脊液(CSF)中的浓度显著增加(C．B．Nemeroff等人，《科学》(Science)226：1342(1984)；C．M．Banki等人，《美国精神科杂志》(Am．J．Psychiatry)144：873(1987)；R．D．France等人，《生物精神病学》(Biol．Psychiatry)28：86(1988)；M．Arato等人，《生物精神病学》(Biol．Psychiatry)25：355(1989))。此外，在自杀者的前皮层，CRF受体的密度显著降低，这与CRF的过度分泌相一致(C．B．Nemeroff等人，《普通精神病学文献》(Arch．Gen．Psychiatry)45：577(1988))。此外，在抑郁症患者中观察到了对CRF(静脉内给药)的迟钝的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(P．W．Gold等人，《美国精神科杂志》(Am．J．Psychiatry)141：619(1984)；F．Holsboer等人，《精神神经病内分泌学》(Psychoneuroendocrinology)9：147(1984)；P．W．Gold等人，《新英格兰医学杂志》(New Eng．J．Med．)314：1129(1986))。在大鼠和非人灵长目动物中进行的临床前研究对下述假说提供了其它支持证据：即CRF的过度分泌可能与抑郁症患者的症状有关(R．M．Sapolsky，《普通精神病学文献》(Arch．Gen．Psychiatry)46：1047(1989))。有初步证据表明，三环类抗抑郁剂可改变CRF的水平，并可因此调节脑中CRF受体的数量(Grigoriadis等人，《精神神经病内分泌学》(Neuropsychopharmacology)2：53(1989))。

也有人提出假说，CRF在焦虑相关性障碍的病因中起作用。CRF在动物中产生焦虑发生作用，并且已经在多种行为性焦虑模型中证实了苯并二氮杂／非苯并二氮杂类抗焦虑剂与CRF之间的相互作用(D．R．Britton等人，《生命科学》(Life Sci．)31：363(1982)；C．W．Berridge和A．J．Dunn的《肽调控》(Regul．Peptides)16：83(1986))。用公认的CRF受体拮抗剂螺旋状羊CRF(9—41)在多种行为模型中进行的初步实验证实，该拮抗剂产生了与苯并二氮杂性质相似的“类抗焦虑剂”作用(C．W．Berridge和A．J．Dunn的《激素与行为》(Horm．Behav．)21：393(1987)，《脑研究评论》(Brain Research Reviews)15：71(1990))。神经化学、内分泌以及受体结合实验都证实，CRF和苯并二氮杂类抗焦虑剂之间的相互作用对CRF在这些疾病中起作用提供了进一步证据。在用大鼠进行的冲突试验(K．T．Britton等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)86：170(1985)；K．T．Britton等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)94：306(1988))和声惊起试验(N．R．Swerdlow等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)88：147(1986))中，利眠宁都减弱了CRF的“焦虑发生”作用。单独在自发反应冲突试验中没有行为活性的苯并二氮杂受体拮抗剂(Ro15—1788)以剂量依赖性方式逆转了CRF的作用，而苯并二氮杂反向激动剂(FG7142)增强了CRF的活性(K．T．Britton等人，《精神药理学》(Psyehopharmacology)94：306(1988))。

标准抗焦虑剂和抗抑郁剂产生其治疗效果的机理和作用位点仍有待阐明。然而，已经有人提出假说，抗焦虑剂和抗抑郁剂参与抑制在这些疾病中观察到的CRF过度分泌。特别令人感兴趣的是，在多种行为模型中测定CRF受体拮抗剂(α—螺旋CRF_9—41)作用的初步实验已经证实，该CRF受体拮抗剂产生了与苯并二氮杂性质相似的“类抗焦虑剂”作用(参见G．F．Koob和K．T．Britton，在：促肾上腺皮质素释放因子：神经肽的基础和临床研究，E．B．De Souza和C．B．Nemeroff eds．，CRCPress p221(1990))。

有一些出版物描述了促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂化合物，及其治疗精神障碍和神经病的应用。这些出版物的实例包括DuPont Merck的PCT申请US 94／11050、Pfizer的WO 95／33750、Pfizer的WO95／34563、Pfizer的WO 95／33727和Pfizer的EP 0778277 A1。

PCT专利申请WO 96／40412公开了用于治疗高增殖性疾病例如癌症和痤疮的下通式所示化合物，

其中Z是NR¹R²，且R¹是H，R²是被(R⁵)_m或Q取代的苯基，或者R¹R²N是下式所示基团

PCT专利申请WO 97／27199—A公开了用于治疗心血管疾病、脑血管疾病和肾疾病的7H—吡咯并[2，3—d]嘧啶衍生物。

欧洲专利申请EP 0706795公开了作为肿瘤坏死释放因子抑制剂的下通式所示儿茶酚二醚化合物：

其中Z可以是被喹啉取代的苯并咪唑。然而，本发明化合物不包括这类化合物。

US 5378700公开了用于治疗与呼吸系统疾病有关的血氧过少的下通式所示稠合的嘧啶衍生物：

其中Y和Z一起代表稠合的双杂环，该双杂环在任意位点具有1—3个通过此氮原子与该嘧啶的4—位键合的氮原子。然而，本发明化合物不包括这类化合物。

CA专利2011222公开了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的下通式所示苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物：

其中Y可以是苯并咪唑，且Z可以是苯基或吡啶基。然而，本发明化合物不包括这些化合物。

据了解，下面详细描述的三唑并吡啶和嘧啶以前从来没有作为可用于治疗下述疾病的促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂被报道过：包括重性抑郁症、焦虑相关性障碍、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹和饮食性障碍在内的精神障碍和神经病，和免疫性疾病、心血管疾病或心脏病以及与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏。

发明简述

根据一个方面，本发明提供了能结合促肾上腺皮质素释放因子受体、并因此能改变CRF分泌的焦虑发生作用的新化合物。本发明化合物能在哺乳动物中治疗精神障碍和神经病、焦虑相关性障碍、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹和饮食性障碍，以及治疗免疫性疾病、心血管疾病或心脏病以及与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏。

根据另一个方面。本发明提供了可用作促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂的式(Ⅰ)新化合物(下述)。本发明化合物显现出促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂的活性，并且能抑制CRF过度分泌。本发明还包括含有式(Ⅰ)化合物的药物组合物，和用式(Ⅰ)化合物抑制CRF过度分泌和／或治疗焦虑发生性障碍的方法。

根据另一方面，本发明提供了可用于在哺乳动物中治疗下述疾病的新化合物、药物组合物和方法：情感性障碍、焦虑症、抑郁症、过敏性肠综合征、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病、神经性食欲缺乏或其它饮食性障碍、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症、生育障碍，包括但不限于CRF诱导或促进的疾病在内的、其治疗可通过拮抗CRF而被影响或促进的疾病，或炎症例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变态反应性疾病；泛化性焦虑症；恐慌症、恐怖症、强迫症；创伤后精神紧张性障碍；紧张引起的睡眠障碍；疼痛知觉例如纤维肌痛；情感障碍例如抑郁症，包括重性抑郁症、单发作性抑郁症、复发性抑郁症、儿童受虐待所诱导的抑郁症、和产后抑郁症；精神抑郁症；双相性精神障碍；循环性精神病；疲劳综合征；紧张诱导的头疼；癌症；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿病；胃肠道疾病，例如溃疡、过敏性肠综合征、局限性回肠炎、痉挛性结肠、腹泻、手术后肠梗阻和与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏；饮食性障碍，例如神经性食欲缺乏和食欲过盛；出血性紧张；紧张诱导的精神病发作；甲状腺机能正常病人综合征；不适当止泻激素(ADH)的综合征；肥胖症；不育症；头部创伤；脊髓创伤；缺血性神经元损伤(例如，脑缺血如脑海马缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；心血管疾病和心脏病，包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫机能障碍，包括紧张诱导的免疫机能障碍(例如紧张诱导的发烧、猪紧张综合征、牛败血病、马阵发性纤维性颤动、和在小鸡中限制所诱导的机能障碍、绵羊转向性紧张或在狗中与紧张有关的人—动物相互攻击)；肌肉痉挛；尿失禁；阿尔茨海默型老年痴呆；多梗死性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学依赖性和成瘾(例如，对酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂、或其它药物的依赖性)；药物和酒精戒断症状；骨质疏松；精神社会性侏儒症和低血糖症。

根据本发明的另一方面，本发明提供的化合物(和尤其是本发明标注的化合物)也可用作测定可能性药物结合CRF受体的能力的标准和试剂。

发明详述[1]因此，在一个实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物：

和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：

Q选自下述基团：

X是N或CR¹；

Y、Z独立地为N或CR²；

U、V独立地为〉C=G、CR¹³R¹⁴、或NR¹³、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S键；

G是O或S；

R¹各独立地为—H、卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁹R¹⁰、—NR⁹COR⁹、—COR¹⁰、—OR¹⁰、SH或—S(O)_nR¹²、C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基，其中C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基各自可任选地被卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁹R¹⁰、—NR⁹COR⁹、—COR¹⁰、—OR¹⁰、SH或—S(O)_nR¹²取代；

R²是—H、卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁹R¹⁰、—NR⁹COR⁹、—COR¹⁰、—OR¹⁰、SH或—S(O)_nR¹²、C₁—C₄烷基、C₃—C₆环烷基、C₃—C₇环烷基烷基，其各自可任选地被卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁹R¹⁰、—NR⁹COR⁹、—COR¹⁰、—OR¹⁰、SH或—S(O)_nR¹²取代；

R¹³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基，其中在任何环烷基环中的一个碳原子可用O、S或NR⁹置换，并且C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₈炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CO₂R⁸、—OC(O)R⁶、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—GONR⁶R⁷、—CO₂H、芳基、杂芳基和杂环基，或者R³是—OR^3a、—NR^3aR^3b、—NHR^3a、—SO_nR^3a、—SO₂NHR^3a、—SO₂NR^3aR^3b、—COR^3a、—CONHR^3a、—CONR^3aR^3b；

R^3a和R^3b是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基，其中在任何环烷基环中的一个碳原子可用O、S或NR⁹置换，并且C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基各自可任选被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、—SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R⁶、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂H、芳基、杂芳基和杂环基；

L是含2—4个原子的饱和或部分不饱和连接基团，其任选地含有1—2个B基团，并且L中的1—2个碳原子可以是〉C=O或〉C=S，其中L可以被1—3个R⁴基团取代；

R⁴各独立地为—H、—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、芳基或杂芳基，其中C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基各自可任选地被下述官能团取代：—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素；

B是O、S(O)_n或NR⁹；

A¹—A⁴各独立地为CR⁵，或者A¹—A⁴中有最多2个可以是N；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—OCR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

R⁶和R⁷分别各独立地为H、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₈烷氧基烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₅—C₁₂二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)—、杂芳基或杂芳基(C₁—C₄烷基)，

或者NR⁶R⁷为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；

R⁸各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)、杂芳基或杂芳基(C₁—C₄烷基)；

R⁹和R¹⁰分别各独立地选自H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₂—C₆烷氧基烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

R¹¹各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)、杂芳基、杂芳基(C₁—C₄烷基)、或—NR⁶R⁷；

R¹²各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

R¹³和R¹⁴分别各独立地为H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)、杂芳基或杂芳基(C₁—C₄烷基)—、—COR¹²、—CO₂R⁸、—CONR⁹、S(O)_nR¹²；

芳基是苯基或萘基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR¹⁰、—SH、—S(O)_nR¹²、—COR¹²、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹²、—NR⁹COR⁹、—N(COR¹²)₂、—NR⁹CONR⁹R¹⁰、—NR⁹CO₂R⁸、—NR⁹R¹⁰、和—CONR⁹R¹⁰；

杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述杂芳基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR¹⁰、—SH、—S(O)_nR¹²、—COR¹²、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹²、—NR⁹COR⁹、—N(COR¹²)₂、—NR⁹CONR⁹R¹⁰、—NR⁹CO₂R⁸、—NR⁹R¹⁰、和—CONR⁹R¹⁰；

杂环基是可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代的饱和或部分饱和杂芳基：C₁—C₆烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR¹⁰、—SH、—S(O)_nR¹²、—COR¹²、—CO₂R¹²、—OC(O)R¹²、—NR⁹COR⁹、—N(COR¹²)₂、—NR⁹CONR⁹R¹⁰、—NR⁹CO₂R¹²、—NR⁹R¹⁰、和—CONR⁹R¹⁰；

n各独立地为0、1或2；

条件是：

(a)当Q是Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc、且X是N时，则R¹不是H；和

(b)R¹不是O—炔基或S—炔基；

[2]在优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Q是Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc；

