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CN113826643A - 银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒及其制备方法 - Google Patents

银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒及其制备方法 Download PDF

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CN113826643A CN202111282773.XA CN202111282773A CN113826643A CN 113826643 A CN113826643 A CN 113826643A CN 202111282773 A CN202111282773 A CN 202111282773A CN 113826643 A CN113826643 A CN 113826643A
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Abstract

本发明属于抗菌剂制备技术领域，涉及一种银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒及其制备方法，采用水溶性银盐、钙盐和磷酸盐为原料，综合利用微生物模板表面官能团对金属离子的锚定作用、逐层无机沉淀反应、沉淀转化反应等技术手段实现抗菌剂微粒粒径以及银离子空间分布的可调控性。有益效果：制备工艺简单、操作方便，无需复杂昂贵设备，易于工业化生产,通过对工艺的简单控制即可对所得载银羟基磷灰石微粒的银离子释放速度进行预设，使其作为无机抗菌剂很好的应用于塑料、化纤、油墨、涂料、生物可降解高分子材料及食品包装材料上，同时还可作为生物医用材料用于药物输送、蛋白吸附以及用作牙和骨组织修复材料等领域，具有良好的应用前景。

Description

银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌剂制备技术领域，涉及到一种载银羟基磷灰石微粒，特别涉及到一种银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒及其制备方法。
背景技术
无机抗菌剂现阶段发展十分迅速，在安全性和持久性方面均具有优势，是目前抗菌技术的主要研发领域。银离子为代表的银系抗菌剂由于具有广谱以及高的抗菌活性，且毒性较小，应用极为广泛。但由于银离子本身所具有的物理化学特性，如易溶于水、氧化性强、光稳定性差等，使得银离子基抗菌剂在实际的应用中存在诸多限制，例如，在利用双螺杆挤出制备含银离子抗菌高分子母粒时，银离子在高温下可能会和树脂以及有机助剂等还原性物质反应，从而导致变色现象的发生。银离子基抗菌剂应用于基体表面抗菌时，在可见光激发下会导致光致变色，银离子转化为单质银而使抗菌活性降低。具体可以归纳为以下几个主要问题：1、遇光、长期保存或特定工艺制造易变色；2、易溶出导致抗菌时效短；3、容易被还原成单质银导致抗菌作用减弱。现有技术当中通常将银负载在某些惰性材料上，以求解决上述问题，但同时亦会带来其他严重缺陷，可具体参见以下专利技术方案：
方案1：CN 107258812 A；CN 101182689，介绍了一种银离子取代沸石中的钠离子，形成载银沸石的技术方案。
方案2：CN 106280639 A介绍了一种膨润土载银，手段是通过离子交换，将银离子引入膨润土层间制备抗菌材料。
方案3：CN 108385374 A介绍了一种介孔二氧化硅载银。
上述三个方案的缺陷在于银和载体之间结合力较弱，银离子容易溶出，会存在短时间内银离子浓度急剧上升进而引起生物毒性的问题，另外银离子抗菌剂抗菌效果的持久性也会受到损伤。
方案4：磷酸盐载银抗菌剂，具有代表性的技术路线主要包括：1、羟基磷灰石载银(CN 102669178；CN 101390524 A；Keskar M,Sabatini C,Cheng C,et al.Synthesis andcharacterization of silver nanoparticle-loaded amorphous calcium phosphatemicrospheres for dental applications[J].Nanoscale Advances,2019.)；2、磷酸钙载银(Rao G V,Shashikala H D.Optical,dielectric and mechanical properties ofsilver nanoparticle embedded calcium phosphate glass[J].Journal of Non-Crystalline Solids,2014,402:204-209.)；3、磷酸锆盐载银(邹冬梅,施利毅,张大卫.载银羟基磷酸锆钠抗菌剂的制备[J].上海大学学报(自然科学版),2006(03):288-291.)。
