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CN113603775A - 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用 - Google Patents

抗人白介素-33单克隆抗体及其应用 Download PDF

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CN113603775A CN202111031678.2A CN202111031678A CN113603775A CN 113603775 A CN113603775 A CN 113603775A CN 202111031678 A CN202111031678 A CN 202111031678A CN 113603775 A CN113603775 A CN 113603775A
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Abstract

本申请公开了一种抗人白介素‑33单克隆抗体及其应用。所述抗人白介素‑33单克隆抗体包含三个重链互补决定区和三个轻链互补决定区，所述三个重链互补决定区为CDR‑H1、CDR‑H2和CDR‑H3，所述三个轻链互补决定区为CDR‑L1、CDR‑L2和CDR‑L3，其中：CDR‑H1的氨基酸序列如SEQID NO：1所示；CDR‑H2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示；CDR‑H3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示；CDR‑L1的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示；CDR‑L2的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示；CDR‑L3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。本申请的抗人白介素‑33单克隆抗体与抗人白介素‑33(hIL‑33)单克隆抗体Etokimab/ANB020(根据专利公开序列表达制备)相比，结合人白介素‑33的亲和力相当，且在细胞水平的中和活性与Etokimab/ANB020相当，有望在预防和治疗hIL‑33介导的相关疾病方面展现出良好的临床效果。

Description

抗人白介素-33单克隆抗体及其应用
技术领域
本申请涉及抗体药物技术领域。具体地，本申请涉及抗人白介素33(hIL-33)的单克隆抗体及其应用。
背景技术
白介素33(IL-33)为关键的IL-1家族成员，于多种细胞表达，如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，由于IL-33基因不含有信号肽，因此无法分泌表达，而当细胞或组织损伤时，作为报警素被释放，向表达IL-33受体的免疫细胞发出警报，在宿主防御、免疫调节和炎症中发挥重要作用(Cayrol C.等，(2014)Curr.Opin.Immunol.31C:31-37；Liew F.Y.等，(2016)Nat.Rev.Immunol.16:676-689)。
IL-33受体由ST2(又称IL1RL1)和IL-1R辅助蛋白(IL-1RAcP)组成的异源二聚体分子，ST2为IL-33结合的受体，IL-1RAcP是IL-1α、IL-1β、IL-1F6、IL1F8和IL1F9的受体的共享组分，不为结合所需，但对于信号传导至关重要(Schmitz J.等，(2005)Immunity.23:479-490)。IL-33与ST2结合后，招募IL-1RAcP形成IL-33/ST2/IL1RAcP三元复合物，随后通过MyD88适配器、IRAK1和IRAK4激酶以及TRAF6诱导信号传导，最终激活MAPK和NFκB转录因子(Cayrol C.等，(2018)Immunol Rev.,281(1):154-168)。
IL-33被证实与炎性疾病有关，其作用于表达ST2的免疫细胞，如Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等，驱动产生2型免疫细胞因子，特别是IL-5和IL-13，从而引发粘膜器官严重的病理变化(Molofsky A.等，(2015)Immunity.42:1005–1019；Mjosberg J.M.等，(2011)Nat.Immunol.12:1055-1062)。与IL-33相关的炎症性疾病包括特异性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病等(Savinko T.等，(2012)J.Invest.Dermatol.132:1392-1400；PrefontaineD.等，(2010)J.Allergy.Clin.Immunol.125:752-754；Byers D.等，(2013)J.Clin.Invest.123:3967–3982)。
再生元及赛诺菲公司联合研发的靶向白介素-33的单克隆抗体药物(Itepekimab/REGN3500)拟用于慢性阻塞性肺病(临床III期)、哮喘(临床II期)等炎性疾病的治疗。AnaptysBio公司研发的Etokimab/ANB020拟用于哮喘、慢性鼻窦炎(临床II期)等疾病的治疗。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新的抗人白介素33(hIL-33)单克隆抗体、包含该单克隆抗体的药物组合物以及该单克隆抗体的制药用途。
本申请的具体技术方案如下：
1.一种分离的抗人白介素-33单克隆抗体，其特征在于，其包含三个重链互补决定区和三个轻链互补决定区，所述三个重链互补决定区为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述三个轻链互补决定区为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中：
CDR-H1(在本说明书中CDR-H1表示重链CDR1)的氨基酸序列如SEQ ID NO：1(SYHMI)所示；
