CN113597303A - 含有阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统、用于治疗方法中的此阿戈美拉汀经粘膜治疗系统、包括施加此阿戈美拉汀经粘膜治疗系统的治疗方法以及制造此经粘膜治疗系统的方法。

Description

含有阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统

发明技术领域

本发明涉及一种用于将阿戈美拉汀(agomelatine)经粘膜施用至体循环的经粘膜治疗系统，以及其制造方法、治疗方法和用途。

发明背景

活性剂阿戈美拉汀(N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)乙酰胺)是一种由LesLaboratoires Servier开发的褪黑素能抗抑郁剂。化学结构极其类似于褪黑素(melatonin)的化学结构。

作为一种刺激MT1和MT2受体的褪黑素能激动剂，阿戈美拉汀能够介导昼夜节律的同步化，非常类似于褪黑素。然而，此外以及不同于褪黑素，阿戈美拉汀还是一种5-HT2B/5-HT2C拮抗剂，并且阻断血清素能5HT2C受体会导致前额叶皮质中多巴胺和去甲肾上腺素的释放增强。已观察到MT1/MT2激动和5HT2C拮抗具有出乎意料的协同作用，并且据推测这个协同作用解释了阿戈美拉汀具有抗抑郁作用和独特临床概况的原因。

阿戈美拉汀在欧洲已经以商品名

和

被核准，并且被指示用于治疗重度抑郁障碍(MDD)。当前可用形式是含有25mg的剂量的薄膜片剂，其以在就寝时间时服用一片的初始剂量来开具处方，如果未见改进，那么采用使剂量加倍的选项。阿戈美拉汀是具有上述作用机理的唯一在售抗抑郁剂。

口服阿戈美拉汀主要通过细胞色素CYP1A2经受广泛首过和全身性代谢。尽管阿戈美拉汀得到良好口服吸收(>80％)，但总体生物可用度是极低的(小于5％)，在个体间存在显著可变性。达到最大血浆浓度的时间以及消除半衰期t_1/2均是约1至2小时，并且在稳定状态下，分布容积是35升，具有95％的血浆蛋白结合。

当相较于其他抗抑郁剂时，阿戈美拉汀的起效似乎更加快速(通常在1周内)，并且其他抗抑郁剂的通常已知的主要副作用诸如重量增加、性功能异常、抗胆碱能症状和心脏毒性似乎得到降低。然而，阿戈美拉汀携带有机理仍未阐明的肝细胞毒性的风险，所述肝细胞毒性表现为丙氨酸转氨酶(ALAT)和/或天冬氨酸转氨酶(ASAT)值增加，并且在少许例外病例中，后果是致命的或必须进行肝移植。此外，还报道肝损害与阿戈美拉汀暴露量巨大增加相关联，其中相较于健康受试者，对于具有中度肝损害的患者观察到AUC和c_max值是多达140倍。

Servier和Novartis试图创建阿戈美拉汀的舌下剂型，推测是为避免首过代谢和如上概述的相关缺点(低口服生物可用度和肝细胞毒性)，从而产生了用1和2mg(Servier)或0.5和1mg阿戈美拉汀舌下片剂(Novartis)进行的安慰剂对照随机化研究。对于2008/2009 Servier试验，没有结果可公开获得。在2011/2011年开始的Novartis研究基本上是不成功的，因为阿戈美拉汀舌下片剂的功效不好于安慰剂，并且因为不存在明确剂量响应关系，尽管显示了至少肝毒性是罕见的。试验不成功的一个原因似乎已是由阿戈美拉汀在向口腔粘膜施用时引起的显著刺激感。因此，FDA决定在美国不授予对药物的核准，尽管在治疗MDD方面与其他活性物相比具有优势。

来自Servier的若干专利申请指示提供所述新型剂型(还被称为“口腔分散”制剂，例如片剂)的第一方法涉及实现数分钟诸如小于三分钟或甚至小于一分钟的快速崩解，大概是为获得极其快速的释放发生，以及尽可能良好地避免经肠递送以及肝首过效应的相关缺点。一种更新近方法包括用以咂食的经颊制剂诸如片剂，所述经颊制剂意图在口中更缓慢溶解或崩解，以保持口腔中的阿戈美拉汀浓度足够低以限制刺痛感。然而，这携带有片剂被患者过早(即在所有活性物已被释放之前)吞咽的风险。已提出了包含例如安慰剂核心的双层或多层片剂，以使活性物的大部分将在某一时间之后已被释放，从而仅保留无活性物的安慰剂核心，以确保即使患者过早吞咽片剂，活性物释放也是接近完全的。

然而，这些口腔分散制剂似乎尚未完全解决可能由阿戈美拉汀导致刺激感所诱导的患者顺应性问题，并且过早片剂吞咽尚未被防止，而是仅缓和了其影响。视非意图片剂吞咽的时机而定，不完全活性物释放仍然是一种风险。此外，历经延长时期咂食片剂意味着患者必须在口腔中保持烦扰物体，此就患者顺应性而言是不利的。最后，所述口腔分散制剂的药物递送机理取决于活性物首先溶解于唾液中(开放系统)，此是为何药物浓度以及因此药物递送极其难以控制的原因。所有这些原因都可已经导致当前除以上概述的常规口服片剂之外，无阿戈美拉汀制剂在售。