方案4的技术缺陷主要体现在：磷酸盐载银抗菌剂的制备通常是通过高温处理使得银离子进入磷酸盐的晶格中，因此银离子在磷酸盐晶格中具有良好稳定性，能以很小的速度释放，具有持久的抗菌性。但是，高温烧结导致这类抗菌剂颗粒较大，粒度分布不均匀，银离子释放速度并不能得到有效调控。
羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2，HA)是人类牙齿和骨骼中最主要的无机矿物成分，具有良好的生物相容性、生物活性和生物降解性，在骨修复、药物缓释包被材料等方面具有重要的应用价值。引入银而带来抗菌功能的目的在于防止细菌感染。对于载银HA材料的制备，CN 101253866 A；CN 110342482 A；CN 101390524A等利用水热合成法在羟基磷灰石颗粒表面原位生成磷酸银，形貌通常为棒状或者花球状。CN 096069B公开了一种以表面修饰了多巴胺分子的银纳米颗粒为核，以HA颗粒为壳层的核壳结构纳米复合材料。CN 109205583 A则公开了一种利用水热反应制备的银离子掺杂无定形羟基磷灰石空心微粒。研究论文(Nirmala R,Sheikh F A,Kanjwal M A,et al.Synthesis and characterization ofbovine femur bone hydroxyapatite containing silver nanoparticles for thebiomedical applications[J].Journal of Nanoparticle Research,2011,13(5):1917-1927.)则在粉碎的牛股骨颗粒表面以硝酸银为前驱体沉积纳米银。但从最终产品的结构形态来看，上述各制备方法均无法对载体羟基磷灰石微粒的粒径以及形貌实现精准控制，亦不可能对银在载体HA颗粒中的空间分布进行控制，从而很难实现对银离子释放速度的精准调控，进而难以满足不同应用场景对银离子基抗菌剂抗菌活性、抗菌持久性以及生物毒性的要求。
目前，在现有技术文献当中我们可知，能够利用酵母菌、大肠杆菌细胞等为模板制备氧化锌和氧化锆空心球/管(参考文献吕伟,周明,刘长隆.微生物模板辅助制备ZnO空心微球[J].材料导报,2012,26(022):23-26.)，以及二氧化钛(CN 101711977 A，He,T.；Weng,Y.；Yu,P.；Liu,C.；Lu,H.；Sun,Y.；Zhang,S.；Yang,X.；Liu,G.,Bio-Template Mediated InSitu Phosphate Transfer to Hierarchically Porous TiO2 with LocalizedPhosphate Distribution and Enhanced Photoactivities.The Journal of PhysicalChemistry C 2014,118(9),4607-4617.)和碳(CN 110921645 A)的多级孔材料。然而，仅仅利用微生物模板无法实现某种金属离子(如银离子)在其他无机载体微粒(如羟基磷灰石)中的空间分布的可调控性。
因此，有必要提供改进的技术方案，以克服现有技术当中所存在的相应技术问题或不足。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种有效的复合材料，不仅有效隔离银离子和环境介质之间的化学反应，而且能够精确调控银离子的释放速率，从而达到同时兼顾抗菌活性、抗菌持久性以及生物安全性等这些决定其应用性能的重要参数。
为了达到上述目的，本发明提供了一种载银羟基磷灰石微粒的制备方法，以及通过上述制备方法而得到的相应载银羟基磷灰石微粒，其具有银离子空间分布可控的特性。具体为：
一种银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将可溶性钙盐和/或银盐加入到微生物细胞分散液当中，使得钙离子和/或银离子吸附在微生物细胞表面；其中所述微生物细胞表面包含磷壁酸；
步骤二：将步骤一所得溶液滴入足量可溶性磷酸盐溶液中，使得吸附在微生物细胞表面的银离子和/或钙离子转换成难溶盐磷酸银和/或羟基磷灰石壳层；
步骤三：向步骤二所得溶液滴入可溶性钙盐和/或银盐，进而继续生成难溶的磷酸盐沉淀；
步骤四：重复上述步骤，直至磷酸盐无机壳层厚度增加到所需要求时停止。
