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CN113979936A - 2-芳脲基-n-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

2-芳脲基-n-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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CN113979936A
CN113979936A CN202111519113.9A CN202111519113A CN113979936A CN 113979936 A CN113979936 A CN 113979936A CN 202111519113 A CN202111519113 A CN 202111519113A CN 113979936 A CN113979936 A CN 113979936A
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CN202111519113.9A
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胡春
吴阳灿
李乐瑢
张富荣
林雪
李莹
徐钰琳
耿金荣
刘晓平
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Shenyang Pharmaceutical University
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Shenyang Pharmaceutical University
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Abstract

2‑芳脲基‑N‑[3‑(4‑吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物及其应用，属于医药技术领域，本发明提供的式I所示2‑芳脲基‑N‑[3‑(4‑吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物用于制备抑制流感病毒的药物，是一类作用于NP蛋白和RNA聚合酶的新型流感病毒抑制剂。与现已上市的作用于其他靶点的抗流感病毒药物相比，作用在NP蛋白和RNA聚合酶的流感病毒抑制剂具有稳定性。这类流感病毒抑制剂化合物对流感具有广泛的治疗作用。本发明所述化合物可以与现有药物合并或单独使用作为流感病毒抑制剂，用于治疗流感，尤其是对各种A型流感具有较好的疗效。

Description

2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物，以及其在制备抗流感病毒药物中的应用。
背景技术
流感病毒属于正黏病毒科(orthomyxoviridae family)，是一种负螺旋单链RNA病毒，其结构蛋白包括RNA聚合酶(RNA polymerase)、神经氨酸酶(neuraminidase,NA)、血凝素(hemagglutinin,HA)、核蛋白(nucleoprotein,NP)、质子通道蛋白(proton channelprotein,M2)、基质蛋白1(Matrix protein,M1)、核输出蛋白(nuclear export protein,NEP)和非结构蛋白1(non-structural protein 1,NS1)。(VON ITZSTEIN M.The waragainst influenza:discovery and development of sialidase inhibitors.NatureReviews Drug Discovery,2007,6(12):967-974.)。
NP参与病毒复制的多个过程，是流感核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)复合物的主要组分。NP包含多种功能域：核定位信号(Nuclear localization sequences,NLSs)、RNA结合域、NP-NP结合域和PB2结合域(TEVELTHUIS AJ,ROBB NC,KAPANDIDIS AN,etal.The role of the priming loop in influenza A virus RNA synthesis.NatMicrobiol,2016,1:16029)。NP不仅包裹病毒基因组，它还形成同源寡聚体，以保持稳定的RNP结构(CIANCI C,GERRITZ SW,DEMINIE C,et al.Influenza nucleoprotein:promisingtarget for antiviral chemotherapy.Antivir Chem Chemother,2012,23:77-91.PORTELA A,Digard P.The influenza virus nucleoprotein:a multifunctionalRNA-binding protein pivotal to virus replication.Journal of General Virology,2002,83(4):723-734.)。此外，NP也参与病毒基因组复制期间cRNA的起始无引物合成(Newcomb L,Kuo R-L,Ye Q,et al.Interaction of the Influenza A VirusNucleocapsid Protein with the Viral RNA Polymerase Potentiates Unprimed ViralRNA Replication.Journal of Virology,2009,83(1):29-36.)。RNA聚合酶是病毒RNA复制、转录翻译所必须的，在病毒的繁殖过程中起着重要作用。RNA聚合酶由聚合酶酸性蛋白(polymerase acid protein A,PA)、聚合酶碱性蛋白1(polymerase basic protein 1,PB1)和聚合酶碱性蛋白2(polymerase basic protein 2,PB2)三个蛋白亚基组成。PA蛋白亚基发挥激酶或解旋酶作用，具有聚合酶活性；而PB1、PB2蛋白亚基则对病毒RNA的延伸和诱导宿主细胞凋亡有关键的作用。PB1蛋白亚基可以识别和切割宿主mRNA5’端帽子结构引物，PB2蛋白亚基主要功能是催化新合成RNA链的延伸反应。PA，PB1和PB2三者相互结合，在流感病毒的转录复制过程中发挥作用。
目前，NP抑制剂被广泛关注。Nucleozin是一种小分子核蛋白抑制剂(GERRITZ SW,CIANCI C,KIM S,et al.Inhibition of influenza virus replication via smallmolecules that induce the formation of higher-order nucleoproteinoligomers.Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108:15366-15371.)，该化合物可以诱导核蛋白聚集形成大的聚合体，拮抗核蛋白的入核以及核内蓄积，干扰病毒的复制增殖，从而达到流感的有效治疗效果。已上市的RNA聚合酶抑制剂有法匹拉韦(Favipiravir)和巴洛沙韦(B aloxavirmarboxil)。