CDR-H2(在本说明书中CDR-H2表示重链CDR2)的氨基酸序列如SEQ ID NO：2(VIYPNSNIYYATWAKG)所示；
CDR-H3(在本说明书中CDR-H3表示重链CDR3)的氨基酸序列如SEQ ID NO：3(TIYVHVYSALSI)所示；
CDR-L1(在本说明书中CDR-L1表示轻链CDR1)的氨基酸序列如SEQ ID NO：4(QASESVLNEVS)所示；
CDR-L2(在本说明书中CDR-L2表示轻链CDR2)的氨基酸序列如SEQ ID NO：5(FASKLAS)所示；
CDR-L3(在本说明书中CDR-L3表示轻链CDR3)的氨基酸序列如SEQ ID NO：6(QQDWSMDNIDNA)所示。
2.根据项1所述的单克隆抗体，其特征在于，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，
所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYHMIWVRQAPGKGLEWVGVIYPNSNIYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTIYVHVYSALSIWGQGTLVTVSS)所示；
所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8(AFQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASESVLNEVSWYQQKPGKAPKLLIYFASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDWSMDNIDNAFGGGTKVEIK)所示。
3.一种分离的核酸，其特征在于，其编码如项1或2所述的单克隆抗体。
4.一种宿主细胞，其特征在于，其包含如项3所述的核酸；
所述核酸可以存在于载体上；载体可以属于任意类型，例如，重组载体诸如表达载体；可以使用多种宿主细胞中的任一种；在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞，例如，大肠杆菌(E.coli)；在另一个实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如，哺乳动物细胞，诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
5.一种生产单克隆抗体的方法，其特征在于，所述方法包括培养如项4所述的宿主细胞从而生产如项1或2所述的单克隆抗体；
所述方法包括在合适的宿主细胞中表达编码所述抗人白介素-33(IL-33)单克隆抗体的重组载体，从而生产所述单克隆抗体；在某些实施方案中，所述方法包括培养包含编码所述抗人白介素-33(IL-33)单克隆抗体的核酸的宿主细胞，从而表达所述核酸；所述方法可以进一步包括从宿主细胞培养物或宿主细胞培养基回收所述抗人白介素-33(IL-33)单克隆抗体。
6.一种药物组合物，其特征在于，其包含如项1或2所述的单克隆抗体和药学上可接受的载体；
所述药物组合物可以进一步包含另外的治疗剂(例如，不同的抗人白介素-33(IL-33)抗体)。
7.根据项6所述的药物组合物，其特征在于，其用于治疗人白介素-33介导的信号转导相关的疾病。
8.根据项7所述的药物组合物，其特征在于，所述人白介素-33介导的信号转导相关的疾病选自以下任意一种或两种以上：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、老年性黄斑变性(AMD)、慢性鼻窦炎、特应性皮炎、多发性硬化症、关节炎和炎症性肠病。
9.如项1或2所述的单克隆抗体在制备用于治疗白介素-33介导的信号转导相关的疾病的药物中的用途。
10.根据项9所述的用途，其特征在于，所述人白介素-33介导的信号转导相关的疾病选自以下任意一种或两种以上：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、老年性黄斑变性(AMD)、慢性鼻窦炎、特应性皮炎、多发性硬化症、关节炎和炎症性肠病。
11.一种治疗人白介素-33介导的信号转导相关的疾病的方法，其特征在于，其包括：向有此需要的受试者给药如前述任一项所述的单克隆抗体或如前述任一项所述的药物组合物。
12.根据项11所述的方法，其特征在于，所述与人白介素-33介导的信号转导相关的疾病选自以下任意一种或两种以上：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、老年性黄斑变性(AMD)、慢性鼻窦炎、特应性皮炎、多发性硬化症、关节炎和炎症性肠病。
发明的效果
本申请提供了一种新的抗人白介素-33(IL-33)单克隆抗体，其与现有的抗人白介素-33(IL-33)单克隆抗体(Etokimab/ANB020)相比，结合人白介素-33的亲和力相当，在细胞水平的中和活性与Etokimab/ANB020相当。
赛诺菲公司研发的靶向白介素-33的单克隆抗体药物(Itepekimab/REGN3500)拟用于慢性阻塞性肺病(临床III期)、哮喘(临床II期)等炎性疾病的治疗，AnaptysBio公司研发的Etokimab/ANB020用于慢性鼻窦炎(临床II期)。
本申请的单克隆抗体在细胞水平显示出与Etokimab/ANB020(根据专利公开序列表达制备)相当的中和活性，其有望在预防和治疗相关疾病方面展现出良好的临床效果。
附图说明
图1是显示构建QX007N(HZD78-70)瞬转表达质粒的核酸电泳结果的图。其中，M：Marker；条带1：PCR产物78VH-Hu25；条带2：pQX2.1，HindIII/NheI；条带3：PCR产物78VK-Hu3-CK；条带4：pQX1，HindIII/BamHI。
图2是瞬转表达流程图。
图3是QX007N(HZD78-70)的电泳检测图。
图4是显示QX007N(HZD78-70)和Etokimab/ANB020中和重组人白介素-33诱导HEKBlueTM IL-33细胞中NF-κB/AP-1信号转导的活性图。
图5是显示QX007N(HZD78-70)和Etokimab/ANB020中和天然人白介素-33诱导HEKBlueTM IL-33细胞中NF-κB/AP-1信号转导的活性图。