对于负载型银离子抗菌剂，银离子的释放速率主要取决于：(1)银离子与载体之间的作用形式，如通过物理或/和化学吸附分布在载体表面、或多孔载体的孔洞内部，以晶体缺陷的形式嵌入载体晶格内部，如取代缺陷(占据其他离子的晶格格点位置)或者填隙缺陷(位于晶格间隙)；(2)银离子在载体内部的空间分布，银离子在载体颗粒内部分布位置不同，其在颗粒内部的扩散阻力不同，从而影响银离子的释放速率；(3)载体颗粒性质，如粒径越大比表面积越小，银离子在载体内部扩散阻力则越大，银离子释放越慢。
本发明所提供的技术方案是利用微生物细胞表面的磷壁酸对Ag+、Ca2+具有强的键合作用，首先将银离子、钙离子锚定在微生物细胞表面，获得可以作为羟基磷灰石以及磷酸银理想的成核位点，而后在生物模板锚定钙或银离子的前提下，借助钙离子或银离子与磷酸根之间可以发生生成磷酸钙或者磷酸银的沉淀反应，依次在生物模板表面沉积磷酸钙或者磷酸银层。然后再向体系中依次加入钙离子和磷酸根离子，将原先的磷酸银层转化为银离子负载的磷酸钙。简单的说，就是利用表面富含磷壁酸基团的微生物细胞颗粒作为无机物种Ag+、Ca2+等金属离子的锚定位点，基于逐层无机沉淀反应、沉淀转化反应以及调控银离子的引入时机控制羟基磷灰石微粒的生长以及银离子在微粒中的空间分布。基于银离子在载体微粒中空间分布的可调控性以及载体微粒粒径的均一性和可调控性，从而实现了银离子释放速度的可调控性。其中银离子加入时机是关键，通过改变银离子加入时机，能够有效且方便的调控银离子在磷酸盐壳层中的分布，例如在每一次滴加的金属阳离子溶液中都含有相同浓度银离子，最终体现在产品的磷酸盐无机壳层中银的分布将是均匀的；又例如在前期浸泡液中加入银离子，则银主要分布在最终产品磷酸盐无机壳层的内层，反之则分布在外层。使用上述技术手段所得到的相应材料或制品，可以根据不同工艺手段，使所得产品用于不同的应用场景中。
优选的，所述可溶性磷酸盐溶液的PH值为7～14。在碱性条件下，将获得羟基磷灰石，并且更优选的PH值为12。
优选的，所述可溶性磷酸盐选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵及水合物中的一种或几种。
优选的，所述银盐为水溶性银盐，所述水溶性银盐选自硝酸银。
优选的，所述钙盐选自水溶性无机钙盐和/或有机酸钙盐；所述水溶性无机钙盐选自氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、其水合物中的一种或几种；所述有机酸钙盐选自油酸钙、硬脂酸钙中的一种或两种。
优选的，所述微生物细胞为革兰氏阳性菌。进一步优选的，所述微生物细胞为金黄色葡萄球菌。
本发明还提供了一种载银羟基磷灰石微粒，其特征在于，根据上述银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法制得。
优选的，所述载银羟基磷灰石微粒为粒径400nm～1000nm的球形或类球形。
本发明还提供了一种通过上述载银羟基磷灰石微粒制备而得到抗菌材料或制品；所述抗菌材料为生物医学材料、高分子材料、油漆涂料或丝线，所述制品为医疗器械、食品包装、塑料制品或纺织制品。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于工业化生产。本发明所述制备方法制备的载银羟基磷灰石微粒可作为无机抗菌剂用于塑料、化纤、油墨、涂料、生物可降解高分子材料、食品包装材料的抗菌助剂，还可作为生物医用材料用于药物输送、蛋白吸附以及用作牙和骨组织修复材料等领域，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为载银羟基磷灰石微粒的扫描电镜(SEM)照片。
图2为载银羟基磷灰石微粒的扫描电镜(SEM)照片。
图3为Ag-HA-HA制备过程中利用XRD跟踪逐层沉淀反应和沉淀转化的过程。
图4为Ag-HA-HA制备过程中逐层沉淀反应和沉淀转化示意图。
图5为三种载银羟基磷灰石微粒中Ag+的空间分布示意图。
图6为载银羟基磷灰石微粒的EDSmapping图。
图7为载银羟基磷灰石微粒的XRD图。
图8为三种载银羟基磷灰石微粒样品表面Ca、P、O和Ag的原子个数比的变化趋势。
图9为载银羟基磷灰石微粒浸泡液中Ag+浓度随浸泡次数的变化曲线。
图10为载银羟基磷灰石微粒浸泡液中Ag+浓度随浸泡时间的变化曲线。
图11为载银羟基磷灰石微粒对金黄色葡萄球菌的抑菌圈照片。
图12为载银羟基磷灰石微粒对大肠杆菌的抑菌圈照片。
具体实施方式
为了进一步说明，本发明通过提供下述实施例以求本领域技术人员能够对本发明的宗旨进行清楚地理解。但应当注意，下述各实施例并非是对本发明技术方案的限定，本领域技术人员在对各实施例进行分析和理解的同时，可结合现有知识对本发明提供的技术方案做一系列变形与等效替换，该变形与等效替换而得的新的技术方案亦被本发明囊括在内。