法匹拉韦是核苷类流感病毒RNA聚合酶抑制剂，是一种广谱抗RNA病毒药物，对甲型、乙型流感均有较好疗效，且对神经氨酸酶抑制剂和M2通道蛋白抑制剂的耐药性病毒株也有效果。它在宿主细胞中被快速转化为法匹拉韦呋喃核糖基-5’-三磷酸肌醇(法匹拉韦RTP)，病毒RNA聚合酶错误的识别法匹拉韦RTP，将法匹拉韦RTP插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录(TARBET EB,MAEKAWA M,FURUTA Y,etal.Combinations of favipiravir and peramivir for the treatment of pandemicinfluenza A/California/04/2009(H1N1)virus infections in mice.Antiviral Res,2012,94:103-110.)。巴洛沙韦是RNA聚合酶酸性蛋白抑制剂，可以直接抑制流感病毒合成mRNA，进而阻断病毒的复制。
围绕病毒包膜的HA及NA发生变化是产生新流感病毒亚型的主要原因。内层的NP蛋白和RNA聚合酶相对较为稳定，很少发生变异。研究表明，作用在NP和RNA聚合酶上的流感病毒抑制剂具有潜在的成药性。此外，NP蛋白和RNA聚合酶在哺乳动物细胞中没有同源蛋白，选择性作用于NP蛋白和RNA聚合酶的抗病毒药物，对人体无严重的毒副反应。因此，NP蛋白和RNA聚合酶成为开发广谱流感病毒抑制剂的理想靶标。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及该化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用。
Figure BDA0003408102670000021
其中，R选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基和苄氧基。
进一步地，R选自氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，苄氧基。
更进一步地，所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物为如下化合物中的任一个：
2-(3-苯基脲基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-苄氧基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺。
本发明还提供一种药物组合物，其包括式I所示2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
该药物组合物用于制备治疗流感病毒疾病的药物。例如采用盐水的水溶液作为载体，pH值为7.4，则该药物组合物以溶液形式通过局部推注而被引入到患者的血流中。
本发明的化合物可以单独给予或依据常规的制药习惯与药学上可接受的载体或稀释剂等辅剂联合，以药物组合物的形式给予。给药途径包括经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。
对于口服给药途径，除片剂或胶囊的形式，还可以采用水溶液或混悬液的形式给予。通过口服给药时，活性药物成分与可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合形成药物组合物，对片剂或胶囊形式的口服给药来说，载体包括乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇；对液体形式的口服给药来说，载体包括乙醇，甘油，水及其组合物。此外，还可以在药物组合物中加入药学上可接受的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡。润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠。当水性混悬液口服使用时，将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的pH值应该作适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。
本发明的2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物还可与已知的可用于治疗或预防流感的药剂组合使用。优选的组合包括本发明化合物和M2离子通道蛋白抑制剂、本发明化合物和神经氨酸酶抑制剂、本发明化合物和干扰素诱导剂、本发明化合物和反义寡核苷酸、以及本发明化合物和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
有关本发明的术语“给予”及其变体(例如：“给予”化合物)的意思是：将2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物或该化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物或其前药与一种或多种其他活性剂组合提供时，“给予”及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物或其前药以及其他药剂。通常，所述前药是2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合物。在本发明中，术语“给予”将包含用具体公开的2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物。
当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天到10mg/kg/天，最优选0.1mg/kg/天到5.0mg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500mg的活性成分，优选1mg到100mg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量为0.1mg/kg/min到10mg/kg/min。本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量给予。对于经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间断的。
使用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；受治状况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术医师，兽医或临床医师可容易地确定和开具需要预防、抗击或阻止状况发展的有效药量。
本发明化合物的药学上可接受的盐类指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硫氰酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、异辛酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、环丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、壬二酸盐、丙烯酸盐、草莓盐、巴豆酸盐、惕格酸盐、衣康酸盐、山梨酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、亚酒石酸盐、扁桃酸盐、二苯乙醇酸盐、托品酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖二酸盐、甘露糖酸盐、乳糖酸盐、苯甲酸盐、酞酸盐、对酞酸盐、糠酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、酪酸盐、没食子酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、苦味酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、氨基磺酸盐、牛磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、色氨酸盐、酪氨酸盐、天冬氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、半胱氨酸盐、脯氨酸盐、组氨酸盐、精氨酸盐、依地酸盐、丙酮酸盐、α-酮戊二酸盐、藻酸盐、环戊烷丙酸盐、3-苯基丙酸盐、3-环己基丙酸、2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐、月桂基硫酸盐、甘油磷酸盐、月桂基硫酸盐、果胶脂酸盐等。碱加成盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。