X是N或CR¹；

Y、Z独立地为N或CR²；

G是O；

R¹各独立地为H、C₁—C₄烷基、C₃—C₆环烷基、卤素、—CN、—NR⁹R¹⁰、—NR⁹COR¹⁰、C₁—C₄卤代烷基、—COR¹⁰、—OR¹⁰或—S(O)_nR¹²；

R²各独立地为—H、C₁—C₄烷基、C₃—C₆环烷基、卤素、—CN、—NR⁹R¹⁰、—NR⁹COR¹⁰、C₁—C₄卤代烷基、—COR¹⁰、—OR¹⁰或—S(O)_nR¹²；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基，其中任何环烷基中的一个碳原子可用O、S或NR⁹置换，并且C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R⁶、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—CONR⁶R⁷、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CO₂H、芳基、杂芳基和杂环基；

L是选自下述基团的连接基团：CR⁴ ₂CR⁴ ₂CR⁴ ₂、CR⁴ ₂CR⁴=CR⁴、CR⁴ ₂CR⁴ ₂、CR⁴=CR⁴、CR⁴ ₂CR⁴ ₂B、CR⁴=CR⁴B；

R⁴各独立地选自—H、—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、芳基或杂芳基，其各可任选地被下述官能团取代：—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素，或者两个R⁴一起形成一个或两个羰基或硫代羰基；

B是O、S(O)_n或NR¹²；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

R⁶和R⁷分别各独立地为H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₈烷氧基烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)—、杂芳基或杂芳基(C₁—C₄烷基)；或者NR⁶R⁷为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；

R⁹和R¹⁰分别各独立地选自H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

R¹¹是C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₈烷氧基烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)、杂芳基或杂芳基(C₁—C₄烷基)、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；

R¹²为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

杂环基是可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代的饱和或部分饱和杂芳基：C₁—C₆烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR¹⁰、—SH、—S(O)_nR¹²、—COR¹²、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹²、—NR⁹COR⁹、—N(COR¹²)₂、—NR⁹CONR⁹R¹⁰、—NR⁹CO₂R⁸、—NR⁹R¹⁰、和—CONR⁹R¹⁰；

n各独立地为0、1或2；

[3]在更优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Q是Ⅱa、Ⅱb、或Ⅱc；

X是N或CR¹；

Y、Z独立地为N或CR²；

G是O；

R⁴各独立地选自—H、—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、芳基或杂芳基，其各自可任选地被下述官能团取代：—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素，或者两个R⁴一起形成一个或两个羰基或硫代羰基；

B是O、S(O)_n或NR¹²；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、和C₄—C₁₂环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

n各独立地为0、1或2；

[4]在更优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Q是Ⅰa，且X是氮。

[5]在更优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Y和Z是N或CR²；

R¹各独立地为—Me、—Et、卤素、—CN、—CF₃、—OMe、—SMe、—NHMe、—NMe₂、—COMe、—SOMe、—SO₂Me；

R²为—H、—Me、卤素；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基或C₄—C₁₀环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、环烯基、环烯基烷基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹⁰、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—CO₂H、—CONR⁶R⁷；

L是CH₂CR⁴ ₂CR⁴ ₂、CR⁴ ₂CR⁴=CR⁴、CR⁴ ₂CR⁴ ₂、CR⁴=CR⁴、CR⁴ ₂CR⁴ ₂B、CR⁴=CR⁴B，其中R⁴是H，或C₁—C₂，其被下述官能团取代：—CF₃、—OMe、—COMe、—CO₂Me、—CONHMe、—CN、—NMe₂、—SMe、—SOMe、—SO₂Me、卤素，或者两个R⁴一起形成羰基；

B是O、S、SO、SO₂、NH、NMe；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C_1o炔基、C₃—C₆环烷基、和C₄—C₁₂环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰分别各独立地选自H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

R⁸各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基；

R¹¹是C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

[6]在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Y和Z是N；

R¹是—Me或卤素；

R²是—H、—Me、卤素；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基或C₄—C₁₀环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、环烯基、环烯基烷基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹⁰、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—NHR⁶SO₂R⁸、—CO₂H、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CONR⁶R⁷；

L是选自下述基团的连接基团：CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂CH₂O；

A¹、A²、A³和A⁴各独立地为被R⁵取代的碳；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄烷氧基、—NO₂、卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR¹¹—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹；

R⁶、R⁷、和R⁹分别各独立地选自H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基；

R⁸、R¹¹分别各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基；

[7]在另一优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中所述化合物选自：

(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(7—氯—5—甲基磺酰基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(5—乙酰基—7—氯—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；

4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；和

4—(7—氯—5—甲基磺酰基—2，3—二氢—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶。

[8]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：Q是Ⅰa且X是CR¹。

[9]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Y和Z是N或CR²；

R²为—H、—Me、卤素；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基或C₄—C₁₀环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、环烯基、环烯基烷基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、—SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹⁰、—NR⁷COR⁶、—CO₂H、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷和—CONR⁶R⁷；

L是选自下述基团的连接基团：CH₂CR⁴ ₂CR⁴ ₂、CR⁴ ₂CR⁴=CR⁴、CR⁴ ₂CR⁴ ₂、CR⁴=CR⁴、CR⁴ ₂CR⁴ ₂B、CR⁴=CR⁴B，其中R⁴是H，或C₁—C₂，其被下述官能团取代：—CF₃、—OMe、—COMe、—CO₂Me、—CONHMe、—CN、—NMe₂、—SMe、—SOMe、—SO₂Me、卤素，或者两个R⁴一起形成羰基；

R⁴各独立地为—H、—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、芳基或杂芳基，其各自可任选地被下述官能团取代：—OR¹⁰、—COR⁹、—CO₂R⁸、—CONR⁹R¹⁰、—CN、—NR⁹R¹⁰、—S(O)_nR¹²、卤素，或者两个R⁴一起形成一个或两个羰基或硫代羰基；

B是O、S、SO、SO₂、NH、NMe；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR¹¹—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)₂R¹¹，其中C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、和C₄—C₈环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、和—S(O)_nR¹¹；

R¹¹是C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆链烯基、C₃—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环烷基烷基。

[10]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中：

Y和Z是N；

R¹是—Me或卤素；

R²是—H、—Me、卤素；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基或C₄—C₁₀环烷基烷基、C₂—G₁₀烷氧基烷基、环烯基、环烯基烷基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹⁰、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—CO₂H、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CONR⁶R⁷；

A¹、A²、A³和A⁴为各独立地被R⁵取代的碳；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄烷氧基、—NO₂、卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR¹¹—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹,

R⁸、R¹¹分别各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基；

[11]在另一优选的实施方案中，本发明提供了式Ⅰ新化合物，其中所述化合物选自：

S—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(5，7—二甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—乙基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5—溴—7—甲基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—2二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—2二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(7—氯—5—甲基磺酰基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(5—乙酰基—7—氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(5，7—二氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

4—(5，7—二氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(氰基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(7—氯—5—甲氧基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(7—氯—5—甲基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(7—氯—5—乙基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(7—氯—5—氰基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(5—乙酰基—7—氯—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(7—氯—5—甲硫基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

N—(7—氯—5—甲基磺酰基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

(R，S)—8—溴—1，2，3，4—四氢—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

(R，S)—8—氯—6—甲氧基—1，2，3，4—四氢—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

(R，S)—8—氯—6—氰基—1，2，3，4—四氢—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基磺酰基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

8—溴—1，2，3，4—四氢—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲氧基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

8—氯—6—氰基—1，2，3，4—四氢—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基磺酰基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；

6—乙酰基—8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—(1—乙基丙基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；和

(R，S)—5—溴—3，4—二氢—4—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—7—甲基—2H—1，4—苯并噁嗪。

本发明还提供了含有可药用载体和治疗有效量的上述式Ⅰ化合物的药物组合物。

本发明还提供了在哺乳动物中治疗下述疾病的方法：情感性障碍、焦虑症、抑郁症、头疼、过敏性肠综合征、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病、神经性食欲缺乏或其它饮食性障碍、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症、心血管疾病或心脏病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性紧张、肥胖症、不育症、头部和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖症，或包括但不限于CRF诱导或促进的疾病在内的、其治疗可通过拮抗CRF而被影响或促进的疾病，所述方法包括将治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物对哺乳动物给药。

本说明书所述化合物可以含有不对称中心。含有被不对称取代的原子的本发明化合物可以以旋光或外消旋形式分离到。在本领域内，怎样制备旋光形式是众所周知的，例如，可通过将外消旋形式拆分或通过由旋光原料来合成。在本说明书所述化合物中，可能也存在烯烃、C=N双键等的许多几何异构体，所有这些稳定的异构体都在本发明范围内。本说明书描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可作为异构体混合物或单独的异构体形式分离到。除非特别指出了具体的立体化学或异构体形式，否则化合物结构包括其所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构体形式。制备本发明化合物的所有方法和中间体也是本发明的一部分。

本说明书中所用术语“取代的”表示，指定的原子上任何一个或多个氢原子被选自指定基团的取代基替代，条件是，不能超过该指定原子的正常化合价，并且取代后能产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，=O)时，则该原子上有两个氢被替代。芳香族部分上不能存在酮基。

本发明包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的所有原子。作为非限制性常见实例，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C—13和C—14。

对于化合物，当任一变数(例如R⁶)在任一构成或式中出现一次以上时，其每一定义相对于每一其它定义是独立的，因此，例如，如果一个基团被0—2个R⁶取代，则所述基团可任选地被最多两个R⁶基团取代，R⁶每一次都独立地选自R⁶的定义所限定的基团。而且，取代基和／或变数的组合只有当该组合能产生稳定的化合物时才是允许的。

当取代基上的键被显示与连接环中两个原子的键交叉时，则这表示该取代基可以与该环中任一碳原子成键。当未指明取代基是通过哪个原子与给定通式化合物的其余部分相连时，则该取代基可通过它当中的任何一个原子与化合物的其余部分相连。取代基和／或变数的组合只有当该组合能产生稳定的化合物时才是允许的。

本说明书所用“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基。“卤代烷基”包括具有指定碳原子数、被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃基(例如—C_VF_W，其中v=1—3，且w=1至(2V+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、和五氯乙基。“烷氧基”是指通过氧桥连接在一起的、具有指定碳原子数的上述烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和仲戊氧基。“环烷基”包括饱和环状基团，例如环丙基、环丁基、或环戊基。“链烯基”包括，在沿着链的任意稳定位点存在一个或多个不饱和碳—碳键的直链或支链烃链，例如乙烯基和丙烯基。“炔基”包括，在沿着链的任意稳定位点存在一个或多个碳—碳叁键的直链或支链烃链，例如乙炔基和丙炔基。

本说明书所用“卤素”是指氟、氯、溴、和碘；“抗衡离子”是指小的阴离子，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、和硫酸根。

本说明书所用“碳环”或“碳环基团”是指任一稳定的3元—7元单环或双环或7元—13元双环或三环，所述碳环可以是饱和、部分不饱和、或芳香环。这些碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3．3．0]二环辛烷、[4．3．0]二环壬烷、[4．4．0]二环癸烷、[2．2．2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3—二氢化茚基、金刚烷基、和四氢萘基。

本说明书所用术语“杂环”或“杂环体系”是指稳定的5元—7元单环或双环杂环或7元—10元双环杂环，其中所述杂环是饱和或部分不饱和或不饱和(芳香)杂环，并且由碳原子和1—4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，包括由任一上述杂环与苯环稠合所形成的双环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化。杂环可在能产生稳定结构的任一杂原子或碳原子上与其侧基相连。如果所得化合物是稳定的话，则本文所述杂环可在碳原子或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此相连。杂环中S和O原子的总数优选不超过1。本说明书所用术语“芳香杂环系统”是指稳定的5元—7元单环或双环芳香杂环或7元—10元双环芳香杂环，其中所述芳香杂环是由碳原子和1—4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。芳香杂环中S和O原子的总数优选不超过1。

杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH—咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H—1，5，2—二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3—b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H—吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H—吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3—噁二唑基、1，2，4—噁二唑基、1，2，5—噁二唑基、1，3，4—噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H—吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H—喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H—1，2，5—噻二嗪基、1，2，3—噻二唑基、1，2，4—噻二唑基、1，2，5—噻二唑基、1，3，4—噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3—三唑基、1，2，4—三唑基、1，2，5—三唑基、1，3，4—三唑基、和占吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H—吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、和靛红基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。

