CN113999252A - 一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，属于药物杂质合成技术领域。解决的问题是为了提供新的杂质，具有高纯度质量，提供一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，该方法包括将原料头孢泊肟酯和1‑碘乙基异丙基碳酸酯加入非水溶性的良性有机溶剂中，并加入有机碱使体系的pH值控制在8.0～10，再控制温度在20℃～45℃的条件下进行缩合反应，反应结束后，得到相应的产物头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯。本发明的新杂质能够用于合成头孢泊肟酯的杂质控制，且具有收率高和产物纯度达到93％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，属于药物杂质合成技术领域。
背景技术
头孢泊肟酯，化学名为(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙基酯，是日本三共公司开发的第三代口服广谱头孢菌素，其抗菌谱广、抗菌力强，用量少，给药次数少，从提升患者用药依从性。其分子式：C21H27N5O9S2,分子量：557.60，化学结构式如结构式Ⅱ所示：
对于药物研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展，以及工艺过程中杂质的控制。目前，对于头孢泊肟酯中有关杂质物质的严格限定和控制，在《欧洲药典》已经列出了19种已知杂质结构，《中国药典》2015版中头孢泊肟酯的质量指标特别是有关物质有了更严格的限定，除了药典中列出结构式的21种杂质外，其他未知单杂均不得超过0.1％。同时，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要，杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
对于头孢泊肟酯在合成的过程中同样存在一些杂质，随着我们多年来对头孢泊肟酯产品的制备工艺及产品质量的深入研究，在于发现新的头孢泊肟酯杂质也具有重要意义，其中头孢泊肟二匹酯(其化学结构式如结构式Ⅱ所示，其分子式：C27H37N5O12S2，分子量：687.74)作为头孢泊肟酯质量控制中的杂质之一，其结构未被药典列出，也没有在其它文献中有相关的该杂质报道。因此，研究与合成该杂质对于头孢泊肟酯的质量控制，以及用药安全都有巨大的意义。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，解决的问题是如何提供头孢泊肟酯的新杂质，该杂质合成收率和纯度较高。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯，其特征在于，所述头孢泊肟二匹酯的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
对于杂质的控制是重要的控制因素之一，尤其是对于单一杂质的进行解析，为提升头孢泊肟酯的质量提供有效的数据分析支持，本发明在研究头孢泊肟酯的合成过程中，发现最终合成的头孢泊肟酯产物中有新的未知杂质，该杂质与现有《中国药典》和《欧洲药典》中已知的头孢泊肟酯相关的杂质均完全不同，为了完善制备工艺和产物质量研究，本发明通过对合成路线进行分析和研究，可能是在最后一步合成中以头孢泊肟酸合成头孢泊肟酯的过程中产生的，因此，设计了该结构的头孢泊肟二匹酯杂质，并设计通过合成方法合成该杂质，进一步确认了该杂质即本发明在合成过程中所产生的新杂质。发现这一新杂质的存在，从而能够更有效的控制反应过程中该杂质的产物，对于头孢泊肟酯的质量控制具有更好的效果，也有利用用药安全。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将原料式Ⅱ化合物头孢泊肟酯和1-碘乙基异丙基碳酸酯加入非水溶性的良性有机溶剂中，并加入有机碱使体系的pH值控制在8.0～10，再控制温度在20℃～45℃的条件下进行缩合反应，反应结束后，得到相应的产物式Ⅰ化合物；
通过直接以头孢泊肟为原料，并控制反应体系的pH值在8.0～10，同时，控制温度在20℃～45℃的相对较高的温度下进行，整体上的目的是为了提高头孢泊肟酯中的氨基的活性，使反应的基团能够在氨基上引入相应的基团，能够使反应得到头孢泊肟二匹酯杂质的收率高的优点，如果温度太低反而不利于该氨基位的基团引入，收率不高；同时，本发明使反应在较高的pH值下增强体系的缚酸能力，从而使反应能够有效的向正方向进行，增加反应的效率，也能够与温度控制过程共同作用实现杂质的形成的具有较高收率的效果。上述的非水溶性的良性有机溶剂是指对原料式Ⅱ化合物和1-碘乙基异丙基碳酸酯具有较好溶解性的溶剂，有利于反应均匀进行，避免其它杂质的产物，产物纯度达到93％以上。
在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述反应温度为30℃～40℃。目的是为了更好的提高头孢泊肟酯中氨基的活性，更有利于促进氨基位引入相应的基团，更进一步的提高反应效率和产物的收率。最好为35℃～40℃。