本发明还提供通式I所示2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003408102670000051
其中，R选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基和苄氧基。
进一步地，R选自氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，苄氧基。
本发明的有益效果：本发明提供的化合物用于制备抑制流感病毒的药物，是一类作用于NP蛋白和RNA聚合酶的新型流感病毒抑制剂。与现已上市的作用于其他靶点的抗流感病毒药物相比，作用在NP蛋白和RNA聚合酶的流感病毒抑制剂具有稳定性。这类流感病毒抑制剂化合物对流感具有广泛的治疗作用。
本发明的制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能用于制备治疗流感相关的疾病的药物。
具体实施方式
以下述实施例详细叙述本发明技术方案。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：2-(3-苯基脲基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000061
步骤A：2,3-吡啶二甲酸酐的制备
将16.7g(100mmol)2,3-吡啶二甲酸置于100mL茄形瓶中，加入乙酸酐20.0mL，升温回流30min，冷却，析晶，抽滤，干燥，得2,3-吡啶二甲酸酐淡黄色固体12.4g，收率83.2％，m.p.:132.6-133.8℃。(文献(GRIBBLE G,FLETCHER G,KETCHA D,et al.Metalatedheterocycles in the synthesis of ellipticine analogues:A new route to the10H-pyrido[2,3-b]carbazole ring system.Journal of Organic Chemistry,1989,54(14):3264-3269.)值：133-134℃)。
步骤B：2-氨甲酰基吡啶-3-甲酸的制备
将13.6g(200mmol)25％的氨水置于100mL茄形瓶中，冰水浴条件下，缓慢加入7.46g(50mmol)2,3-吡啶二甲酸酐，搅拌2.5h后，升温至40℃，继续反应3.5h，冷却后抽真空，浓盐酸调节pH值至5左右，析出大量白色固体，抽滤，干燥，得2-氨甲酰基吡啶-3-甲酸白色固体6.8g，收率81.9％，m.p.:173.1-174.3℃(文献(LIM S.,MJO A.Preparation andstructural assignments of some isomeric 2,3-disubstituted pyridines.Bulletindes Societes Chimiques Belges,1980,89(3):205-231.)值：175℃)。
步骤C：2-氨基烟酸的制备
将2.4g(60mmol)氢氧化钠置于100mL茄形瓶中，加入20mL水搅拌溶解，在冰水浴条件下，将3.32g(20mmol)2-氨甲酰基吡啶-3-甲酸分批加入到氢氧化钠溶液中，待固体全部溶解后，滴加10％次氯酸钠溶液17.6g(24mmol)，搅拌过夜，升温至80℃，反应2h。将反应液冷却至室温，滴加浓盐酸调节pH值至5左右，析出淡黄色固体，抽滤，干燥，得2-氨基烟酸淡黄色固体1.0g，收率36.2％，m.p.:306.1-307.2℃(文献(ROBINS R,HITCHINGS G.Studieson condensed pyrimidine systems:Synthesis of some 4-and 2,4-substitutedpyrido[2,3-d]pyrimidines.Journal of the American Chemical Society,1955,77(8):2256-2260.)值：308-310℃)。
步骤D：2-氨基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
将2.76g(20mmol)2-氨基烟酸和4.58g(24mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)置于100mL茄形瓶中，加入20mL DMF，搅拌均匀后加入3.24g(24mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和3.46g(24mmol)N-(3-氨基丙基)吗啉，室温搅拌，TLC监测至2-氨基烟酸反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8左右，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，柱层析[V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1:20]，乙酸乙酯重结晶，得2-氨基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺白色晶体2.80g，收率53.0％。m.p.:124.0-124.7℃；IR:(KBr,cm-1)3419,3394,3275,2928,2833,1653,1620,1540,1504,1454,1403,758；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.74-1.80(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.52(t,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.56-2.57(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.50-3.54(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.68(t,2H×2,N(CH2CH2)2O),6.39(s,2H,NH2),6.58-6.61(m,1H,Ar-H),7.64-7.66(m,1H,Ar-H),8.12-8.15(m,2H,Ar-H,NH)；ESI-MS(m/z):288.1([M+Na]+)。
步骤E：2-(3-苯基脲基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
