CN113797166B - 奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物及其制备方法，并涉及包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物。奥昔布宁纳米混悬剂是由奥昔布宁、稳定剂和助稳定剂组成，制备方法简单，有利于工业化生产。包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物为奥昔布宁纳米混悬剂冻干粉、奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂，稳定性较好，给药灵活方便。奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物应用于皮肤后，可显著提高奥昔布宁的透皮吸收，并可在皮肤内形成药物储库，缓慢释放药物。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及奥昔布宁纳米混悬剂的制备方法和应用，并涉及包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物。
背景技术
膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是一组以尿急症状为特征的综合征，尿动力学表现为逼尿肌过度活动或其他尿道-膀胱功能障碍，常伴尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁。OAB虽不是致命性疾病，但是在所有年龄段都很常见，且患病率随年龄增长而增加。OAB不仅会严重影响患者生活质量，更会造成不可估量的心理影响和巨大的社会经济负担。
奥昔布宁(Oxybutynin,OXY)为第三代治疗尿失禁的首选药物，具有抗胆碱、抗平滑肌痉挛和局部麻醉的作用，在治疗OAB方面具有良好的疗效。OXY可作用于M1和M3毒蕈碱受体，阻断毒蕈碱受体的激活，抑制不自主的膀胱收缩。而M3受体亦存在于唾液腺中，因此患者口服OXY易产生口干等不良反应。此外，OXY具有严重的首过效应，口服生物利用度仅为6％，且半衰期小于2h，需要每日多次给药，产生具有相同药理活性的高浓度代谢物N-去乙基奥昔布宁，是造成口干等不良反应的主要原因。
经皮给药系统是指以皮肤为给药途径，将药物递送至皮肤各层或由毛细血管或淋巴管吸收进入血液循环，从而达到局部或全身的治疗作用。与口服相比，可以避免奥昔布宁的肝脏首过效应和胃肠道降解，减轻口服带来的不良反应，延长给药时间，减少给药次数，维持稳定的血药浓度。然而，由于皮肤角质层的屏障作用，仅少量性质适宜的药物可以透过角质层，大部分药物需要借助其他方法克服屏障。
纳米混悬剂是一种不含载体材料，由纯药物颗粒和稳定剂组成的胶体分散体系。纳米混悬剂粒径小，可提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，应用于皮肤后，增加了制剂和皮肤之间的浓度梯度，从而可显著提高药物透过皮肤的效率。因此将奥昔布宁制备为奥昔布宁纳米混悬剂，并进一步开发为凝胶剂、水凝胶贴剂等剂型，以期提高奥昔布宁的皮肤渗透性和生物利用度，减少口服不良反应是可行的，且未见报道。
纳米混悬剂的制备过程中需选择合适的稳定剂。纳米混悬剂为热力学不稳定体系，药物在制成纳米混悬剂后，粒径极大的减小，体系吉布斯自由能增加，因而会通过粒子聚集等方式来降低体系的总能量。同时，由于纳米混悬粒子的粒径分布不均匀，易发生小粒子消溶大粒子长大的Ostwald熟化现象。良好的稳定剂能够为粒子提供足够的空间位阻和静电排斥力，防止粒子聚集，抑制Ostwald熟化。因此怎样筛选并使用稳定剂是制备纳米混悬剂一个普遍的技术难题。另外纳米混悬剂的制备方法“Bottom-up”和“Top-down”均存在固有的弊端，根据药物性质选择适宜的制备方法是另一个技术难题。
发明内容
本发明的目的是提高奥昔布宁的皮肤渗透性和生物利用度，降低不良反应。因此，本发明提供一种奥昔布宁纳米混悬剂的制备方法和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物。
一种奥昔布宁纳米混悬剂，其特征在于：含有奥昔布宁、稳定剂和助稳定剂。
所述的稳定剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或几种。
所述的助稳定剂为维生素E琥珀酸酯。
所述的奥昔布宁的浓度为1-100mg/mL。
所述的奥昔布宁和稳定剂的质量比为5:1-1:5，奥昔布宁和助稳定剂的质量比为5:1-1:5。
纳米混悬剂的粒径范围为40-500nm。
纳米混悬剂的制备方法为反溶剂沉淀法、高压均质法、介质研磨法中的一种或几种联用。
包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物，其特征在于：组合物为奥昔布宁纳米混悬剂冻干粉、奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂。
奥昔布宁纳米混悬剂冻干粉的冻干保护剂为甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、硫醇、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、菊糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
奥昔布宁纳米混悬凝胶剂的凝胶基质为卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、透明质酸、壳聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸。
奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂的水凝胶基质层包含交联骨架、交联剂、交联调节剂、增稠剂、抑菌剂、保湿剂、促渗剂和水。
奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂的交联骨架为聚丙烯酸或聚丙烯酸钠。
奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂的交联剂为甘氨酸铝、氯化铝、硫酸铝或氢氧化铝。
奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂的交联调节剂为柠檬酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸或羟基丁二酸。
包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物中还可包含甘油、丙二醇、氮酮、薄荷脑、樟脑、聚乙二醇、乙酸乙酯、油酸、亚油酸、吐温80。
本发明制备的关键点在于所述的稳定剂和助稳定剂的筛选，泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K30等稳定剂单独使用时不能形成稳定的奥昔布宁纳米混悬剂，助稳定剂维生素E琥珀酸酯的引入可以对Ostwald熟化产生抑制，并可与药物粒子形成分子间氢键等作用，为药物粒子提供静电排斥力，防止粒子的聚集。稳定剂和助稳定剂的联合应用可制备粒径适宜，稳定性较好的奥昔布宁纳米混悬剂。奥昔布宁与稳定剂、奥昔布宁与助稳定剂的质量比为5:1-1:5，稳定剂和助稳定剂过高或过低都会导致不能形成纳米混悬剂或形成的纳米混悬剂粒径大，稳定效果差。
本发明的优点在于：奥昔布宁制备为纳米混悬剂后，粒径减小至纳米级，溶解度和溶出速率得到了显著提高，应用于皮肤后，增加了皮肤表面和皮肤内的药物浓度差，从而有利于奥昔布宁的透皮吸收。包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物稳定性较好，并且给药灵活方便。体外透皮实验表明，可显著提高奥昔布宁的透皮吸收，并可在皮肤内形成药物储库，缓慢释放药物。体内药代动力学研究表明，奥昔布宁纳米混悬凝胶剂可显著提高奥昔布宁的经皮递药效率，提高生物利用度。刺激性实验表明奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物无刺激性或刺激性较小。