图6是显示QX007N(HZD78-70)和Etokimab/ANB020中和重组人白介素-33诱导KU812细胞释放IL-5的活性图。
图7是显示QX007N(HZD78-70)和Etokimab/ANB020中和重组人白介素-33诱导人全血释放IFN-γ的活性图。
具体实施方式
本说明书中提及的科技术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义，如有冲突以本说明书中的定义为准。
一般而言，本说明书中采用的术语具有如下含义。
在本说明书中，“分离的”抗体是已经与它的天然环境的组分分离的抗体。在某些实施方案中，将抗体纯化至大于95％或99％纯度，所述纯度通过例如电泳(例如SDS-PAGE等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如离子交换或反相HPLC)来确定。关于评价抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等，J.Chromatogr.B848：79-87(2007)。
在本说明书中，“单克隆抗体”表示得自基本上同源的抗体的群体的抗体，即，构成所述群体的各个抗体是相同的和/或结合相同表位，除了可能的变体抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制品的生产过程中产生)以外，这样的变体通常以微量存在。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品不同，单克隆抗体制品的每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。因而，修饰语“单克隆”指示所述抗体得自基本上同源的抗体群体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产所述抗体。例如，要根据本申请使用的单克隆抗体可以通过多种技术来制备，所述技术包括、但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法、和使用包含人免疫球蛋白基因座的全部或部分的转基因动物的方法，本文描述了这样的方法和其它示例性的制备单克隆抗体的方法。
在本说明书中，“亲和力”表示分子(例如，抗体)的单个结合位点和它的结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指出，否则本说明书中使用的“结合亲和力”表示反映结合对(例如，抗体和抗原)的成员之间的1∶1相互作用的固有结合亲和力。分子X对它的配偶体Y的亲和力通常可以由平衡解离常数(KD)表示。通过本领域已知的常见方法，可以测量亲和力。
在本说明书中，人白介素-33(Human Interleukin 33，hIL-33)表示位于细胞核内的hIL-33经蛋白酶水解形成成熟的hIL-33，分泌至细胞外，发挥hIL-33的生物活性，其具有如SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列。
SEQ ID NO：9：
SITGISPITEYLASLSTYNDQSITFALEDESYEIYVEDLKKDEKKDKVLLSYYESQHPSNESGDGVDGKMLMVTLSPTKDFWLHANNKEHSVELHKCEKPLPDQAFFVLHNMHSNCVSFECKTDPGVFIGVKDNHLALIKVDSSENLCTENILFKLSET
在本说明书中，“抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体”表示这样的单克隆抗体：其能够以足够的亲和力结合人白介素-33，使得所述单克隆抗体可用作靶向人白介素-33的诊断剂和/或治疗剂。
本申请的抗人白介素-33单克隆抗体与靶标无关的蛋白不结合。这里，“无关的蛋白”是指除作为靶标的人白介素-33以外的其它蛋白；这里，“不结合”是指：在将本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体与作为其靶标的人白介素-33的结合能力作为100％的情况下，本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体与所述无关蛋白的结合能力小于10％，例如9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或者0。
本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体与人、食蟹猴的白介素-33可以结合，与其他动物种属的白介素-33可以不结合。这里，“其他动物种属”是指除人、食蟹猴以外的动物种属，例如猪、犬、兔、大鼠、小鼠、豚鼠等；这里，在判定本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体的种属特异性时，“不结合”是指：在将本申请的抗人白介素-33(hIL-33)与作为其靶标的人白介素-33的结合能力作为100％的情况下，本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体与其他动物种属的白介素-33的结合能力小于5％，例如4％、3％、2％、1％或者0。
本申请的人白介素-33单克隆抗体具有≤1μM、≤100nM、≤50nM、≤40nM的平衡解离常数(KD)。
实验结果显示，本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体可以特异性结合人白介素-33(hIL-33)。
本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体在诸多生物活性方面与上市同类单抗产品相当、或优于上市同类单抗产品。所述生物活性例如中和重组/天然人白介素-33诱导细胞中NF-κB/AP-1信号转导的活性、中和白介素-33诱导KU812细胞释放IL-5的活性、中和白介素-33诱导人全血释放IFN-γ等。