由于本发明无法对实施例进行穷举，因此一些优选的技术特征和优选的技术方案可以进行合理的相互替换或组合，由此而得的新的技术方案亦被囊括在本发明之中。
由于本发明针对的是复合材料，其特点体现在品种众多但因为系同一种类而故特性上具备一定程度的一致性，本领域技术人员有能力进行合理的推测，以使得本发明思想在本发明技术方案中提供的范围内适用。
为了使阅读者更好的理解本发明宗旨，特例举最具代表性的一系列实验数据。阅读者在阅读时应当具备本领域内的一般技术知识，以方便准确的理解数据中所包括的逻辑关系。
下各实施例涉及到的步骤可以归纳为：
(1)金黄色葡萄球菌的培养和分离：先配置1L菌种培养液，并置于高压灭菌锅灭菌20～30min，然后将菌种接入已灭菌的培养液中，120～200rpm转速、37℃条件下摇床培养12～56h，得到1L光学浓度OD600nm为0.2～5.0的菌液，然后将培养好的金黄色葡萄球菌细胞在转速为4000～12000rpm下离心5～15分钟即得。
(2)将步骤1得到的细菌颗粒分散于去离子水中。
(3)将水溶性银盐、钙盐的混合溶液或者单一组分盐溶液加入到步骤2得到的菌液中，持续搅拌、涡旋使银离子和/或钙离子在细菌颗粒表面吸附平衡。
(4)将步骤3获得的分散液逐滴加入到一定浓度一定pH的磷酸盐溶液中，引发无机沉淀反应，在细菌颗粒表面生成难溶磷酸盐壳层。
(5)将水溶性银盐、钙盐的混合溶液或者单一组分盐溶液加入到步骤4得到的分散中，持续搅拌、涡旋使银离子和/或钙离子在细菌颗粒表面吸附平衡。
(6)重复上述步骤3～5，改变负载层数，改变壳层厚度。
(7)将步骤6制备得到的产物进行分离、乙醇清洗，分散于聚乙二醇-400或聚乙二醇-600中，借助超声使分散均匀，并经过200℃的高温处理。
(8)将步骤7制备得到的产物进行分离、乙醇清洗、干燥得到载银羟基磷灰石微粒。
下述实施例以Ca(NO3)2和Na2HPO4·12H2O作为起始原料，但也可采用其他合适的水溶性钙盐和磷酸盐替代。上述步骤归纳以及下述实施例具体的物料浓度、反应温度等也仅是合理范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本人的说明做合理的范围选择，而并非要限定于其具体的数值。
实施例1
在室温下将1L光学浓度OD600nm值为0.2535的金黄色葡萄球菌离心分离后分散于20毫升去离子水形成溶液A，将0.1g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液B，将0.45gNa2HPO4·12H2O溶解于80mL去离子水，用NaOH溶液(1mol/L)调节pH＝12形成溶液C，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液D，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于10mL去离子水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH＝12形成溶液E，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液F。将溶液A与溶液B混合，混合后的溶液逐滴加入到溶液C中形成溶液G，磁子搅拌，反应20min后将溶液D逐滴加入到溶液G中形成溶液H，磁子搅拌，反应20min后将溶液E逐滴加入到溶液H中形成溶液I，磁子搅拌，反应20min后将溶液F逐滴加入到溶液I并经过20min充分反应。将反应完全后的将混合溶液在4500r/min条件下离心3min，经30mL无水乙醇清洗后，将颗粒超声溶解于30mL聚乙二醇-400中，电加热板加热10min，变色后趁热在4000r/min条件下离心3分钟，用无水乙醇清洗沉淀三次。置于60℃烘箱烘干得到图1载银羟基磷灰石颗粒。
实施例2
本实施例与实施例1大致相同，在室温下将1L光学浓度OD600nm值为0.2542的金黄色葡萄球菌离心分离后分散于20毫升去离子水形成溶液A，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液B，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于80mL去离子水，用NaOH溶液(1mol/L)调节pH＝12形成溶液C，将0.1g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液D，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于10mL去离子水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH＝12形成溶液E，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液F。