CN113788815A - 一种烟碱中间体的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种烟碱中间体的合成制备方法。该合成制备方法包括：1)在碱作用下，烟酰卤代物(i)2‑吡咯烷酮(ii)制备成N‑(3‑烟酰基)‑吡咯烷‑2‑酮(iii)；2)N‑(3‑烟酰基)‑吡咯烷‑2‑酮加热反应制成麦斯明(iv)。此方法制备的麦斯明(iv)成本更低，三废更少，更容易工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种烟碱中间体的合成制备方法。
背景技术
尼古丁，也称烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。传统烟碱主要是从烟叶中提取获得，但是提取的烟碱中有很多不能被纯化的物质，以致于植物提取的烟碱已经不能满足目前市场上的需求。
一直以来，提到尼古丁，人们便将其与“死亡”和“癌症”等可怕的字眼紧密联系在一起，但越来越多的研究认为香烟中的尼古丁并没有想象的那么危害严重，真正的致癌凶手主要是焦油中的多环芳烃、甲醛和一氧化碳等有害物质，而这些都是烟叶燃烧产生的。因此将高纯净的尼古丁雾化做成无燃烧的电子烟可大幅度降低烟草的危害，其中小剂量的尼古丁制剂可以作为香烟替代疗法的有效手段。
因此，采用化学合成的方法制备高纯度的尼古丁，成为大家研究的热点，其中在合成尼古丁的路线中，中间体麦斯明是一个非常重要的中间体。
CN107406411A在制备尼古丁过程中，公布了使用烟酸乙酯酯、N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在金属氢化物作用下，生成3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，使3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮在盐酸作用下生成麦斯明。
CN111511726A在制备尼古丁过程中，公布了使用烟酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下与N-乙烯基吡咯烷酮反应，生成3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，使3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮在酸作用下生成麦斯明。
上述几种尼古丁的制备方法，都是通过先合成麦斯明，再合成获得尼古丁，这些路线在实际生产过程中，会出现较多的三废，对环境不友好。
发明内容
本发明提供了一种制备在制备烟碱中间体-麦斯明的新方法。与公开的专利和文献相比，发明了一种以卤代烟酰为起始原料，制备麦斯明。此方法更易于工业化，路线更短，生产中产生的三废更少。
一种烟碱中间体-麦斯明的合成制备方法，包括以下步骤，其特征在于：
(1)化合物(iii)的合成：以卤代烟酰(i)为原料，在碱作用下，与N取代的吡咯烷酮(ii)反应生成N-(3-烟酰基)-吡咯烷-2-酮(iii)。
(2)N-(3-烟酰基)-吡咯烷-2-酮加入酸中，加热反应生成麦思明(iv)；
麦斯明制备路线如下：
如上文的反应路线所示：
步骤(1)中的化学式(i)
其中X为卤代元素，具体可以为F，Cl，Br，I。化学式(ii)的化学式为2-吡咯烷酮。
进一步地，步骤(1)中所述的碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙及其混合物。
进一步地，步骤(1)所述的反应在有机溶剂下进行，其中有机溶剂包括甲苯，二甲苯，氯苯的一种或几种混合物。
进一步地，步骤(1)反应所述的温度为0-150℃，进一步优选在50-120℃。
进一步地，步骤(2)中所述的酸，包括无机强酸，具体包括硫酸、盐酸、磷酸的一种或几种混合物。
进一步地，步骤(2)中所述的温度为60-130℃，进一步优选为80～115℃。
本发明的优点至少在于：
1、以卤代烟酰为原料，收率高，路线短，原料成本更加低廉。
2、制备方法产生的三废更少，对环境友好，更易于工业化生产。
具体实施方式
以下所述实施例作为本发明的部分实施例，是结合具体的优选方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明仅限于此。凡在本发明的精神和原则之内的修改、改进、等同替代，都在本发明的保护范围之内。
实施例1
该实施例提供了一种麦斯明的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温(均表示25℃)下，在氮气氛围中，先往干燥的100mL甲苯中加入氢化钠(4.4g,0.110mol,含量60％)，2-吡咯烷酮(8.5g,0.1mol)，机械搅拌30分钟，滴加50mL含烟酰氯(14.1g，0.1mol)的甲苯溶液，滴完并搅拌30分钟，加热至90℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(80mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物13.0g，总收率为88.9％，HPLC纯度为99.1％。
实施例2
该实施例提供了一种麦斯明的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的100mL甲苯中加入氢化钠(4.4g,0.1mol,含量60％)，2-吡咯烷酮(8.5g,0.1mol)，机械搅拌30分钟，滴加50mL含烟酰溴(18.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴完并搅拌30分钟，加热至100℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(80mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物12.6g，总收率为86.2％，HPLC纯度为98.5％。
实施例3
该实施例提供了一种麦斯明的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的100mL二甲苯中加入氢化钠(4.4g,0.1mol,含量60％)，2-吡咯烷酮(8.5g,0.1mol)，机械搅拌30分钟，滴加50mL含烟酰溴(18.6g，0.1mol)的二甲苯溶液，滴完并搅拌30分钟，加热至95℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(80mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物12.1g，总收率为82.4％，HPLC纯度为98.8％。
实施例4
该实施例提供了一种麦斯明的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的700mL甲苯中加入氢化钠(30.8g,0.7mol,含量60％)，2-吡咯烷酮(59.5g,0.7mol)，机械搅拌30分钟，滴加300mL含烟酰氯(98.7g，0.7mol)的甲苯溶液，滴完并搅拌30分钟，加热至90℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(600mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物92.5g，总收率为90.4％，HPLC纯度为99.0％。
实施例5
该实施例提供了一种麦斯明的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的22L甲苯中加入氢化钠(600g,含量60％)，2-吡咯烷酮1.2Kg，机械搅拌30分钟，滴加5L含烟酰氯1.98Kg的甲苯溶液，滴完并搅拌30分钟，加热至95℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(12L)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 9.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物1.88Kg，总收率为91.4％，HPLC纯度为99.2％。
本发明的方法制备得到的产物收率高、纯度高，且生产成本低。
Claims (9)
1.一种烟碱中间体的合成制备方法，包括：
(1)化合物(iii)的合成：以卤代烟酰(i)为原料，在碱作用下，与N取代的吡咯烷酮(ii)反应生成N-(3-烟酰基)-吡咯烷-2-酮(iii)；
(2)N-(3-烟酰基)-吡咯烷-2-酮加入酸中，加热反应生成麦思明。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的卤代烟酰(i)中的X选自F，Cl，Br或I。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中的碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的反应在有机溶剂下进行，所述有机溶剂选自甲苯，二甲苯、氯苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的反应的温度为0～150℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的反应的温度为50～120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中所述的酸为无机强酸，所述无机强酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中所述的加热反应的温度为60～130℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中所述的加热反应的温度为80～115℃。
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