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CN113616798A - 一种甲苯咪唑脂质复合物、制备方法和应用 - Google Patents

一种甲苯咪唑脂质复合物、制备方法和应用 Download PDF

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CN113616798A
CN113616798A CN202111036156.1A CN202111036156A CN113616798A CN 113616798 A CN113616798 A CN 113616798A CN 202111036156 A CN202111036156 A CN 202111036156A CN 113616798 A CN113616798 A CN 113616798A
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mebendazole
lipid
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lipid complex
complex according
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Application number
CN202111036156.1A
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刘黎瑶
王庆奎
丛方地
陈成勋
郭永军
徐大为
孙学亮
戴文婕
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Tianjin Agricultural University
Original Assignee
Tianjin Agricultural University
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Abstract

本发明公开了一种甲苯咪唑脂质复合物，所述复合物由甲苯咪唑与脂质材料通过分子间非共价键复合而成；其中，甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.1～15。本发明复合物有效提高了甲苯咪唑的脂溶性，克服了溶解性对于甲苯咪唑液体制剂研究的限制。本发明复合物为甲苯咪唑高效递送的制剂研究提供了良好的中间载体。

Description

一种甲苯咪唑脂质复合物、制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，尤其是一种甲苯咪唑脂质复合物及其制备方法和应用。
背景技术
寄生虫病是一类严重危害人类和动物健康的疾病，由弓形虫、囊虫、绦虫等引发的寄生虫病还属于人畜共患病，治疗和预防寄生虫感染具有重要的医学及公共卫生学意义。在世界卫生组织基本药物目录中，甲苯咪唑是抗肠道线虫的广谱一线用药，并且已经被中国药典及英国药典、美国药典等药典收录，作为治疗鞭虫、蠕虫、钩虫的单一或混合感染。在我国甲苯咪唑属于非处方药品，国家基本药品目录和医疗保险目录将其列为甲类药物，也是我国开展大样本人群防治肠道寄生虫计划中推荐使用的药物。近年来甲苯咪唑也广泛用于水产及畜牧养殖、控制养殖动物寄生虫病，如治疗鱼类轮虫病、指环虫病、三代虫病等等。
由于甲苯咪唑的溶解性很差，基本不溶于水(0.005μg/ml)，已上市的甲苯咪唑药物制剂包括普通片剂、咀嚼片、丸剂等，口服生物利用度很低。此外，甲苯咪唑的脂溶性也极低，基本不溶于乙醇、或者二氯甲烷等溶剂中，极大地限制了其制剂种类的发展及在水产及畜牧养殖中的应用。针对甲苯咪唑溶解性差的问题，近些年来国内外药剂学者开展了广泛的研究，例如：制成甲苯咪唑乳剂，能够在一定程度上提高其溶解度，但是乳剂被大量稀释之后，甲苯咪唑会大量析出，稳定性较差；将甲苯咪唑制备成脂质体，由于甲苯咪唑不溶于常用的二氯甲烷、氯仿、甲醇等制备溶剂，因此存在包封率低、易析出游离药物沉淀、无法实现产业化等问题；将甲苯咪唑与高分子化合物制备成聚合物纳米粒时，则存在载药量低、有机溶剂残留超限的问题。