在一个实施方式中，本申请的抗人白介素-33(hIL-33)单克隆抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示；轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：11所示。
SEQ ID NO：10
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYHMIWVRQAPGKGLEWVGVIYPNSNIYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTIYVHVYSALSIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO：11
AFQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASESVLNEVSWYQQKPGKAPKLLIYFASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDWSMDNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
其中，SEQ ID NO：10和11均为经人源化的序列。
在本说明书中，“分离的”核酸表示已经与它的天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中包含的核酸分子，但是所述核酸分子存在于染色体外或在不同于其天然染色体位置的染色体位置。
在本说明书中，“分离的编码抗人白介素33单克隆抗体的核酸”表示编码抗体重链和轻链的一个或多个核酸分子，包括在单个载体或分开的载体中的这样的核酸分子、以及存在于宿主细胞中的一个或多个位置的这样的核酸分子。
在本说明书中，“载体”表示能够扩增与其连接的另一核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制的核酸结构的载体以及整合进它已经引入其中的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。这样的载体在本文被称为“表达载体”。
在本说明书中，“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养”可互换使用，且表示其中已经引入外源核酸的细胞，包括这种细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括原代转化的细胞和由其来源的后代(不考虑传代数)。后代在核酸内容物方面可以与亲本细胞不完全相同，但是可以含有突变。针对最初转化的细胞筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变体后代被包括在本说明书中。
在本说明书中，“药物组合物”表示这样的制品：其呈现使得包含在其中的活性成分的生物活性能够发挥效果的形式，并且所述组合物不含有对所述制剂要施用的受试者有不可接受的毒性的额外组分。
在本说明书中，“药学上可接受的载体”表示药物组合物中除了活性成分之外的成分，其对受试者无毒。药学上可接受的载体包括、但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
在本申请书中，“单克隆抗体”一般为人抗体，其可以使用本领域技术人员公知的技术来制备，例如，人抗体一般描述于van Dijk,M.A.and van de Winkel,J.G.,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-374(2001)及Lonberg,N.,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)。
可以通过向已经经过修饰而对抗原攻击刺激生产完整人抗体或具有人类可变区的完整抗体的转基因动物施用免疫原来制备抗体，这些动物通常含有一部分或全部的人类免疫球蛋白基因座，其替换了内源免疫球蛋白基因座，或者存在于染色体外或随机整合于动物体内。在此类转基因小鼠中，内源免疫球蛋白基因座一般已经失活，关于自转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg,N.,Nat.Biotech.(自然生物技术)23:1117-1125(2005)。还可参见例如美国专利No.6,075,181和No.6,150,584描述的XENOMOUSETM技术；美国专利No.5,770,429描述的
Figure BDA0003245488520000081
技术；美国专利No.7,041,870描述的
Figure BDA0003245488520000091
技术，和美国专利申请公开文本No.US 2007/0061900描述的
Figure BDA0003245488520000092
技术。可以例如通过与不同人恒定区组合进一步修饰来自由此类动物生成的完整抗体的人可变区。
还可以通过基于杂交瘤的方法来制备人抗体。已描述了用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞(参见例如Kozbor,D.,J.Immunol.133:3001-3005(1984)；Brodeur,B.R.等，Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications,Marcel Dekker,Inc.,New York(1987),pp.51-63；Boerner,P.等，J.Immunol.147:86-95(1991))。经由人B细胞杂交瘤技术生产的人抗体也记载于Li,J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA103:3557-3562(2006)。其他方法包括那些记载于例如美国专利No.7,189,826(其描述了自杂交瘤细胞系生成单克隆人IgM抗体)以及Ni,XiandaiMianyixue,26(4)；265-268(其描述了人-人杂交瘤)的。人杂交瘤技术(Trioma技术)也记载于Vollmers,H.P.and Brandlein,S.,Histology and Histopathology 20:927-937(2005)；Vollmers,H.P.and Brandlein,S.,Methods and Findings in ExperimentalandClinical Pharmacology 27:185-191(2005)。