本说明书所用术语“氨基酸”表示含有碱性氨基和酸性羧基的有机化合物。该术语包括天然氨基酸(例如L—氨基酸)、修饰及不常见的氨基酸(例如D—氨基酸)、以及已知是生物起源、以游离或结合形式存在、但通常不存在于蛋白中的氨基酸。该术语包括修饰及不常见的氨基酸，例如在如Roberts和Vellaccio(1983)的《肽》(The Peptides)，5：342—429中描述的氨基酸，该文献引入本发明以作参考。天然氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和缬氨酸。天然非蛋白氨基酸包括但不限于精氨基琥珀酸、瓜氨酸、半胱亚磺酸、3，4—二羟基苯丙氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、3—一碘酪氨酸、3，5—二碘酪氨酸、3，5，5’—三碘甲状腺原氨酸、和3，3’，5，5’—四碘甲状腺原氨酸。可用于实施本发明的修饰或不常见的氨基酸包括但不限于D—氨基酸、羟赖氨酸、4—羟基脯氨酸、N—Cbz—保护的氨基酸、2，4—二氨基丁酸、高精氨酸、正亮氨酸、N—甲基氨基丁酸、萘丙氨酸、苯基甘氨酸、β—苯基脯氨酸、叔亮氨酸、4—氨基环己基丙氨酸、N—甲基正亮氨酸、3，4—去氢脯氨酸、N，N—二甲基氨基甘氨酸、N—甲基氨基甘氨酸、4—氨基哌啶—4—甲酸、6—氨基己酸、反—4—(氨基甲基)环己烷甲酸、2—(氨基甲基)苯甲酸、3—(氨基甲基)苯甲酸、4—(氨基甲基)苯甲酸、1—氨基环戊烷甲酸、1—氨基环丙烷甲酸、和2—苄基—5—氨基戊酸。本说明书所用术语“氨基酸残基”是指，肽中存在的氨基酸部分(如上所述)。

本说明书中的用语“可药用的”是指，在合理的医学判断范围内，适于与人和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激作用、过敏反应、或其它问题或并发症、具有合理的受益／危险比例的化合物、材料、组合物、和／或剂型。

本说明书所用术语“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过形成酸或碱加成盐将母化合物修饰。可药用盐的实例包括但不限于，碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括，用例如非毒性无机酸或有机酸形成的母化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这些常规非毒性盐包括用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸制得盐；和用有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2—乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、和羟乙磺酸制得的盐。

本发明可药用盐可用含有碱性或酸性部分的母化合物通过常规化学方法合成制得。这些盐一般可通过将游离酸或游离碱形式的本发明化合物与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制得；一般情况下，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p．1418中列出一系列合适的盐，该文献引入本发明以作参考。

因为已知前药能增强药物的很多可取性能(例如溶解度、生物可利用度、制造性等)，所以，可将本发明化合物以其前药形式递送。因此，本发明包括所要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。“前药”包括，当把其对哺乳动物个体给药时，在体内能释放出本发明活性母药物的任一共价键结合的载体。本发明前药是通过将化合物中存在的官能团以下述方式修饰而制得的：即该修饰物在常规使用中或在体内能裂解成母化合物。前药包括其中的羟基、氨基、或巯基与满足下述条件的任意基团键合的本发明化合物：当该本发明前药对哺乳动物个体给药时，其裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、或游离巯基。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中的醇和氨官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。

“稳定的化合物”和“稳定结构”是指，能足够稳定地以适用纯度从反应混合物中分离出、并配制成有效治疗剂的化合物。

“被取代的”是指，在使用“被取代的”的表达所指的原子上，有一个或多个氢原子被选自指定基团的取代基替代，条件是，不能超过该指定原子的正常化合价，并且取代后能产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，=0)时，则该原子上有两个氢被替代。

“治疗有效量”包括，在宿主中能有效地抑制HIV感染或治疗HIV感染症状的本发明化合物的量或化合物组合的量。化合物组合优选是协同组合。协同作用，例如Chou和Talalay在《酶调控进展》(Adv．EnzymeRegul．)，22：27—55(1984)中所描述的协同作用是表示，当化合物联合给药时，这些化合物的作用(在这种情况下是抑制HIV复制)比它们单独给药时的作用的加和要大。与单个组分相比，协同作用可以是降低细胞毒性、增加抗病毒作用、或组合的其它一些有利作用。

本发明化合物的“治疗有效量”是指，在宿主中能有效地拮抗异常水平的CRF或治疗情感性障碍、焦虑症或抑郁症的症状的量。

合成

本发明双环稠合嘧啶和吡啶可通过其中一个下述反应方案(反应方案1—15)制得。

其中X和Y是N、Z是NR³、且

的式(Ⅰ)化合物可如反应方案1所示制得。

反应方案1

可用发烟硝酸将4，6—二羟基嘧啶(Ⅲ)硝化，然后通过三氯氧化磷的作用、任选地借助于催化剂例如二烷基苯胺将其转化成中间体(Ⅳ)(参见：Brown，D．J．等人的《化学会志》(J．Chem，Soc．)，1954，3832)。式(Ⅴ)嘧啶上的氨基可由相应的硝基化合物(Ⅳ)通过用还原剂例如但不限于连二硫酸钠、铁或锌处理或者通过催化氢化而制得(参见：Larock，R．C．《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCHPublishers，New York，1989，411)。与式—Ar—L—NH—(ⅩⅤ)的反应可用于生成式(Ⅵ)化合物。可促进该转化的条件包括，任选地在质子酸或非质子性酸、或碱例如碱金属氢化物、三烷基胺、或碱金属碳酸盐、或碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物存在下，其中碱金属可以是钠、锂或钾。这些反应可以不使用溶剂、或者任选地在溶剂例如但不限于环醚如四氢呋喃、二烷基甲酰胺、乙二醇、2—乙氧基乙醇、卤化碳、链烷腈、或烷基醇存在下、在室温或高达所用溶剂的沸点的高温下进行。为了制备多种式(Ⅵ)化合物，有机合成领域的技术人员将轻易地知道这些转化的最佳组合。采取类似于(Ⅴ)转化成(Ⅵ)所用的反应条件，用伯胺处理式(Ⅵ)化合物可获得中间体(Ⅶ)。通过在酸存在下、在含有或不含有有机共溶剂例如卤化碳或环醚的水中用碱金属亚硝酸盐将式(Ⅶ)二氨基化合物重氮化和环化，可容易地获得环化产物式(Ⅰ)三唑并嘧啶。或者，其中X和Y是N、且Z是NR³的本发明式(Ⅰ)化合物可如反应方案2所示制得：

反应方案2用伯胺处理式(Ⅴ)化合物可获得二氨基取代的嘧啶(Ⅷ)。促进该转化的条件在前面将(Ⅵ)转化成(Ⅶ)的反应中详细描述过。然后，按照在反应方案1中将(Ⅶ)转化成(Ⅰ)时所描述的反应条件，可容易地获得环化产物式(Ⅷ)三唑并嘧啶。然后，采用将(Ⅴ)转化成(Ⅵ)时所描述的条件，通过加入—Ar—L—NH—可将离去基团例如但不限于卤素替换，以获得式(Ⅰ)化合物。

还可以通过另一途径(反应方案3)来制备式(Ⅵ)化合物，包括加入—Ar—L—NH—到(Ⅳ)以获得式(Ⅺ)化合物。

反应方案3在类似于反应方案1中将(Ⅳ)转化成(Ⅴ)时所描述的条件下，可将(Ⅵ)中的硝基还原以获得式(Ⅵ)化合物。或者，如反应方案3所示，将—Ar—L—NH—加到式(Ⅳ)化合物中可在原位生成嘧啶酮(Ⅹ)。例如，在溶剂例如(但不限于)二烷基亚砜、二烷基甲酰胺、和烷基醇存在下，用1当量的—Ar—L—NH—处理式(Ⅳ)二氯嘧啶可容易地生成嘧啶酮(Ⅹ)。通过三氯氧化磷的作用、任选地借助于催化剂例如二烷基苯胺、使用或不使用惰性溶剂，可将式(Ⅹ)化合物转化成式(Ⅺ)化合物。在反应方案1所述的条件下，可将式(Ⅺ)化合物还原以生成(Ⅵ)。如前面反应方案1所示，用式(Ⅵ)化合物合成式(Ⅰ)结构物。

反应方案4概述了制备本发明稠合的三唑并嘧啶型化合物的另一途径。

反应方案4在或不在碱例如碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物存在下、在惰性溶剂例如二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺中、在0—200℃温度下，用芳基磺酸酐、芳基磺酰氯、烷基磺酸酐或烷基磺酰氯处理4，6—二羟基—5—硝基嘧啶可获得式(Ⅻ)中间体。用伯胺处理式(Ⅻ)化合物可获得氨基硝基嘧啶(ⅩⅢ)。用—Ar—L—NH—处理(ⅩⅢ)可获得式(ⅩⅣ)化合物。使用反应方案1中将(Ⅳ)转化成(Ⅴ)时所描述的试剂，可将式(ⅩⅣ)化合物还原成氨基衍生物(ⅩⅤ)。通过如反应方案1所述的重氮化和环化，可将中间体(ⅩⅤ)转化成(Ⅰ)(X和Y是N；Z是NR³)。

其中X是N、Y是CR²、且Z是NR³的式(Ⅰ)的稠合的咪唑并嘧啶可如反应方案5所示制得。

反应方案5

在或不在酸(例如HOAc、HCl、H₂SO₄)存在下、在或不在有机助溶剂例如烷基醇、环醚、或芳香溶剂存在下、在0—20O℃温度下，用酰化剂例如但不限于烷基酸酐、卤代烷基酸酐、烷基酰胺、卤代烷基酰胺、原酸三烷基酯R²(OR)₃(其中R是C₁—C₄烷基)、亚氨酸酯、胍、溴化氰、R²COOH、脲或硫脲处理(ⅤⅢ)，可获得式(ⅩⅥ)化合物。用—Ar—L—NH—处理(ⅩⅥ)可获得咪唑并嘧啶(I，其中X是N、Y是CR²、Z是NR³)。

本发明三唑并吡啶的合成方法如反应方案6所示。

反应方案6

通过三氯氧化磷的作用、任选地借助于催化剂例如二烷基苯胺可将(ⅩⅦ)中的4—羟基转化成氯(参见：Brown，D．J．等人的《化学会志》(J．Chem．Soc．)，1954，3832)，以获得式(ⅩⅤⅢ)化合物。将伯胺加到化合物(ⅩⅤⅢ)中可生成烷基氨基硝基吡啶(ⅩⅨ)。采用反应方案1中将(Ⅳ)转化成(Ⅴ)时所使用的条件，可将(ⅩⅨ)中的硝基还原，以获得(ⅩⅩ)。采用反应方案1中将(Ⅵ)转化成(Ⅶ)时所描述的条件，将(ⅩⅩ)重氮化和环化可获得氯三唑并吡啶(ⅩⅪ)。然后，通过加入—Ar—L—NH—可将该氯取代基替换，以获得式(Ⅰ)化合物。

采用反应方案5中将(ⅤⅢ)转化成(ⅩⅥ)时所描述的条件，用化合物(ⅩⅩ)可制得本发明咪唑并吡啶。采取反应方案1中所描述的条件，用—Ar—L—NH—处理化合物(ⅩⅫ)可获得式Ⅰ化合物。

或者，可如反应方案7所示来合成三唑并吡啶和咪唑并吡啶。在适当有机溶剂中，用脂肪胺或芳香胺处理式(ⅩⅦ)化合物可获得相应的铵盐，在25—120℃温度下用POCl₃处理该铵盐可获得式(ⅩⅩⅢ)化合物，其中所述有机溶剂包括但不限于，烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，链烷酸烷基酯例如乙酸乙酯，链烷腈例如乙腈，二烷基甲酰胺例如DMF。在25—120℃温度下、在有机溶剂中用适当伯胺处理式(ⅩⅩⅢ)化合物可获得(ⅩⅩⅣ)，其中所述有机溶剂包括但不限于，烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，链烷酸烷基酯例如乙酸乙酯，链烷腈例如乙腈，二烷基甲酰胺例如DMF，二烷基亚砜。通过在25—120℃温度下用POCl₃处理，可将(ⅩⅩⅣ)转化成(ⅩⅨ)。