水包油型的乳剂(包括自微乳、微乳/纳米乳、亚微乳、普通乳剂、干乳剂等)是利用药理活性化合物的亲脂性，将其溶解于油相之后，筛选适宜的乳化剂及助乳化剂，经研磨、搅拌或者高压均质乳化之后，可制备平均粒径为10nm-1μm的水包油型乳剂。其中，药物存在于乳滴的内油相及油水界面，避免与水及空气接触，在使用和贮存过程中具有良好的稳定性，克服了难溶性药物因溶解度低而无法制备成液体制剂的缺陷。与传统的增溶方法比较，处方中无需加入大量的表面活性剂，极大程度降低了表面活性剂的不良反应，并且降低了在水产畜牧养殖施用过程中的水体污染等问题。然而，甲苯咪唑的脂溶性也很低，基本上不溶于常用的油相溶剂(例如大豆油、中链油等)，如果直接制备甲苯咪唑乳剂，则载药浓度过低，无法满足临床治疗及实际应用的需求，并且在灭菌和贮存过程中，容易造成破乳、乳滴聚沉等不良现象。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种甲苯咪唑脂质复合物、制备方法和应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种甲苯咪唑脂质复合物，所述复合物由甲苯咪唑与脂质材料通过分子间非共价键复合而成；其中，甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.1～15。
进一步地，所述甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.5～10。
进一步地，所述甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:1～5。
如上所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，步骤如下：
a.按复合比例分别称取甲苯咪唑和脂质材料，分别加入有机溶剂溶解后，将上述二者混合均匀；
b.在适宜的温度条件下复合时间后，去除有机溶剂，真空干燥后，即得甲苯咪唑脂质复合物。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚、叔丁醇、正辛醇、二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选地，可选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
进一步地，所述有机溶剂中加入甲酸、冰醋酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、三硝基苯磺酸中的一种或多种。
进一步地，所述去除有机溶剂的方法包括冷冻干燥法、减压蒸馏法、加压蒸馏法、自然挥发法、真空干燥法、喷雾干燥法中的一种或者多种联用。
在本发明的制备方法中，“按比例称取”是指按照本申请中所给出的甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比例称量；“加入适量有机溶剂溶解”是指本领域技术人员按照常规技术可确定用于完全溶解甲苯咪唑与脂质材料的量；
进一步地，所述适宜的温度条件为20-80℃；优选20-50℃。
或者，所述复合操作时采用超声、搅拌、微波方式辅助，或者采用静置；复合操作时间为0-48小时；优选0.5-24小时。
或者，甲苯咪唑和脂质材料混合后，加入抗氧化稳定剂，抗氧化稳定剂不超过甲苯咪唑与胆固醇两者总重量的10％。
如上所述的甲苯咪唑脂质复合物在制备水包油型乳剂(包括自微乳、微乳/纳米乳、亚微乳、普通乳剂)、固体制剂(如干乳剂)方面中的应用。均是将甲苯咪唑脂质复合物溶解于油相之后，加入适宜的乳化剂及助乳化剂，经研磨、搅拌或者高压均质乳化之后制的，可通过皮肤、黏膜或口服给药；在水产畜牧养殖中，还可以通过药浴的方式给药，溶解性良好，安全性高并且生物利用度更高。
如上所述的甲苯咪唑脂质复合物在制备治疗寄生虫病药物方面中的应用。
所述的疾病包括由弓形虫、囊虫、绦虫、鞭虫、蠕虫、钩虫、轮虫、指环虫、三代虫等所引发的寄生虫病。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明复合物有效提高了甲苯咪唑的脂溶性，克服了溶解性对于甲苯咪唑液体制剂研究的限制。
为了有效提高甲苯咪唑的脂溶性，克服理化性质对于甲苯咪唑液体制剂研究的限制，本申请经过大量的试验研究，筛选了多种脂质材料，并且以油中溶解度为指标，对甲苯咪唑脂质复合物的处方及制备方法进行了系统的研究。
2、本发明复合物为甲苯咪唑高效递送的制剂研究提供了良好的中间载体。
通过甲苯咪唑脂质复合物的制备，能够显著提高甲苯咪唑的脂溶性，进而为乳剂(包括自微乳、微乳/纳米乳、亚微乳、普通乳剂)等甲苯咪唑液体制剂及相关固体制剂的研究提供良好的中间载体。
附图说明
图1为本发明中试验例2中的紫外光谱图；