附图说明
图1是实施例5制备的奥昔布宁纳米混悬剂的透射电镜图；
图2是实施例5制备的奥昔布宁纳米混悬剂的粒径分布图；
图3是奥昔布宁纳米混悬剂和组合物的皮肤累积透过曲线。
图4是奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁混悬凝胶剂的血药浓度—时间曲线
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
实施例1
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆188(质量比为2:2:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为179.73±1.28nm，PDI为0.193±0.009。
实施例2
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆188(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为190.74±1.59nm，PDI为0.221±0.017。
实施例3
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆188(质量比为1:1:2)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为163.47±1.09nm，PDI为0.114±0.025。
实施例4
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:2:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为150.38±1.51nm，PDI为0.143±0.020。
实施例5
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为142.39±2.80nm，PDI为0.120±0.019。
实施例6
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:2)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为151.24±2.12nm，PDI为0.092±0.036。
实施例7
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(质量比为2:2:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为77.54±0.18nm，PDI为0.278±0.007。
实施例8
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为47.89±0.47nm，PDI为0.318±0.016。
实施例9
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(质量比为1:1:2)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为59.33±1.02nm，PDI为0.283±0.036。
实施例10
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮K30(质量比为2:2:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为254.90±2.27nm，PDI为0.226±0.018。
实施例11
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮K30(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为178.38±1.99nm，PDI为0.175±0.008。
实施例12
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮K30(质量比为1:1:2)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为176.07±1.87nm，PDI为0.184±0.010。
实施例13
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为125.85±0.60nm，PDI为0.137±0.019。
实施例14
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:1:2)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为126.67±1.76nm，PDI为0.146±0.020。
实施例15
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:1:3)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为112.64±0.66nm，PDI为0.151±0.008。
实施例16
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:2:3)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为145.35±0.83nm，PDI为0.137±0.007。
实施例17
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:3:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为170.20±1.97nm，PDI为0.203±0.004。
实施例18
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:3:2)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为157.96±1.27nm，PDI为0.124±0.031。
实施例18
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:3:3)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为165.13±0.98nm，PDI为0.154±0.023。
实施例20
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为2:3:4)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为164.97±0.51nm，PDI为0.127±0.019。
实施例21
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；500bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为150.37±2.50nm，PDI为0.164±0.042。
实施例22
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；1000bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为139.07±3.17nm，PDI为0.128±0.036。
实施例23