将溶液A与溶液B混合，混合后的溶液逐滴加入到溶液C中形成溶液G，磁子搅拌，反应20min后将溶液D逐滴加入到溶液G中形成溶液H，磁子搅拌，反应20min后将溶液E逐滴加入到溶液H中形成溶液I，磁子搅拌，反应20min后将溶液F逐滴加入到溶液I并经过20min充分反应。将反应完全后的将混合溶液在4500r/min条件下离心3min，经30mL无水乙醇清洗后，将颗粒超声溶解于30mL聚乙二醇-400中，电加热板加热10min，变色后趁热在4000r/min条件下离心3分钟，用无水乙醇清洗沉淀三次。置于60℃烘箱烘干得到载银羟基磷灰石颗粒。
实施例3
本实施例与实施例1大致相同，在室温下将1L光学浓度OD600nm值为0.3851的金黄色葡萄球菌离心分离后分散于20毫升去离子水形成溶液A，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液B，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于80mL去离子水，用NaOH溶液(1mol/L)调节pH＝12形成溶液C，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液D，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于10mL去离子水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH＝12形成溶液E，将0.1g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液F。将溶液A与溶液B混合，混合后的溶液逐滴加入到溶液C中形成溶液G，磁子搅拌，反应20min后将溶液D逐滴加入到溶液G中形成溶液H，磁子搅拌，反应20min后将溶液E逐滴加入到溶液H中形成溶液I，磁子搅拌，反应20min后将溶液F逐滴加入到溶液I并经过2h充分反应。将反应完全后的将混合溶液在4500r/min条件下离心3min，经30mL无水乙醇清洗后，将颗粒超声溶解于30mL聚乙二醇-400中，电加热板加热10min，变色后趁热在4000r/min条件下离心3分钟，用无水乙醇清洗沉淀三次。置于60℃烘箱烘干得到载银羟基磷灰石颗粒。
实施例4
本实施例与实施例1大致相同，在室温下将1L光学浓度OD600nm值为0.3169的金黄色葡萄球菌离心分离后分散于20毫升去离子水形成溶液A，将0.2g硝酸钙和0.05g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液B，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于80mL去离子水，用NaOH溶液(1mol/L)调节pH＝12形成溶液C，将0.2g硝酸钙和0.05g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液D，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于10mL去离子水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH＝12形成溶液E，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液F。将溶液A与溶液B混合，混合后的溶液逐滴加入到溶液C中形成溶液G，磁子搅拌，反应20min后将溶液D逐滴加入到溶液G中形成溶液H，磁子搅拌，反应20min后将溶液E逐滴加入到溶液H中形成溶液I，磁子搅拌，反应20min后将溶液F逐滴加入到溶液I并经过20min充分反应。将反应完全后的将混合溶液在4500r/min条件下离心3min，经30mL无水乙醇清洗后，将颗粒超声溶解于30mL聚乙二醇-600中，电加热板加热10min，变色后趁热在4000r/min条件下离心3分钟，用无水乙醇清洗沉淀三次。置于60℃烘箱烘干得到载银羟基磷灰石颗粒。
实施例5