图2为本发明中试验例3中的红外光谱图；
图3为本发明中试验例4中的紫外光谱图；
图4为本发明中试验例5中的红外光谱图。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种甲苯咪唑脂质复合物，所述复合物由甲苯咪唑与脂质材料通过分子间非共价键复合而成；其中，甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.1～15。
较优地，所述甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.5～10。
较优地，所述甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:1～5。
如上所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，步骤如下：
a.按复合比例分别称取甲苯咪唑和脂质材料，分别加入有机溶剂溶解后，将上述二者混合均匀；
b.在适宜的温度条件下复合时间后，去除有机溶剂，真空干燥后，即得甲苯咪唑脂质复合物。
较优地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚、叔丁醇、正辛醇、二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选地，可选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
较优地，所述有机溶剂中加入甲酸、冰醋酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、三硝基苯磺酸中的一种或多种。
较优地，所述去除有机溶剂的方法包括冷冻干燥法、减压蒸馏法、加压蒸馏法、自然挥发法、真空干燥法、喷雾干燥法中的一种或者多种联用。
在本发明的制备方法中，“按比例称取”是指按照本申请中所给出的甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比例称量；“加入适量有机溶剂溶解”是指本领域技术人员按照常规技术可确定用于完全溶解甲苯咪唑与脂质材料的量；
较优地，所述适宜的温度条件为20-80℃；优选20-50℃。
或者，所述复合操作时采用超声、搅拌、微波方式辅助，或者采用静置；复合操作时间为0-48小时；优选0.5-24小时。
或者，甲苯咪唑和脂质材料混合后，加入抗氧化稳定剂，抗氧化稳定剂不超过甲苯咪唑与胆固醇两者总重量的10％。
如上所述的甲苯咪唑脂质复合物在制备水包油型乳剂(包括自微乳、微乳/纳米乳、亚微乳、普通乳剂)、固体制剂(如干乳剂)方面中的应用。
均是将甲苯咪唑脂质复合物溶解于油相之后，加入适宜的乳化剂及助乳化剂，经研磨、搅拌或者高压均质乳化之后制的，可通过皮肤、黏膜或口服给药；在水产畜牧养殖中，还可以通过药浴的方式给药，溶解性良好，安全性高并且生物利用度更高。
如上所述的甲苯咪唑脂质复合物在制备治疗寄生虫病药物方面中的应用。
所述的疾病包括由弓形虫、囊虫、绦虫、鞭虫、蠕虫、钩虫、轮虫、指环虫、三代虫等所引发的寄生虫病。
具体地，相关制备及检测实施例如下：
制备实施例：
实施例1含不同比例大豆磷脂的甲苯咪唑磷脂复合物制备
分别独立称取10份甲苯咪唑0.1g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含10％甲酸，v/v)，充分溶解。另分别称取大豆磷脂0.27、0.54、0.81、1.08、1.35、1.62、1.89、2.16、2.43、2.70g至烧杯中，加入二氯甲烷20ml溶解完全之后，按照顺序加入甲苯咪唑溶液中，20℃超声2小时。转移至旋蒸瓶中，40℃条件下旋转蒸发除去溶剂，室温下减压真空干燥12小时，得到甲苯咪唑:磷脂的摩尔比例为1:1-1:10的10组复合物粉末。
实施例2含不同比例胆固醇的甲苯咪唑脂质复合物制备
分别独立称取10份甲苯咪唑0.1g至锥形瓶中，加入甲醇100ml(含1％三氟乙酸，v/v)，充分溶解。另分别称取胆固醇0.13、0.26、0.39、0.52、0.65、0.78、0.91、1.04、1.17、1.30g至烧杯中，加入四氢呋喃20ml溶解完全之后，按照顺序加入甲苯咪唑溶液中，20℃超声1小时后静置12小时。转移至旋蒸瓶中，500℃条件下旋转蒸发除去溶剂，室温下减压真空干燥12小时，得到甲苯咪唑:胆固醇的摩尔比例为1:1-1:10的10组复合物粉末。