将1.48g(5mmol)固体光气置于250mL茄形瓶中，加入20mL甲苯搅拌至全溶，向20mL烧杯中加入15mmol苯胺，加入适量甲苯稀释溶解，冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗将芳香胺的甲苯溶液滴加到固体光气甲苯溶液中，滴加时间约30min，滴毕，加热回流6h，冷却，滤去固体，得芳基异氰酸酯甲苯溶液；将0.53g(2mmol)2-氨基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺置于100mL茄形瓶中，加入10mL二氯甲烷搅拌溶解，加入现制的芳基异氰酸酯甲苯溶液，加热升温至60℃，TLC监测至2-氨基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺反应完全，浓缩反应液，冷却，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，得灰色固体，经柱层析[V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1:20]分离，得到淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到2-[(3-苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺白色固体0.32g，收率42.1％。m.p.:145.8-146.6℃；IR:(KBr,cm-1)3374,3030,2959,2850,1680,1627,1540,1484,1446,1382,754；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.79-1.82(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.53(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.56-3.58(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.68(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),6.96(dd,1H,Ar-H,J1＝7.2Hz,J2＝4.8Hz),7.07(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.33(t,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.61(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.89(d,1H,Ar-H,J＝7.2Hz),8.36(d,1H,Ar-H,J＝3.6Hz),8.61(brs,1H,NH),10.61(s,1H,NH),11.82(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):384.3([M+H]+)。
实施例2：2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000081
按照实施例1的制备方法，得到白色固体0.30g，收率37.9％。m.p.:145.7-146.4℃；IR:(KBr,cm-1)3330,3058,2957,2850,1679,1626,1592,1487,1456,1380,783；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.78-1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.32(s,3H,CH3),2.53(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.54-3.59(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.68(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),6.95(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝4.8Hz),7.13(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.49(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.88(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz),8.35(dd,1H,Ar-H,J1＝4.8Hz,J2＝1.6Hz),8.59(brs,1H,NH),10.56(s,1H,NH),11.72(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):398.3([M+H]+)。
实施例3：2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000082
按照实施例1的制备方法，得到白色固体0.53g，收率63.8％。m.p.:148.7-150.5℃；IR:(KBr,cm-1)3420,3041,2959,2850,1685,1641,1591,1513,1416,1384,771(s)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.77-1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.52(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.55-3.59(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.67(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),3.80(s,3H,OCH3),6.87-6.89(m,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),6.95(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝4.8Hz),7.50-7.52(m,2H,Ar-H,J＝9.2Hz),7.87(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz),8.35(dd,1H,Ar-H,J1＝4.8Hz,J2＝1.6Hz),8.58(brs,1H,NH),10.55(s,1H,NH),11.62(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):414.3([M+H]+)。
实施例4：2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000091
按照实施例1的制备方法，得到白色固体0.48g，收率60.0％。m.p.:134.7-135.7℃；IR:(KBr,cm-1)3198,3037,2951,2850,1694,1640,1590,1483,1412,1384,775；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.77-1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.52(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.55-3.59(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.67(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),6.97(dd,1H,Ar-H,J1＝8.0Hz,J2＝5.2Hz),6.99-7.04(m,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.54-7.58(m,2H,Ar-H,J＝6.8Hz),7.88(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz),8.36(dd,1H,Ar-H,J1＝5.2Hz,J2＝2.0Hz),8.64(brs,1H,NH),10.64(s,1H,NH),11.79(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):402.3([M+H]+)。
