CN113811358A

CN113811358A - S-(n,n-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式

Info

Publication number: CN113811358A
Application number: CN202080034626.8A
Authority: CN
Inventors: G·M·苏利文; S·J·弗加尔蒂
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Current assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date: 2019-03-26
Filing date: 2020-03-26
Publication date: 2021-12-17
Also published as: WO2020194058A1; IL286730A; CA3134875A1; AU2020249868A1; US20220153780A1; EP3946601A1; JP2022528355A

Abstract

本发明的各方面涉及S‑(N,N‑二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式，制备该盐形式的方法，包含所述盐形式的药物组合物。本发明也涉及预防或治疗谷氨酸相关性障碍的方法，包括向受试者给予治疗有效量的所述盐形式。

Description

S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式

背景技术

酒精使用障碍(AUD)是一种复杂且破坏性的疾病，以1年的时间段影响13.9％的美国人并且引起一系列医学、心理学、社会、经济和个人问题。饮酒问题每年花费美国社会超过2490亿美元且每年导致约88,000例死亡(Centers for Disease Control andPrevention,2013)。在开发AUD的有效治疗特别是药物中已有进展。特别地，美国食品药物局(FDA)已批准四种药物用于酒精依赖：双硫仑，口服纳曲酮，长效可注射纳曲酮，和阿坎酸。此外，在欧洲the European Medicines Agency批准纳美芬用于治疗酒精依赖。

数种因素促进AUD的发展。它们的不统一性对开发宽泛有效的药物治疗性干预带来挑战。目前的证据支持数个神经递质系统在与AUD有关的神经生物学功能障碍中起作用。它们包括中脑缘多巴胺能机理，血清素能、γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能的神经传递异常，以及阿黑皮素原(POMC)肽比如内源阿片类物质的作用。额外地，在应激应答系统中重要的许多其它神经递质也有牵涉。

双硫仑(DSF)是醛脱氢酶(ALDH)抑制剂，其已用于治疗酒精(乙醇)滥用和酒精中毒超过65年(Hald and Jacobson.1948.Lancet 2,1001-04)。DSF对肝线粒体ALDH₂的抑制阻断酒精代谢的第二步。从而，乙醇的任何随后消耗引起毒性中间体乙醛的蓄积。在用DSF治疗的患者服用乙醇的情况下，这产生称为双硫仑-乙醇反应(DER)的不良作用。特别地，乙醛蓄积引起潜在的全身性血管舒张应答，其症状是比如面红、头痛、恶心和心动过速。

纳曲酮以商品名ReVia和Vivitrol销售，是阿片类物质受体的竞争性拮抗剂；而阿坎酸以商品名Campral销售，据信是作为NMDA受体拮抗剂和GABA受体正别构调节剂起作用的药物。

AUD包括多种神经生物学机理且经过复杂基因和环境相互作用，展示各种表型。因为这种不统一性，所以不存在对每个人和每种情况都有效的药物。从而，需要发现和开发新的、更有效的、生物可获得的和良好耐受的药物来阻止人类服用乙醇和治疗谷氨酸相关性障碍，同时避免与ALDH₂抑制以及与其有关的DER有关的不利副作用。

发明概要

在一方面，本公开是基于发现S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽(氨基甲酸硫酮(carbamathione))的盐形式改善氨基甲酸硫酮溶解度和氨基甲酸硫酮的其它生理化学特性。

因此，在第一方面，本公开涉及S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式，其中所述盐选自乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、萘磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、山梨酸盐、苯磺酸盐、环己氨磺酸盐、琥珀酸盐、甲苯磺酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、地阿诺盐、胆碱盐、钠盐、钾盐、二乙基铵盐、葡甲胺盐、吡哆醇盐、三(羟基甲基)铵盐、N-环己基氨基磺酸盐、樟脑-10-磺酸盐、萘二磺酸盐和喹哪啶酸盐，其溶剂化物、多晶型物、水合物或其混合物。

在又一方面，本公开涉及药物组合物包含：(i)治疗有效量的根据本发明第一方面的盐形式，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物；和(ii)至少一种药学上可接受的载体。

在又一方面，本公开涉及药物组合物包含：(i)30mg至4000mg的根据本发明第一方面的盐形式，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物；和(ii)至少一种药学上可接受的载体。

在又一方面，本公开涉及在有需要或有风险的受试者中预防或治疗谷氨酸相关性障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的根据本发明第一方面的盐形式或根据本公开又一方面的药物组合物。

附图说明

前述概要以及下述发明详述在与附图一起阅读时将获得更佳的理解。出于展示本公开的意图，在附图实施方式中显示目前优选的内容。然而应理解本公开并不局限于所显示的精确安排和工具。

图1显示腹腔内给药氨基甲酸硫酮(0，100，200，400mg/kg)在2-小时乙醇摄入(g/kg)的情况下对成年雄性P大鼠的效果。

图2显示腹腔内给药氨基甲酸硫酮(0，100，200，400mg/kg)在2-小时乙醇摄入(g/kg)的情况下对成年雄性HAD1大鼠的效果。

图3是显示每周平均乙醇摄入(g/kg)的图，其比较的是在吸入腔室中暴露于慢性间断乙醇蒸气暴露(CIE)的小鼠组和类似治疗但在吸入腔室中暴露于空气(CTL)的又一小鼠组。全部小鼠在基线和早期试验循环期间在每日饮酒时段开始之前接受腹腔内给药(IP)盐水溶液以使动物适应治疗程序。

图4是显示每周平均乙醇摄入(g/kg)的图，其比较CIE和CTL小鼠，它们在饮酒之前30分钟接受IP注射的氨基甲酸硫酮(100、200或400mg/kg)或媒介物(0.25％CMC/水)。

图5是显示每周平均乙醇摄入(g/kg)的图，其比较CIE和CTL小鼠，它们用400mg/kg氨基甲酸硫酮治疗和暴露于CIE的第六循环(试验6)。

图6是显示每周平均乙醇摄入(g/kg)的图，其中将接受100或200mg/kg氨基甲酸硫酮的小鼠合并且随机再分布以在前两天期间接受75或100mg/kg双硫仑和在试验6的末三天将这些剂量分别增加至125和150mg/kg双硫仑。

图7是显示每周平均乙醇摄入(g/kg)的图，小鼠用125和150mg/kg双硫仑治疗。

图8是显示每周平均乙醇摄入(g/kg)的图，在第七CIE或空气暴露循环和600mg/kg氨基甲酸硫酮给药之后进行。

图9是显示在试验循环5和7期间所获结果的图，结果表示为接受100、200、400或600mg/kg剂量的氨基甲酸硫酮治疗的小鼠相对相应的CIE或CTL媒介物注射组的百分比变化。

图10是氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)的¹H-NMR光谱(D₂O，400MHz)。

图11是氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)的XRPD图谱。

图12是TNX1001-SM的DSC图。

图13是TNX1001-SM的TGA(黑线)和dTGA(红线)。

图14是TNX1001-SM的FT-IR光谱。

图15是收集自用共形成剂L-赖氨酸("LLYS")的高温水蒸发实验的固体样品XRPD图谱(上部)。报告TNX1001-LLYS-NP01的衍射图(下部)用作参比。

图16是XRPD图谱比较：从高温水蒸发实验回收的样品vs在1天(中部)和4天(上部)之后的相同样品。

图17是收集自用共形成剂NaOH的水中浆料实验的固体样品XRPD图谱(中部)。于2θ18°的信号是由于来自小瓶盖的残余物质。

图18是在用L-Lys的甲醇浆料实验中收集的固体样品XRPD图谱(从顶部第二个)。报告TNX1001-SM(从底部第二个)，L-赖氨酸(下部)和TNX1001-LLYS-NP02(上部)的衍射图作为参比标准。

图19是在用L-Lys的甲醇浆料实验中收集的干燥后固体样品的XRPD图谱(上部)。还报告TNX1001-LLYS-NP01(中部)和TNX1001-LLYS-NP02(下部)衍射图作为参比。

图20是在环境条件贮藏24小时之后干燥的样品TNX1001-LLYS-SL-MET的XRPD图谱(中部)vs在贮藏之前获得的相同样品的XRPD图谱(上部)。报告TNX1001-LLYS-NP02(下部)衍射图作为参比

图21是收集自用L-赖氨酸的DCM浆料实验的固体样品XRPD图谱(上部)。报告TNX1001-LLYS-NP02衍射图作为参比(下部)。

图22是在用对-甲苯磺酸的DCM浆料实验中收集的固体样品XRPD图谱。

图23是收集自用催化量H₂O和共形成剂L-赖氨酸的捏合实验的固体样品XRPD图谱(上部)。报告TNX1001-LLYS-NP02(下部)衍射图作为参比。

图24是收集自用催化量H₂O和共形成剂硫酸(上部)和甲磺酸(下部)的捏合实验固体样品XRPD图谱。

图25是回收自用盐酸作为共形成剂的实验的固体样品XRPD图谱。

图26是XRPD图谱比较：回收自TNX1001-SM和L-赖氨酸水溶液高温蒸发的样品(上部)和参比标准TNX1001-LLYS-NP01。

图27是TNX1001-LLYS-NP01的XRPD图谱。

图28是TNX1001-LLYS-NP01的DSC图。

图29是样品TNX1001-LLYS-NP01的TGA(实线)和dTGA(虚线)。

图30是样品TNX1001-LLYS-NP01的FT-IR光谱。

图31是样品TNX1001-LLYS-NP01(下部)vs TNX1001-SM参比(中部)和L-赖氨酸(上部)的FT-IR光谱比较。

图32是图31在2200-600cm^-1的放大图。

图33是TNX1001-LLYS-NP01的¹H-NMR光谱(D₂O，400MHz)。

图34是TNX1001-LLYS-NP02的XRPD图谱。

图35是氨基甲酸硫酮赖氨酸盐(TNX1001-LLYS-NP01)的DVS等温线图。

图36是图，描述氨基甲酸硫酮赖氨酸盐在DVS分析期间的DVS质量随时间的变化。

图37是图，描述在pH 6.8溶液中TNX1001-LLYS-NP01 vs温度(℃)的溶解度。圆圈相应于TNX1001-LLYS-NP01的观察溶解度；方形相应于TNX1001-LLYS-NP01在25℃的估计溶解度；和菱形相应于游离氨基甲酸硫酮(TNX1001)在25℃在pH 6.8的溶解度。

图38是图，描述在pH 4.5溶液中TNX1001-LLYS-NPO1 vs温度(℃)的溶解度。圆圈相应于TNX1001-LLYS-NP01的观察溶解度；方形相应于TNX1001-LLYS-NP01在25℃的估计溶解度；和菱形相应于游离氨基甲酸硫酮(TNX1001)在25℃在pH 4.5的溶解度。

发明详述

一般技术

除非本文另有定义，本申请中使用的科技术语应具有本领域普通技术人员一般理解的含义。一般来说，本文描述的药理学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、遗传学和蛋白质和核酸化学技术和有关使用的命名是本领域熟知和一般使用的那些。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