实施例3含不同比例大豆磷脂的甲苯咪唑磷脂复合物制备
分别独立称取10份甲苯咪唑0.1g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含1％三氟乙酸，v/v)，充分溶解。另分别称取大豆磷脂0.27、0.54、0.81、1.08、1.35、1.62、1.89、2.16、2.43、2.70g至烧杯中，加入二氯甲烷20ml溶解完全之后，按照顺序加入甲苯咪唑溶液中，搅拌12小时。转移至旋蒸瓶中，40℃条件下旋转蒸发除去溶剂，旋蒸过程中可二次加入等量二氯甲烷，室温下减压真空干燥2小时即得。
实施例4含不同比例脱氧胆酸钠的甲苯咪唑磷脂复合物制备
分别独立称取10份甲苯咪唑0.1g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含3％三氟乙酸，v/v)，充分溶解。另分别称取脱氧胆酸钠0.14、0.28、0.42、0.56、0.70、0.84、0.98、1.12、1.26、1.40g至烧杯中，加入四氢呋喃30ml溶解完全之后，按照顺序加入甲苯咪唑溶液中，搅拌12小时。转移至旋蒸瓶中，60℃条件下旋转蒸发除去溶剂，旋蒸过程中可二次加入等量四氢呋喃，室温下减压真空干燥2小时即得甲苯咪唑:脱氧胆酸钠的摩尔比例为1:1-1:10的10组复合物粉末。
实施例5冷冻干燥法制备甲苯咪唑脂质复合物制备
独立称取3份甲苯咪唑0.1g至锥形瓶中，分别加入二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和脱氧胆酸钠各1.5g，加入含冰醋酸(3％，v/v)的二甲基亚砜20ml，室温条件下搅拌复合反应2小时，-80℃预冻后经冷冻干燥除去溶剂即得。
实施例6含甲苯咪唑磷脂复合物的油溶液
称取甲苯咪唑0.2g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含10％甲酸，v/v)，充分溶解。另称取大豆磷脂1.8g至烧杯中，加入二氯甲烷20ml溶解完全之后，室温超声1小时，40℃条件下旋转蒸发除去溶剂，室温下减压真空干燥2小时制得复合物。
分别称取复合物0.2g，共3份，分别加入大豆油、中链甘油酸三酯(中链油)、油酸乙酯各1.8g，震荡搅拌使其充分溶解，过滤即得载药量为10mg/g的澄清油溶液。
上述油溶液室温放置24小时，溶液澄清，HPLC测定甲苯咪唑的含量与初始含量相当，提示药物未发生降解；4℃条件下贮存6个月，溶液澄清，HPLC测定甲苯咪唑的含量依然与初始含量相当，质量稳定。
实施例7含甲苯咪唑胆固醇复合物的乳剂
称取甲苯咪唑0.2g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含1％三氟乙酸，v/v，充分溶解。另称取胆固醇1.8g至烧杯中，加入二氯甲烷30ml溶解完全之后，室温超声1小时，45℃条件下旋转蒸发除去溶剂，室温下减压真空干燥2小时制得复合物。
分别称取复合物0.2g，加入大豆油1.8g，震荡搅拌使其充分溶解，过滤即得载药量为10mg/g的澄清油溶液(油相)。在室温条件下，向油相中加入阿拉伯胶与西黄耆胶各0.2g，并向其中加入3g灭菌制药用水，研磨搅拌均匀得到初乳，加入4.6g灭菌制药用水后，置于高压均质机中均质数次，收集全部乳液，121℃灭菌20分钟，即得2mg/g的乳剂。经激光粒度仪测定，平均粒径为800nm。
实施例8含甲苯咪唑磷脂复合物的微乳
称取甲苯咪唑0.2g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含1％三氟乙酸，v/v，充分溶解。另称取大豆磷脂1.8g至烧杯中，加入二氯甲烷3020ml溶解完全之后，室温超声2小时，50℃条件下旋转蒸发除去溶剂，室温下减压真空干燥2小时制得复合物。
分别称取复合物0.2g，加入中链油1.8g,震荡搅拌使其充分溶解，过滤即得载药量为10mg/g的澄清油溶液(油相)。在室温条件下，向油相中分别加入1.2g聚氧乙烯蓖麻油以及0.8g聚乙二醇400，并向其中加入6g灭菌制药用水，震荡混合均匀后，置于高压均质机中均质数次，收集全部乳液，121℃灭菌20分钟，即得2mg/g的微乳。经激光粒度仪测定，平均粒径为60nm。
实施例9含甲苯咪唑胆固醇复合物的自微乳
称取甲苯咪唑0.2g至锥形瓶中，加入甲醇溶液100ml(含1％三氟乙酸，v/v，充分溶解。另称取胆固醇1.8g至烧杯中，加入二氯甲烷30ml溶解完全之后，室温超声0.5小时后搅拌12小时，45℃条件下旋转蒸发除去溶剂，室温下减压真空干燥2小时制得复合物。