本实施例与实施例1大致相同，在室温下将1L光学浓度OD600nm值为0.3645的金黄色葡萄球菌离心分离后分散于20毫升去离子水形成溶液A，将0.1g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液B，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于80mL去离子水，用NaOH溶液(1mol/L)调节pH＝12形成溶液C，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液D，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于10mL去离子水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH＝12形成溶液E，将0.1g硝酸银溶解于10mL去离子水形成溶液F，将0.5g Na2HPO4·12H2O溶解于10mL去离子水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH＝12形成溶液G，将0.5g硝酸钙溶解于10mL去离子水形成溶液H。将溶液A与溶液B混合，混合后的溶液逐滴加入到溶液C中形成溶液I，磁子搅拌，反应20min后将溶液D逐滴加入到溶液I中形成溶液J，磁子搅拌，反应20min后将溶液E逐滴加入到溶液J中形成溶液K，磁子搅拌，反应20min后将溶液F逐滴加入到溶液K并经过20min充分反应。将反应完全后的将混合溶液在4500r/min条件下离心3min，经30mL无水乙醇清洗后，将颗粒超声溶解于30mL聚乙二醇-400中，电加热板加热10min，变色后趁热在4000r/min条件下离心3分钟，用无水乙醇清洗沉淀三次。置于60℃烘箱烘干得到载银羟基磷灰石颗粒。
综合上述实施例我们可知，上述方法采用水溶性银盐、钙盐和磷酸盐为原料，综合利用微生物模板表面官能团对金属离子的锚定作用、逐层无机沉淀反应、沉淀转化反应等技术手段实现抗菌剂微粒粒径以及银离子空间分布的可调控性。详细的，由于微生物细胞表面官能团特别是磷壁酸对金属离子具有强的化学键合作用，首先将表面锚定了Ag+和/或Ca2+的微生物细胞微粒分散液加入到含有磷酸根的碱性溶液中，锚定在微生物细胞表面的Ag+和/或Ca2+和PO4 3-发生无机沉淀反应，在微生物表面原位生成银和/或钙的难溶磷酸盐无机壳层。由于溶液中磷酸根是过量的，因此生成的磷酸盐壳层的最外层是磷酸根，使得微粒表面带负电。然后再向反应体系中加入一定量的含有Ag+和/或Ca2+的溶液，从而引发第二轮的无机壳层生成反应。通过反复进行上述逐层无机沉淀反应使得无机颗粒的尺寸逐渐长大；通过调节银盐的引入时机控制银离子在最终产品颗粒中的分布，例如，如果每次加入固定浓度的Ag+和Ca2+的混合溶液，则Ag+在产品颗粒中的分布就是均匀的，如果只在逐层沉淀反应的开始阶段引入Ag+，则Ag+主要分布在产品颗粒的内部，反之则主要分布在产品颗粒的表面。如图1所示，本发明制备的载银羟基磷灰石微粒呈球形，尺寸均一，粒径约为500nm左右，表面呈片状堆叠(图2)。另外，需要指出的是，本发明巧妙的利用了无机难溶盐之间的转化反应，使得最初生成的结晶态的磷酸银物相和Ca2+以及磷酸根离子反应，从而完全转化为弱结晶态载羟基磷灰石无机壳层，而银主要以离子的形式均匀分布在羟基磷灰石基体中(见图3和4)。
所述水溶性钙盐可采用常用的水溶性钙盐，例如氯化钙、硝酸钙等；应理解为可采用一种水溶性钙盐，也可采用两种及以上的可溶性钙盐；此外还应理解为可以采用水溶性钙盐水合物，例如Ca(NO3)2·2H2O等。
所述的磷酸盐可采用常见的磷酸盐，包括但不限于磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵。应理解可采用一种磷酸盐，也可采用两种以上的磷酸盐；此外还应理解为可以采用磷酸盐的水合物，例如Na2HPO4·12H2O等。
所述的微生物细胞主要采用表面含有磷壁酸的革兰氏阳性菌种，特别是金黄色葡萄球菌。
我们选取了三种典型样品进行表征：分别为Ag主要分布于羟基磷灰石壳层内部(Ag-HA-HA)、Ag主要分布于羟基磷灰石壳层中间(HA-Ag-HA)以及Ag负载于羟基磷灰石表面(HA-HA-Ag)的球形颗粒样品。对于这三种样品，Ag在羟基磷灰石颗粒中的分布示意图如图5所示。
图6为样品颗粒基于能谱EDS的元素分布图(element mapping)。如图所示，N元素来自于微生物细胞本身，因此N的元素分布图显示的是金黄色葡萄球菌细胞的形态图，而Ca和P来自于羟基磷灰石，且Ca、P的元素分布图与样品SEM图中球形颗粒的形状和位置完全相同，证明羟基磷灰石是以金黄色葡萄球菌细胞为模板进行生长。对比这三个样品，Ag的元素分布图却不尽相同：对于样品Ag-HA-HA和HA-Ag-HA，Ag元素分布相对均匀，而对于Ag分布于外层的样品HA-HA-Ag，在银元素分布图中则出现局部的较大的点状光斑，表明银以大的聚集体颗粒的形式存在，XRD测试结果表明银对于Ag分布于外层的样品HA-HA-Ag，银的存在形式主要是磷酸银(图7)。