反应方案7

在25—200℃温度下，使用或不使用溶剂将式(ⅩⅨ)化合物与—Ar—L—NH—偶合，以生成产物(ⅩⅩⅤ)。在各种还原条件下，例如在反应方案1中将(Ⅳ)转化成(Ⅴ)时所采用的条件下，通过将硝基还原可把(ⅩⅩⅤ)转化成中间体(ⅩⅩⅥ)。按照反应方案1中将(Ⅶ)转化成(Ⅰ)时所描述的条件进行最终的环化过程。在各种还原条件下，例如在反应方案1中将(Ⅳ)转化成(Ⅴ)时所采用的条件下，通过将硝基还原可把式(ⅩⅨ)化合物转化成中间体(ⅩⅩ)。按照反应方案1中将(Ⅶ)转化成(Ⅰ)时所描述的条件，将(ⅩⅩ)重氮化和环化可获得氯三唑并吡啶(ⅩⅪ)。然后，在碱存在下、在惰性溶剂中，通过加入—Ar—L—NH—可将氯取代基置换。碱包括但不限于碱金属的醇盐、碱金属氢化物、三烷基胺、吡啶、4—二甲基氨基吡啶、碱金属二烷基氨化物、或碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物。惰性溶剂包括但不限于卤化碳、链烷腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、环醚例如四氢呋喃或二氧六环、或烷基醇。该加入可在酸例如但不限于HCl、H₂SO₄、AcOH、甲磺酸、对甲苯磺酸存在下、在惰性溶剂例如甲苯、二甲苯中、在0—200℃温度下进行，以获得产物Ⅰ。在加热条件下、不使用溶剂、或在高沸点溶剂存在下，该相同转化可能会受影响。

可如反应方案6所述，用式(ⅩⅫ)中间体合成咪唑并吡啶。

通式化合物(I，Q是Ⅰb)可依据反应方案8所示方法制得。

反应方案8

在—78—200℃反应温度下、在或不在碱存在下、在惰性溶剂中，通过用酰化剂处理，可将式(ⅤⅢ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅢ)中间体转化成式(ⅩⅩⅦ)化合物。酰化剂包括但不限于光气、硫光气、双光气、三光气、羰基二咪唑、硫代羰基二咪唑、碳酸二烷基酯(例如碳酸二乙酯)、或R^aR^bN(C=G)OR^c(其中G是O、S；R^a、R^b、和R^c独立地为C₁—C₈烷基)。碱包括但不限于碱金属的醇盐、碱金属氢化物、三烷基胺、吡啶、4—二甲基氨基吡啶、碱金属二烷基氨化物、或碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物。惰性溶剂包括但不限于卤化碳、链烷腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、环醚例如四氢呋喃或二氧六环、或烷基醇。采用反应方案1中将化合物(Ⅴ)转化成(Ⅵ)时所描述的条件，通过与—Ar—L—NH—反应，可将式(ⅩⅩⅦ)中间体转化成式(ⅩⅩⅧ)化合物(式(Ⅰ)，其中Q是Ⅰb，且R¹³是H)。在或不在碱存在下、在惰性溶剂中，通过用R¹³L(其中L是离去基团例如卤素、链烷磺酸酯或芳基磺酸酯)处理，可将式(ⅩⅩⅧ)化合物转化成式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅰb)。碱包括但不限于碱金属的醇盐、碱金属氢化物、三烷基胺、吡啶、4—二甲基氨基吡啶、碱金属二烷基氨化物、或碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物。惰性溶剂包括但不限于卤化碳、链烷腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、环醚例如四氢呋喃或二氧六环、或烷基醇。

在或不在碱存在下、在惰性溶剂中，通过与R¹³L(其中L是离去基团例如卤素、链烷磺酸酯或芳基磺酸酯)反应，可由式(ⅩⅩⅦ)化合物制得式(ⅩⅩⅨ)化合物。所用碱和惰性溶剂可与上面用(ⅩⅩⅧ)制备式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅰb)时所列出的碱和有机溶剂相同。采用反应方案1中将化合物(Ⅴ)转化成(Ⅵ)时所描述的条件，式(ⅩⅩⅨ)中间体可与—Ar—L—NH—反应，以获得式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅰb)。或者，在类似于将(Ⅷ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅢ)转化成(ⅩⅩⅦ)时可以采用的条件下，式(Ⅶ)和(ⅩⅩⅥ)中间体可转化成式(ⅩⅩⅧ)化合物。

如反应方案9所示，将式(ⅩⅩⅣ)4—烷基氨基—3—硝基吡啶酮与还原剂例如Na₂S₂O₄反应，可获得相应的式(ⅩⅩⅩ)4—氨基—3—氨基吡啶酮。可在各种本领域技术人员已知的还原条件，例如催化氢化、金属还原反应(Fe、Sn、Zn)、氢化物反应(NaBH₄、LiAlH₄)等下进行该转化。在酸性条件下，通过用碱金属亚硝酸盐例如NaNO₂处理，该4—氨基—3—氨基吡啶酮可转化成式(ⅩⅩⅪ)三唑并吡啶酮。通过用卤化剂例如POCl₃、PBr₃、POBr₃处理，所得三唑并吡啶酮可转化成相应的式(ⅩⅩⅫ)卤代三唑并吡啶(X是Cl或Br)。或者，X可以是，在碱存在下、用三氟乙酸酐、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯处理该三唑并吡啶酮所生成的适当离去基团。在酸性、碱性或热催化条件下(反应方案7中描述的条件)，该三唑并吡啶可与—Ar—L—NH—偶合，生成式Ⅰ化合物。

反应方案9

可通过反应方案10中描述的反应将芳香环上的R⁵取代基进一步修饰。

反应方案10

在非质子传递溶剂中、在低温下，用烷基锂如正丁基锂处理式(Ⅰ)的二溴代类似物(ⅩⅩⅩⅢ)(其中X是CH，Y是N，L是CH₂—CH₂)以进行Br／Li交换。该芳基锂中间体进一步与亲电试剂反应，生成7—取代的类似物(ⅩⅩⅩⅣ)。或者，在钯催化剂存在下，该二氢吲哚的5—溴取代基可与各种乙烯基三烷基锡、乙烯基硼酸试剂、或硫醇盐进行选择性反应，以生成式(ⅩⅩⅩⅤ)5—取代的类似物。这些类似物可以进一步与烷基锂、然后与亲电试剂反应，以生成式(ⅩⅩⅩⅧ)类似物。通过在铜(Ⅰ)盐的催化下用MeONa／MeOH在DMF中处理，式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物可转化成7—甲氧基类似物(ⅩⅩⅩⅥ)。采用将(ⅩⅩⅩⅤ)转化成(ⅩⅩⅩⅧ)时所描述的条件，可将这些类似物的5—溴取代基进一步反应。在所有情况下，采用在化学文献中描述的已知方法，可将该二氢吲哚环脱氢，以生成相应的吲哚类似物。

可如反应方案11所述来合成式Ⅰ化合物。

反应方案11

在碱、酸或热催化作用下，将具有邻位—Br、—I、或—OSO₂CF₃的适当取代的苯胺与式(ⅩⅩⅫ)三唑并吡啶偶合，以生成式(ⅩⅩⅩⅣ)偶合产物。在非质子传递溶剂中，通过用碱例如NaH处理，可将(ⅩⅩⅩⅣ)的中心氮烯丙基化，以生成(ⅩⅩⅩⅤ)。(ⅩⅩⅩⅤ)又可被钯催化环合(参见：Larock，R．C等人的，《四面体通讯》(Tetrahedron Let．)，1987，44，5291)，以生成式(Ⅰ)化合物(其中L是—CH=CR—)。

或者，通过反应方案12所述转化，可获得其它式(Ⅰ)类似物。

使用合适的钯催化剂，将式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物与适当取代的乙炔反应(参见：Heck，R．F．等人的《化学研究协会》(Acc．Chem．Res．)，1979，12，146)可获得相应的式(ⅩⅩⅩⅥ)的乙炔芳族化合物。根据乙炔上最初取代基的不同，式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物可转化成2—烷基吲哚类似物(式Ⅰ，其中L是—CR=CH—)、或者二氢吲哚酮(式Ⅰ，其中L是—CO—CH₂—)。

反应方案12

反应方案13描述了引入不同侧链的另一方法：

反应方案13

苄基三唑并吡啶或苄基三唑并嘧啶(ⅩⅩⅩⅦ)可通过其中一个前述反应方案所示反应路线合成。通过强酸或路易斯酸如AlCl₃的作用将苄基裂解掉，用下述方法将所得的式(ⅩⅩⅩⅧ)体系烷基化：用强碱处理、然后用亲电试剂处理，或者采用Katrinsky，A．R．在《综合杂环化学，杂环化合物的结构、合成反应和应用以及综合杂环化学Ⅱ：此文献的评论，1982—1995：杂环化合物的结构、合成反应和应用》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry the Structure，Reactions Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds and Comprehensive HeterocyclicChemistry Ⅱ：a review of the literature，1982—1995：theStructure，ReactionS Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds)中描述的将官能团引入三唑上的方法。可以以类似方式合成吡唑并、咪唑并、和吲哚并类似物。采用在上述参考文献中描述的方法可合成其它杂环连接物。

本发明的其它环系可依据反应方案14来合成：

反应方案14

式(ⅩⅩⅩⅨ)氰基化合物可与肼缩合，生成式(ⅩL)化合物。式(ⅩL)化合物可以与脒缩合，然后在碱存在下用碳酸酯环化，以生成式(ⅩLⅠ)化合物。式(ⅩLⅠ)化合物可以转化成氯化物(ⅩLⅡ)，并进一步与化合物—Ar—L—NH—偶合，生成式(ⅩLⅢ)或(ⅩLⅣ)化合物(取决于式(ⅩⅩⅪⅩ)原料化合物的结构)。

本发明的另一环系可如反应方案15所示来合成。

反应方案15

通过原酸三乙酯的作用，可将已知的式(ⅩLⅤ)吡嗪(参见：Huynh—Dinh等人的《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)1979，44，1028)转化成式(ⅩLⅥ)稠合环系。式(ⅩLⅥ)化合物可以与化合物—Ar—L—NH—偶合，以生成式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅱc)。

依据下面反应方案17所示的反应路线，可容易地合成本发明吡唑并嘧啶(LⅠ)。

反应方案17式(ⅩⅩⅩⅫ)烷基肼可这样轻易制得：将酮(ⅩⅩⅩⅨ)与乙酰基肼或肼基甲酸叔丁酯(ⅩⅩⅩⅩ)反应以获得腙(ⅩⅩⅩⅪ)，通过催化氢化或通过用硼烷处理，可容易地将腙(ⅩⅩⅩⅪ)还原，以获得(ⅩⅩⅩⅫ)。在酸的水溶液存在下，ⅩⅩⅩⅫ可容易地转化成ⅩⅩⅩⅩⅢ(参见：N．I Ghali等人的《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)1981，46，5413—14和Boissier等人的法国专利M4306，1966)。或者，在碱存在下、使用羟基氨基—O—磺酸可由胺(ⅩⅩⅩⅩⅣ)容易地制得烷基肼(ⅩⅩⅩⅢ)(参见：Gever等人的《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)1949，14，813)。在碱例如烷基胺存在下、在醇介质中，用次乙基丙二腈(ⅩⅩⅩⅩⅤ)处理化合物(ⅩⅩⅩⅩⅢ)，以获得吡唑衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅥ)。用酸例如硫酸可容易地将该吡唑衍生物中的腈基水解，以生成吡唑甲酰胺衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅦ)。或者，在碱存在下、在溶剂如醇中，通过将(ⅩⅩⅩⅩⅢ)与(ⅩⅩⅩⅩⅧ)反应可制得吡唑甲酰胺(ⅩⅩⅩⅩⅦ)。在碱例如碱金属醇化物存在下、在回流的醇中，通过用酯处理可获得式(ⅩⅩⅩⅩⅨ)吡唑并嘧啶酮(例如，参见：Miyashita等人的《杂环》(Heterocycle)，1996，42(2)，691)。采用常规的有机基团转化法，可将吡唑并嘧啶(ⅩⅩⅩⅩⅨ)上的羟基转化成离去基团Y(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤素)，以获得式(L)化合物。在高温下、不使用溶剂，或者在碱存在下、在溶剂例如IHF、烷基醚或二烷基甲酰胺中，用—Ar—L—NH—处理式(L)化合物，可容易地将其转化成本发明(LⅠ)化合物。