在本说明书和实施方式通篇，措辞"包含"或变型比如"含有"或"包括"应理解为意指包含入所述的个体或个体组但不排除任何其它个体或个体组。

应理解在本文用语言"包含"描述的任何实施方式的情况下，也相应提供用"由...组成"和/或"基本上由...组成"描述的其它类似实施方式。

术语"包括"用来指"包括但不限于。""包括"和"包括但不限于"可互换地使用。

在术语"例如"或"比如"之后的任何实例并不意在穷举或限制。

除非上下文另有需要，单数术语将包括复数而复数术语将包括单数。

本文所用的词汇"一个"、"一种"和"一类"是指该词汇的一个或多于一个(即至少一个)语法客体。举例来说，"一个要素"意指一个要素或多于一个要素。本文提及"约"的值或参数包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方式。例如，提及"约X"的描述包括"X"的描述。数值范围涵盖定义该范围的数字。

虽然描述本公开宽范围的数字范围和参数是近似值，但特定实例中的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地含有某些误差，其必然来自其各自试验测量中存在的标准偏差。此外，本文公开的全部范围应理解为涵盖其中纳入的任何各种子范围。例如，陈述的范围"1至10"应考虑包括最小值1与最大值10之间(且包括端点)的任意各种子范围；也即，开始于最小值1或更大例如1至6.1和结束于最大值10或更小例如5.5至10的全部子范围。

本文描述示范性方法和物质，但是在本申请的实践或测试中也能够使用与本文描述的那些相似或等价的方法和物质。物质、方法和实例仅是示例性的而并非意在限制。

定义

下述术语，除非另有指定，将理解为具有下述含义：

如本文所用，术语"游离氨基甲酸硫酮"，"母体氨基甲酸硫酮"，"游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽"和"母体S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽"可互换地使用，并且指中性形式的氨基甲酸硫酮(即S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽)，也即未与酸性或碱性共形成剂反应。

如本文所用，术语"溶剂化物"是指由溶质离子或分子与一种或多种溶剂分子比如与水(也称为水合物)，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，二乙醚，乙酰胺等组成的聚集体。还能够制备所述溶剂化物的混合物。溶剂化牵涉不同类型的分子间相互作用：成氢键，离子-偶极相互作用，和范德华力(由偶极-偶极，偶极-诱导偶极，和诱导偶极-诱导偶极相互作用组成)。所述溶剂化物的来源能够是结晶溶剂，在制备或结晶溶剂中固有的，或对所述溶剂来说是偶然的。

如本文所用，术语"多晶型物"是指相同化合物的不同晶型和其它固态分子形式包括共晶，半晶，无定形粉末，假-多晶型物，比如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。不同的结晶多晶型物由于分子在网格中的不同堆积而具有不同的晶体结构，其是结晶过程中温度、压力或条件变化的结果。多晶型物的物理特性相互不同，比如X射线衍射特征，稳定性，熔点，溶解度，或在某些溶剂中的溶解速率。从而，结晶的多晶型形式是在药物工业中开发适宜剂型的重要方面。

如本文所用，术语"水合物"是指一般来说结晶的化合物，其中水分子化学结合至又一化合物或元素。水合物还可以是指组合物，其中水已掺入结晶结构但另一化合物并无化学变化。水合物可以包括一水合物，二水合物，三水合物，四水合物等。

如本文所用，术语"代谢物"期望涵盖母体化合物在生理学条件下的代谢/生化修饰(例如通过某些酶促途径)产生的化合物。

术语"药学上可接受"意指由联邦或州政府管理机构批准或在美国药典或其它广泛承认药典中列出用于动物和更特别是人类。术语"载体"是指药物组合物与之一起给予的稀释剂，助剂，赋形剂或媒介物。"赋形剂"，如本文所用，是指不干扰活性成分活性的无毒物质。适宜的药物载体的实例描述于"Remington's Pharmaceutical Sciences"byE.W.Martin。配制剂应适应给药模式。

术语"药学上可接受的盐"是指盐，其保留本公开化合物的生物学有效性和特性并且其不是在生物学上或者在其它方面不希望的。在某些实施方式中，本公开的化合物能够由于氨基和/或羧酸基团或与其相似的基团存在而形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐形式能够制备自无机和有机酸。药学上可接受的碱加成盐能够制备自无机和有机碱。

术语"患者"，"受试者"或"个体"在本文可互换地使用并且指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，比如人类，灵长类，牲畜动物(包括牛、猪、骆驼等)，伴侣动物(例如犬、猫等)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。

如本文所用，术语"预防"、"防止"和"阻止"是指在受试者中预防疾病(例如谷氨酸相关性障碍)再现或发作或者减少疾病的一种或多种症状，其是在疾病的初始或早期阶段给予治疗(例如预防性或治疗性试剂)的结果。例如，在因障碍向受试者给予治疗的上下文中，"预防"、"防止"和"阻止"是指在受试者中抑制或降低所述障碍的发展或发作，或预防所述障碍的一种或多种症状的再现、发作或发展，其是给予治疗(例如预防性或治疗性试剂)，或给予治疗组合(例如预防性或治疗性试剂的组合)的结果。

如本文所用，术语"治疗"、"处理"或"处置"用来指定给予化合物以在临床征兆已出现之后控制疾病进展。控制疾病进展理解为有益或希望的临床结果，其包括但不限于症状减少，疾病持续时间减少，病理学病症的稳定化(特别是避免增加的病损)，延缓疾病进展，改善病理学病症和缓解(部分和完全两者)。

向受试者"给予"或"给药"物质、化合物或试剂能够用本领域技术人员已知的各种方法之一进行。例如，化合物或试剂能够口服，舌下，鼻内，经皮，经皮下，经肌肉内，经腹膜内，经静脉内，结膜的，鞘内，通过吸入肺或直肠给予。给予还能够进行例如一次、多次，和/或在一个或多个扩展时间段内进行。在某些方面，给药包括直接给药(包括自给药)和间接给药(包括开药的行为)。例如，如本文所用，指示患者自给予药物或让他人给予药物和/或向患者提供药物处方的医师是在向患者给予药物。

术语"谷氨酸相关性障碍"包括但不限于与升高水平的细胞外谷氨酸有关的神经变性疾病，其包括但不限于亨廷顿病，阿尔茨海默病，帕金森病，获得性免疫缺乏综合征(AIDS)神经病，癫痫，尼古丁成瘾，大脑缺血(卒中)，和家族性肌萎缩性侧索硬化(ALS)；以及与维生素B1缺乏有关的神经变性疾病，比如Wemicke-Korsakoff综合征，脑性脚气病，马查多-约瑟夫病，Soshin病，和有关的疾病。谷氨酸相关性疾病也包括其中牵涉谷氨酸相关活性的疾病或病况，比如焦虑，谷氨酸相关性惊厥，肝性脑病，神经性疼痛，软骨藻酸中毒，低氧，缺氧，对神经系统的机械创伤，高血压，酒精戒断癫痫发作，酒精成瘾，酒精嗜欲，心血管的局部缺血，氧惊厥，和低血糖症。已与谷氨酸受体过量或异常活化关联的其它障碍包括克罗伊茨费尔特-雅各布病(Muller et al.,Mech.Ageing.Dev.,116:193(2000))，尼古丁成瘾，可卡因成瘾(Ciano&Everitt,Neuropsychopharmacology,25:341(2001))，噪音诱导的听力缺失(Chen et al.,Hear.Res.,154:108(2001)，海洛因成瘾和对其它阿片类物质成瘾(Bisaga et al.,Psychopharmacology(Bert),157:1(2001))，氰化物诱导的细胞凋亡(Jensen et al.,Toxicol.Sci.,58:127(2000))，精神分裂症(Bird et al.,Psychopharmacology(Bert),155:299(2001))，双相情感障碍(Dean et al.,J.Affect.Disord,66:147(2001))，与糖尿病有关的外周神经病(Elgado-Esteban et al.,J.Neurochem,75:1618(2000))，赌博障碍，涉及成瘾戒断的情绪症状和非酮性高甘氨酸血症(Deutsch et al.,Clin.Neuropharmacol.,21:71(1998))。

如本文所用，术语"曲线下面积"或"AUC"是血浆药物浓度vs时间图中的有限积分。AUC反映在给予药物剂量之后对药物的真实身体暴露并且表达为hμg/mL。曲线下面积取决于药物从身体消除的速率和给予的剂量。通过身体消除的药物总量可以通过从时间零(给予药物时间)至无穷大时间将各时间间隔消除量加合或积分来评价。该总量相应于所给予的剂量到达全身循环的部分。

S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式

在一方面，本发明提供包含S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的组合物，其与中性母体化合物相比具有改善的溶解度，增强的生理化学特性，生物利用度，吸收，稳定性和/或其它更有利的特性。

在一方面，本公开涉及S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽(氨基甲酸硫酮)的盐形式。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式是酸加成盐形式或碱加成盐形式。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式定义为包括化合物的全部形式，包括但不限于其水合物，溶剂化物，异构体(包括例如旋转的立体异构体)，结晶，共晶，半晶，和非晶，无定形形式，同形体，低共熔混合物，多晶型物，代谢物和前药。例如，其可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等溶剂化的形式存在。在溶剂或水紧密结合的情况下，复合物将具有独立于湿度的明确界定的化学计量。然而，在溶剂或水弱结合(如通道溶剂化物和吸湿性化合物)的情况下，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在所述情况下，非化学计量将是常规。通常，出于本发明的意图，溶剂化形式被视为与未溶剂化形式等价。在优选的实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形粉末。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽(氨基甲酸硫酮)的盐形式通过用适当的酸比如无机酸或有机酸处理中性形式来制备。无机酸包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，硫氰酸等。有机酸包括但不限于2,2-二氯乙酸，抗坏血酸，天冬氨酸，乙酸，己二酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰氨基-苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸(癸烷酸)，己酸(己烷酸)，辛酸(辛烷酸)，碳酸，肉桂酸，环己氨磺酸，柠檬酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基-乙磺酸，萘磺酸，甲酸，富马酸，粘酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，2-氧代-戊二酸，甘油磷酸，羟基乙酸，马尿酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-1-磺酸，萘-2-磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，烟酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸(扑酸)，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，癸二酸，山梨酸，琥珀酸，硬脂酸，酒石酸，甲苯磺酸一水合物和十一烯酸，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。

在又一方面，本公开涉及S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽(氨基甲酸硫酮)的碱加成盐。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽(氨基甲酸硫酮)的碱加成盐形式通过用有机或无机碱处理中性化合物来制备。无机碱包括例如钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐和镁盐。有机碱包括但不限于伯、仲和叔胺，比如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，取代的烷基胺，二(取代的烷基)胺，和三(取代的烷基)胺。有机碱也包括季铵碱比如胆碱盐(例如(2-羟基乙基)三甲基铵氢氧化物)。在某些所述实施方式中，也包括胺，其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基团。在某些所述实施方式中，适宜的胺包括例如异丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三(异丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，地阿诺(二甲基乙醇胺)，氨丁三醇，L-赖氨酸，L-精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡萄糖，N-烷基葡萄糖胺，可可碱，嘌呤类，哌嗪，哌啶，吗啉，N-乙基哌啶，等。在优选的实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的碱加成盐是L-赖氨酸盐。