图7是这3个样品的XRD图谱，均给出了羟基磷灰石的(002)(对应2θ＝25.93°)、(211)(2θ＝31.77°)和(112)(对应2θ＝31°～32.3°)、(222)(对应2θ＝46.7°)、(213)(对应2θ＝46.7°)以及(004)(对应2θ＝53.35°)等晶面的衍射峰，确定该材料为羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2，HA)。然而XRD衍射峰的强度都很弱，而且半峰宽较宽，以至于(211)和(112)的衍射峰相互重叠无法分开。另外，Ag-HA-HA和HA-Ag-HA的XRD谱没有银单质以及相关物种的衍射峰，表明银离子可能主要以掺杂缺陷的形式存在于HA的晶格中或者晶界处。银位于HA颗粒表面的样品HA-HA-Ag则显示出很强的磷酸银的峰，表明银主要以磷酸银颗粒的形式存在，这也对应于样品HA-HA-Ag的EDS-mapping银元素分布图中出现明显的亮点光斑。
特别说明，在通过逐层沉淀反应生成银和/或钙的磷酸盐微粒时，本发明巧妙利用了磷酸难溶盐之间的原位转化反应(磷酸银转化为银离子负载的羟基磷灰石)，将银离子嵌入到特定位置(内层或中层)的羟基磷灰石壳层中，进而达到有效控制银离子释放速度的目的。以银位于内层的样品Ag-HA-HA的制备过程为例，利用XRD技术对制备过程中的逐层沉淀反应以及沉淀转化过程进行跟踪，如图3所示。当向最初生成了磷酸银壳层之后的反应体系中反复交替引入钙离子和磷酸根时，由图3可以看出磷酸银的衍射峰逐渐减弱并最终消失，取而代之的是出现了羟基磷灰石的衍射峰。这表明最初在金黄色葡萄球菌表面生成的磷酸银和后期加入的钙离子、磷酸根离子发生了沉淀转化反应，由磷酸银转化为溶解度更小的羟基磷灰石，而银离子则主要分布在位于内层的羟基磷灰石基体中(该过程示意图如图4所示)。
样品表面各元素原子个数比如下表：
XPS测试可以给出固体样品表面(通常<10nm深度范围内)所包含各元素的摩尔百分数。因此，基于这三个样品的XPS谱可以获得Ag、Ca、P、O在每个样品表面上的原子个数比，结果见表1和图8。由图8可以清
Figure BDA0003331821980000151
楚的看出，按样品顺序Ag-HA-HA→HA-Ag-HA→HA-HA-Ag，样品表面Ca、P和O元素的原子百分数依次减少，银的含量依次增大。由于银元素的负载量都是相同的，因此上述测试结果表明在这三个样品中存在银元素空间分布的不同，即对于Ag-HA-HA，由于银主要分布在内层，因此Ca，P和O在HA颗粒表面的含量是最大的，对于HA-HA-Ag，由于银主要分布于表面，因此Ca，P和O在HA颗粒表面的含量是最小的。
为了进一步确定三个样品的HA颗粒中存在银的空间分布的差异，我们又对这三种微粒的EDS元素分布图中Ca(P)分布图的直径RCa(对应最终产品的粒径)以及Ag的分布图直径RAg进行了测量统计(每个样品选取10颗粒)，三种最终产品颗粒的平均直径RCa与该样品中Ag的平均分布直径RAg的差值分别为115nm(银在最内部Ag-HA-HA)、53nm(银位于中间HA-Ag-HA)和6nm(银位于最外边HA-HA-Ag)该测试结果进一步证明本发明提供的制备方法可以对银的空间分布进行有效控制。
为了评价三种样品银离子的释放速度，将相同质量的三种颗粒浸泡于等量去离子水中，每隔七天进行离心，收集上清液，并将沉淀再次浸泡于相同量的去离子水中，用原子吸收光谱测试浸泡液中Ag离子的浓度(图9)。由图9可以看出，在每次浸泡液中Ag离子的浓度的大小顺序(银离子释放速度)依次是：HA-Ag-HA>Ag-HA-HA>HA-HA-Ag。对于这三个样品，前三次浸泡液中银离子的浓度都是随浸泡次数的增加依次减小。但是在第四次及以后的浸泡过程中，对于银位于中部的样品HA-Ag-HA，Ag的释放量(对应释放速度)趋于稳定，而其他两个样品Ag的释放速度仍然在逐渐变小。影响银离子释放速度的因素主要有银的存在状态(银离子、银纳米颗粒)以及银在颗粒中的空间分布。对于前三次浸泡，银离子释放速度都随浸泡次数显著减小的原因可以归结为三个样品中以银离子形式存在的银(特别是分布于颗粒表面附近易扩散的银离子)的扩散溶出。银位于中部的样品的释放速度始终高于银位于内部的样品的释放速度，这可归结为磷酸钙壳层对银离子扩散的阻力的影响。而银位于外表面样品的银离子释放速度反而最低，这主要是因为银是以相对较大的磷酸银纳米颗粒的形式存在的原因。