还可通过分离选自来源于人的噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来生成人抗体，然后，可以将此类可变域序列与期望的人恒定域组合。
还可以基于自抗体文库选择人抗体，即可以通过对组合文库筛选具有期望的一种或多种活性的抗体来分离人抗体。例如，用于生产噬菌体展示文库及对此类文库筛选拥有期望结合特征的抗体的多种方法是本领域已知的。这种方法综述于例如Hoogenboom,H.R.等，Methods in Molecular Biology 178:1-37(2001)，并且进一步记载于例如McCafferty,J.等，Nature 348:552-554(1990)；Clackson,T.等，Nature 352:624-628(1991)；Marks,J.D.等，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks,J.D.and Bradbury,A.,Methods in Molecular Biology 248:161-175(2003)；Sidhu,S.S.等，J.Mol.Biol.338:299-310(2004)；Lee,C.V.等，J.Mol.Biol.340:1073-1093(2004)；Fellouse,F.A.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:12467-12472(2004)；及Lee,C.V.等，J.Immunol.Methods284:119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链反应(PCR)分别克隆VH和VL基因的全集，并在噬菌体文库中随机重组，然后在所述噬菌体文库中筛选抗原结合性噬菌体，如记载于Winter,G.等，Ann.Rev.Immunol.12:433-455(1994)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗体片段。来自经免疫来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。或者，可以(例如自人)克隆未免疫全集以在没有任何免疫的情况中提供针对一大批非自身和还有自身抗原的抗体的单一来源，如由Griffiths,A.D.等，EMBO J,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通过从干细胞克隆未重排的V基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物编码高度可变的CDR3区并在体外实现重排来合成生成未免疫文库，如由Hoogenboom,H.R.and Winter,G.,J.Mol.Biol.227:381-388(1992)所描述的。描述人抗体噬菌体文库的专利公开文本包括例如：美国专利No.5,750,373及美国专利公开文本No.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
所述抗体也可以是多特异性抗体，例如双特异性抗体。双特异性抗体是对至少两种不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。用于生成多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两对免疫球蛋白重链-轻链的重组共表达(参见Milstein,C.and Cuello,A.C.,Nature305:537-540(1983)；WO 93/08829；及Traunecker,A.等，EMBO J.10:3655-3659(1991))和“节-入-穴”工程化(参见例如美国专利No.5,731,168)。也可以通过用于生成抗体Fc-异二聚体分子的工程化静电操纵效应(WO 2009/089004)；交联两种或更多种抗体或片段(参见例如美国专利No.4,676,980及Brennan,M.等，Science 229:81-83(1985))；使用亮氨酸拉链来生成双特异性抗体(参见例如Kostelny,S.A.等，J.Immunol.148:1547-1553(1992))；使用用于生成双特异性抗体片段的“双抗体”技术(参见例如Holliger,P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993))；及使用单链Fv(scFv)二聚体(参见例如Gruber,M.等，J.Immunol.152:5368-5374(1994))；及制备三特异性抗体(如例如Tutt,A.等，J.Immunol.147:60-69(1991)中所描述的)来生成多特异性抗体。
本文中所述的单克隆抗体还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化改造抗体，包括“章鱼抗体”(参见例如US 2006/0025576)。
本文中的抗体还可以包括WO 2009/080251、WO 2009/080252、WO2009/080253、WO2009/080254、WO 2010/112193、WO 2010/115589、WO2010/136172、WO 2010/145792、及WO2010/145793、WO 2011/117330、WO 2012/025525、WO 2012/025530、WO 2013/026835、WO2013/026831、WO 2013/164325、或WO 2013/174873中记载的多特异性抗体。
