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CN113603826A - 一种丙烯酰基甘氨酰胺-苯硼酸基糖敏微针的制备方法 - Google Patents

一种丙烯酰基甘氨酰胺-苯硼酸基糖敏微针的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丙烯酰基甘氨酰胺‑苯硼酸基糖敏微针的制备方法。主要由丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)、3‑丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)和1‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮(NVP)的三种单体用光引发剂2959通过自由基共聚的方法直接制备获得，形成葡萄糖敏感水凝胶微针。本发明制备的葡萄糖响应型微针，能对葡萄糖浓度变化快速响应，且有良好的生物相容性和较高的强度，该方法采用常规原料及设备即可实现。

Description

一种丙烯酰基甘氨酰胺-苯硼酸基糖敏微针的制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料领域的一种胰岛素糖敏微针及其制备方法，具体涉及一种对葡萄糖浓度变化响应并能控制胰岛素释放的糖敏微针及其制备方法。
背景技术
糖尿病是当今世界严重影响人类生命健康的疾病之一。目前对胰岛素依赖型糖尿病的治疗方式主要是胰岛素注射，胰岛素注射技术不正确可能会导致血糖变异、低血糖、引起皮肤并发症等不良临床后果，此外，频繁注射胰岛素会给患者身心造成极大的痛苦。这些情况促进了对葡萄糖浓度变化响应并能控制胰岛素或其他降糖药物释放的糖敏微针体系的研究。葡萄糖响应型微针能根据患者血糖浓度变化调节胰岛素的释放量，针头能够有效破坏角质层并以无痛方式透皮递送胰岛素，减轻患者注射胰岛素时的痛苦，所以对葡萄糖响应性微针的研究具有重要意义。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明的目的在于，提供一种葡萄糖敏感微针的制备方法，该方法所用原料常见，制备过程简单，制备的微针对葡萄糖浓度变化有好的响应性，且微针具有良好的生物相容性和较高的强度，有良好的应用前景。
本发明所采用的技术方案是：
一、一种葡萄糖响应性水凝胶微针：
主要由丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)、3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)的三种单体用光引发剂2959通过自由基共聚的方法直接制备获得，形成葡萄糖敏感水凝胶微针。
二、一种葡萄糖响应性水凝胶微针的制备方法，方法包括以下过程：
按照以下质量和体积的比例投放物料；
(1)将3-丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酰基甘氨酰胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮加入去离子水，超声溶解，再加入光引发剂2959和胰岛素，配成含有胰岛素溶液；
(2)将50μL含有胰岛素溶液滴加到微针模具上；所述的微针模具具体为10×10阵列，6mm×6mm，针长600μm。
(3)离心处理使含有胰岛素溶液进入微针模具的针尖部分；
(4)再加入50μL含有胰岛素溶液使含有胰岛素溶液充满微针模具的剩余部分，剩余部分通常为针尖部分以外的底座部分，然后在紫外光下照射1.5h使单体聚合制备形成微针；
(5)制备完成后将微针从微针模具中取出，在干燥器中干燥48h并在常温下保存。
所述步骤(1)中，将3-丙烯酰胺基苯硼酸110-230mg、丙烯酰基甘氨酰胺180-360mg、1-乙烯基-2-吡咯烷酮215-430μL加入去离子水285-570μL，超声溶解后加入光引发剂2959的16-36mg和胰岛素10-20mg。
所述步骤(3)中，在转速4000rpm下离心30min。
所述的微针模具采用多个针形凹坑构成。
本发明实验中经体外测试结果表明，在高葡萄糖条件下，AAPBA可以和葡萄糖形成可逆的葡萄糖-硼酸酯络合物，导致聚合物基质中负电荷增加，聚合物链的亲水性增加，从而使凝胶的渗透压升高，高葡萄糖浓度时PBA微针会溶胀释放胰岛素降低葡萄糖浓度。在正常血糖条件下，聚合物链的亲疏水性变化不大，微针溶胀较小，胰岛素释放速度较慢，可以降低发生低血糖的风险。
本发明制备得到的凝胶具有良好的生物相容性和较高的强度，可以用于制备微针。
本发明的葡萄糖敏感微针中，3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)具有好的葡萄糖响应性；1-乙烯基2-吡咯烷酮(NVP)既作为单体提高水凝胶的固含量，从而提高微针强度，也可以作为溶剂溶解其他单体；丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)侧链双酰胺之间的氢键是形成凝胶的主要原因，所以制备凝胶的过程不需要用到交联剂。NVP和NAGA毒性小，所以制得的微针具有良好的生物相容性。将3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)、丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和1-乙烯基2-吡咯烷酮(NVP)单体直接原位聚合制备苯硼酸基葡萄糖敏感水凝胶微针。
本发明的制备过程中反应方程式如下：
Figure BDA0003140167090000021
这种苯硼酸基葡萄糖敏感水凝胶微针可对葡萄糖浓度的变化响应并释放胰岛素。
具体实施中，将已经制备好的微针在pH 9.0，葡萄糖浓度为0、1、4、10g/L的PBS溶液中于37℃溶胀。在预定的时间点，取出50μL溶液，并采用Bradford法测定胰岛素浓度。
本发明相比现有技术的专利是使用了一种新的有良好生物相容性的单体丙烯酰基甘氨酰胺，且制备微针过程中没有使用交联剂。不同于使用NAPAM单体的微针，该微针对温度变化几乎不响应，人体体温的变化不会影响微针释放胰岛素。
本发明的有益效果是：
1、本发明使用的是一种新的有良好生物相容性的单体丙烯酰基甘氨酰胺，制备微针过程中没有使用交联剂。
2、不同于使用NAPAM单体的微针，本发明的微针对温度变化几乎不响应，人体体温的变化不会影响微针释放胰岛素。
本发明制备获得的葡萄糖响应型微针，能对葡萄糖浓度变化快速响应，且有良好的生物相容性和较高的强度，该方法采用常规原料及设备即可实现。
附图说明
图1为微针的SEM图；
图2为微针的力-位移曲线和荧光显微镜图；(a)微针的力-位移曲线图，(b)微针的荧光显微镜图像。
图3(a)A15N35V50水凝胶在pH 9.0、不同温度和葡萄糖浓度下的溶胀率；(b)A15N35V50水凝胶在pH 9.0、37℃、不同葡萄糖浓度下的溶胀动力学。
图4(a)A15N35V50、(b)A10N40V50微针在pH 9.0，37℃，不同葡萄糖浓度缓冲液中的胰岛素释放。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做更详尽的说明，但本发明不局限于此，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
本发明的实施例如下：
实施例1：
称量229.1mg AAPBA、358.7mg NAGA、430μL NVP，使其在570μL去离子水中超声溶解，称量36.1mg光引发剂Irgacure 2959加入上述溶液，超声溶解，配成AAPBA摩尔分数15％的预溶液，用A15N35V50表示。。将50μL溶液滴加到微针模具(10×10阵列，针长600μm)上。4000rpm离心30min使溶液进入模具的针尖部分。加入50μL溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h制备微针。制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在常温下保存。A15N35V50微针在pH 9.0、37℃，葡萄糖浓度为0、1、4、10g/L的PBS溶液中的溶胀动力学见图3b，可见该微针对葡萄糖浓度变化有良好的响应性。A15N35V50微针在pH 9.0、不同温度，葡萄糖浓度为0、1、4、10g/L的PBS溶液中的溶胀率如图3a，微针对葡萄糖的响应性不随温度变化。
实施例2：
称量229.2mg AAPBA、358.7mg NAGA、430μL NVP使其在570μL去离子水中超声溶解，称量35.9mg光引发剂Irgacure 2959和20.2mg胰岛素加入到上述溶液中，超声溶解，配成AAPBA摩尔分数15％、含有胰岛素的预溶液，用A15N35V50-Insulin表示。将50μL溶液滴加到微针模具(10×10阵列，针长600μm)上。4000rpm离心30min使溶液进入模具的针尖部分。加入50μL溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h制备微针。制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在常温下保存。A15N35V50-Insulin微针在pH 9.0、37℃，葡萄糖浓度为0、1、4、10g/L的PBS溶液中的累积胰岛素释放结果图4a，可见该微针对葡萄糖浓度变化有良好的响应性，葡萄糖浓度越高，微针释放胰岛素较多。A15N35V50-Insulin微针的SEM(图1)、荧光显微镜(图2b)、力-位移曲线(图2a)结果表明，微针针形完整，有足够的高度和强度，足以刺穿皮肤。
实施例3：
称量152.9mg AAPBA、410.0mg NAGA、430μL NVP使其在570μL去离子水中超声溶解，称量36.0mg Irgacure 2959和19.0mg胰岛素加入到上述溶液中，超声溶解，配成AAPBA摩尔分数10％、含有胰岛素的预溶液，用A10N40V50-Insulin表示。将50μL溶液滴加到微针模板(10×10阵列，针长600μm)上。4000rpm离心30min使溶液进入模具的针尖部分。加入50μL溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h制备微针。制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在室温下保存。A10N40V50-Insulin微针在pH 9.0、37℃，葡萄糖浓度为0、1、4、10g/L的PBS溶液中的累积胰岛素释放结果图4b，可见该微针对葡萄糖浓度变化有较好的响应性，葡萄糖浓度越高，微针释放胰岛素较多。