为了进一步探究Ag的释放，我们又将质量相同的三种颗粒分别置于相同量的去离子水中，每隔一段时间取一定量的上清液测试原子吸收光谱，图10显示颗粒在不同时间段内释放Ag+总量的变化趋势。类似的，三种颗粒的Ag释放量都随浸泡时间持续增大，Ag包覆于中间层的样品的Ag离子释放速度和释放总量都最高，其次是Ag在最内层的样品，而Ag在最外层时，释放量和释放速度最慢。因此，银存在状态(银离子或者纳米颗粒)、颗粒大小以及空间分布的不同，将导致银离子释放速度有所差异，从而可以满足不同抗菌应用场景的需求。
为了定性检测样品抗菌性，针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌做了三个样品的抑菌圈测定，结果如图11、图12。三种样品对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性都十分明显，且三种样品针对两种微生物细胞的抑菌结果差异性不大。为了定量研究三个样品的抗菌性能，我们测试了三个样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度MIC，内层、中层、外层三个样品的MIC分别为0.014wt％、0.007wt％、0.014wt％。
由此可见，本发明所具备的主要有益特点在于：
(1)从载银抗菌剂的结构和形态上来看，在本发明提供的羟基磷灰石颗粒中，银离子的空间分布具有可调控性，银离子可以主要分布于颗粒的内层，中层或者表面；
(2)从载银抗菌剂的结构和形态上来看，本发明提供的球形载银羟基磷灰石颗粒的粒径具有均一性，通常为400～1000nm；
(3)以上两点确保了本发明提供的载银离子抗菌剂的银离子释放速度具有可调控性，从而可以达到同时兼顾抗菌性、生物安全性以及化学稳定性等这些决定其应用性能的重要参数的目的；
(4)在制备方法方面，本发明提供了一个利用革兰氏阳性菌表面磷壁酸官能团作为金属离子锚定位点，从而控制难溶磷酸盐成核与生长的新思路；
(5)在制备方法方面，本发明在以革兰氏阳性菌表面作为难溶磷酸盐成核位点的前提下，综合利用逐层化学沉淀反应、沉淀转化反应以及控制银离子的加入实际从而实现了对难溶磷酸盐颗粒粒径以及银离子空间分布的调控。

Claims (10)

1.一种银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将可溶性钙盐和/或银盐加入到微生物细胞分散液当中，使得钙离子和/或银离子吸附在微生物细胞表面；其中所述微生物细胞表面包含磷壁酸；
步骤二：将步骤一所得溶液滴入足量可溶性磷酸盐溶液中，使得吸附在微生物细胞表面的银离子和/或钙离子转换成难溶盐磷酸银和/或羟基磷灰石壳层；
步骤三：向步骤二所得溶液滴入可溶性钙盐和/或银盐，进而继续生成难溶的磷酸盐沉淀；
步骤四：重复上述步骤，直至磷酸盐无机壳层厚度增加到所需要求时停止。
2.根据权利要求1所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，所述可溶性磷酸盐溶液的PH值为7～14。
3.根据权利要求1所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，所述可溶性磷酸盐选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵及水合物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，所述银盐为水溶性银盐，所述水溶性银盐选自硝酸银。
5.根据权利要求1所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，所述钙盐选自水溶性无机钙盐和/或有机酸钙盐；所述水溶性无机钙盐选自氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、其水合物中的一种或几种；所述有机酸钙盐选自油酸钙、硬脂酸钙中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，所述微生物细胞为革兰氏阳性菌。
7.根据权利要求7所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法，其特征在于，所述微生物细胞为金黄色葡萄球菌。
8.一种载银羟基磷灰石微粒，其特征在于，根据权利要求1～7任一所述的银离子空间分布可控的载银羟基磷灰石微粒的制备方法制得。
9.根据权利要求8所述的载银羟基磷灰石微粒，其特征在于，所述载银羟基磷灰石微粒为粒径400nm～1000nm的球形或类球形。
10.一种通过权利要求8或9所述的载银羟基磷灰石微粒制备而得到抗菌材料或制品；所述抗菌材料为生物医学材料、高分子材料、油漆涂料或丝线，所述制品为医疗器械、食品包装、塑料制品或纺织制品。
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