在某些实施方式中，盐选自乙酸盐，己二酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，樟脑酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，戊二酸盐，羟乙酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，乙烷二磺酸盐，乙烷磺酸盐，萘磺酸盐，草酸盐，磷酸盐，硫酸盐，山梨酸盐，苯磺酸盐，环己氨磺酸盐，琥珀酸盐，甲苯磺酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，地阿诺盐，胆碱盐，钠盐，钾盐，二乙基铵盐，葡甲胺盐，吡哆醇盐，和三(羟基甲基)铵盐，其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。在优选的实施方式中，盐是L-赖氨酸盐或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。在某些实施方式中，L-赖氨酸盐是水合物。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式与游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽相比具有增加的溶解度。在某些实施方式中盐形式的溶解度是比游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的溶解度高约5％和100％，例如比游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽高约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％或约100％。所提供的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式溶解度百分比增加意指，在具有相同特性(例如溶剂、温度、pH等)的溶液中，与游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽相比，能够溶于溶液的溶质量按该百分比(也即5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或100％)增加。例如，如果10mg的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽溶于1mL的25℃水(pH7.0)，而在作为盐形式加入的情况下15mg的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽溶于1mL的25℃水(pH 7.0)，那么S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的溶解度增加50％。

本公开的药物组合物

在一方面，本发明涉及药物组合物，包含治疗有效量的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式和至少一种药学上可接受的载体。在某些实施方式中，盐选自乙酸盐，己二酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，樟脑酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，戊二酸盐，羟乙酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，乙烷二磺酸盐，乙烷磺酸盐，萘磺酸盐，草酸盐，磷酸盐，硫酸盐，山梨酸盐，苯磺酸盐，环己氨磺酸盐，琥珀酸盐，甲苯磺酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，地阿诺盐，胆碱盐，钠盐，钾盐，二乙基铵盐，葡甲胺盐，吡哆醇盐和三(羟基甲基)铵盐，其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。在优选的实施方式中，盐是L-赖氨酸盐或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。在某些实施方式中，L-赖氨酸盐是水合物。

可接受的载体的实例包括但不限于固体、胶凝或液体的稀释剂或可吞咽胶囊。适宜的赋形剂包括但不限于淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，明胶，麦芽，稻，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石，氯化钠，干燥脱脂乳，甘油，丙烯，二醇，水，聚乙烯醇，聚乙二醇，omega 3-油，乙醇等。

另选地，本文描述的组合物可以配制为冻干物，或者化合物可以用本领域已知技术包囊在脂质体中。药物组合物还可以含有可以是生物学上活性的或无活性的其它组分。所述组分包括但不限于缓冲液(例如中性缓冲盐水或磷酸缓冲盐水)，碳水化合物(例如葡萄糖，甘露糖，蔗糖或葡聚糖)，甘露醇，蛋白质，多肽或氨基酸比如甘氨酸，抗氧化剂，螯合剂比如EDTA或谷胱甘肽，稳定剂，染料，调味剂，和助悬剂，形成低共熔混合物的试剂和/或防腐剂。

低共熔混合物是化学化合物或元素的混合物，其具有与由相同成分构成的任何其它组合物相比在更低温度熔化的单一化学组成。包含低共熔混合物的组合物称为低共熔混合物组合物并且其熔化温度称为低共熔温度。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式是低共熔混合物组合物的一部分。

本发明的药物组合物可以以许多形式制备，包括但不限于片剂，比如压痕片剂，包衣片剂，或口服溶解片剂；薄膜，囊片，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，含锭，锭剂，分散液，悬浮液，水溶液，脂质体，贴剂等，包括本领域熟知的持续释放配制剂。

口服液体药物组合物可以呈例如水性或油性悬浮液，溶液，乳液，糖浆剂或酏剂形式，或者可以呈干燥产品，其用于在使用前用水或其它适宜的媒介物重构。

在某些实施方式中，在包含治疗有效量的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的药物组合物口服给予的情况下，药物组合物是安全，稳定和生物可获得的。生物利用度是指所给予剂量的未改变的药物达到全身循环的分数。在某些实施方式中，包含治疗有效量的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的药物组合物在给药后约1小时内被吸收至少80％。在又一实施方式中，包含治疗有效量的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的药物组合物在给药后约2小时内被吸收至少80％。在又一实施方式中，包含治疗有效量的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的药物组合物在给药后约3小时内被吸收至少80％。

根据本发明的化合物还可以配制用于肠胃外给药。肠胃外给药一般通过经皮下、经肌肉内或经静脉内注射表征。可注射剂能够以常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液，适于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳液。适宜的赋形剂是例如水，盐水，右旋糖，甘油，乙醇等。此外，如果希望，待给予的药物组合物还可以含有次要量的无毒辅剂物质比如润湿或乳化剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，脱水山梨糖醇一月桂酸酯，油酸三乙醇胺盐等。肠胃外配制剂可以呈具有添加防腐剂的安瓿，预填充注射器，小体积输注容器或多剂量容器中的单元剂型。

本领域普通技术人员已知用于药物组合物中的对皮下给药适宜的任何赋形剂或载体都可以用于本文描述的组合物。

对于向表皮局部给药，化合物可以配制为软膏剂，霜剂或洗剂，或作为透皮贴剂的活性成分。适宜的透皮递送系统公开于例如A.Fisher等人(U.S.Pat.No.4,788,603)。软膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基来配制并且通常也含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，助悬剂，增稠剂或着色剂。

适于口中局部给药的药物组合物包括单元剂型比如在调味基(通常是蔗糖和acadia或黄蓍胶)中包含本发明化合物的糖锭；在惰性基比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含化合物的软锭；粘膜粘附凝胶，和在适宜液体载体中包含化合物的漱口剂。

在某些实施方式中，上述药物组合物能够配制用于化合物的持续或缓慢释放。持续释放配制剂可以含有分散在载体基质中的和/或在速控膜围绕的储库中含有的试剂。在所述配制剂中使用的赋形剂是生物可相容的和还可以是生物可降解的；配制剂优选提供相对恒定水平的活性组分释放。持续释放配制剂中含有的活性化合物的量取决于植入位点，释放速率和期望的释放持续时间，和待治疗或预防的病况的性质。

适于载体是固体的直肠给药的药物组合物最优选呈单元剂量栓剂。适宜的载体包括可可油和本领域一般使用的其它物质。栓剂可以方便地形成：将活性化合物与软化或熔化的载体混合、随后冷却和在模具中成型。

为了通过吸入给药，根据本公开的化合物从吹入器，雾化器或加压包装或递送气雾剂喷雾的其它方便手段方便地递送。加压包装可以包含适宜的推进剂比如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供递送计量量的阀来确定。

对于鼻内给药，本发明化合物可以作为液体喷雾或油喷雾(例如蓖麻油)比如经由塑料瓶雾化器来给予。

本发明药物组合物还可以含有常规助剂比如助悬剂，乳化剂，非水媒介物(其可以包括可食用油)，调味剂，着色剂，抗微生物剂，或防腐剂。

制备S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的方法

S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式能够通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽溶于适宜溶剂，随后加入化学计量当量或过量的酸或碱，其由于羧酸基团、硫醇基团和/或氨基能够引起S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的形成。可以将酸或碱加入包含S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的溶液，悬浮液或浆料。此外，盐形式能够根据本领域技术人员已知的任何数量的方法分离。例如，能够将抗溶剂加入混合物以诱导盐形式沉淀，其能够随后过滤。沉淀能够是结晶，半晶或无定形的。另选地，结晶技术比如但不限于液体-液体扩散、蒸气-液体扩散和慢蒸发能够引起结晶盐的形成，其能够然后经由过滤或除去上清液而分离。研磨和捏合实验还能够引起盐形式的形成。例如，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽能够用催化量的适宜溶剂在1当量或过量的所选酸或碱共形成剂存在下进行球磨研磨。通过XRPD分析回收的固体允许确定新的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式。

在一方面，本发明涉及制备S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的酸加成盐的方法，包括：

(i)将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽悬浮在C1-C6醇，二氯甲烷，水或水性低级醇中，由此形成悬浮液；

(ii)向悬浮液加入酸，由此形成混合物；和

(iii)任选地向混合物加入叔丁基甲基醚，环己烷，乙腈，丙酮，或乙腈-丙酮混合溶剂，由此使盐结晶，或者冻干混合物。

在某些实施方式中，本公开涉及制备S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的方法，包括将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽和适量的酸在适宜溶剂存在下混合。在某些实施方式中，方法包括将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽与1当量酸研磨或捏合。在某些实施方式中，方法包括将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽与过量的酸研磨或捏合。在某些实施方式中，溶剂是水，乙醇，甲醇或二氯甲烷。在某些实施方式中，方法还包括从混合物蒸发溶剂。

在某些实施方式中，酸选自氢溴酸，硝酸，2,2-二氯乙酸，抗坏血酸，天冬氨酸，乙酸，己二酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰氨基-苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸(癸烷酸)，己酸(己烷酸)，辛酸(辛烷酸)，碳酸，肉桂酸，环己氨磺酸，柠檬酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基-乙磺酸，甲酸，富马酸，粘酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，2-氧代-戊二酸，甘油磷酸，羟基乙酸，马尿酸，盐酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，烟酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸(扑酸)，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，癸二酸，山梨酸，琥珀酸，硬脂酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸一水合物，十一烯酸，N-环己基氨基磺酸，樟脑-10-磺酸，萘二磺酸和喹哪啶酸，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。

在某些实施方式中，酸选自乙酸，己二酸，抗坏血酸，苯甲酸，樟脑酸，柠檬酸，富马酸，戊二酸，羟基乙酸，盐酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，甲磺酸，草酸，磷酸，硫酸，山梨酸，琥珀酸，甲苯磺酸一水合物，N-环己基氨基磺酸，樟脑-10-磺酸，萘二磺酸和喹哪啶酸，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。

在一方面，本发明涉及制备S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的方法，包括：

(i)将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽悬浮于C1-C6醇，水，二氯甲烷或水性低级醇中，由此形成悬浮液；

(ii)向悬浮液加入碱，由此形成混合物；和

(iii)任选地向混合物加入叔丁基甲基醚，环己烷，乙腈，丙酮或乙腈-丙酮混合溶剂，由此使盐结晶，或者冻干混合物。

在某些实施方式中，碱是选自钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐和镁盐的无机碱，异丙胺，三甲胺，二乙胺，三(异丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，地阿诺(二甲基乙醇胺,)，氨丁三醇，L-赖氨酸，L-精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡萄糖，N-烷基葡萄糖胺，可可碱，嘌呤类，哌嗪，哌啶，吗啉，N-乙基哌啶等。

在某些实施方式中碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化胆碱，L-精氨酸，L-赖氨酸，地阿诺，二乙胺和氨丁三醇。在某些实施方式中，碱是L-赖氨酸。

在某些实施方式中，本公开涉及制备S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的方法，包括将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽和适量的碱在适宜溶剂存在下混合。在某些实施方式中，方法包括将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽与1当量碱研磨或捏合。在某些实施方式中，方法包括将S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽与过量的碱研磨或捏合。在某些实施方式中，溶剂是水，乙醇，甲醇或二氯甲烷。在某些实施方式中，方法还包括从混合物蒸发溶剂。在某些实施方式中，碱是L-赖氨酸。