在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，对于反应过程中一般可按照反应的摩尔当量进行投量即可，但是，为了使反应体系中更好的控制pH值，作为优选，最好使所述式Ⅱ化合物：1-碘乙基异丙基碳酸酯：有机碱的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～4.0。使有机碱的投料量相对增加，目的就是为了使体系的pH值更好的控制在该范围内，且还能使反应过程中保持在该pH值的范围内，更好的促进反应的高效进行，提高产物的收率。作为更进一步的优选，最好使所述反应体系的pH值在9.0～9.5。最好使使上述的式Ⅰ化合物头孢泊肟酯：1-碘乙基异丙基碳酸酯：有机碱的摩尔比为1：1.5～2.5：2.5～3.5。
在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述非水溶性的良性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种。即能够使反应有效的进行，且也有利于后续处理的操作简化，分离相应的产物，也能够减少其它杂质的你这是，使产物具有较高的产物纯度。这里对于非水溶性的良性有机溶剂的用量可按照化学合成反应中一般的溶剂用量即可，为了更好的利用溶剂，最好使所述式Ⅱ化合物：非水溶性的良性有机溶剂的质量比为1：10～15。
在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。能够有效的除去反应过程中产物的小分子酸，使更有利于反应向正方向进行，且也能够使反应体系保持在所要求的pH值控制范围内进行，提高产物的收率。
在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述反应结束后，还包括将反应液的温度降温至15℃以下，再加入水和酸调节反应液的pH值到3.0～5.0，静置分层，收集有机相，蒸馏除去溶剂，得到产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯。
这里通过在反应结束后进行后处理，向反应液中加入酸水(水和酸的体系)，相当于是加入酸性的水溶液或酸水进行洗涤，目的是使反应液的体系控制在较低的pH值下，为了使有效除去未反应完全的头孢泊肟酯，相当于通过使其形成盐，溶于水中而除去，从而实现更好的提高产物的纯度质量。且只需要通过静置分层除去水相即可，也更有利于简化操作的优点。作为更进一步的优选，所述酸选自盐酸水溶液或硫酸水溶液。最好使采用质量百分数为1％～15％的稀盐酸水溶液或1％～15％的稀硫酸水溶液。
在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，对于上述后处理之后得到的有机相可以直接通过蒸馏除去溶剂得到相应的剩余物即产物，这里的蒸馏最好是通过减压蒸馏处理。若考虑到后续重结晶过程，最好使通过蒸馏除去溶剂使剩余物的残留体积约为原体积的1/8～1/5即可。作为优选，所述蒸馏除去溶剂后还向剩余物中加入对产物溶解性差的不良溶剂进行重结晶处理。通过重结晶能够更好的提高产物的纯度质量，且本发明无需采用高要求的过柱分离，无需考虑极性相似的问题，只需要直接在溶剂中进行搅拌析晶分离即可，大大的简化了操作，更有利于工业化生产。作为更进一步的优选，所述不良溶剂选自异丙醚、环己烷、正庚烷及石油醚中的一种或几种。对产物的溶解性低，更有利于结晶析出，更好的保证重结晶后的产物收率。对于不良溶剂的用量最好使所述式Ⅱ化合物与不良溶剂的质量比为1：5～10。进一步的，最好使重结晶的温度控制在15℃～25℃。
本发明头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，可通过以下反应方程式进行表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.通过对反应体系的温度和pH值进行协同控制，能够有效的活化原料头孢泊肟酯中的氨基活性，使能够在氨基上引入相应的基团，反应得到头孢泊肟二匹酯杂质具有收率高的优点，且能够有效避免其它杂质的产物，产物纯度达到93％以上。
2.里通过在反应结束后进行后处理，向反应液中加入水和酸，能够使有效除去未反应完全的头孢泊肟酯，从而实现更好的提高产物的纯度质量。且只需要通过静置分层除去水相即可，也更有利于简化操作的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本头孢泊肟二匹酯的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
上述新的杂质头孢泊肟二匹酯的具体制备方法可采用以下方法得到：
在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的头孢泊肟酯5.58g(0.01mol，1eq)溶于二氯甲烷72g中，再加入6.45g(0.025mol，2.5eq)1-碘乙基异丙基碳酸酯，搅拌均匀后，升温并控温在30℃～35℃，滴加入3.54g(0.035mol，3.5eq)三乙胺，体系pH值约9.0，保持温度在30℃～35℃条件下进行缩合反应0.5小时，反应结束后，将反应液降温控温在5～15℃，加质量百分数为10％的稀盐酸水溶液40mL，pH值约为3.4，继续搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，再往有机层中加入质量百分数为10％的稀盐酸水溶液25mL，pH值约为3.2，控温5～15℃，继续搅拌15分钟，静置分层，分液弃掉水层，收集有机层料液，将收集的有机层料液进行减压浓缩除去溶剂至原体积的1/6左右，再控温在15℃～25℃，滴加异丙醚40g，进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，干燥得到最终产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯2.75g，纯度为94.8％，摩尔收率为40.0％。