其它环系可通过在EP 0778277 A1、WO 9413677和WO 9413696中描述的方法合成。

用下述实施例来更详细地描述本发明。提供实施本发明的最佳方式的这些实施例只是为了举例说明，而不是为了限制本发明。

可依据合成反应方案1—14制得的化合物列在下述表1—3中。

表14—(2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶和嘧啶

Ex． No．X R₃ R R′ mp1 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Br Br 136—1382(S)—CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Br Br 125—1273 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Br 168—1704 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br OCH₃ 138—1405(S)—CH CH(CH₂OCH₃)C2H₄OCH₃ Br OCH₃ 129—1316 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Me 147—1507 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Br CHO 124—1268 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Br CH₂OH 142—1449 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Br CH₂OCH₃ 120—12210 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Cl 163—16511 CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCH₃ OCH₃ 109—11112 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Br Cl13 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ OCH₃ Cl14 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Et Cl15 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Me Cl16 CH CH(CH₂OCH₃)C₂H₄OCH₃ Cl Cl17 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Cl18 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Me Cl19 CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCH₃ Cl 137—14020 CH CH(Et)CH₂OCH₃ CN Cl21 CH CH(Et)CH₂OCH₃ SCH₃ Cl22 CH CH(Et)CH₂OCH₃ SO₂CH₃ Cl 23 CH CH(C₂H₄OMe)₂ Cl Cl 119—12024 CH CH(C₂H₄OMe)₂ Br Br 117—11825 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Cl 140—14226 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Me Cl27 CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCH₃ Cl28 CH CH(Et)CH₂OCH₃ CN Cl29 CH CH(Et)CH₂OCH₃ SMe Cl30 CH CH(Et)CH₂OCH₃ SO₂CH₃ Cl31 CH CH(Et)₂ Cl Cl 168—17132 CH CH(Et)₂ Br Cl 168—17133 CH CH(Et)₂ OCH₃ Cl 152—15334 CH CH(Et)₂ CN Cl 204—20635 CH CH(Et)₂ SCH₃ Cl 129—13136 CH CH(Et)₂ SO₂CH₃ Cl37 CH CH(Et)₂ Br Br 183—18638 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Me39 CH CH₂Ph Br Br 189—19140 CH CH₂Ph Cl Cl 205—20641 CH nBu Cl Cl a42 CH iPr Cl Cl43 CH CH(Et)Me Cl Cl44 CH CH₂iPr Cl Cl 210—21345 CH nC₅H₁₁ Cl Cl 166—16746 CH CH(cPr)₂ Cl Cl 233—23647 CH CH(nPr)₂ Cl Cl 157—15948 N CH(Et)CH₂OCH₃ Br Br 215—21749 N CH(Et)₂ Cl Cl 220—22150 N CH(Et)₂ Me Cl51 N CH(Et)₂ OCH₃ Cl 202—20452 N CH(Et)₂ CN Cl53 N CH(Et)₂ SMe Cl54 N CH(Et)₂ SO₂Me Cl55 CH CH(Et)₂ COCH₃ Cl 212—21456 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Br 151—15357(R) CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Cl 158—16058(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Cl 159—16259(R) CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCH₃ Cl 150—15260(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCH₃ Cl 149—15161 CH CH(Et)C₂H₄OMe Et Cl oil63 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br CF₃ 194—19664(R) CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCF₃ Cl 74—7665(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ OCF₃ Cl 74—7666(R) CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl OCF₃ 149—15167(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl OCF₃ 150—15168 CH CH(Et)CH₂CN Cl Cl 194—19669 N CH(Et)nPr Cl Cl 213—21570 N CH(CH₃)nPr Cl Cl 165—16771 N CH(nPr)₂ Cl Cl 209—21272 N CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Cl 204—20673 N CH(Et)npr OCH₃ Cl 213—21574 N CH(Et)CH₂OCH₃ OCH₃ Cl 162—16375 CH CH(Et)C₂H₄OCH₃ OCH₃ Cl 131—13276 CH CH(Et)CH₂CPr Cl Cl 151—15277 CH CH(Et)₂ OCH₃ CH₃ 148—14978 CH CH(Et)CH₂CPr OCH₃ Cl 90—9279 CH CH(CH₂OCH₃)CH₂CPr Cl Cl 138—14080 CH CH(CH₂OCH₃)CH₂CPr OCH₃ Cl 107—10981 CH CH(Et)₂ Cl Br 166—16782 CH CH(Et)₂ Cl OCH₃ 152—15483 CH CH(CH₃)Et Cl Cl 158—16084 CH CH(CH₃)nPr Cl Cl 177—17985 CH CH(Et)₂ Br H 161—16386 CH CH(Et)CO₂CH₃ Cl Cl 217—21887 (R)CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Cl 161—16488(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Cl 161—16489(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ Et Cl 115—11690(S) CH CH(Et)CH₂OCH₃ CH₃ Cl 166—16991 CH CH(CH₃)CPr Cl Cl 170—17292 CH CH(CH₃)CPr OCH₃ Cl 137—14193 CH CH(Et)nPr Cl Cl 153—15694 CH CH(Et)nPr OCH₃ Cl 122—12595 CH CH(CH₃)Et OCH₃ Cl 102—10596 CH CH(Et)CH₂(1，2，4—三唑) Cl Cl 199—20297 CH CH(CH₃)npr OCH₃ Cl 158—16198 CH CH(Et)CH₂Oallyl Cl Cl 11—2—11499 CH CH(Et)CH₂Oallyl OCH₃ Cl 无定形100 CH CH(Et)CH₂Obenzyl Cl Cl 108—109101 CH CH(Et)CH₂OH Cl Cl 175—178102 CH CH(Et)CH₂(1，2，3，5—三唑) Cl Cl 203—206103 CH CH(Et)CH₂OEt Cl Cl 133—135104 CH CH(Et)CH₂OcPr Cl Cl 113—115表2

4—(1—H—吲哚—1—基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶和嘧啶

Ex．No．X R₃ R R′ mp15l CH CH(Et)CH₂OMe Br OMe152 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Me153 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Cl154 CH CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeBr Cl155 CH CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeOMe Cl156 CH CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCl Cl157 CH CH(Et)₂ Cl Cl158 CH CH(Et)₂ Me Cl159 CH CH(Et)₂ OMe Cl160 CH CH(Et)₂ CN Cl161 CH CH(Et)₂ SMe Cl162 CH CH(Et)₂ SO₂Me Cl163 CH CH(C₂H₄OMe)₂ Cl Cl164 CH CH(C₂H₄OMe)₂ Me Cl165 CH CH(Et)C₂H₄OMe Cl Cl166 CH CH(Et)C₂H₄OMe Me Cl167 CH CH(Et)C₂H₄OMe OMe Cl168 CH CH(Et)C₂H₄OMe CN Cl169 CH CH(Et)C₂H₄OMe SMe Cl170 CH CH(Et)C₂H₄OMe SO₂Me Cl171 CH CH(Et)₂ Cl Cl172 CH CH(Et)₂ Me Cl173 CH CH(Et)₂ OMe Cl174 CH CH(Et)₂ CN Cl175 CH CH(Et)₂ SMe Cl176 CH CH(Et)₂ SO₂Me Cl177 CH CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe Me Me178 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Cl Me179 N CH(Et)CH₂OCH₃ Br Br180 CH CH(Et)₂ Cl Cl181 CH CH(Et)₂ Me Cl182 CH CH(Et)₂ OMe Cl183 CH CH(Et)₂ CN Cl184 CH CH(Et)₂ SMe Cl185 CH CH(Et)₂ SO₂MeCl186 CH CH(Et)CH₂OCH₃ Br Br 无定形表31，2，3，4—四氢—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基和嘧啶—4—基喹啉

Ex． No．x R₃ R R′ Y mp286 CH CH(Et)CH₂OMe Me H CH₂ 126—128287 CH CH(Et)CH₂OMe Me Br CH₂ 111—113288 CH CH(Et)CH₂OMe Me Cl CH₂ 110—112289 CH CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe Me Cl CH₂ 10—7—109290 CH CH(Et)CH₂OMe Me Br O 105—107291 CH CH(Et)₂ Me Cl292 CH CH(Et)₂ Me Cl

实施例400的化合物以及表4中所示其它化合物是依据反应方案17的合成路线制得的，并且反应条件描述在实施例400中。

表4

Ex．No． R₁ R₂ R₃ X mp(℃)400 CH(Et)₂ Br Br Me 190—191401 CH(Et)₂ Cl Cl Me 164—166402 CH(Et)C CH Cl Cl Me 82—84403 CH(Et)₂ Br Br H 191—192404 CH(Et)₂ Cl Cl H 180—181405 CH(Me){(CH₂)₂—Me} Cl Cl Me 131—132406 CH(Me){(CH₂)₂—Me} Cl Br Me 138—140407 CH(Me){(CH₂)₂—Me} Br Br Me 147—149408 CH(Me){(CH₂)₂—Me} H OMe Me 133—135409 CH(Me){(CH₂)₂—Me} Cl OMe Me 115—117410 CH(Et)₂ Cl OMe Me 162—16411 CH(Me){(CH₂)₂—Me} H Cl Me 103—105412 CH(Me){(CH₂)₃—OMe}Cl Cl Me 油413 CH(Me){(CH₂)₂—Me} H Br Me 107—109414 苄基 Cl Cl Me 145—146

实施例1制备(S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

步骤A：在0℃，将L—天冬氨酸二甲酯盐酸盐(5g，25．3mmol)和三苯基甲基氯(7．65g，27．5mmol)悬浮在无水CH₃CN(50ml)中。向其中滴加Et₃N(4．5ml，32．3mmol)，然后加入N—甲基吗啉(2．5ml，27．5mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时，在25℃搅拌30分钟。然后将该混合物在EtOAc(200ml)和水(50ml)之间分配，把该有机萃取液依次用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。由NMR分析表明，所得产物是N—三苯基甲基天冬氨酸二乙酯(＞90％)。

NMR(CDCl₃)δ 7．16—7．51(m，15 H)，3．68(s，3H)，3．66—3．74(m，1H)，3．26(s，3H)，2．93(d，1H，J=9．9Hz)，2．63—2．69(dd，1H，J₁=14．6，J₂=5．1 Hz)，2．48—2．55(dd，1H，J₁=14．6 Hz，J₂=7 Hz)．

步骤B：将(S)—N—三苯基甲基天冬氨酸二乙酯(约25mmol)溶于无水THF(150ml)，并冷却至0℃。向其中滴加LiAlH₄在THF中的1M溶液(50ml，50mmol)，将该反应混合物搅拌2小时，并将其温度升至25℃。然后将反应混合物冷却，并用水(5ml)和1N的NaOH水溶液(4ml)中止反应，用乙醚(200ml)稀释，滤除沉淀出的固体。将滤液真空浓缩，得到了产物，2—N—三苯基氨基—l，4—丁二醇(由NMR分析表明，＞90％)。

NMR(CDCl₃)δ7.17—7.57 (m，15H)，3.68—3.77 (m，1H)，3.56—3.63 (m，1H)，3.19 (d，1H，J=8.8 Hz)，2.76—2.86(m，2N)，2.2—2.7(br，3H)，1.54—1.63 (m，1H)，1.36—1.54(m，1H)。

步骤C：在0℃，将溶于无水THF(50mL)的(S)—2—N—三苯基氨基—1，4—丁二醇(约25mol)加到NaH(60％在油中)(2．34 g，58．5mmol)的无水THF(50ml)悬浮液中，将混合物在9℃搅拌30分钟，在25℃搅拌1小时。然后将该混合物在冰浴中冷却，并滴加CH₃I(3．6ml，58．5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，在25℃搅拌2小时，用水将过量的NaH淬灭，并将THF汽提出。把所得残余物在EtOAc(200ml)和水(50ml)之间分配，将该有机萃取液依次用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。由NMR分析表明，所得产物是2—N—三苯基氨基—1，4—二甲氧基丁烷(＞90％)。

NMR(CDCl₃)δ7．15—7．59(m，15H)，3．3 4—3．41(m，1H)，3．22—3．30(m，1H)，3．24(s，3H)，3．03(s，3H)，2．86(dd，1H，J₁=9．5 Hz，J₂=3．3 Hz)，2．65—2．75(m，1H)，2．4—2．46(br，1H)，2．30—2．35(m，1H)，2．57—2．8(m，2H)。

步骤D：将(S)—2—N—三苯基氨基—1，4—二甲氧基丁烷(约25mmol)溶于CH₂Cl₂(100ml)和甲醇(50ml)的混合物中，滴加1M的HCl乙醚溶液(50ml)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，把溶剂汽提出，将所得残余物用1∶1的乙醚／己烷洗涤(3×50ml)。把剩余的油状物2—氨基—1，4—二甲氧基丁烷盐酸盐真空干燥(3．87g，88％)。