谷氨酸相关性障碍的预防或治疗

在一方面，本公开涉及在有需要或有风险的受试者中预防或治疗谷氨酸相关性障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式。

在某些实施方式中，需要治疗或有患障碍风险的受试者包括但不限于哺乳动物，比如人类，灵长类，牲畜动物(包括牛，猪，骆驼，等)，伴侣动物(例如犬，猫等)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。在一种实施方式中，化合物给予哺乳动物，优选人类。

在某些实施方式中，药物本发明组合物可以通过标准给药途径给予。可以用许多方法来将配制剂引入受试者，它们包括但不限于鼻内，气管内，舌下，口服，真皮内，鞘内，肌内，透皮，直肠，腹腔内，静脉内，结膜和皮下途径。

还将认识到用来预防或治疗所需的本申请化合物、本申请化合物的组合或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选的特定盐而且还随给药途径、治疗病况的性质和患者年龄和条件变化，并且将最终由负责的内科医师或临床医师来判断。

给予的本发明组合物或其组合的量和向给定受试者的给药频率将取决于涉及患者心理学特征和身体条件的各种变量。关于这些因素的评价可参见Brien,JF et al.,EurJ Clin Pharmacol.1978；14(2):133-41；和Physicians'Desk Reference,CharlesE.Baker,Jr.,Pub.,Medical Economics Co.,Oradell,N.J.(41st ed.,1987)。

用于预防或治疗谷氨酸相关性疾病的组合物剂量可以根据医学领域技术人员理解的参数确定。

在某些实施方式中，本发明提供方法，其中S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在药物组合物中以0.5mg至500mg/kg的量存在。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以0.5至50mg/kg的量存在。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以0.5至20mg/kg的量存在。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以5至100mg/kg的量存在。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以10至800mg/kg的量存在。在其它实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以50至800mg/kg的量存在。在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以50至250mg/kg的量存在。在其它实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在组合物中以200至700mg/kg的量存在。在又一实施方式中，该量是400至700mg/kg。在某些实施方式中，该量是500至700mg/kg。在某些实施方式中，该量是600至700mg/kg。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在给药之后的峰值血浆水平范围是2至100nmol/L。在又一实施方式中，该范围是5至50nmol/L。在又一实施方式中，该范围是5至100nmol/L。在又一实施方式中，该范围是1至10μmol/L。在其它实施方式中，该范围是10至1000μmol/L。在某些实施方式中，该范围是50至800μmol/L。在某些实施方式中，该范围是200至700μmol/L。在又一实施方式中，该范围是200至500μmol/L。在其它实施方式中，该范围是400至700μmol/L。在某些实施方式中，该范围是500至700μmol/L。在某些实施方式中，该范围是600至700μmol/L。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在给药之后的平均曲线下面积(AUC)是20至1000小时μg/ml。在其它实施方式中，该AUC是30至800小时μg/ml。在其它实施方式中，该AUC是50至700小时μg/ml。在其它实施方式中，该AUC是70至500小时μg/ml。在其它实施方式中，该AUC是80至400小时μg/ml。在其它实施方式中，该AUC是100至300小时μg/ml。

在某些实施方式中，S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在给药之后的波谷血浆水平范围是2至100nmol/L。在又一实施方式中，该范围是5至50nmol/L。在又一实施方式中，该范围是5至100nmol/L。在又一实施方式中，该范围是1至10μmol/L。在其它实施方式中，该范围是10至1000μmol/L。在某些实施方式中，该范围是50至800μmol/L。在某些实施方式中，该范围是200至700μmol/L。在又一实施方式中，该范围是200至500μmol/L。在其它实施方式中，该范围是400至700μmol/L。在某些实施方式中，该范围是500至700μmol/L。在某些实施方式中，该范围是600至700μmol/L。

在某些实施方式中，谷氨酸相关性障碍的实例包括但不限于亨廷顿病，阿尔茨海默病，帕金森病，获得性免疫缺乏综合征(AIDS)神经病，癫痫，进食障碍，睡眠障碍，尼古丁成瘾，大脑缺血(卒中)，家族性肌萎缩性侧索硬化(ALS)，Wemicke-Korsakoff综合征，脑性脚气病，马查多-约瑟夫病，Soshin病，焦虑，谷氨酸相关性惊厥，肝性脑病，神经性疼痛，软骨藻酸中毒，低氧，缺氧，对神经系统的机械创伤，高血压，酒精戒断癫痫发作，酒精成瘾，酒精嗜欲，心血管的局部缺血，氧惊厥，低血糖症，克罗伊茨费尔特-雅各布病，可卡因成瘾，噪音诱导的听力缺失，海洛因成瘾，对阿片类物质成瘾，氰化物诱导的细胞凋亡，精神分裂症，双相情感障碍，与糖尿病有关的外周神经病和非酮性高甘氨酸血症。

在某些实施方式中，谷氨酸相关性障碍选自焦虑，谷氨酸相关性惊厥，肝性脑病，软骨藻酸中毒，低氧，缺氧，酒精成瘾，酒精戒断癫痫发作，酒精嗜欲，氧诱导的癫痫发作和低血糖症。

在某些实施方式中，谷氨酸相关性障碍是酒精使用障碍(AUD)。在某些实施方式中，酒精使用障碍选自酒精成瘾，酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断癫痫发作和酒精嗜欲。

AUD能够引起的症状包括消化不良或上腹痛，头痛，腹泻，睡眠困难，疲劳，无法解释的体重损失，明显营养不良，易瘀伤，增加的平均红细胞容积，升高的转氨酶水平(特别是天冬氨酸转氨酶水平大于丙氨酸转氨酶)，升高的y-谷氨酰基转移酶水平，缺铁性贫血，肝肿大，黄疸，蜘蛛痣，腹水，和外周性水肿。与AUD有关的行为症状包括工作或学校的缺勤，增加兴奋性，关系困难，言语或身体虐待和抑郁。

对于诊断为AUD，个体必须符合精神障碍诊断和统计学手册(DSM)中描述的某些标准。在DSM-5(目前的手册)中，在相同的12-月时间段期间符合11个标准中的任何2个的任何人接受AUD诊断。AUD的严重性(轻微、中度或严重)基于所符合的标准个数。参见下表。

目前双硫仑(DSF)一般用于治疗AUD。DSF治疗AUD的效力已归因于其对醛脱氢酶(ALDH₂)的抑制性活性。然而，这也是虑及DSF的大多数安全问题的机理基础。特别地，DSF对肝线粒体ALDH₂的抑制阻断酒精代谢的第二步。从而，任何随后乙醇消耗都引起毒性中间体乙醛的蓄积。在用DSF治疗的患者服用乙醇的情况下，这产生称为双硫仑-乙醇反应(DER)的不良作用。特别地，乙醛蓄积引起潜在的全身性血管舒张应答，其症状是比如面红，头痛，恶心和心动过速(US 2013/0165511 A1)。作为对比，氨基甲酸硫酮不含对ALDH₂的抑制性活性(Faiman et al.,2013.Neuropharmacology 75；95-105)，和因此没有DER风险。

在服用后，DSF代谢为S-甲基-N,N-二乙基硫代氨基甲酸酯亚砜(DETC-meso)，其进一步代谢为氨基甲酸硫酮(Jin et al.,1994；Nagendra et al.,Biochem.Pharmacol.55:749-756,1998)。在大鼠的微透析研究中，静脉内氨基甲酸硫酮给药增加多巴胺(DA)，降低GABA和对伏核(NAc)和额前皮质(PFC)(牵涉于与AUD有关的奖励过程中的两个脑区)中的谷氨酸(Glu)具有双相作用，(Faiman et al.,Neuropharmacology.75:95-105,2013)。给予前药DSF也对DA，GABA和在NAc和PFC中的GLu产生这些相同变化。在DSF代谢被抑制的情况下，氨基甲酸硫酮并不形成，从而这些神经递质不发生变化(Faiman et al.,2013.Neuropharmacology75；95-105)。不受理论限制，DSF治疗AUD的效力可以是由于在向患者给予DSF之后氨基甲酸硫酮代谢物的下游形成，及其随后对DA、GABA和GLU和/或其它神经递质的效果。相应地，在本公开的一个方面，给予氨基甲酸硫酮或其药学上可接受的盐而不是DSF同样有效地治疗AUD，并且同时避免与ALDH₂抑制和与其相关的DER有关的不利副作用。

在某些实施方式中，包含S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的组合物在通常饮酒时间之前至少30分钟给予。在某些实施方式中，包含S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式的组合物在通常饮酒时间之前至少2小时给予。

在某些实施方式中，所描述的任何预防或治疗方法可以与心理治疗干预组合以改善预防或治疗的结果。

在一种实施方式中，化合物与一种或多种用于预防或治疗谷氨酸相关性障碍的治疗性试剂组合给予。

措辞"组合"如本文所用应理解为本发明化合物能够与用于预防或治疗谷氨酸相关性疾病的治疗剂一起或分开、同时，并行或依次给予。

本领域技术人员理解的是，本发明化合物和用于预防或治疗谷氨酸相关性障碍的额外治疗剂的组合给药能够呈单一剂型或分开剂型的形式。

能够与S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式组合给予的治疗剂的实例包括但不限于加巴喷丁和托吡酯，阿坎酸，鬼伞菌素，氰胺，环苯扎林，纳曲酮，雷沙吉兰和司来吉兰或其药学上可接受的盐。

实施例

实施例1.氨基甲酸硫酮降低小鼠或大鼠乙醇摄入的效力

评价氨基甲酸硫酮降低大鼠乙醇摄入的效力。该研究中使用成年雄性爱好酒精的大鼠(P大鼠)和高酒精饮用-1(HAD1)大鼠(开始时～75天龄)。这些大鼠进行同时自由选择获得15％和30％乙醇的8-周采集/适应时间段。动物初始具有24小时的获取权，其逐渐降低至2小时每天，持续5天(星期一-星期五)/周的获取权。在保持逆暗-光循环(10:00h至22:00h灭灯)的室内，在避光循环启动(10:00h)时开始乙醇获取。

在采集时间段之后，动物进行三周的测试。测试四个剂量：0，100，200，和400mg/kg/天。将含0.25％

的无菌等渗(0.9％生理)盐水用作全部剂量的媒介物。注射溶液在每次给药之前大约1小时制备。

将氨基甲酸硫酮溶液保持在-20℃直至各天混合溶液。加入羧基相关的化合物帮助溶解通过研钵和研棒用50μl

粉化的氨基甲酸硫酮固体，引起3.5的pH。在搅拌板上中和至pH 7.0允许化合物保持在溶液中。剂量经计算为3ml/kg以允许每500g大鼠1.5ml的注射体积。用最终采集周的数据来平衡剂量组的乙醇摄入。药物在灭灯之前30分钟经腹膜内(IP)给予每日1次(星期一至星期五)。食品和水可随意获得。