Claims (5)

1.一种葡萄糖响应性水凝胶微针，其特征在于：
主要由丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)、3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)的三种单体用光引发剂2959通过自由基共聚的方法直接制备获得。
2.应用于权利要求1所述的一种葡萄糖响应性水凝胶微针的制备方法，其特征在于：方法包括以下过程：
按照以下质量和体积的比例投放物料；
(1)将3-丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酰基甘氨酰胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮加入去离子水，超声溶解，再加入光引发剂2959和胰岛素，配成含有胰岛素溶液；
(2)将含有胰岛素溶液滴加到微针模具上；
(3)离心处理使含有胰岛素溶液进入微针模具的针尖部分；
(4)再加入含有胰岛素溶液使含有胰岛素溶液充满微针模具的剩余部分，然后在紫外光下照射使单体聚合制备形成微针；
(5)制备完成后将微针从微针模具中取出，在干燥器中干燥并在常温下保存。
3.根据权利要求2所述的一种葡萄糖响应性水凝胶微针的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，将3-丙烯酰胺基苯硼酸110-230mg、丙烯酰基甘氨酰胺180-360mg、1-乙烯基-2-吡咯烷酮215-430μL加入去离子水285-570μL，超声溶解后加入光引发剂2959的16-36mg和胰岛素10-20mg。
4.根据权利要求2所述的一种葡萄糖响应性水凝胶微针的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，在转速4000rpm下离心30min。
5.根据权利要求2所述的一种葡萄糖响应性水凝胶微针的制备方法，其特征在于：所述的微针模具采用多个针形凹坑构成。
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