NMR(CDCl₃)δ 8．2—8．5(br，3H)，3．5—3．7(m，5H)，3．41(s，3H)，3．36(s，3H)，2．05—2．2 (m，1H)，1．90—2．01(m，1H)。

步骤E：4—氯—6—甲基—3—硝基吡啶酮：在MeOH(50ml)中，用环己胺(2．8ml，24．46mmol)处理4—羟基—6—甲基—3—硝基吡啶酮(4．0 g，23．52mmol)直至其全部溶解。将甲醇真空汽提出去，把所得盐干燥，并在25℃用POCl₃(30ml)处理30小时。然后将该反应混合物倒入冰／水(400ml)中，用EtOAc萃取(2×200ml)。合并EtOAc萃取液，依次用水(100ml)、1N的NaOH水溶液(20ml)、水(100ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物用20％的EtOAc／己烷(2×30ml)洗涤，获得了该产物(2．9g)。

步骤F：(S)—6—甲基—3—硝基—4—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基氨基)吡啶酮：将1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙胺(4．19g，22．3mmol)和4—氯—6—甲基—3—硝基吡啶酮(3．87g，22．3mmol)在CH₃CN(70ml)中混合，加入二异丙基乙胺(9．4ml，53．6mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，加热回流搅拌2．5小时。将溶剂汽提出，把所得残余物溶于CH₂Cl₂(150ml)中，用水(80ml)洗涤该CH₂Cl₂溶液。用CH₂Cl₂(50ml)萃取水，合并有机萃取液，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物用EtOAc结晶并用40％的EtOAc／己烷洗涤，获得了该产物(4．8g，75％)。

NMR(DMSO)δ 9．13(d，1H，J=8．8 Hz)，5．9(s，1H)，3．92—4．02(m，1H)，3．20—3．25(m，2H)，3．28—3．4(m，2H)，3．25(s，3H)，3．18(s，3H)，2．09(s，3H)，1．65—1．90(m，2H)。

步骤G：(S)—2—氯—6—甲基—3—硝基—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)吡啶—4—胺：将4—[3—(1，4—二甲氧基丁基)氨基]—6—甲基—3—硝基吡啶酮(4．8g，16．82mmol)溶于POCl₃(50ml)，在25℃搅拌40小时。然后将该反应混合物倒入冰／水(500ml)中，放置以反应，加入EtOAc(150ml)后，用NaHCO₃固体中和，用EtOAc萃取(2×300ml)。将EtOAc萃取液干燥(MgSO₄)，并真空汽提，获得了该产物。

NMR(CDCl₃)δ7．08(d，1H，J=7．7，Hz)，6．65(s，1H)，3．85—3．95(m，1H)，3．30—3．50(m，4H)，3．38(s，3H)，3．33(s，3H)，2．43(s，3H)，1，80—2．02(m，2H)。

步骤H：(S)—3—氨基—2—氯—4—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)—6—甲基吡啶—4—胺：在冰醋酸(10ml)存在下，将2—氯—6—甲基—3—硝基—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)吡啶—4—胺(约16．8mmol)与铁粉(10g)在甲醇(120ml)中加热回流2小时。然后通过硅藻土将铁滤出，用甲醇(80ml)洗涤硅藻土，将滤液真空汽提。把所得残余物溶于10％的盐酸(120ml)，加入EtOAc(160ml)。用NaHCO₃固体把该混合物中和，用EtOAc(2×100ml)萃取水层。合并有机萃取液，用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO₄)，并真空汽提(4．1g)。

NMR(CDCl₃)δ6．4(s，1H)，5．2—5．35(br s，1H)，3．70—3．80(m，1H)，3．2—3．8(m，6H)，3．38(s，3H)，3．33(s，3H)，2．42(s，3H)，1．8—2．0(m，2H)。

步骤I：(S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶：将3—氨基—2—氯—6—甲基—4—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)吡啶—4—胺(4．1g，14．98mmol)溶于CH₂Cl₂(40ml)和50％乙酸(40ml)的混合物中，在冰浴中冷却至0℃。向其中滴加NaNO₂(1．84g，26．86mmol)的水(10ml)溶液，将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，在25℃搅拌1．5小时。然后用NaHCO₃固体将乙酸中和，加入水(80ml)。用EtOAc(2×100ml)萃取该混合物，合并有机萃取液，用盐水(50ml)洗涤，干燥并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(洗脱液为40％EtOAc／己烷)，获得了该产物(4．05g，8步总收率为56％)。

NMR(CDCl₃)δ 7．25(s，1H)，5．04—5．13(m，1H)，3．98(dd，1H，J₁=9．9 Hz，J₂=8．4 Hz)，3．84(dd，1H，J₁=10．2Hz，J₂=4．4Hz)，3．39(dt，1H，J₁=9．9 Hz，J₂=4．8 Hz)，3．25(s，3H)，3．17(s，3H)，2．91(dr，1H，J₁=9．5 Hz，J₂=4．0Hz)，2．68(s，3H)，2．22—2．6(m，2H)。

步骤J：(S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶：将(S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．72g，2．54mmol)和5，7—二溴二氢吲哚(0．72g，2．60mmol)溶于无水THF(6ml)，在冰浴中冷却。向其中加入1M的NaHMDS的THF溶液(3．0ml，3．0mmol)，将该反应混合物搅拌20分钟，升温至25℃，并搅拌3小时。然后加入水(30ml)，将该混合物用EtOAc(80ml和40ml)萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以40％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(1．14g，产率为85％)。元素分析，计算值：C 45．73，H 4．41，N 13．33；实测值：C 45．99，H 4．25，N 13．37。

实施例2制备(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

步骤A：在25℃，将(R，S)—2—氨基丁内酯氢溴化物(8．0g，44mmol)和三苯基甲基氯(12．8g，46mmol)悬浮在无水CH₃CN(80ml)中。向其中滴加Et₃N(13．6ml，100mmol)，将该混合物在25℃搅拌4小时，然后在EtOAc(120ml)和水(50ml)之间分配。把有机层依次用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物在EtOAc／己烷中重结晶，获得了2—三苯基甲基氨基丁内酯(10．5g)。

步骤B：将氢化锂铝(1．4g，36mmol)悬浮在无水THF(50ml)中，在冰浴中冷却至0℃。用20分钟向其中滴加2—三苯基甲基氨基丁内酯(11g，31．9mmol)在无水THF(70ml)中的溶液。加入完毕后，将该反应混合物在0℃搅拌1小时，在25℃搅拌3小时，依次加入水(2ml)、1N的NaOH水溶液(2ml)和水(3ml)来中止反应，用乙醚(150ml)稀释。滤出沉淀的固体，将滤液真空浓缩，获得了(R，S)—2—N—三苯基氨基—1，4—丁二醇。按照与前面合成该手性产物时所述的方案(实施例414，步骤C—J)相同的合成方案，使用该产物进行反应，获得了外消旋产物。元素分析，计算值：C 45．73，H 4．41，N 13．33，Br 30．43；实测值：C 46．11，H 4．10，N 13．28，Br 30．59。

实施例3制备(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

将(R，S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(508mg，2．0mmol)和5，7—二溴二氢吲哚(554mg，2．0mmol)溶于无水THF(5ml)，在冰浴中冷却。向其中加入1M的NaHMDS的THF溶液(2．0ml，2．0mmol)，将该反应混合物搅拌20分钟，升温至25℃，并搅拌20小时。再加入0．6ml(0．6mmol)NaHMDS，将反应混合物搅拌4小时。然后加入水(30ml)，将该混合物用EtOAc(100ml)萃取。将该有机萃取液用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以30％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(0．7g，79％)。

实施例4制备(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

将(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．4 g，0．9mmol)与NaOMe／MeOH 25％w／w(0．2 ml，约1mmol)和CuBr(14．3mg，0．1mmol)在DMF(5ml)中加热回流2小时。然后将该反应混合物在EtOAc(100ml)和水(30ml)之间分配。将该有机萃取液依次用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以30％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(180mg，45％)。元素分析，计算值：C 53．82，H 5．429，N 15．69；实测值：C 53．73，H 5．14，N 15．54。

实施例5制备(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

按照类似于实施例2所述的条件进行合成。元素分析，计算值：C52．95，H 5．50，N 14．70，Br 16．77；实测值：C 53．28，H 5．52，N 14．63，Br 16．65。

实施例6制备(R，S)—4—(5—溴—7—甲基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

将(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．7g，1．41mmol)溶于无水THF(5ml)，并冷却至—78℃。滴加1．6M的正丁基锂溶液，将该反应混合物搅拌5分钟，加入MeI(0．1ml，1．61mmol)。将该反应混合物在—78℃搅拌30分钟，升温至25℃，用水(30ml)中止反应，用EtOAc(90ml)萃取。将该有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以40％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(430mg，71％)。元素分析，计算值：C 55．82，H 5．62，N 16．27，Br 18．57；实测值：C 56．09，H 5．39，N 16．27，Br 18．78。

实施例7制备(R，S)—4—(5—溴—7—甲酰基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

如实施例6所述，用正丁基锂处理(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶，然后与DMF反应。元素分析，计算值：C 53．17，H 5．109，N 14．76；实测值：C 53．57，H 5．02，N 14．64。

实施例8制备(R，S)—4—(5—溴—7—羟基甲基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

将(R，S)—4—(5—溴—7—甲酰基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(460mg，0．97mmol)溶于无水乙醇(10ml)，在冰浴中冷却。加入NaBH₄(40mg，1．0mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，在25℃搅拌2小时。用0．3N的NaOH水溶液(30ml)中止反应，用EtOAc(100ml)萃取。将该有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以66％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(380mg，82％)。元素分析，计算值：C 52．95，H 5．50，N 14．70；实测值：C 53．14，H 5．45，N 14．39。

实施例9制备(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基甲基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

在25℃，将溶于无水THF(4ml)中的(R，S)—4—(5—溴—7—羟基甲基—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(220mg，0．47mmol)用NaH的60％油悬浮液(23mg，0．56mmol)处理15分钟，加入MeI(0．035ml，0．56mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，在EtOAc(90ml)和水(30ml)之间分配。将该有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空汽提。将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以50％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(190mg，85％)。元素分析，计算值：C 53．88，H 5．765，N 14．28；实测值：C 54．09，H 5．69，N 13．95。

实施例10制备(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氢—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

步骤A：将1—乙酰基—5—溴二氢吲哚(2．47 g，10．29mmol)与N—氯琥珀酰亚胺(1．56 g，10．40mmol)在CH₃CN中加热回流30分钟，趁热加入NCS(1g，7．47mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16小时。把溶剂汽提出，将所得残余物进行硅胶色谱纯化，以20％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了1—乙酰基—5—溴—7—氯二氢吲哚(1．17g)。

步骤B：将1—乙酰基—5—溴—7—氯二氢吲哚(1．17g)溶于含有KOH(0．5g)的乙醇(15ml)和水(8ml)的混合物，加热回流2小时。将该反应混合物在EtOAc(100ml)和水(20ml)之间分配。把该有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，干燥并真空汽提，获得了5—溴—7—氯二氢吲哚(0．87 g)。

步骤C：如实施例3所述，用NaHMDS将5—溴—7—氯二氢吲哚(0．465g)与(R，S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．5g)偶合，色谱纯化(30％EtOAc／己烷)后获得了该产物(0．42g)。

实施例48制备(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶

步骤A：在0℃，将4，6—二羟基—2—甲基嘧啶(60g)分批加到发烟硝酸(120ml)中，同时冷却该反应烧瓶。加入完成后，将该反应混合物在0℃搅拌1小时，之后在室温下再搅拌1小时。然后将反应混合物倒入冰(200g)中，让冰熔化。通过过滤分离到了浅粉红色固体，用冷水(100ml)洗涤。将所得固体在真空烘箱中过夜干燥，获得了4，6—二羟基—2—甲基—5—硝基嘧啶(72．5g)。

步骤B：在氮气氛下，将步骤A产物分批加到三氯氧化磷(400ml)中，然后滴加N，N—二乙基苯胺(80ml)。在搅拌下将该反应混合物回流2．5小时，冷却至室温，倒入冰(2．0kg)中，并搅拌1小时。用乙醚萃取水层(4×500ml)，合并萃取液。将合并的萃取液用盐水(500ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并汽提，获得了4，6—二氯—2—甲基—5—硝基嘧啶，为具有不良气味的黄色固体(68．8g)。