对各大鼠系按剂量、试验天和2向混合ANOVA分析数据，随后进行按Dunnett T检验计划的比较。

对于P大鼠，与在2向ANOVA中决定接近方差25％(效应量＝0.235，功效0.757)的剂量显著主效应(p＝0.021)不同，不存在氨基甲酸硫酮的显著重复测量效果。参见表1。对于剂量的主效应，Dunnett T检验揭示最高剂量的显著效果。

对于HAD-1大鼠，与在2向ANOVA中决定接近方差7％(效应量＝0.068，功效0.727)的试验天显著主效应(p＝0.036)不同，不存在氨基甲酸硫酮的显著重复测量效果。参见表2。

如在图1和2中可见，游离氨基甲酸硫酮在P大鼠中具有适度的正面效果，但对HAD1大鼠没有效果。该适度效果可归因于氨基甲酸硫酮在溶液中的受限溶解度。加入

引起泡沫状悬浮液的形成，其可以引起氨基甲酸硫酮的剂量不足或劣吸收。

为了确定氨基甲酸硫酮的吸收是否导致先前研究中观察到的适度结果，测试不同的媒介物(0.25％羧甲基纤维素(CMC)/水)。

遵循已建立的方案，在获得受限(2小时/天)的自由选择(15％v/v乙醇vs水)的饮酒程序中训练成年雄性C57BL/6J小鼠(N＝96)饮用乙醇。在四周之后，建立摄入的稳定基线水平，将小鼠分为两组。一个小鼠组(CIE组)在吸入腔室中暴露于慢性间歇的乙醇(CIE)蒸气暴露(16小时/天x 4天)。剩余的小鼠(CTL组)类似地处理但是在吸入腔室中暴露于空气。在72小时强制禁戒期之后，全部小鼠在相同的受限获取模式中恢复乙醇饮用持续5-天试验时间段。将该模式的每周CIE(或空气)暴露周期加每周干预试验饮酒周期重复七个循环，按照预先公开的程序进行(Becker and Lopez,2004；Griffin et al.,2009；Lopez andBecker,2005)。

在基线和早期试验循环期间全部小鼠在每日饮酒时段开始之前接受腹腔内(IP)给药的盐水30分钟以使得动物适应处理程序。在第四个乙醇摄入试验循环之后，为小鼠进一步划分氨基甲酸硫酮剂量治疗条件(N＝10-12只/组)。

通过方差分析(ANOVA)来分析在基线和早期试验循环最后一周期间的每周平均乙醇摄入(g/kg)，其中组(CTL，CIE)充当组间因子而阶段(基线-试验4)充当重复测量。ANOVA指出组[F(1,84)＝18.88；p<0.0001]、阶段[F(4,336)＝10.88；p<0.0001]的显著主效应和这些因子之间的显著相互作用[F(4,336)＝15.48；p<0.0001]。Newman-Keuls事后比较指出在基线期间组间乙醇摄入没有差异(期望结果)，原因是小鼠基于其基线摄入水平分为CIE和CTL组。CTL小鼠在整个研究中显示稳定的摄入水平。与之相对，CIE小鼠与其自身基线相比和与在相同试验循环期间的CTL小鼠相比在试验循环2、3、和4期间消耗显著更多的乙醇(图3的#)。

在试验4之后，将CIE和CTL小鼠分为剂量组进行试验5(N＝11-12只/组)，使得各组在试验4期间摄入等同。小鼠在饮酒之前30分钟接受腹腔内(IP)注射的氨基甲酸硫酮(100，200或400mg/kg)或媒介物(0.25％羧甲基纤维素，CMC/水)。氨基甲酸硫酮IP注射剂作为悬浮液给予。给在试验5期间的乙醇摄入对周取平均和通过ANOVA分析，其中组(CTL，CIE)和氨基甲酸硫酮剂量(0，100，200，400mg/kg)充当组间因子。ANOVA指出组[F(1,78)＝53.33；p<0.0001]的显著主效应，反映CIE小鼠中与CTL小鼠相比更高水平的乙醇摄入(图4的*)。ANOVA也指出氨基甲酸硫酮剂量的显著效果[F(3,78)＝4.39；p<0.01]。事后测试指出，与接受媒介物和最低剂量氨基甲酸硫酮(100mg/kg)的小鼠相比，接受最高剂量氨基甲酸硫酮(400mg/kg)的小鼠中显著更低的乙醇摄入。虽然按氨基甲酸硫酮剂量相互作用的分组并不显著[F(3,78)＝1.57，p>0.05]，基于相互作用期的计划比较显示与非依赖性(CTL)小鼠中的媒介物条件相比200和400mg/kg氨基甲酸硫酮显著降低乙醇摄入(图4的#)。

随后将氨基甲酸硫酮在小鼠中降低乙醇摄入效力与双硫仑(FDA批准用于治疗慢性酒精中毒的药物)的效力比较。将小鼠暴露于第六循环的CIE(或空气)和用先前试验循环所用的相同程序评价摄入，例外是包括双硫仑充当比较药物。接受媒介物或400mg/kg氨基甲酸硫酮的小鼠继续该治疗计划。将接受100或200mg/kg氨基甲酸硫酮的小鼠合并和随机再分布以在前两天期间接受75或100mg/kg双硫仑和将这些剂量分别增加至125和150mg/kg双硫仑，持续试验6的最后三天。双硫仑药剂用氨基甲酸硫酮所用的相同媒介物(也即0.25％CMC)制备。进行分开的分析以评价氨基甲酸硫酮和双硫仑治疗的效果。图5数据显示接受媒介物或氨基甲酸硫酮的CIE和CTL小鼠的每周平均摄入。这些数据分析指出组的显著主效应[F(1,38)＝75.22；p<0.0001]，其中CIE小鼠比CTL小鼠饮酒更多(图5的*)。ANOVA未能指出氨基甲酸硫酮治疗的主效应[F(1,38)＝2.28；p>0.05]或氨基甲酸硫酮剂量相互作用的显著分组[F(1,38)＝1.03；p<0.05]。基于相互作用期的成对比较指出与媒介物治疗的小鼠相比用400mg/kg氨基甲酸硫酮治疗的小鼠中更低乙醇摄入的趋势(p＝0.07)。将接受媒介物、75或100mg/kg双硫仑的小鼠数据对一周前两天取平均。这些数据分析指出组的显著主效应[F(1,60)＝50.44；p<0.0001]，其中CIE小鼠比CTL小鼠消耗显著更多的乙醇(图6的*)。这些数据分析并未指出双硫仑治疗的显著效果[F(2,60)＝2.54；p＝>0.05]或组与双硫仑治疗之间的相互作用[F(2,60)＝1.26；p>0.05]。

对接受媒介物、125或150mg/kg双硫仑的小鼠将试验6最后三天的数据取平均。这些数据的ANOVA指出组的显著主效应[F(1,59)＝31.00；p<0.0001]，其中CIE小鼠比CTL小鼠消耗更多乙醇(图7的*)。还存在双硫仑治疗的主效应[F(2,59)＝8.84；p<0.0001]。事后比较显示与媒介物治疗的小鼠相比用双硫仑治疗的小鼠(平均CIE和CTL条件)显示更低水平的乙醇摄入(图7的#)。ANOVA未指出组与双硫仑治疗之间的显著相互作用[F(2,59)＝0.17；p>0.05]。

在第七和最终CIE或空气暴露循环之后再次评价小鼠的主动乙醇摄入。在试验7的五天期间，从研究开始接受媒介物注射的小鼠继续接受媒介物注射。在试验循环5和6接受氨基甲酸硫酮和双硫仑的小鼠则在试验7中接受媒介物注射以评价先前治疗的任何长期持续效果(药物冲洗评价)。最后，接受400mg/kg氨基甲酸硫酮的小鼠继续用更高剂量的氨基甲酸硫酮(600mg/kg)处理。在试验7期间接受媒介物注射的组分析用组(CIE，CTL)和先前治疗(媒介物，低或高双硫仑剂量)充当主要因子来进行。该分析指出组的显著主效应[F(1,59)＝25.36；p<0.0001]。这是由于与CTL小鼠相比CIE小鼠中显著更高的摄入水平。ANOVA未指出先前药物治疗的任何长期持续效果[F(2,59)＝1.06；p>0.05]或组x治疗相互作用[F(2,59)＝0.17；p>0.05](数据未显示)。进行分开的分析来评价氨基甲酸硫酮(600mg/kg)治疗对CIE和CTL组中乙醇饮用的效果。该分析指出组[F(1,38)＝28.43；p<0.0001]和氨基甲酸硫酮剂量[F(1,38)＝38.88；p<0.0001]的显著主效应，但是组x氨基甲酸硫酮剂量相互作用并不显著[F(1,38)＝0.01；p>0.05]。事后比较指出与CTL小鼠相比CIE小鼠消耗更多乙醇(图8的*)并且在CIE和CTL组中与媒介物治疗的受试者相比氨基甲酸硫酮(600mg/kg)治疗显著降低乙醇摄入(图8的#)。

最后，再分析在试验循环5和7期间获得的结果，其中数据表示为接受100、200、400或600mg/kg剂量氨基甲酸硫酮治疗的小鼠相对相应CIE或CTL媒介物注射组的百分比变化。ANOVA指出组[F(1,96)＝14.24；p<0.001]、氨基甲酸硫酮剂量[F(4,96)＝18.91；p<0.0001]的显著主效应，和这些因子之间的显著相互作用[F(4,96)＝2.47；p<0.05]。基于相互作用期的事后比较指出用200、400和600mg/kg剂量氨基甲酸硫酮治疗的CTL小鼠与相应媒介物组相比显示显著降低的主动乙醇摄入(图7的^)。额外地，仅在该研究中评价的最高剂量的氨基甲酸硫酮(600mg/kg)与媒介物受试者相比在CIE小鼠中产生显著乙醇摄入降低(图9的^)。另外，与CIE-暴露小鼠相比氨基甲酸硫酮(200，400和600mg/kg剂量)在CTL小鼠中产生显著更大的乙醇摄入降低(图9的*)。

如期望，在依赖性小鼠中乙醇摄入在连续的CIE暴露循环中逐步升高，而非依赖性小鼠中的乙醇消耗在整个研究中保持相对稳定(Becker and Lopez,Alcohol Clin ExpRes,Vol.28,No.12,2004,pp 1829-1838；Griffin et al.,Alcohol Clin Exp Res,Vol.33,No.11,2009,pp 1893-1900；Lopez and Becker,Psychopharmacology,Vol 181,2005,pp 688-696)。该效果在全部动物接受媒介物治疗(测试1-4)的试验循环期间是明显的，并且在随后的试验循环(测试5-7)中CIE与CTL组相比更高的乙醇摄入水平在媒介物治疗的受试者中得以保持。在检查氨基甲酸硫酮的第一试验循环期间(试验5)，发现药物以剂量相关性方式降低非依赖性(CTL)小鼠中的乙醇摄入，而依赖性(CIE)小鼠的乙醇消耗未改变。在随后的试验循环中，更高剂量的氨基甲酸硫酮(600mg/kg)经显示显著降低CIE-暴露小鼠以及CTL小鼠的乙醇摄入。还评价双硫仑以相对氨基甲酸硫酮比较其效果。于125和150mg/kg剂量的双硫仑降低CIE和CTL受试者中的乙醇摄入。在全部受试者在随后试验循环(冲洗试验)期间接受媒介物治疗的情况下未再观察到该效果。最后，表示为在试验循环间相对媒介物的百分比变化的数据分析确认的是，与依赖性(CIE)受试者相比氨基甲酸硫酮治疗在非依赖性受试者中相对更有效地降低乙醇摄入。在乙醇依赖性小鼠中，仅评价的最高剂量的氨基甲酸硫酮(600mg/kg)产生显著乙醇摄入降低。总之，这些结果表明氨基甲酸硫酮在乙醇依赖性和非依赖性小鼠中以剂量相关性方式显著降低主动乙醇摄入。此外，与乙醇依赖性受试者相比，氨基甲酸硫酮显得相对更有效地降低非依赖性受试者的乙醇摄入。