分别称取复合物0.2g，加入中链油1.8g，震荡搅拌使其充分溶解，过滤即得载药量为10mg/g的澄清油溶液(油相)。在室温条件下，向油相中加入1.6g吐温80及0.4g聚乙二醇200，121℃灭菌20分钟，即得5mg/g的自微乳。取0.1g自微乳，加入10ml去离子水充分稀释乳化后，经激光粒度仪测定，平均粒径为75nm。
实施例10含甲苯咪唑磷脂复合物的胶囊剂
分别取实施例1中的复合物适量(相当于甲苯咪唑10mg)，装入2号硬胶囊中，即得。
实施例11含甲苯咪唑胆固醇复合物的干乳剂
按照实施例7制备出乳剂100ml，加入3％(w/v)甘露醇溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤，进行冷冻干燥，即得干乳剂。
试验例
试验例1本发明的甲苯咪唑脂质复合物的油中溶解度影响因素分析(以磷脂复合物为例)
甲苯咪唑磷脂复合物中投料摩尔比例的影响：
分别称取实施例1中制备的10组复合物各0.1g，分别向其中加入中链油1g，40℃水浴加热1h并充分振摇，得到过饱和溶液；另取甲苯咪唑原料药0.1g，同法操作得到过饱和溶液。分别取样过滤，取适量体积续滤液经甲醇(含1％三氟乙酸，v/v)定容后取20μl注入液相色谱仪，以Agilent ZORBAX300SB-C18(250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，甲醇-0.1mol/L硫酸铵(60:40)为流动相，检测波长为310nm，流速1.0ml/min，柱温35℃。计算甲苯咪唑在中链油中的溶解度。
同法操作，测定并计算了甲苯咪唑磷脂复合物在正辛醇中的溶解度。测定结果见下表。
表1甲苯咪唑与磷脂投料比例对复合物油溶性的影响(甲苯咪唑:磷脂)
Figure BDA0003247163560000081
结果表明，与甲苯咪唑原料药相比，形成磷脂复合物之后，可以极大地改善甲苯咪唑在中链油中的溶解度。当甲苯咪唑与磷脂的摩尔比为1:1～10时，均可以大幅度改善其油中溶解性；当摩尔比例达到1:2～1:5时，可以最大限度提高甲苯咪唑在中链油中溶解度，当磷脂的摩尔用量达到甲苯咪唑的6倍以上时，溶解度并未发生无限增加的趋势。
试验例2甲苯咪唑磷脂复合物的紫外吸收光谱(UV)考察
取甲苯咪唑溶于少量甲酸中后使用甲醇稀释适宜倍数，另取磷脂以及甲苯咪唑磷脂复合物(实施例1中摩尔比例1:2的样品)直接使用甲醇溶解并稀释至适宜倍数，以甲醇(含10％甲酸，v/v)作为空白，在200-500nm范围内进行紫外扫描，结果见附图1。
结果显示甲苯咪唑与其磷脂复合物的紫外特征一致，表明复合物中甲苯咪唑的生色基团未发生改变，甲苯咪唑与磷脂分子之间并未形成新的化学键，而是以分子间作用力的形式进行复合作用。
试验例3甲苯咪唑磷脂复合物的红外光谱(IR)考察
分别取甲苯咪唑、磷脂、甲苯咪唑磷脂复合物(实施例1中摩尔比例1:2的样品)、甲苯咪唑与磷脂的物理混合物(按照摩尔比例1:2物理混合)，采用溴化钾压片，在400-4000波数范围内扫描红外光谱，结果见附图2.
红外图谱显示：甲苯咪唑的主要特征吸收峰为：3403.3cm-1和3369.6cm-1处的胺基νN-H吸收峰；1722.4cm-1、1649.1cm-1处的νC＝O吸收峰，1591.2cm-1、1531.5cm-1、1290cm-1的酰胺基νN-H吸收峰。磷脂分子的红外光谱主要特征吸收峰为1743.6cm-1处的C＝O吸收峰，以及1246.0cm-1处的P＝O吸收峰。物理混合物的红外光谱基本上是二者单体分子各吸收峰的叠加。但是，复合物的特征吸收峰则发生了变化：甲苯咪唑胺基的两个裂分峰变成了3425.5cm-1处一个吸收强度较大的钝峰，酰胺基在1531.5cm-1、1290cm-1处的峰型消失；磷脂中1743.6cm-1处的C＝O吸收峰出现了裂分，并且1246.0cm-1处的P＝O吸收峰峰形钝化偏移。由此表明：甲苯咪唑的酰胺基与磷脂的磷酸基团之间发生了分子间相互作用，形成了一种超分子复合物。
试验例4甲苯咪唑胆固醇复合物的紫外光谱(UV)考察
取甲苯咪唑溶于少量甲酸中后使用甲醇稀释适宜倍数，另取胆固醇以及甲苯咪唑胆固醇复合物(实施例2中摩尔比例1:4的样品)直接使用甲醇溶解并稀释至适宜倍数，以甲醇(含10％甲酸，v/v)作为空白，在200-500nm范围内进行紫外扫描，结果见附图3。
结果显示甲苯咪唑与其胆固醇复合物的紫外特征一致，表明复合物中甲苯咪唑的生色基团未发生改变，甲苯咪唑与胆固醇分子之间并未形成新的化学键，而是以分子间作用力的形式进行复合作用。