实施例5：2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000092
按照实施例1的制备方法，得到白色固体0.53g，收率63.8％。m.p.:139.8-142.5℃；IR:(KBr,cm-1)3387,3048,2947,2853,1682,1626,1589,1537,1485,1385,785；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.77-1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.52(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.55-3.59(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.67(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),6.98(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝5.2Hz),7.27(d,2H,Ar-H),7.56(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.89(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz),8.36(dd,1H,Ar-H,J1＝4.8Hz,J2＝1.2Hz),8.64(brs,1H,NH),10.69s,1H,NH),11.88(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):418.1([M+H]+)。
实施例6：2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000093
按照实施例1的制备方法，得到白色固体0.61g，收率66.1％。m.p.:134.1-134.9℃；IR:(KBr,cm-1)3385,3057,2938,2851,1678,1629,1588,1547,1485,1399,783；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.77-1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.52(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.55-3.59(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.67(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),6.98(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝5.2Hz),7.41(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.52(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.89(dd,1H,Ar-H,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz),8.36(dd,1H,Ar-H,J1＝4.8Hz,J2＝1.2Hz),8.64(brs,1H,NH),10.69(s,1H,NH),11.89(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):462.0([M+H]+)。
实施例7：2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000101
按照实施例1的制备方法，得到白色固体0.90g，收率80％。m.p.:145.7-146.7℃；IR:(KBr,cm-1)3168,2958,2851,1692,1647,1592,1541,1484,1321,771；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.78-1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2N),2.52(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),2.60(t,2H,NHCH2CH2CH2N),3.55-3.59(m,2H,NHCH2CH2CH2N),3.68(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),7.00(dd,1H,Ar-H,J1＝7.6Hz,J2＝5.2Hz),7.56(d,2H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.73(d,2H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.90(dd,1H,Ar-H,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz),8.39(dd,1H,Ar-H,J1＝4.8Hz,J2＝1.2Hz),8.68(brs,1H,NH),10.79(s,1H,NH),12.12(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):452.1([M+H]+)。
实施例8：2-[3-(4-苄氧基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺的制备
Figure BDA0003408102670000102
按照实施例1的制备方法，得到棕红色固体0.50g，收率51.1％。m.p.:131.5-133.9℃；IR:(KBr,cm-1)3365,3059,2924,2853,1674,1632,1590,1486,1416,1383,780；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.82(br,2H,NHCH2CH2CH2N),2.43-2.62(m,2H×3,N(CH2CH2)2O,NHCH2CH2CH2N),3.57(d,2H,NHCH2CH2CH2N),3.70(s,2H×2,N(CH2CH2)2O),5.01(s,2H,ArCH2O),6.95(d,3H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝6.8Hz),7.38(t,2H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.44(d,2H,Ar-H,J＝7.2Hz),7.51(d,2H,Ar-H,J＝7.2Hz),7.89(d,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),8.34(d,1H,Ar-H,J＝4.4Hz),8.60(brs,1H,NH),10.57(s,1H,NH),11.64(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):490.4([M+H]+)。