这些数据展示氨基甲酸硫酮注射中所用的媒介物对氨基甲酸硫酮降低乙醇消耗的效力有影响。不受理论限制，这种差异可能的是由于

在给予受试者后干扰氨基甲酸硫酮吸收。此外，在该研究中观察到的氨基甲酸硫酮治疗的剂量依赖性可以是由于氨基甲酸硫酮的劣溶解度。从而，使用氨基甲酸硫酮的盐形式可以进一步改善治疗效力。

实施例2.合成和表征氨基甲酸硫酮(TNX-1001-SM)

方案1

方案1.合成氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)。

将谷胱甘肽(9.0g，29.28mmol)称量和转移至配有磁力搅拌棒的1L-圆底烧瓶。加入H₂O(100mL)和吡啶(200mL)，和观察到原料完全溶解。在冰浴中将混合物冷却至0℃和在该温度搅拌30分钟。

将二乙基氨基甲酰氯(11.1mL，87.84mmol)/吡啶(80mL)转移至滴液漏斗并缓慢加至反应(大约2小时)。除去冰-水浴，反应混合物在室温搅拌过夜。用旋蒸仪(浴温60℃，100毫巴)完全除去溶剂，提供淡黄色蜡质固体。加入H₂O/EtOH混合物(5/95，800mL)，反应在室温下搅拌2小时然后在冰箱中储存(4℃)过夜。

减压过滤回收形成的沉淀，用冷乙醇(100mL)洗涤和在40℃和50毫巴干燥过夜。回收3.46g的白色固体(收率＝29％)。¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ4.60(dd，1H，J＝5.0，8.2Hz)，3.94(s，2H)，3.7(t，1H，J＝6.4Hz)，3.32-3.46(m，5H)，3.18(dd，1H，J＝8.2，14.4Hz)，2.42-2.56(m，2H)，2.12(四重峰，2H，J＝7.7Hz)，1.04-1.20(m，6H)。参见图10的¹H NMR光谱。样品还通过XRPD表征(图11)。TNX1001-SM的XRPD峰列于下表3。

表3.氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)XRPD表征

DSC/TGA

TNX1001-SM的DSC分析展示在209.3℃的吸热事件(开始温度202.2℃)，这归因于产品的熔化和分解(图12)。TGA是无水化合物在高于200℃分解的典型图(图13)。逸出气体分析(EGA)与羰基硫化物损失相符。

FT-IR

氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)的FT-IR光谱示于图14。相应峰提供于下表4。

表4.氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)的FT-IR峰列表

实施例3.盐/共晶筛选

进行氨基甲酸硫酮的盐/共晶筛选。用基于固体或液体的方法来筛选盐/共晶的形成，包括固态研磨/捏合，浆料熟化，溶液结晶(从饱和溶液结晶和沉淀)和溶剂蒸发。用各种共形成剂评价盐形成，包括L-赖氨酸，NaOH，对-甲苯磺酸一水合物，硫酸，和甲磺酸。本领域技术人员将认识到还能够测试其它共形成剂，包括但不限于苯磺酸，环己氨磺酸，乙烷二磺酸，乙磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，L-精氨酸，地阿诺，胆碱，和二乙胺，N-环己基氨基磺酸，樟脑-10-磺酸，萘二磺酸，喹哪啶酸，和概括于表5的那些。

表5.盐/共晶筛选所选共形成剂的列表。

GRAS：一般认为安全。M.P.：熔点

游离氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)的溶解度

最初，在水和在普通有机溶剂中评价游离氨基甲酸硫酮的溶解度。测试的普通有机溶剂包括二氯甲烷(DCM)，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，乙腈，丙酮，2-丙醇，和N,N-二甲基甲酰胺。

对于各溶剂，氨基甲酸硫酮的溶解度评价如下：量出50mg的氨基甲酸硫酮，加入带塞管，随后向管加入0.05mL的试验溶剂。激烈振摇混合物1分钟，和置于25.0±0.5℃的恒温装置持续15分钟。如果氨基甲酸硫酮并未完全溶解，重复激烈振摇1分钟然后置于恒温装置持续额外的15分钟。如果氨基甲酸硫酮并未完全溶解，分批加入额外溶剂直至观察到氨基甲酸硫酮溶解。如果未观察到完全溶解，则在搅拌下将溶液加热至沸点以证实在高温的溶解度。溶剂根据确定的视觉溶解度分类为表6中描述的组。

表6.溶解度范围描述

发现氨基甲酸硫酮在全部常用有机溶剂中都很难溶和在水中仅于高温微溶。

选择数种溶剂以便尽可能改变在溶剂类型、极性、沸点和氢键受体/供体倾向方面的结晶介质特性，还考虑原料的溶解度特性。

叔丁基甲基醚(TBME)用作某些浆料实验中的抗溶剂。所用溶剂的主要理化特性和溶解度测试的结果列于下表7。

表7.溶解度测试结果

对溶解度评价使用的全部混合物在室温下搅拌3天，例外是水中的混合物。通过XRPD分析回收的固体以研究在研究期间可能出现的氨基甲酸硫酮的潜在多晶型物和/或溶剂化物的存在。全部分析的固体显示与氨基甲酸硫酮原料相同的衍射图。

通过冷却热水溶液，回收数毫克固体并分析；同时在高温(60℃)蒸发滤液溶液，和通过XRPD分析获得的固体。两种固体均显示与氨基甲酸硫酮原料可重叠的衍射图。

水中的浆料实验

在8-mL玻璃小瓶中称量氨基甲酸硫酮(50mg)和1当量L-赖氨酸。加水(1-2mL)和让混合物搅拌24小时。氨基甲酸硫酮和L-赖氨酸的该等摩尔混合物可溶于水和在搅拌24小时之后未观察到沉淀。让溶液在高温(60℃)蒸发和分离米白色固体。XRPD分析确认回收新衍生物TNX1001-LLYS-NP01(图15)。在24小时之后和在4天之后分析样品并且衍射图之间的比较展示样品在环境条件下的良好稳定性(图16)。

用NaOH充当共形成剂重复水浆料实验。在8-mL玻璃小瓶中称量氨基甲酸硫酮(50mg)和1当量NaOH。加水(1-2mL)和让混合物搅拌24小时获得透明溶液。让液体蒸发导致形成粘性固体/油状物，将其进一步在TBME中在50℃制浆3天。通过XRPD分析得自用NaOH充当共形成剂进行的浆料实验的白色固体，其揭示无定形相的形成(图17)。

甲醇中的浆料实验

在甲醇中重复浆料实验。在配有磁力搅拌棒的8-mL玻璃小瓶中称量氨基甲酸硫酮(TNX1001-SM)(50mg)和1当量L-赖氨酸。加入甲醇(1-2mL)和让混合物在室温下搅拌大约24小时。

在搅拌24小时之后，收集固体和通过XRPD分析，观察到新的衍射图谱(图18)。该新图谱标记为TNX1001-LLYS-NP02。固体在40℃在真空(50毫巴)下干燥18小时，干燥样品的XRPD分析显示与衍生物TNX1001-LLYS-NP01存在(参见水中的浆料实验)相符的衍射图，但是归因于TNX1001-LLYS-NP02存在的某些残余峰仍是可视的(图19箭头强调)。在干燥步骤之后，将样品暴露于湿度24小时和再次获得衍射图。如图20所示，样品自发地转化为初始形式TNX1001-LLYS-NP02。

二氯甲烷中的浆料实验

在二氯甲烷(DCM)中重复浆料实验。在8-mL玻璃小瓶中称量氨基甲酸硫酮(50mg)和1当量L-赖氨酸。加入DCM(1-2mL)，让混合物在搅拌下在室温下保持1天。

在搅拌24小时之后，收集固体和通过XRPD分析。回收到在甲醇浆料实验观察到的新衍生物TNX1001-LLYS-NP02(图21)。

用对-甲苯磺酸一水合物(TSA)充当共形成剂重复二氯甲烷浆料实验。在8-mL玻璃小瓶中称量氨基甲酸硫酮(50mg)和1当量TSA。加入DCM(1-2mL)，让混合物在搅拌下在室温下保持1天获得透明溶液。在高温(60℃)蒸发液体和获得粘性固体。粘性固体进一步在TBME中在50℃制浆，导致回收白色固体。通过XRPD分析白色固体揭示无定形相的形成(图22)。

捏合

在Retsch MM 200研磨机中通过以频率30Hz球磨20分钟来研磨氨基甲酸硫酮，1当量L-赖氨酸和催化量的水(10μL)。然后收集固体和通过XRPD分析。所得衍射图揭示回收的是在甲醇和二氯甲烷浆料实验中预先观察到的L-赖氨酸衍生物(TNX1001-LLYS-NP02)(图23)。

用1当量硫酸(SFA)和甲磺酸(MSA)独立地重复捏合实验。从那些实验回收粘性固体，其显示无定形XRPD特征(图24)。

用HCl充当共形成剂的实验

称量TNX1001-SM(100mg)和转移至配有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶。加入甲醇(5mL)和HCl 37％(1当量，20.2μL)和立即获得透明溶液。通过旋蒸仪(浴温40℃，70毫巴)除去溶剂提供粘性油状物。将环己烷(20mL)加入粘性油状物，其随后通过旋蒸仪除去。将环己烷加入和除去重复三次以便除去含有HCl 37％的任何痕量水。最终通过油泵(0.1毫巴)在室温下干燥粘性油状物过夜。

所回收的玻璃状固体显示高吸湿性和通过XRPD分析确认回收的是无定形特征(图25)。

结果小结

与TNX1001和L-赖氨酸加合物相关的两种新XRPD图谱得以鉴定且标记为TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02。

五种无定形物质得自用NaOH，对-甲苯磺酸一水合物，硫酸，甲磺酸和HCl充当共形成剂的实验。

与TNX1001-LLYS-NP01相关的新固相通过高温(60℃)蒸发TNX1001-SM和L-赖氨酸的等摩尔比水溶液回收。该模式在环境条件稳定多至4天，原因是未观察到在该时间之后再次获得的样品XRPD衍射图的可感知差异。