步骤C：将步骤B产物(42g)加到乙酸(77ml)和甲醇(350ml)中。把铁粉(42g)分批加到该混合物中，在60—65℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液汽提成棕色固体，把所得固体用乙酸乙酯提取(2×500ml)，依次用1 N的NaOH水溶液(250ml)和盐水(500ml)洗涤。用无水硫酸镁将有机层干燥，过滤并汽提，获得了5—氨基—4，6—二氯—2—甲基嘧啶，为浅黄色固体(25．4g)。

步骤D：将步骤C产物(3．6g)和N，N—二异丙基乙胺(3．1g)溶于乙醇(40ml)。把2—氨基—1—甲氧基丁烷(3．5g)加到该混合物中，加热回流7天。将乙醇真空汽提出去，把所得残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。将有机层汽提，获得了5—氨基—4—氯—6—(1—甲氧基—2—丁基)氨基—2—甲基嘧啶，为橙黄色固体(4．7g；熔点为128—130℃)。

步骤E：将步骤D产物(3．1g)溶于二氯甲烷(25ml)和50％乙酸水溶液(25ml)中。在室温、搅拌下，将亚硝酸钠(0．92g)的水(5ml)溶液滴加到该混合物中。加入完成后，将该反应混合物搅拌15分钟。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，汽提以获得残余物。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化(CH₂Cl₂)，获得了7—氯—3—[1—(1—甲氧基甲基)丙基]—5—甲基—3H—1，2，3—三唑并[4，5—d]嘧啶，为白色固体结晶(3．1g；熔点为86—87℃)。元素分析C₁₀H₁₄ClN_5O：计算值：C46．97，H 5．53，N 27．39；实测值：C 47．22，H 5．43，N 27．47。

步骤F：将7—氯—3—[1—(1—甲氧基甲基)丙基]—5—甲基—3H—1，2，3—三唑并[4，5—d]嘧啶(210mg，0．82mmol)与5，7—二溴二氢吲哚(430mg，1．55mmol)在140℃加热4小时。将该反应混合物溶于CH₂Cl₂(6ml)，过滤，进行硅胶色谱纯化，以30％EtOAc／己烷作为洗脱液，获得了该产物(0．25g，产率为50％)。元素分析，计算值：C 43．57，H 4．06，N 16．94；实测值：C 43．84，H 3．87，N 16．61。

实施例288制备(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氢—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉

如实施例1所述，在NaHMDS存在下，将8—氯—6—甲基—1，2，3，4—四氢喹啉和7—氯—3—[1—(1—甲氧基甲基)丙基]—5—甲基—3H—1，2，3—三唑并[4，5—d]吡啶进行反应来合成本实施例化合物。元素分析，计算值：C63．07，H 6．55，N 17．51；实测值：C 62．98，H 6．46，N 17．15。

实施例400制备N—(5，7—二溴—2，3—二氢吲哚—1—基)—3，6—二甲基—[1—(1—乙基丙基)]—1H—吡唑并[3，4—d]嘧啶—4—胺

步骤A：3—戊基肼盐酸盐：将18．56 g(0．215mol；分子量86．13；沸点102℃)3—戊酮(Aldrich)、14．8 g(0．2mol；分子量74)乙酰肼(Aldrich)和200ml无水乙醇(Aldrich)置于500ml烧瓶中。将该反应混合物回流18小时，然后蒸发至干，获得了28．0g白色固体结晶。将所得腙粗产物溶于含1．0g PtO₂(Aldrich)的200ml冰醋酸(Baker)，在50psi氢气压下氢化14小时。将催化剂从混合物中滤出，蒸发至干，获得了37．34g无色粘稠油状物。将该油状物用100ml水处理，并用16ml浓盐酸酸化，用200ml乙醚萃取水层以除去非碱性化合物。用固体碳酸钠将该水层的pH值调节至9，用乙醚萃取(3×100ml)。将有机萃取液浓缩，获得了20．9g乙酰肼衍生物，为无色油状物。将该乙酰肼衍生物溶于100ml 12％的盐酸(33ml浓盐酸+67ml水)，并回流3小时。将该反应混合物蒸发至干，获得了22．4g 3—戊基肼盐酸盐，为白色半固体。

NMR(CDCl₃)_1．0(t，6H，2*CH₃)，1．8—2．0(m，4H，2*CH₂)，3．4(m，1H，CH)，7．95—8．0(bs，NH₂)和质谱(M+H at 103)，总产率80．2％。

步骤B：5—氨基—4—氰基—[1—(1—乙基丙基)]—3—甲基吡唑：将11．9g3—戊基肼盐酸盐(步骤A)、11．7 g 1—乙氧基次乙基丙二腈和26．0g三乙胺溶于100ml甲醇，回流20小时。将溶剂真空汽提出去，把所得残余物在100ml水和100ml乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥并真空汽提，获得了16．8g棕色油状物。将所得油状物通过快速柱色谱法(洗脱液为1∶100 MeOH／二氯甲烷)纯化，获得了11．7g(71％)所要吡唑衍生物，为白色固体结晶(熔点为117—118℃)。元素分析C₁₀H₁₆N₄：计算值：C 62．47，H 8．40，N 29．14；实测值：C 62．17，H 8．39，N 29．18。

步骤C：5—氨基—[1—(1—乙基丙基)]—3—甲基吡唑—4—甲酰胺：在搅拌下，用60分钟将8．0g上述腈(步骤B)加到冰冷的浓硫酸(20ml)中。加入完成后，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入100g碎冰中，并用50％的NaOH水溶液将pH值调节至8—9。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取该混合物，将有机萃取液用盐水洗涤，并干燥。将溶剂汽提出，用2—丙醇将所得糊状物结晶，获得了8．3g(产率为86％)白色固体结晶(熔点为91—92℃)。元素分析C₁₀H₁₈N₄O：计算值：C 57．12，H 8．64，N 26．64；实测值：C 57．13，H 8．51，N 26．42。

步骤D：3，6—二甲基—[1—(1—乙基丙基)]—4—羟基—1H—吡唑并[3，4—d]嘧啶：将7．4g步骤C产物、17．0ml乙酸乙酯、33．8ml 21％的NaOEt溶于100ml乙醇，并回流24小时。将溶剂从该反应混合物中真空汽提出去，把所得残余物溶于50ml水，并用浓盐酸酸化至pH为5—6。将从该混合物中析出的膏状有色固体过滤，干燥，获得了7．65g所要产物(93．4％；熔点为202—203℃)。元素分析C₁₂H₁₈N₄O：计算值：C 61．52，H 7．74，N 23．91；实测值：C 61．23，H 7．70，N 23．62。

步骤E：4—氯—3，6—二甲基—[1—(1—乙基丙基)]—1H—吡唑并[3，4—d]嘧啶：将步骤D产物(7．0g)和70 ml三氯氧化磷混合，并回流6小时。将过量的三氯氧化磷真空汽提出去，把所得残余物倒入50g冰中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得水层，将有机层用盐水(2×50ml)洗涤，并干燥。将溶剂真空汽提出去，把所得粗产物通过快速柱色谱法(1∶100 MeOH／二氯甲烷)纯化，获得了5．7 g(75％)所要产物，为膏状有色固体(熔点为33—34℃)。元素分析C₁₂H₁₇N₄Cl：计算值：C 57．03，H 6．79，N 22．17；实测值：C 57．12，H 6．70，N 22．17。

步骤F：标题化合物：在氮气氛下，将步骤E产物(0．126 g)和5，7—二溴二氢吲哚(0．277g)一起在130℃加热6小时。然后将所得残余物进行快速柱色谱(1∶100 MeOH+二氯甲烷)纯化，获得了油状物，用乙醚将其结晶，获得了0．077g(产率为31％)所需产物，为棕色固体(熔点190—191℃)。元素分析C_2OH₂₃N₅Br₂：计算值：C 48．70，H 4．70，N 14．20；实测值：C 49．18，H 4．72，N 13．90。

实施例500制备4—(5，7—二甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

步骤A：将氰基硼氢化钠(6．41g，3当量)加到5—甲氧基吲哚(5．0g)的冰醋酸(90ml，15—17℃)溶液中，将该混合物搅拌2小时。将水(250ml)加到该混合物中，然后在冰浴中冷却，用氢氧化钠粒将混合物调至呈强碱性。用乙醚萃取所得溶液，然后用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。将该乙醚溶液浓缩，获得了5—甲氧基二氢吲哚，无需纯化即用于下一反应。

步骤B：将5—甲氧基二氢吲哚和二碳酸二叔丁酯(8．95g，1．2当量)在THF中于室温下搅拌过夜。将该溶液真空浓缩，用Et₂O／己烷重结晶，获得了1—(叔丁氧基羰基)—5—甲氧基二氢吲哚(6．25g，两步的产率为74％)。

步骤C：在—78℃，将仲丁基锂(7．4ml，1．2当量)加到1—(叔丁氧基羰基)—5—甲氧基二氢吲哚(2．0g)和TMEDA(1．57ml，1．3当量)的乙醚(40ml)溶液中。将该反应混合物升温至—40℃并在此温度下保持2小时，然后再冷却至—78℃，加入1，2—二溴甲烷(2．07ml，3当量)，将该反应混合物在—78℃搅拌45分钟。然后移去冷却浴，将该反应混合物搅拌1小时。用水将反应中止，用乙醚萃取。将乙醚萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩。将所得粗产物进行硅胶色谱纯化，用己烷／乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱液，获得了1—(叔丁氧基羰基)—7—溴—5—甲氧基二氢吲哚(1．16g)。

步骤D：将HCl／乙醚(1．0M，14．1ml，4当量)加到1—(叔丁氧基羰基)—7—溴—5—甲氧基二氢吲哚(1．16g)的甲醇(28ml)溶液中。将该反应混合物在55℃加热4小时，然后冷却至室温。加入水(25ml)，用NaOH(1N的水溶液)将pH值调节至9。用乙醚萃取该混合物，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩，获得了7—溴—5—甲氧基二氢吲哚(685mg)。

步骤E：在0℃，将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1．0M，在THF中，15ml)加到7—溴—5—甲氧基二氢吲哚(382mg)和4—氯—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(400mg)的THF(2．0ml)溶液中。将该反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。加入乙酸乙酯(150ml)，并用水和盐水洗涤。将该有机相用MgSO₄干燥并浓缩。把所得粗产物进行硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯／己烷(1∶4)作为洗脱液，获得了4—(7—溴—5—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(538mg)。

步骤F：将溴化亚铜(7mg)和甲醇钠(25％重量比的甲醇溶液，117ml)加到步骤E产物(200mg)的DMF(2．5ml)溶液中。将该混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将该有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，获得了本标题化合物(128mg)。MS(NH₃—CI)m／z 382(M+H)⁺。

实施例501制备(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(氰基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

按照类似于实施例500的方法制得了本标题化合物。元素分析C₁₉H₁₈N₆Cl₂：计算值：C 56．87，H 4．52，N 20．94；实测值：C 56．50，H 4．34，N 20．58。

实施例502制备(S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶

按照类似于实施例500的方法制得了本标题化合物。

实用性

评价生物活性的CRF—R1受体结合测定

下文描述了分离用于标准结合测定的含有克隆的人CRF—R1受体的细胞膜，以及所述测定。

信使RNA是从人海马中分离的。用寡(dt)12—18将该mRNA逆转录，通过PCR将该编码区域从起始密码子到终止密码子扩增。将所得PCR片段克隆到pGEMV的EcoRV位点中，在其中用XhoI+XbaI将该插入片段再生，并克隆到载体pm3ar的XhoI+XbaI位点(pm3ar含有CMV启动子—SV40‘t’剪切及早期聚A信号、Epstein—Barr病毒的复制起点、以及潮霉素选择性标记)。将称为phchCRFR的所得表达载体转染293EBNA细胞中，并在400μM潮霉素存在下选择保留游离体的细胞。将在潮霉素选择中存活4周的细胞汇聚、给其提供适应条件以在悬浮液中生长，并使用其生成用于下述结合测试的细胞膜。然后将含有约1×10⁸个悬浮细胞的各等分试样离心，将形成的离心沉淀物冷冻。

为了进行结合测试，将含有用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的上述冷冻沉淀物在10ml冰冷的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液，PH7．0，含有10mM MgCl₂、2mM EGTA、1μg／l抑蛋白酶肽、1μg／ml亮抑蛋白酶肽和1μg／ml抑胃酶肽)中匀浆。将该匀浆物在40000×g下离心12分钟，把所得离心沉淀物在10ml组织缓冲液中再次匀浆。在40000×g下再离心12分钟后，将所得离心沉淀物重悬至蛋白浓度为360μg／ml，以用于下述测试。