本文中所述的单克隆抗体也可以是抗体变体，例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。可以通过将适宜的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如对抗体的氨基酸序列内的残基的删除、和/或插入和/或替代。可以进行删除、插入、和替代的任何组合以得到最终的构建体，只要最终的构建体拥有期望的特征，例如抗原结合。因此，在某些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸置换的抗体变体，用于置换突变的感兴趣的位点包括HVR和FR，例如，可将氨基酸置换引入感兴趣的抗体中并筛选具有所需活性的产物，例如，保留/改善的抗原结合性，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。
实施例
以下，通过实施例对本申请进行更具体的说明。应当理解的是，本申请不限于这些实施例。
实施例1抗人白介素-33单克隆抗体QX007N的制备
从上海近岸科技有限公司采购人白介素-33(hIL-33)，用于免疫新西兰兔，运用B细胞克隆技术获得抗原结合特异性抗体克隆，进而筛选出结合人白介素-33并具有人白介素-33抑制活性的单克隆抗体。首先，用Binding ELISA检测细胞上清，挑选出与人白介素-33结合的克隆；再用HEK BlueTM IL-33报告基因细胞法进行检测，挑选出具有人白介素-33抑制活性的克隆。以上免疫和筛选过程委托给商业化公司完成。
先后挑选出12个克隆进行重组表达，并测序。经测定，78#的细胞中和活性最优，对78#进行人源化改造。利用NCBI IgBlast进行人IgG胚系序列(Germline)同源性比对，选择IGHV3-66*01作为重链CDR移植模板，将78#克隆重链的CDR区(即CDR-H1(SEQ ID No:1)、CDR-H2(SEQ ID No:2)和CDR-H3(SEQ ID No:3))移植入IGHV3-66*01的骨架区；选择IGKV1-12*01作为轻链CDR移植模板，将78#克隆轻链的CDR区(即CDR-L1(SEQ ID No:4)、CDR-L2(SEQ ID No:5)和CDR-L3(SEQ ID No:6))移植入IGKV1-12*01的骨架区；对骨架区特定位点进行回复突变，获得本申请的单克隆抗体QX007N可变区。最终，人源化后的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示；人源化后的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
上述重链可变区(SEQ ID NO：7)的基因和轻链全长(SEQ ID NO：11)的基因，利用PCR扩增获得。用HindIII和NheI双酶切重链表达质粒pQX2.1；用HindIII和BamHI双酶切瞬转表达质粒pQX1；用Infusion重组酶将PCR扩增基因分别插入对应的表达质粒中，构建重链表达质粒pQX2.1-78VH-Hu25和轻链表达质粒pQX2.2-78VK-Hu3。其中，pQX2.2是指表达轻链的pQX1质粒。
通过核酸电泳检测质粒的双酶切结果如图1所示。根据图1的结果可以看出，抗体重链可变区和轻链全长PCR扩增结果以及双酶切重链和轻链表达质粒的结果，其中，重链和轻链的质粒大小约5000bp，重链可变区约480bp，轻链全长约781bp。
将序列正确的重链表达质粒pQX2.1-78VH-Hu25(其表达的重链全长的氨基酸序列如SEQ ID NO：10)和轻链表达质粒pQX2.2-78VK-Hu3(其表达的轻链全长的氨基酸序列如SEQ ID NO：11)共转染ExpiCHO-S细胞。转染前一天，将ExpiCHO-S细胞稀释成3×106个细胞/ml进行转染前传代。转染当天，将细胞密度稀释成6×106个细胞/ml，125ml摇瓶装25ml细胞，等待转染。转染和表达过程如图2所示。
转染后第5天，收获培养上清，用Protein A进行一步纯化。用SDS-PAGE电泳检测纯化的抗体，将其命名为QX007N(HZD78-70)，利用蛋白电泳检测该抗体的结果如图3所示。蛋白电泳用变性还原胶检测，图3的结果显示出有两条带，两个条带的大小分别约50kDa和25kDa，与重链(49.3kDa)和轻链(23.4kDa)理论分子量一致。
实施例2平衡解离常数(KD)的测定
用Biacore T200检测QX007N(HZD78-70)与人白介素-33的亲和力，所有过程都在25℃进行。采用商品化Protein A芯片，通过捕获法固定适量的抗体，使得Rmax在50RU左右，捕获流速是10μl/min。将抗原进行梯度稀释，仪器流速切换成30μl/min，按照浓度从低到高的顺序依次流过参比通道和固定抗体的通道，流过缓冲液作为阴性对照。每一个结合、解离完成后用pH1.5甘氨酸再生芯片。用仪器自带分析软件选择Kinetics选项中1:1结合模型进行拟合，计算抗体的结合速率常数ka，解离速率常数kd以及平衡解离常数KD值。
除此之外，将QX007N(HZD78-70)与AnaptysBio公司研发的人白介素-33的单克隆抗体Etokimab/ANB020的亲和力进行比较，针对已知抗体的检测方法与对QX007N进行检测的方法相同，结果如表1所示。其中Etokimab/ANB020根据专利WO2015106080A2提供的APE4909序列，构建表达质粒，瞬转ExpiCHO-S细胞自制获得。
表1抗人白介素-33抗体结合人白介素-33的亲和力
样品名称 k<sub>a</sub>(10<sup>5</sup>M<sup>-1</sup>S<sup>-1</sup>) k<sub>d</sub>(10<sup>-4</sup>S<sup>-1</sup>) K<sub>D</sub>(10<sup>-10</sup>M)
QX007N 3.92 4.81 12.28
ANB 020 4.24 3.69 8.69
此外，基于与前述相同的检测方法，我们还发现Etokimab/ANB020可结合食蟹猴、恒河猴的白介素-33，而QX007N(HZD78-70)可结合食蟹猴的白介素-33，但不结合恒河猴的白介素-33。
实施例3中和人白介素-33诱导的HEK BlueTM IL-33细胞NF-κB/AP-1信号转导的活性检测
HEK BlueTM IL-33细胞是通过用人IL1RL1基因稳定转染人胚胎肾细胞HEK 293而产生的，且TNF-α和IL-1β的应答被阻断，因此HEK-BlueTM IL-33细胞对IL-33有特异性反应。白介素-33与细胞表面IL-1RL1/IL-1RAcP结合触发信号级联反应，导致NF-κB/AP-1信号转导并产生分泌型碱性磷酸酶(secreted alkaline phosphatase，SEAP)，由此检测白介素-33的生物活性或进行抗体筛选。