用50mg原料重复实验且放大至150mg确认回收新衍生物。完全表征样品TNX1001-LLYS-NP01-150 mg(参见下文的新图谱表征)。与游离氨基甲酸硫酮相比，该加合物显示清楚的水溶解度改善。

从在有机介质中用L-赖氨酸进行的实验还观察到第二种新衍射图谱，尤其是在TNX1001-SM和L-赖氨酸共形成剂的等摩尔混合物在室温下在甲醇或二氯甲烷中制浆24小时的情况下(TNX1001-LLYS-NP02)。从甲醇浆料实验回收的样品(TNX1001-LLYS-1-1-SL-MET)于50毫巴和40℃进一步干燥过夜，观察到向TNX1001-LLYS-NP01的转化，但是NP02的一些痕迹仍然可视。将干燥样品暴露至湿度引起NP01形式在大约24小时之后再转化为NP02形式，如由XRPD分析确认。

对TNX1001-SM和L-赖氨酸等摩尔混合物在DCM中在室温下制浆24小时和用催化量的水捏合之后回收的固体也观察到可归因于TNX1001-LLYS-NP02的衍射图谱。

从两种不同溶剂回收相同固体形式表明产物不是溶剂化的形式。另外，通过干燥随后暴露至湿度再转化观察到的转化确认了此推测，并且指出新的氨基甲酸硫酮赖氨酸盐的水合物衍生物的存在。

新图谱的表征

进行新衍生物TNX1001-LLYS-NP01的合成以便于其完全表征。在配有磁力搅拌棒的小瓶中精确称量TNX1001-SM(150mg)和L-赖氨酸(1当量，54mg)。加入H₂O(3ml)，将混合物在室温下搅拌4小时直至获得透明溶液。通过0.45μm RC-滤器过滤溶液，在高温(60℃)蒸发滤液。通过XRPD分析将回收的米白色固体与得自水中浆料实验的样品比较，以确认回收希望的衍生物(图26)。产品用表8描述的方法完全表征(参见图27-33)。XPRD峰列于下表9。

表8.表征方法列表。

表9.TNX1001-LLYS-NP01的XRPD峰列表

DSC/TGA

样品TNX1001-LLYS-NP01的DSC图显示在234.4℃(开始于224.2℃)的单个吸热事件，其归因于产品的熔化/降解(图28)。TGA是无水化合物在高于200℃分解的典型图(图29)。EGA与羰基硫化物损失相符。

FT-IR

样品TNX1001-LLYS-NP01的FT-IR光谱相应于图30。相应FT-IR峰列表报告于下表10。与氨基甲酸硫酮原料(TNX1001-PM-1-224)的比较报告于图31。两个谱图显示数种差异。最显著的是在氨基甲酸硫酮原料谱图中可视的1675cm^-1谱带消失以及出现两个新伸展带，于1579cm^-1的归因于L-赖氨酸的羧酸部分，于1537cm^-1的可能是由于氨基甲酸硫酮中形成新的羧酸部分(图32)。

位置	强度	位置	强度
				421.20	53.555	1217.50	66.345
479.06	62.687	1252.05	49.935
				541.38	60.102	1294.14	61.299
596.46	71.992	1307.38	58.042
				664.12	58.273	1347.91	56.222
707.36	60.599	1376.37	54.738
				742.36	75.195	1401.39	38.343
766.45	79.593	1444.07	60.888
				810.52	84.189	1469.12	66.102
861.44	65.974	1504.02	39.323
				931.18	82.201	1537.37	39.754
1010.81	81.759	1577.22	41.855
				1037.47	83.700	1635.88	24.943
1081.62	76.724	2645.58	81.461
				1095.77	76.419	2864.12	76.612
1119.45	60.569	2931.86	75.118
				1154.21	74.413	2976.47	77.913
1196.09	69.513	3278.81	83.865

表10.TNX1001-LLYS-NP01的FT-IR峰列表

¹H NMR

¹H-NMR确认氨基甲酸硫酮的结构完整性和1:1化学计量比的L-赖氨酸的存在。NMR谱相应于图33。¹H-NMR(D₂O，400MHz，temp：25℃)；δ：4.61(dd，1H，J＝4.8，8.4Hz)，3.65-3.78(m，4H)，3.42(dd，1H，J＝4.8，14.4Hz)，3.38(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.37(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.17(dd，1H，J＝8.4，14.4Hz)，2.99(t，2H，J＝7.6Hz)，2.42-2.56(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，1.80-1.94(m，2H)，1.69(五重峰，2H，J＝7.6Hz)，1.32-1.56(m，2H)，1.01-1.22(m，6H)。

表征TNX1001-LLYS-NP02

TNX1001-LLYS-NP02通过XRPD表征(参见图34)。XRPD峰列于下表11。

表11.TNX1001-LLYS-NP02的XRPD峰列表

实施例4.TNX1001-LLYS NP01的吸湿性

对无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐(TNX1001-LLYS-NP01)进行动力学蒸气吸附(DVS)分析(图35)。等温线图显示在60％至70％相对湿度(RH)吸附曲线中的质量急剧增加。类似地，解吸曲线显示30％至20％RH清楚的质量减少。该行为与化合物形成水合物种类相符。额外地，基于在70％RH大约6.1％w/w的水摄取，盐的水合形式可能是二水合物种类(图36)。

吸附/解吸循环进行两次。所得吸附曲线几乎完美地重叠，意味着水摄取形成水化种类且水释放再形成无水种类可逆地发生。

在DVS分析之后样品通过PXRD、¹H NMR光谱和质谱表征，和确认无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐(TNX1001-LLYS NP01)的分离。

实施例5.稳定性研究

将大约50mg的无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐置于PTFE/有机硅隔膜卷封的玻璃小瓶中和在希望温度和湿度储存1个月。用盐饱和溶液实现受控湿度：NaCl用于在40℃的75％RH和NaBr用于在25℃的60％RH。在贮藏之后，通过XRPD分析来分析样品。各稳定性试验重复地进行。

在25℃和60％RH贮藏1个月之后，与原料相比未观察到XRPD图谱的显著差异，展示无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐在那些条件下稳定。

在40℃和75％RH贮藏1个月之后，原料相比未观察到XRPD图谱的显著差异，展示无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐在那些条件下稳定。

实施例6.溶解度研究

评价无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐在10-80℃在3个不同pH值的溶解特征从而外推TNX1001-LYS在25℃的溶解度近似值。

三种不同缓冲溶液根据欧洲药典程序制备(pH 1.2)，或通过稀释可商购浓缩缓冲溶液进行(pH 4.5和6.8)。

在pH 6.8的磷酸缓冲剂通过用HPLC级水稀释可商购浓缩溶液(Reagecon)制备。最终pH用1M NaOH溶液调节。

在pH 4.5的乙酸缓冲剂通过用HPLC级水稀释可商购浓缩溶液(Reagecon)制备。最终pH用浓乙酸和1M NaOH溶液调节。

在pH 1.2的缓冲剂通过混合NaCl(0.2M，125mL)和HCl(0.2M，212.5mL)溶液随后调节体积至500mL制备。pH用1M NaOH溶液调节。

溶解温度的确定在自动反应器系统Crystal16中进行。该系统允许仔细控制温度和配有浊度计以便能够检测固体的完全溶解。在配有磁力搅拌棒的1.5mL小瓶中精确称量合适量的化合物。将所选缓冲溶液在冷藏器中预冷却和将合适体积加入小瓶。将悬浮液置于在10℃预冷却的自动反应器系统中和于600rpm搅拌。保持温度恒定5分钟以使得系统平衡。然后以0.5℃/min增加温度直至获得透明溶液。对于各pH，制备增加浓度的四种溶液和并经历相同的温度程序。

在pH 6.8的溶解度

分别评价含TNX1001-LLYS浓度199mg/mL，222mg/mL，340mg/mL和397mg/mL的溶液在pH 6.8的溶解度。两种最稀的溶液在10℃平衡时间段期间变得透明。对于其它两种更浓的溶液观察到24℃和33℃的溶解温度。

为了比较无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐与游离氨基甲酸硫酮的溶解度，在25℃评价游离氨基甲酸硫酮的溶解度：将已知量的固体分批加至5mL缓冲剂。游离氨基甲酸硫酮的溶解度测定为20至30mg/mL，原因是100mg游离氨基甲酸硫酮完全溶于5mL缓冲剂，但在随后的50mg等分试样固体加入溶液后形成饱和溶液。

考虑两个已知实验点通过线性近似估计TNX1001-LYS在25℃的溶解度(图37)。尽管从理论角度这并不正确，但是在24℃的实验值的紧密程度限制了用该简单近似导致的误差。

数据报告于表12。TNX1001-LLYs和游离氨基甲酸硫酮溶解度的比较展示大约10％的溶解度增加。

表12.在pH 6.8收集的溶解数据

在pH 4.5的溶解度

在pH 4.5分别评价含TNX1001-LLYS浓度249mg/mL，299mg/mL，356mg/mL和401mg/mL的溶液的溶解度。最稀的溶液在10℃平衡时间段期间变得透明。对含TNX1001-LLYS浓度299mg/mL、356mg/mL和401mg/mL的溶液分别观察到16℃，26℃和33℃的溶解温度。

为了比较无水氨基甲酸硫酮赖氨酸盐和游离氨基甲酸硫酮的溶解度，在25℃评价游离氨基甲酸硫酮的溶解度：将已知量的固体分批加至5mL的缓冲剂。游离氨基甲酸硫酮的溶解度测定为10至20mg/mL，原因是50mg游离氨基甲酸硫酮完全溶于5mL缓冲剂，但在随后的50mg等分试样固体加入溶液后形成饱和溶液。

考虑三个已知实验点通过线性近似估计TNX1001-LYS在25℃的溶解度(图38)。尽管从理论角度这并不正确，但是在26℃的实验值的紧密程度限制了用该简单近似导致的误差。

数据报告于表13。TNX1001-LLYS和游离氨基甲酸硫酮溶解度的比较展示大约17％的溶解度增加。

表13.在pH 4.5收集的溶解数据

在pH 1.2的溶解度

在pH 1.2尝试测定含TNX1001-LLYS浓度297mg/mL，349mg/mL，400mg/mL和455mg/mL的溶液的溶解度。然而，在所测试的实验条件下赖氨酸衍生物不稳定且转化为母体氨基甲酸硫酮，大致是由于赖氨酸被缓冲剂中存在的HCl质子化。

观察到所测试的最稀样品(297mg/mL)在10℃几乎完全溶解，但是游离氨基甲酸硫酮的再沉淀在相同温度快速发生。

在试图估计溶解温度时，将悬浮液稀释至1.5mL和以0.5℃/min加热直至80℃，但并未发生完全溶解。增加温度至90℃，在每种情况下观察到形成透明溶液，但是未能收集可靠数据来构造溶解度曲线。