将得到的新的杂质产物头孢泊肟二匹酯进行结构确认分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(d，1H，-NHCO)，7.85-7.92(m，1H，-CHCH3)，6.74(s，1H，噻唑环-CH)，6.03(dd，1H，-CH)，5.33(d，1H，-CHCH3)，5.24(d，1H，-CH)，4.45-5.12(m，2H，-CH(CH3)2)，4.24(s，2H，-CH2)，4.11(s，1H，-NH-CH2),4.03(s，3H，-NOCH3)，3.55(brs，2H，-CH2)，3.34(s，3H，OCH3)，1.57(d，6H，-CHCH3*2)，1.34(d，12H，-CH(CH3)2*2)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ：19.31,19.46,20.91,20.95,25.98,26.31,29.78,56.86,58.21,58.79,58.84,63.10,70.51,72.79,92.31,92.54,112.03,123.52,132.18,142.48,146.74,153.17,158.96,162.21,165.07,168.21,169.02。
ESI-MS：m/z 688.19[M+H]+。
实施例2
本头孢泊肟二匹酯的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
上述新的杂质头孢泊肟二匹酯的具体制备方法可采用以下方法得到：
在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的原料头孢泊肟酯5.58g(0.01mol，1eq)溶于甲苯67g中，再加入5.16g(0.02mol，2.0eq)1-碘乙基异丙基碳酸酯，搅拌均匀后，升温并控温在36℃～39℃，滴加入2.77g(0.038mol，3.8eq)二乙胺，pH值约9.3，保持温度控制在36℃～39℃条件下进行缩合反应1小时，反应结束后，将反应液降温控温在0～10℃下，加质量百分数为8％的稀盐酸水溶液60mL，pH值约为3.5，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，再往有机层中加入质量百分数为8％的稀盐酸水溶液35mL，pH值约为3.3，控温0～10℃，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，收集有机层料液，将收集的有机层料液进行减压浓缩除去溶剂至原体积的1/7左右，再控温在15～25℃，滴加石油醚42g，进行搅拌析晶3小时，析晶结束后，过滤，干燥得到最终产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯2.96g，纯度为93.7％，摩尔收率为43.0％。
对于得到的产物头孢泊肟二匹酯的结构进行分析表明1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS的谱图数据同实施例1一致，表明本方法同样能够得到本发明的新的杂质头孢泊肟二匹酯。
实施例3
在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的原料头孢泊肟酯5.58g(0.01mol，1eq)溶于乙酸乙酯78g中，再加入6.45g(0.025mol，2.5eq)1-碘乙基异丙基碳酸酯，搅拌均匀后，升温并控温在38℃，滴加入3.84g(0.038mol，3.8eq)二异丙基胺，pH值约9.2，保持温度控制在38℃～40℃条件下进行缩合反应0.5小时，反应结束后，将反应液降温控温在15℃下，加质量百分数为8％的稀盐酸水溶液调节反应液的pH值约为3.0，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，再往有机层中加入质量百分数为8％的稀盐酸水溶液调节体系的pH值约为3.5，控温0～10℃，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，收集有机层料液，将收集的有机层料液进行减压浓缩除去溶剂至原体积的1/7左右，再控温在15℃～20℃，滴加环己烷55g，进行搅拌析晶3小时，析晶结束后，过滤，干燥得到最终产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯2.87g，纯度为93.4％，摩尔收率为41.7％。
对于得到的产物头孢泊肟二匹酯的结构进行分析表明1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS的谱图数据同实施例1一致，表明本方法同样能够得到本发明的新的杂质头孢泊肟二匹酯。
实施例4