在96孔培养皿中进行结合测试，其中每一孔的容量是300μl。向每一孔中加入50μl测试药物稀释液(药物的终浓度为10^—10—10^—5M)、100μl¹²⁵I—羊—CRF(¹²⁵I—o—CRF)(终浓度为150pM)、和150μl上述细胞匀浆物。然后将培养皿在室温培养2小时，之后用适当的细胞收获器通过GF／F滤器(用3％聚乙烯亚胺预浸泡过)将该培养物过滤。用冰冷的测试缓冲液将滤器洗涤2次，然后将各个滤器移去，在γ计数器上测定其放射性。

通过迭代曲线拟合程序LIGAND(P．J．Munson和D．Rodbard，《生物化学分析》(Anal．Biochem．)107：220(1980))来分析不同稀释度的测试药物抑制¹²⁵I—o—CRF与细胞膜结合的曲线，所得的表示抑制作用的K_i值用来评价生物活性。

对于抑制CRF的作用，如果一个化合物的K_i值小于约10000nM，则认为该化合物具有活性。

抑制CRF刺激的腺苷酸环化酶的活性

可按照G．Battaglia等人在《突触》(Synapse)1：572(1987)中描述的方法来测试抑制CRF刺激的腺苷酸环化酶的活性。简言之，在37℃、在200ml含有100mM Tris—HCl(pH 7．4，37℃)、10 mM MgCl₂、0．4mM EGTA、0．1％BSA、1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)、250单位／ml磷酸肌酸激酶、5 mM磷酸肌酸、100mM鸟苷5’—三磷酸、100nM oCRF、拮抗剂肽(浓度为10^—9—10^—6M)、和0．8mg初始湿重组织(约40—60mg蛋白)的缓冲液中进行10分钟测试。通过加入1mM ATP／[³²P]ATP(约2—4mCi／管)来起始反应，通过加入100ml 50mM Tris—HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠来中止反应。为了监视cAMP的恢复，在分离前向每个试管中加入1μl[³H]cAMP(约40000dpm)。使用Dowex和氧化铝柱通过顺序洗脱来从[³²P]ATP中分离[³H]cAMP。

体内生物测试

可用本领域内适用且接受的任一生物测试法来测定本发明化合物的体内活性。这些测试方法的实例包括Acoustic Startle测试、StairClimbing测试、和Chronic Adiministration测试。这些和其它适用于测试本发明化合物的模型已经在C．W．Berridge和A．J．Dunn的《大脑研究评论》(Brain Research Reviews)15：71(1990)中描述过。

可在任意啮齿类动物或小哺乳动物中试验本发明化合物。

本发明化合物能用于在患有抑郁症、情感性障碍、和／或焦虑症的病人中治疗与促肾上腺皮质素释放因子水平异常有关的失衡。

可将本发明化合物给药，以通过该活性剂与哺乳动物体内该活性剂的作用位点相接触来治疗这些反常症状。可通过常规适用方法将本发明化合物给药，以与药物一起用作单独的治疗剂或联合治疗剂。本发明化合物可单独给药，但是，一般将其与根据所选给药途径以及标准药剂惯例而选择的药用载体一起给药。

给药剂量将随应用和已知因素而变化，所述已知因素有例如具体活性剂的药效学特征、其给药方式和途径；受治疗者的年龄、体重、和健康状况；症状的性质和程度；并行治疗的类型；治疗频率；和想要达到的效果。对于治疗所述疾病或适应征的应用，可将本发明化合物以0．002—200mg活性组分／kg体重的日剂量口服给药。一般情况下，将0．01—10mg／kg的剂量以均分剂量每日给药1—4次，或者在缓释制剂中给药将能有效地获得理想的药理效果。

适于给药的剂型(组合物)每个单位中含有约1mg—约100mg活性组分。在这些药物组合物中，按组合物的总重量计，活性组分的含量通常为约0．5％—95％。

可将活性组分以固体剂型例如胶囊、片剂和粉剂给药，或者将活性组分以液体剂型例如酏剂、糖浆剂、和／或悬浮剂给药。还可以将本发明化合物以无菌液体制剂的形式非胃肠道给药。

可使用含有活性组分和适宜载体的明胶胶囊，所述载体包括但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、或纤维素衍生物。可使用类似稀释剂来制备压制片剂。片剂和胶囊都可以制成缓释产品，以在一定时间内持续释放药物。可将压制片进行糖包衣或膜包衣，以掩饰不良味道，或者保护活性组分免受空气的作用，或者使片剂在胃肠道中选择性地崩解。

口服液体剂型可含有着色剂或调味剂，以使患者更易接受。

一般情况下，水、可药用油、盐水、葡萄糖水溶液、和相关糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是非胃肠道给药溶液的合适载体。用于非胃肠道给药的溶液优选含有活性组分的水溶性盐、适当的稳定剂、以及如果需要的话还含有缓冲剂。抗氧化剂，例如单独或一起使用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸是合适的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐、和EDTA。此外，非胃肠道给药溶液还可以含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、和氯丁醇。

本领域的标准参考文献“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，A．Osol中描述了合适的药物载体。

下面举例说明用于将本发明化合物给药的药物剂型：

胶囊

通过在每一个标准拼合式硬明胶胶囊中装入100mg活性组分粉末、150mg乳糖、50mg纤维素、和6mg硬脂酸镁，来制备大量胶囊单位。

软明胶胶囊

制备活性组分在可消化油例如豆油、棉子油、或橄榄油中的混合物，通过正压移动将该混合物泵入明胶中，以形成含100mg活性组分的软明胶胶囊。将所得胶囊洗涤并干燥。

片剂

通过常规方法制备大量片剂，以使该剂量单位是100mg活性组分、0．2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉、和98．8mg乳糖。可将所得片剂进行适当包衣，以增加适口性或延迟吸收。

本发明化合物还可以作为试剂或标准用在神经功能、机能障碍、和疾病的生化试验中。

虽然已经用一些优选的实施方案描述并举例说明了本发明，但是对于本领域技术人员来说，其它实施方案是显而易见的。因此，本发明并不限于这些描述和举例说明的具体实施方案，而是能在不背离本发明实质的基础上作各种改进和变化，本发明的全部范围由权利要求书限定。

Claims

1．式(Ⅰ)化合物：

Q选自下述基团：

X是N或CR¹；

Y、Z独立地为N或CR²；

U、V独立地为＞C=G、CR¹³R¹⁴、或NR¹³、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S键；

G是O或S；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基，其中在任何环烷基环中的一个碳原子可用O、S或NR⁹置换，并且C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₈炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CO₂R⁸、—OC(O)R⁶、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂H、芳基、杂芳基和杂环基，或者R³是—OR^3a、—NR^3aR^3b、—NHR^3a、—SO_nR^3a、—SO₂NHR^3a、—S0₂NR^3aR^3b、—COR^3a、—CONHR^3a、—CONR^3aR^3b；

R^3a和R^3b是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基，其中在任何环烷基环中的一个碳原子可用O、S或NR⁹置换，并且C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、C₅—C₁₀环烯基、C₅—C₁₀环烯基烷基分别可选择性被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、—SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R⁶、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂H、芳基、杂芳基和杂环基；

L是含2—4个原子的饱和或部分不饱和连接基团，其任选地含有1—2个B基团，并且L中的1—2个碳原子可以是＞C=O或＞C=S，其中L可以被1—3个R⁴基团取代；

B是O、S(O)_n或NR⁹；

A¹—A⁴独立地为CR⁵，或者A¹—A⁴中有最多2个可以是N；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

n各独立地为0、1或2；

条件是：

(a)当Q是Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc、且X是N时，则R¹不是H；和

(b)R¹不是O—炔基或S—炔基。

2．权利要求1的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：独立地或并行地

Q是Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc；

X是N或CR¹；

Y、Z独立地为N或CR²；

G是O；

B是O、S(O)_n或NR¹²；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、和C₄—C₁₂环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述杂芳基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₇环基烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR¹⁰、—SH、—S(O)_nR¹²、—COR¹²、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹²、—NR⁹COR⁹、—N(COR¹²)₂、—NR⁹CONR⁹R¹⁰、—NR⁹CO₂R⁸、—NR⁹R¹⁰、和—CONR⁹R¹⁰；

n各独立地为0、1或2。

3．权利要求1的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：独立地或并行地

Q是Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc；

X是N或CR¹；

Y、Z独立地为N或CR²；

G是O；

B是O、S(O)_n或NR¹²；

A¹—A⁴是CR⁵；

R¹³和R¹⁴分别各独立地为H、C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、芳基、芳基(C₁—C₄烷基)、杂芳基或杂芳基(C₁—C₄烷基)—、—COR¹²、—CO₂R⁸、—CONR⁹、—S(O)_nR¹²；

n各独立地为0、1或2。

4．权利要求1的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中Q是Ⅰa，且X是N。

5．权利要求4的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：

Y和Z是N或CR²；

R²为—H、—Me、卤素；

B是O、S、SO、SO₂、NH、NMe；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₁—C₄卤代烷氧基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₁₂环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C_1o炔基、C₃—C₆环烷基、和C₄—C₁₀环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，其中两个相邻的R⁵可形成任选地含有1—2个O或SO_n或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C₁—C₄烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、或—S(O)_nR¹¹，并且所述环在环中不合有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；

6．权利要求4的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐或其前药，其中：

Y和Z是N；

R¹是—Me或卤素；

R²是—H、—Me、卤素；

A¹、A²、A³和A⁴各独立地为被R⁵取代的碳；

R⁸、R¹¹分别各独立地为C₁—C₄烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基。

7．权利要求4的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中所述化合物选自：

8．权利要求1的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中Q是Ⅰa，且X是CR¹

9．权利要求8的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：

Y和Z是N或CR²；

R²为—H、—Me、卤素；

B是O、S、SO、SO₂、NH、NMe；

A¹—A⁴是CR⁵；

R⁵各独立地为—H、C₁—C₆烷基、C₁—C₄卤代烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、—NO₂、卤素、—CN、C₁—C₄卤代烷基、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR¹¹—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO(NOR⁹)R¹¹、—CO₂R⁸、或—S(O)_nR¹¹，其中C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、和C₄—C₈环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₄烷基、C₂—C₄链烯基、C₂—C₄炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、C₁—C₄卤代烷基、—NO₂、卤素、—CN、—NR⁶R⁷、—NR⁶COR⁷、—NR⁶CO₂R⁸、—COR⁶—OR⁷、—CONR⁶R⁷、—CO₂R⁸、—CO(NOR⁹)R⁷、和—S(O)_nR¹¹；

10．权利要求8的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：

Y和Z是N；

R¹是—Me或卤素；

R²是—H、—Me、卤素；

R³是C₁—C₁₀烷基、C₂—C₁₀链烯基、C₂—C₁₀炔基、C₃—C₈环烷基或C₄—C₁₀环烷基烷基、C₂—C₁₀烷氧基烷基、环烯基、环烯基烷基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C₁—C₆烷基、C₂—C₆链烯基、C₂—C₆炔基、C₃—C₆环烷基、C₄—C₈环烷基烷基、卤素、C₁—C₄卤代烷基、氰基、—OR⁷、SH、—S(O)_nR¹¹、—COR⁶、—CO₂R⁸、—OC(O)R¹⁰、—NR⁷COR⁶、—N(COR⁶)₂、—NR⁷CONR⁶R⁷、—NR⁷CO₂R⁸、—NR⁶R⁷、—CO₂H、—NHR⁶SO₂R⁸、—OC(O)NR⁶R⁷、—N₃、—OC(O)OR⁷、—CONR⁶R⁷；

A¹、A²、A³和A⁴为各独立地被R⁵取代的碳；

11．权利要求8的化合物、和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中所述化合物选自：

(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

(R，S)—4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氢—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；

12．含有可药用载体和治疗有效量的如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物的药物组合物。

13．治疗哺乳动物的下述疾病的方法：情感性障碍、焦虑症、抑郁症、头疼、过敏性肠综合征、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病、神经性食欲缺乏或其它饮食性障碍、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症、心血管疾病或心脏病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性紧张、肥胖症、不育症、头部和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖症，或包括但不限于CRF诱导或促进的疾病在内的、其治疗可通过拮抗CRF而被影响或促进的疾病，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、1O或11所述的化合物对所述哺乳动物给药。