利用HEK BlueTM IL-33细胞测定QX007N(HZD78-70)对人白细胞介素-33的中和活性。将HEK BlueTM IL-33细胞以每孔4×104个细胞铺种到96孔内，在37℃和5％CO2条件下培养过夜。将抗体稀释至浓度范围为0到500ng/ml，稀释液与2ng/ml的重组人白介素-33混匀孵育1h，孵育完成后加入细胞中在37℃和5％CO2条件下培养24小时，收集细胞培养上清，以1:10比例加入QUANTI-BlueTM检测试剂(InvivoGen，rep-qbs2)中，并在37℃条件下反应1小时，使用Varioskan LUX多功能酶标仪检测OD630nm值，采用softMaxPro软件使用四参数曲线拟合分析数据(图4)，进而分析抗体的拮抗活性。
图4的结果显示：QX007N(HZD78-70)能够抑制重组人白介素-33诱导HEK BlueTMIL-33细胞中NF-κB/AP-1信号转导，其IC50为6.67ng/ml；与此相对，对于Etokimab/ANB020，采用相同方法测得IC50为6.05ng/ml。
实施例4中和天然人白介素-33诱导的HEK BlueTM IL-33细胞NF-κB/AP-1信号转导的活性检测
制备天然人白介素-33，并验证QX007N(HZD78-70)对天然人白介素-33的中和活性。培养HFL-1细胞，并用200ng/ml TNF-α诱导培养24小时，收集细胞并利用反复冻融法裂解细胞，收集细胞裂解液上清，上清中含有人白介素-33，通过HEK BlueTM IL-33细胞验证活性。
将HEK BlueTM IL-33细胞以每孔4×104个细胞铺种到96孔内，在37℃和5％CO2条件下培养过夜，抗体稀释至浓度范围为0到1000ng/ml后，添加稀释液与天然人白介素-33，混匀后加入细胞中在37℃和5％CO2条件下培养24小时，收集细胞培养上清，以1:10比例加入QUANTI-BlueTM检测试剂中，并在37℃条件下反应1小时，使用Varioskan LUX多功能酶标仪检测OD630nm值，采用SoftMax Pro软件使用4参数曲线拟合分析数据(图5)，进而分析抗体的中和活性。
图5的结果显示：QX007N(HZD78-70)能够抑制天然人白介素-33诱导HEK BlueTMIL-33细胞中NF-κB/AP-1信号转导，其IC50为3.91ng/ml；与此相对，对于Etokimab/ANB020，采用相同方法测得IC50为2.5ng/ml。
实施例5中和人白介素-33诱导的KU812(人外周血嗜碱性白血病细胞)释放IL-5的活性检测
以人白介素-33诱导KU812(人外周血嗜碱性白血病细胞)释放IL-5作为指标，评价QX007N(HZD78-70)中和人白介素-33的活性。于96孔板中接种KU812细胞(2×105个细胞/孔)，继而添加抗体和重组人白介素-33(终浓度4ng/ml)在37℃和5％CO2条件下培养24小时，收集细胞培养上清采用Human IL-5DuoSet ELISA(R&D，DY205)检测上清中IL-5的表达量，使用Varioskan LUX多功能酶标仪检测OD450nm值，采用SoftMax Pro软件使用4参数曲线拟合分析数据(图6)，进而分析抗体的中和活性。
图6的结果显示：QX007N(HZD78-70)能够中和人白介素-33诱导的KU812(人外周血嗜碱性白血病细胞)释放IL-5的活性，其IC50为5.87ng/ml；与此相对，对于Etokimab/ANB020，采用相同方法测得IC50为44ng/ml。
实施例6中和人白介素-33诱导人全血释放IFN-γ的活性检测
以人全血中的单核细胞作为测定基础，IFN-γ作为测定指标，进一步表征QX007N(HZD78-70)的中和活性。使用来自健康志愿者的全血铺板(100μL/孔)，继而添加抗体和重组人白介素-33(终浓度4ng/ml)在37℃和5％CO2条件下培养24小时，使用Varioskan LUX多功能酶标仪检测OD450nm值，采用SoftMax Pro软件使用4参数曲线拟合分析数据(图7)，进而分析抗体的中和活性。
图7的结果显示：QX007N(HZD78-70)能够中和人白介素-33诱导人全血释放IFN-γ的活性，其IC50为16ng/ml；与此相对，对于Etokimab/ANB020，采用相同方法测得IC50为31.9ng/ml。
序列表
<110> 江苏荃信生物医药有限公司
<120> 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用
<130> TPE01572
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
<400> 1
Ser Tyr His Met Ile
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<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
<400> 2
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<220>
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<223> 人工合成
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
His Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro Asn Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Ile Tyr Val His Val Tyr Ser Ala Leu Ser Ile Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 8
<211> 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
<400> 8
Ala Phe Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Leu Asn Glu