试验例5甲苯咪唑胆固醇复合物的红外光谱(IR)考察
分别取甲苯咪唑、胆固醇、甲苯咪唑胆固醇复合物(实施例2中摩尔比例1:4的样品)、甲苯咪唑与胆固醇的物理混合物(按照摩尔比例1:4物理混合)，采用溴化钾压片，在400-4000波数范围内扫描红外光谱，结果见附图4。
红外图谱显示：甲苯咪唑的主要特征吸收峰为：3403.3cm-1和3369.6cm-1处的胺基νN-H吸收峰；1722.4cm-1、1649.1cm-1处的νC＝O吸收峰，1591.2cm-1、1531.5cm-1、1290cm-1的酰胺基νN-H吸收峰。胆固醇的红外光谱主要特征吸收峰为2939.5cm-1、2907.1cm-1、2872.3cm-1处的饱和C-H伸缩振动峰；3431.3cm-1处的羟基伸缩振动吸收峰。物理混合物的红外光谱基本上是甲苯咪唑与胆固醇各吸收峰的叠加。但是，复合物的特征吸收峰则发生了变化：甲苯咪唑胺基的两个裂分峰变成了3425.5cm-1处一个吸收强度较大的钝峰，酰胺基在1531.5cm-1、1290cm-1处的峰型消失；胆固醇的羟基吸收峰变宽。由此表明，甲苯咪唑的酮羰基和酰胺基与胆固醇的羟基之间发生了分子间相互作用，形成了一种超分子复合物。
试验例6甲苯咪唑脱氧胆酸钠复合物的稳定性考察
取实施例4中制备的甲苯咪唑脱氧胆酸钠复合物(摩尔比例1:4)，于25℃条件下贮存，定期取样，观察外观变化。同时，使用甲醇将其配制成适宜浓度的溶液，以AgilentZORBAX300SB-C18(250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，甲醇-0.1mol/L硫酸铵(60:40)为流动相，检测波长为310nm，流速1.0ml/min，柱温35℃，测定甲苯咪唑的含量及杂质。结果如表2所示：与初始比较，各取样时间点处的含量及杂质均无明显变化，质量稳定。
表2甲苯咪唑脱氧胆酸钠复合物的长期贮存稳定性
Figure BDA0003247163560000101
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。

Claims (10)

1.一种甲苯咪唑脂质复合物，其特征在于：所述复合物由甲苯咪唑与脂质材料通过分子间非共价键复合而成；其中，甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.1～15。
2.根据权利要求1所述的甲苯咪唑脂质复合物，其特征在于：所述甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:0.5～10。
3.根据权利要求1所述的甲苯咪唑脂质复合物，其特征在于：所述甲苯咪唑与脂质材料的摩尔比为1:1～5。
4.如权利要求1至3任一项所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
a.按复合比例分别称取甲苯咪唑和脂质材料，分别加入有机溶剂溶解后，将上述二者混合均匀；
b.在适宜的温度条件下复合时间后，去除有机溶剂，真空干燥后，即得甲苯咪唑脂质复合物。
5.根据权利要求4所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚、叔丁醇、正辛醇、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂中加入甲酸、冰醋酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、三硝基苯磺酸中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，其特征在于：所述去除有机溶剂的方法包括冷冻干燥法、减压蒸馏法、加压蒸馏法、自然挥发法、真空干燥法、喷雾干燥法中的一种或者多种联用。
8.根据权利要求4至7任一项所述的甲苯咪唑脂质复合物的制备方法，其特征在于：所述适宜的温度条件为20-80℃；
或者，所述复合操作时采用超声、搅拌、微波方式辅助，或者采用静置；复合操作时间为0-48小时；
或者，甲苯咪唑和脂质材料混合后，加入抗氧化稳定剂，抗氧化稳定剂不超过甲苯咪唑与胆固醇两者总重量的10％。
9.如权利要求1至3任一项所述的甲苯咪唑脂质复合物在制备水包油型乳剂、固体制剂方面中的应用。
10.如权利要求1至3任一项所述的甲苯咪唑脂质复合物在制备治疗寄生虫病药物方面中的应用。
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