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质10次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为150.64±1.89nm，PDI为0.153±0.041。
实施例24
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质30次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。测得平均粒径为145.55±2.19nm，PDI为0.161±0.005。
实施例25
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。以甘露醇作为冻干保护剂，对奥昔布宁纳米混悬剂进行冷冻干燥处理，即得到奥昔布宁纳米混悬剂冻干粉。
实施例26
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。称取0.2g卡波姆，加入9.8g纯化水充分溶胀，用三乙胺调节pH至6～7；取1g溶胀后的卡波姆，再加入9g制备得到的奥昔布宁纳米混悬剂，搅拌均匀即得奥昔布宁纳米混悬凝胶剂。
实施例27
称取奥昔布宁、维生素E琥珀酸酯和泊洛沙姆407(质量比为1:1:1)，溶于适量无水乙醇中作为有机相；取100mL纯化水作为水相；在磁力搅拌下将有机相缓慢滴入水相中；再45℃旋转蒸发除尽乙醇；800bar高压均质20次，即得到奥昔布宁纳米混悬剂。取2.5g聚丙烯酸钠、0.5g羟丙基甲基纤维素，加入5g纯化水浸泡过夜溶胀得A；将0.5g氮酮、0.1g甘氨酸铝、2.5g甘油溶于2g纯化水为B；0.01g酒石酸溶于0.1g纯化水中为C；将A加入到B中，低速搅拌下加入C，再加入奥昔布宁纳米混悬剂至50g，搅拌均匀后涂布于无纺布上，然后用聚乙烯膜覆盖，放置24h，即得奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂。
实施例28：体外透皮实验
采用Franz透皮扩散试验仪进行体外透皮实验。将适合大小的离体猪皮置于扩散池的结合部，角质层面向供给池，真皮层面向接收池，接收池内加入40％PEG400-生理盐水溶液，供给池内分别加入奥昔布宁纳米混悬剂(实施例5)、奥昔布宁纳米混悬凝胶剂(实施例26)、奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂(实施例27)和奥昔布宁混悬液对照品，扩散池于32℃水浴温度下，400rpm恒温搅拌。分别于2h、4h、6h、8h、12h、24h取样5mL，同时补充5mL相同温度40％PEG400-生理盐水溶液。实验结束后，将猪皮取下，蒸馏水清洗三遍，剪取有效渗透面积内的猪皮，加入乙腈并进行匀浆处理。样品过0.22μm滤膜过滤，用HPLC法测定药物含量，分别计算药物的累积透过量(Qn,μg·cm-2)和在皮肤内的滞留量。
表1奥昔布宁纳米混悬剂和组合物的药物24h累积透过量和皮肤内滞留量(μg·cm-2,Mean±SD,n＝4)
表1结果显示奥昔布宁纳米混悬剂、奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂均可提高奥昔布宁的透皮吸收，并具有提高奥昔布宁在皮肤内的滞留量，形成药物储库的优势。
实施例29：体内药代动力学研究
将12只雄性SD大鼠，随机分成两组，每组6只，于给药前24h剔除腹部毛发。将奥昔布宁纳米混悬凝胶剂(实施例26)和奥昔布宁混悬凝胶剂分别均匀涂抹于两组大鼠腹部(6cm×7cm)，剂量为50mg/kg，分别于给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、24、36、48、60、72h于大鼠眼眶静脉丛取血。血浆样品采用蛋白沉淀法进行处理：取0.3mL大鼠全血，置于用1％肝素钠溶液润洗过的离心管中，3500rpm离心10min后，取上层血浆100μL，加入300μL乙腈，涡旋混合5min，12000rpm离心10min。取上层有机相于离心管中，置于真空干燥器中挥干后，加入乙腈复溶，12000rpm离心10min，用HPLC法测定血浆中奥昔布宁的含量。采用药动学软件(PKSolver)处理数据，分别对奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁混悬凝胶剂组的血药浓度-时间曲线进行非房室模型拟合，计算大鼠体内药动学的相关参数(Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞)，并按照以下公式计算相对生物利用度(F)：
其中，AUCtest和AUCreference分别为受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积。
表2奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁混悬凝胶剂的药代动力学参数结果(Mean±SD,n＝6)
表2结果显示奥昔布宁纳米混悬凝胶剂组的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞均显著高于奥昔布宁混悬凝胶剂组，奥昔布宁纳米混悬凝胶剂组的相对生物利用度是奥昔布宁混悬凝胶剂组的2.92倍，进一步说明奥昔布宁纳米混悬凝胶剂可显著提高奥昔布宁的经皮渗透和生物利用度。
Claims (7)
1. 一种经皮给药的奥昔布宁纳米混悬剂，其特征在于：含有奥昔布宁、稳定剂和助稳定剂；所述的稳定剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或几种；所述的助稳定剂为维生素E琥珀酸酯；所述的奥昔布宁的浓度为1-100 mg/mL；所述的奥昔布宁和稳定剂的质量比为5:1-1:5，奥昔布宁和助稳定剂的质量比为5:1-1:5；纳米混悬剂的粒径范围为40-500 nm。
2.根据权利要求1所述的奥昔布宁纳米混悬剂，其特征在于：制备方法为反溶剂沉淀法、高压均质法、介质研磨法中的一种或几种联用。
3.一种奥昔布宁纳米混悬剂的组合物，其特征在于：组合物为权利要求1或2所述的奥昔布宁纳米混悬剂的冻干粉、权利要求1或2所述的奥昔布宁纳米混悬剂的凝胶剂或权利要求1或2所述的奥昔布宁纳米混悬剂的水凝胶贴剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述的奥昔布宁纳米混悬剂冻干粉中冻干保护剂为甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、硫醇、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、菊糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述的奥昔布宁纳米混悬凝胶剂中凝胶基质为卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、透明质酸、壳聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸。
6.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述的奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂中水凝胶基质层包含交联骨架、交联剂、交联调节剂、增稠剂、抑菌剂、保湿剂、促渗剂和水。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：
所述的交联骨架为聚丙烯酸或聚丙烯酸钠；
所述的交联剂为甘氨酸铝、氯化铝、硫酸铝或氢氧化铝；
所述的交联调节剂为柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸或羟基丁二酸；
所述促渗剂为甘油、丙二醇、氮酮、薄荷脑、樟脑、聚乙二醇、乙酸乙酯、油酸、亚油酸、吐温80。
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