实施例9：流感病毒核糖核蛋白复合物活化活性测试实验(RNP活化活性测试实验)
流感病毒核糖核蛋白复合物活化活性测试实验使用293T细胞为测试细胞系。该核糖核蛋白复合物包含流感病毒NP和RNA聚合酶(包括PA、PB1和PB2亚基)片段。
首先培养293T细胞：在一个培养皿中(直径6cm)，加入混有1/10T75的培养液，并检查一下对于转染是否有足够的质粒。
将1×105个293T细胞接种在96孔微量滴定板上过夜。将125ng pcDNA3a-PB1，pcDNA3a-PB2，pcDNA3a-PA，pcDNA3a-NP，pPOL-NS-Luci质粒和pEGFP共转染到293T细胞中，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)重构RNP复合物。转染6小时后，加入含有被测试化合物的生长培养基。24小时后，通过Steady-Glo荧光素酶底物(Promega)测定荧光素酶活性。使用VICTOR 3Multilabel板读数器(Perkin Elmer)读取GFP表达和发出的荧光。
RNP活化活性测试实验的结果(％)，是将含有被测试化合物的荧光素酶信号(相对发光值)除以阴性对照品(DMSO)的荧光素酶信号(相对发光值)来计算的。RNP活化活性值低，说明被测试化合物与RNP发生了相互作用，具有一定的流感病毒抑制活性。对每一种被测试化合物，本实验均用其最高的非细胞毒性浓度进行测试。
本发明方法制得的2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物样品RNP活化活性测试实验结果列表如下(n＝3)：
Figure BDA0003408102670000111
从受试目标化合物的流感病毒核糖核蛋白复合物活化活性测试实验的初步筛选结果可以看出，本发明提供的2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物与RNP均明显存在相互作用，对流感病毒具有抑制活性，其中2-[(3-苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺与RNP相互作用最强。
实施例10：受试化合物对流感病毒的抑制活性
采用标准蚀斑法对部分目标化合物的抗流感病毒活性进行测试，以A/WSN/33(H1N1)流感病毒为测试病毒株，受试化合物以DMSO溶解，用培养液稀释配制为100μM的浓度，以二甲基亚砜为空白对照。
将MDCK细胞按一定浓度接种于96孔细胞培养板，在5％CO2、37℃的环境中培养细胞24h，除去培养液，将A/WSN/33(H1N1)流感病毒接种于MDCK细胞，37℃下吸附2h，倾去病毒液。加入100μmol·L-1的受试化合物，每个化合物做3个复孔，设置病毒对照组(感染病毒，不加化合物)37℃下继续培养24h，用MDCK细胞的标准蚀斑测定法测定细胞的病毒株数量，计算病毒存活率。病毒存活率＝(实验组病毒株数/病毒对照组病毒株数)×100％。
按照上述方法测定本发明的化合物对流感病毒的抑制活性，结果示于下表。
Figure BDA0003408102670000121
从受试目标化合物对A/WSN/33(H1N1)流感病毒抑制活性测试实验的筛选结果表明本发明化合物能明显减少流感病毒的存活量，有效地抑制流感病毒的活性。
在下述制剂中，“活性组分”是指式I所示化合物，或其盐或溶剂化物。
实施例11：明胶胶囊
Figure BDA0003408102670000122
Figure BDA0003408102670000131
实施例12：片剂
Figure BDA0003408102670000132
实施例13：片剂
Figure BDA0003408102670000133
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目U.S.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，先通过60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
实施例14：悬浮剂
Figure BDA0003408102670000134
Figure BDA0003408102670000141
将药物通过45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水，以达到所需的体积。
实施例15：气溶胶
Figure BDA0003408102670000142
将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至抛射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中，并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。
实施例16：栓剂
Figure BDA0003408102670000143
将活性组分通过60目U.S.筛，并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。
实施例17：可注射制剂
Figure BDA0003408102670000144
将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1mL/min。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物结构式为：
Figure FDA0003408102660000011
其中，R选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基和苄氧基。
2.根据权利要求1所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式I中R选自氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，苄氧基。
3.根据权利要求1所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物选自：
2-(3-苯基脲基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺；
2-[3-(4-苄氧基苯基)脲基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1-3任一项所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，在制备流感病毒治疗药物的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，以有效量的2-芳脲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物作用于流感病毒的核蛋白或RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
7.权利要求4所述的药物组合物的应用，其特征在于，在制备流感病毒治疗药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，以有效量的药物组合物作用于流感病毒的核蛋白或RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
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