在固体溶解之后，让透明溶液自发冷却至RT。进行沉淀固体的XRPD分析，确认在每种情况下沉淀的是游离氨基甲酸硫酮。

实验概括于下表14中。

表14.在pH 1.2收集的溶解数据

¹括号中的值是指在稀释之后的最终体积。

²括号中的值是指在稀释之后的浓度。

对TNX1001-LYS估计的溶解度数据和与母体氨基甲酸硫酮比较的结果概括于下表15中。收集的数据显示，与母体氨基甲酸硫酮相比，赖氨酸衍生物在pH 6.8和4.5的溶解度增加大约1个数量级。确定在pH1.2的溶解度是不可能的，原因是在固体的初始快速溶解之后，快速发生游离氨基甲酸硫酮的再沉淀。

表15.游离氨基甲酸硫酮(TNX1001)在25℃和氨基甲酸硫酮赖氨酸盐(TNX1001-LLYS)(TNX1001-LYS的溶解度)的估计溶解度数据总结表示为溶解的TNX1001当量。

实施例7.多晶型物筛选

将TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02的制备放大以产生批料(大约50g)，用于多晶型物筛选研究。

溶剂溶解度筛选

评价不同溶剂对TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02多晶现象的影响。最初，根据描述于欧洲药典的程序独立地评价TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02的可视溶解度。根据TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02视觉溶解度的溶剂分级是基于描述于表16的组确定的。

表16.溶解度范围描述

蒸发

TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02在各溶剂中独立地评价。将50mg样品溶于5mL各溶剂。搅拌溶液大约60分钟。溶液用Whatman 0.45μm滤器过滤和让其蒸发。在化合物于其中非常可溶，自由可溶，可溶和微溶的溶剂中进行实验。蒸发条件的范围是低温(4-10℃)，室温(17-25℃)，高温(40-60℃)，和在1个atm或降低的压力(10^-2个atm)下。

对于进一步的蒸发实验基于溶解度数据、溶剂可混合性和单一溶剂蒸发实验的结果定义一组二元溶剂混合物。

对于定为微溶的样品，饱和溶液的蒸发进行如下：在室温下溶解样品(最多300mg)制备3mL饱和溶液。溶液用Whatman 0.45μm滤器过滤和让其蒸发。收集所得固体和通过XRPD分析。

浆料实验

在TNX1001-LLYS-NP01或TNX1001-LLYS-NP02在所选溶剂具有的溶解度是≤10g/L的情况下，进行浆料实验。将盐(30-50mg)悬浮在600-1500μL的单一溶剂中和以大约350rpm在变化的条件下搅拌。在该实验使用的条件的实例如下：

·在室温(25℃)3天

·在高温(50℃)3天

·在室温(25℃)15天

·在描述的可变温度3天

从10℃至50℃，20℃/小时

3小时，在50℃

50℃至10℃，-20℃/小时

3小时，在10℃

10℃至50℃，10℃/小时

3小时，在50℃

50℃至10℃，-10℃/小时

3小时，在10℃

10℃至50℃，5℃/小时

3小时，在50℃

50℃至10℃，-5℃/小时

3小时，在10℃

10℃至25℃，10℃/小时

24小时，在25℃

回收悬浮液，减压过滤和通过XRPD分析。

浆料实验也在溶剂混合物中进行。将盐(40mg)悬浮在4mL预先制备的溶剂混合物中，让其在大约350rpm搅拌。在变化的温度让浆料搅拌一段延长的时间。例如，让浆料在室温(25℃)搅拌7天或在高温(50℃)搅拌3天。回收悬浮液，和减压过滤。通过XRPD分析所得固体。

沉淀

沉淀实验的溶剂基于TNX1001-LLYS-NP01和TNX1001-LLYS-NP02在变化溶剂中的溶解度数据来选择。沉淀实验所用的方法包括例如通过加入抗溶剂而沉淀，或通过梯度温度而沉淀。

对于通过加入抗溶剂而沉淀，在室温下将原料(TNX1001-LLYS-NP01或TNX1001-LLYS-NP02)悬浮在溶剂中获得悬浮液。让悬浮液搅拌过夜随后用Whatman滤器(0.45μm)过滤获得透明溶液。透明溶液与抗溶剂的混合以任一下述方式进行：

·在磁力搅拌下在室温下向溶液滴加抗溶剂(PAD)；

·在磁力搅拌下在室温下将溶液滴加至抗溶剂(PAI)；

·在室温下将饱和溶液暴露于低沸抗溶剂的蒸气7-10天(PASD)。

所得沉淀减压过滤和通过XRPD分析。如果未形成沉淀，则将溶液在低温(8℃)储存24小时。如果未发生沉淀，则将溶液在-20℃放置24小时。收集所得固体和通过XRPD分析。

对于通过梯度温度的沉淀实验，将TNX1001-LLYS-NP01或TNX1001-LLYS-NP02的悬浮液加热至100℃(如溶剂沸点允许)以诱导完全溶解。然后冷却溶液。冷却过程能够根据各种方法进行。例如，将热溶液：

·用0.5℃/min梯度冷却至10℃，然后在梯度结束大约30分钟之后减压回收沉淀(PSS)；

·通过在冰浴中骤冷从而在10℃冷却，随后在沉淀事件5-10分钟之后减压回收沉淀(PSF)；

·在25℃冷却，随后在沉淀事件5-10分钟之后减压回收沉淀(PPT_RT)。

减压过滤所得沉淀和通过XRPD分析。如果未形成沉淀，则将溶液在低温(8℃)储存24小时。如果未发生沉淀，则将溶液在-20℃放置24小时。收集所得固体和通过XRPD分析。

新形式的完全物理表征

对于全部新的结晶相，进行结晶程序的重现。它们的稳定性初步评价在变化的条件下进行。例如，将样品置于室温，压力和相对湿度条件下。额外地，在室温下在密封小瓶中贮藏7天之后评价样品稳定性。对于显示充足稳定性的各相，经由本领域熟知的方法表征适宜量的样品。例如，进行XRPD，FT-IR/FT-拉曼，DSC，TGA-EGA，DVS，DF，在研磨和/或捏合之后和/或在25℃/60％RH/贮藏7天之后和/或在60℃/75％RH/贮藏3天之后的XRPD。分子的完整性通过重结晶或其它适宜程序来评价，并且用各分离形式的互变图解来鉴定最稳定的晶型。

Claims

1.S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式，其中所述盐选自乙酸盐，己二酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，樟脑酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，戊二酸盐，羟乙酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，乙烷二磺酸盐，乙烷磺酸盐，萘磺酸盐，草酸盐，磷酸盐，硫酸盐，山梨酸盐，苯磺酸盐，环己氨磺酸盐，琥珀酸盐，甲苯磺酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，地阿诺盐，胆碱盐，钠盐，钾盐，二乙基铵盐，葡甲胺盐，吡哆醇盐，三(羟基甲基)铵盐，N-环己基氨基磺酸盐，樟脑-10-磺酸盐，萘二磺酸盐，和喹哪啶酸盐，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。

2.根据权利要求1的盐形式，其中所述盐是赖氨酸盐，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物。

3.根据权利要求2的盐形式，其特征在于：

(i)在D₂O中在400MHz设备上记录的¹H-NMR光谱，其具有的峰值为约4.61，约3.65-3.78，约3.42，约3.38，约3.37，约3.17，约2.99，约2.42-2.56，约2.06-2.15，约1.80-1.94，约1.69，约1.32-1.56和约1.01-1.22ppm；或者

(ii)在用Cu X射线源、1.54埃、管电压40kV和管输出15mA测量的情况下的XRPD图谱，其具有的峰值为约3.6959，约9.4909，约10.6341，约14.9275，约18.0999，约18.9789，约19.5979，约20.0613，约20.1184，约20.8543，约21.5501，约23.7993，约23.9411，和约24.4051度2θ。

4.根据权利要求2的盐形式，其特征在于在用Cu X射线源、1.54埃、管电压40kV和管输出15mA测量的情况下的XRPD图谱，其具有的峰值为约3.4898，约6.8808，约9.3893，约10.4978，15.4881，约16.299，约17.8328，21.0389，约23.2165，约25.5622，约26.4561，约31.5247度2θ。

5.根据权利要求2的盐形式，其中所述盐形式的溶解度比游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽高5％至90％。

6.根据权利要求5的盐形式，其中盐形式的溶解度比游离S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽高5％至20％。

7.根据权利要求1-6中任一项的盐形式，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形粉末。

8.药物组合物，包含：

(i)治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的盐形式或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形粉末；和

(ii)至少一种药学上可接受的载体。

9.药物组合物，包含：

(i)30mg至4000mg的根据权利要求1-7中任一项的盐形式或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形粉末；和

(ii)至少一种药学上可接受的载体。

10.根据权利要求8或9的药物组合物，其中所述组合物配制用于口服给药，舌下给药，鼻内给药，经皮给药，皮下给药，肌内给药，腹腔内给药，静脉内给药，结膜给药，鞘内给药，通过吸入肺或直肠给药。

11.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物配制用于口服给药。

12.根据权利要求8或9的药物组合物，其中药学上可接受的载体是液体稀释剂。

13.根据权利要求8或9的药物组合物，其中药学上可接受的载体选自片剂，压痕片剂，包衣片剂，口服溶解片剂，薄膜，囊片，硬胶囊，软明胶胶囊，含锭，锭剂，分散液，悬浮液，水溶液，脂质体，贴剂和持续释放配制剂。

14.根据权利要求8或9的药物组合物，还包含助悬剂，乳化剂，非水媒介物，调味剂，着色剂，抗微生物剂，防腐剂，或与权利要求1-7中任一项的盐形式形成低共熔混合物的试剂。

15.在有需要或有风险的受试者中预防或治疗谷氨酸相关性障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求8-14中任一项的组合物。

16.根据权利要求15的方法，其中受试者是人类。

17.根据权利要求15或16的方法，其中所述谷氨酸相关性障碍选自亨廷顿病，阿尔茨海默病，帕金森病，获得性免疫缺乏综合征(AIDS)神经病，癫痫，进食障碍，睡眠障碍，尼古丁成瘾，大脑缺血，家族性肌萎缩性侧索硬化(ALS)，赌博障碍，涉及成瘾戒断的情绪症状，与维生素B1缺乏有关的神经变性疾病，Wemicke-Korsakoff综合征，脑性脚气病，马查多-约瑟夫病，Soshin病，和有关的疾病，焦虑，谷氨酸相关性惊厥，肝性脑病，神经性疼痛，软骨藻酸中毒，低氧，缺氧，对神经系统的机械创伤，高血压，酒精戒断癫痫发作，酒精成瘾，酒精嗜欲，心血管的局部缺血，氧惊厥，低血糖症，克罗伊茨费尔特-雅各布病，可卡因成瘾，噪音诱导的听力缺失，尼古丁成瘾，海洛因成瘾，对阿片类物质成瘾，氰化物-诱导的细胞凋亡，精神分裂症，双相情感障碍，与糖尿病有关的外周神经病和非酮性高甘氨酸血症。

18.根据权利要求17的方法，其中所述谷氨酸相关性障碍是酒精使用障碍。

19.根据权利要求18的方法，其中酒精使用障碍选自酒精成瘾，酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断癫痫发作和酒精嗜欲。

20.根据权利要求15的方法，其中S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式以0.5mg/kg至500mg/kg的浓度给予。

21.根据权利要求15的方法，其中S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式在给药之后在受试者中实现2至100nmol/L的血浆水平。