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Trp Ser Met Asp Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工合成
<400> 9
Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Ser
1 5 10 15
Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr
20 25 30
Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys Val
35 40 45
Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly Asp
50 55 60
Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp
65 70 75 80
Phe Trp Leu His Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His Lys
85 90 95
Cys Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn Met
100 105 110
His Ser Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val Phe
115 120 125
Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Ser Ser
130 135 140
Glu Asn Leu Cys Thr Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Thr
145 150 155
<210> 10
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
His Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro Asn Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Ile Tyr Val His Val Tyr Ser Ala Leu Ser Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 11
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成
<400> 11
Ala Phe Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Leu Asn Glu
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (10)

1.一种分离的抗人白介素-33单克隆抗体，其特征在于，其包含三个重链互补决定区和三个轻链互补决定区，所述三个重链互补决定区为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述三个轻链互补决定区为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中：
CDR-H1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；
CDR-H2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示；
CDR-H3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示；
CDR-L1的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示；
CDR-L2的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示；
CDR-L3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其特征在于，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，
所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示；
所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
3.一种分离的核酸，其特征在于，其编码如权利要求1或2所述的单克隆抗体。
4.一种宿主细胞，其特征在于，其包含如权利要求3所述的核酸。
5.一种生产单克隆抗体的方法，其特征在于，所述方法包括培养如权利要求4所述的宿主细胞从而生产如权利要求1或2所述的单克隆抗体。
6.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1或2所述的单克隆抗体和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其用于治疗人白介素-33介导的信号转导相关的疾病。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述人白介素-33介导的信号转导相关的疾病选自以下任意一种或两种以上：哮喘、慢性阻塞性肺病、老年性黄斑变性、慢性鼻窦炎、特应性皮炎、多发性硬化症、关节炎和炎症性肠病。
9.如权利要求1或2所述的单克隆抗体在制备用于治疗白介素-33介导的信号转导相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述人白介素-33介导的信号转导相关的疾病选自以下任意一种或两种以上：哮喘、慢性阻塞性肺病、老年性黄斑变性、慢性鼻窦炎、特应性皮炎、多发性硬化症、关节炎和炎症性肠病。
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