在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的原料头孢泊肟酯5.58g(0.01mol，1eq)溶于二氯甲烷50g中，再加入3.87g(0.015mol，1.5eq)1-碘乙基异丙基碳酸酯，搅拌均匀后，升温并控温在35℃，滴加入2.02g(0.02mol，2.0eq)三乙胺，pH值约9.1，可根据需要是否加三乙胺，确认体系pH值约为9.1，保持温度控制在35℃条件下进行缩合反应0.5小时，反应结束后，将反应液降温控温在15℃下，加质量百分数为10％的稀盐酸水溶液调节反应液的pH值约为3.5，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，再往有机层中加入质量百分数为10％的稀盐酸水溶液调节体系的pH值约为3.5，控温0～10℃，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，收集有机层料液，将收集的有机层料液进行减压浓缩除去溶剂至原体积的1/6左右，再控温在15℃～20℃，滴加环己烷50g，进行搅拌析晶3小时，析晶结束后，过滤，干燥得到最终产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯2.92g，纯度为93.5％，摩尔收率为42.4％。
对于得到的产物头孢泊肟二匹酯的结构进行分析表明1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS的谱图数据同实施例1一致，表明本方法同样能够得到本发明的新的杂质头孢泊肟二匹酯。
实施例5
在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的原料头孢泊肟酯5.58g(0.01mol，1eq)溶于甲苯70g中，再加入6.45g(0.025mol，2.5eq)1-碘乙基异丙基碳酸酯，搅拌均匀后，升温并控温在45℃，滴加入三乙胺，三乙胺的用量控制在使体系的pH值约9.5，可根据需要是否加三乙胺，确认体系pH值约为9.5，保持温度控制在45℃条件下进行缩合反应1小时，反应结束后，将反应液降温控温在15℃以下，加质量百分数为10％的稀盐酸水溶液调节反应液的pH值约为3.5，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，再往有机层中加入质量百分数为10％的稀盐酸水溶液调节体系的pH值约为3.5，控温0～10℃，搅拌15分钟，静置分层，进行分液弃掉水层，收集有机层料液，将收集的有机层料液进行减压浓缩除去溶剂至原体积的1/6左右，再控温在15℃～20℃，滴加环己烷55g，进行搅拌析晶3小时，析晶结束后，过滤，干燥得到最终产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯2.92g，纯度为94.2％，摩尔收率为45.3％。
对于得到的产物头孢泊肟二匹酯的结构进行分析表明1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS的谱图数据同实施例1一致，表明本方法同样能够得到本发明新的杂质头孢泊肟二匹酯。
应用例1
采用得到的新的头孢泊肟的杂质头孢泊肟二匹酯用于分析和控制现有的合成头孢泊肟酯的反应过程中的该新的杂质的监控，一般最好用于以头孢泊肟为原料，在与1-碘乙基异丙基碳酸酯进行反应形成头孢泊肟酯的反应过程的分析和控制，更有利于对合成过程中单一杂质的控制。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯，其特征在于，所述头孢泊肟二匹酯的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
2.一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将原料式Ⅱ化合物头孢泊肟酯和1-碘乙基异丙基碳酸酯加入非水溶性的良性有机溶剂中，并加入有机碱使体系的pH值控制在8.0～10，再控制温度在20℃～45℃的条件下进行缩合反应，反应结束后，得到相应的产物式Ⅰ化合物；
3.根据权利要求2所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为30℃～40℃。
4.根据权利要求2所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物：1-碘乙基异丙基碳酸酯：有机碱的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～4.0。
5.根据权利要求2所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述非水溶性的良性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。
7.根据权利要求2-6任意一项所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述反应结束后，还包括将反应液的温度降温至15℃以下，再加入水和酸调节反应液的pH值到3.0～5.0，静置分层，收集有机相，蒸馏除去溶剂，得到产物式Ⅰ化合物头孢泊肟二匹酯。
8.根据权利要求7所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸水溶液或硫酸水溶液。
9.根据权利要求7所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述蒸馏除去溶剂后还向剩余物中加入对产物溶解性差的不良溶剂进行重结晶处理。
10.根据权利要求9所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂选自异丙醚、环己烷、正庚烷及石油醚中的一种或几种。
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