经粘膜治疗系统或经粘膜递送系统(还被一些人称为经颊贴片)由向口腔的粘膜施加并粘附于口腔的粘膜以历经一段时期递送药物的一个或多个薄层组成。用于在口腔中施加的呈薄膜形式的剂型有时还被称为“口腔薄膜”或OTF，然而，OTF未必意图粘附于粘膜。在一经粘膜治疗系统中，活性物含于可溶解层中，并且由于薄膜粘附于粘膜，所以活性物递送通过从所述经粘膜治疗系统向粘膜的直接活性物释放和通过如在以上概述的口腔分散制剂的情况下的溶解于唾液中所达成的间接活性物递送的组合来实现。为防止为开放系统所固有的间接活性物递送，可采用背衬层，其用于将含活性物层与口腔的其余部分，特别是与环境的唾液隔挡。在任何情况下，当相较于意图咂食的口腔分散制剂时，OTF都是有利的，因为它们不激起在口中具有烦扰物体的任何负面感觉，因为粘附于粘膜的薄膜不在口腔中自由移动，以及因为薄膜通常足够薄以致一旦施加，不会被患者所感知。

然而，经粘膜治疗系统是相对新型的药物递送形式，这意味着关于配制技术的知识是有限的。由于要考虑众多方面以及要解决众多问题，所以配制适于通过OTF进行经粘膜递送的剂型具有挑战性。对所述经粘膜治疗系统的主要要求是良好粘着和活性物渗透，联合以适当崩解特性和时间。同样重要的是触觉，即在口中的良好感觉，以及薄膜在施加之前的稳定性(即低易碎性)。阿戈美拉汀的低溶解性使得它成为难以配制的物质，并且如上所概述，关键问题在于解决活性物质在口腔中导致的刺激性感觉。此外，因为阿戈美拉汀主要用于使昼夜节律再同步，所以所需药物释放概况是药物递送快速初始增加，继之以仅是过夜的，并且优选是降低的释放。

迄今为止，无商业阿戈美拉汀经粘膜治疗系统可用，并且无关于所述阿戈美拉汀经粘膜治疗系统的研究或探究为申请者所知。

总之，非常需要替代性阿戈美拉汀施用形式，从而克服口服以及舌下施用途径的缺点。如上所概述，经粘膜治疗系统将能够解决这些缺点。

因此，在本领域中，存在对阿戈美拉汀经粘膜治疗系统的需要。

发明目标和内容

本发明的一目标在于提供一种克服当前阿戈美拉汀施用的以上提及的缺点，作为替代性阿戈美拉汀施用形式的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

因此，本发明的一目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，提供特别高的渗透速率的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统，所述特别高的渗透速率因此足以实现治疗有效剂量。

本发明的另一目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，提供具有快速初始增加以及允许过夜施加，例如适合于在就寝之前不久进行的施用的药物释放概况的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

此外，本发明的另一目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，在粘膜处或另外在口腔中不激起刺激性感觉的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

本发明的另一目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，提供与粘膜的适当粘着，例如初始地而且还随时间达成粘着的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

本发明的另一个目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，提供适当崩解特性，例如就崩解时间而言而且还就经粘膜治疗系统的完整性(在存在多层的情况下，各层不过早瓦解)而言的适当崩解特性的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

本发明的另一目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统，其中当相较于口服施用时，肝细胞毒性和个体间可变性降低，并且生物可用度增加。

此外，本发明的一个目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，提供良好触觉，即在口中的良好感觉的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

此外，本发明的一目标在于提供一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀，由尺寸和厚度看来符合方便施加和处理的需要，提供良好患者顺应性和/或制造是容易的并且具有成本效益的阿戈美拉汀经粘膜治疗系统。

这些目标以及其他目标通过根据一个方面，涉及一种包含粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统的本发明实现，所述粘膜粘着层结构包含：

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：

i)阿戈美拉汀；和

ii)第一可溶解成膜剂。

根据本发明的某些实施方案，本发明的经粘膜治疗系统用于治疗方法中，优选用于治疗重度抑郁的方法中。

根据其他实施方案，本发明涉及一种治疗方法，并且特别地涉及一种治疗重度抑郁的方法，所述治疗方法包括向人患者的粘膜施加本发明的经粘膜治疗系统。

根据其他实施方案，本发明涉及本发明经粘膜治疗系统用以制造用于进行治疗，优选用于治疗重度抑郁的药剂的用途。

根据另一方面，本发明涉及一种制造含阿戈美拉汀层的方法，所述方法包括以下步骤：

i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀和第一可溶解成膜剂组合以获得第一涂层组合物；

ii)将所述第一涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使第一所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层。

根据某些实施方案，本发明还涉及一种通过这种制造方法可获得的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统。

根据某些实施方案，本发明还涉及一种包含粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构至少包含：

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含

i)3至7wt％阿戈美拉汀；

ii)第一可溶解成膜剂，和

iii)5至15wt％的脂肪酸，

iv)0.1至2.0wt％的一种或多种甜味剂，和

v)0.2至2.0wt％的调味剂

其中

第一可溶解聚合物是羟丙基纤维素，或一种或多种选自羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，

所述含阿戈美拉汀层的面积重量在100至150g/m²的范围内，

所述背衬层包含5至15wt％的脂肪酸、0.1至2.0wt％的一种或多种甜味剂、0.2至2.0wt％的调味剂和第二可溶解成膜剂，其中所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，并且

所述背衬层的面积重量在100至300g/m²的范围内。

在本发明的含义内，术语“经粘膜治疗系统”或“经粘膜递送系统”是指通过向口腔的粘膜施加来通过经粘膜递送将活性剂(阿戈美拉汀)施用至体循环所采用的系统，并且是指向患者的粘膜施加，并且在粘膜粘着层结构中包含治疗有效量的阿戈美拉汀，以及任选地在含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构之上包含额外覆盖层的整体单个给药单元。粘膜粘着层结构可位于剥离衬垫(可分离保护层)上，因此，经粘膜治疗系统可还包含剥离衬垫。在本发明的含义内，术语“经粘膜治疗系统”特别地是指提供被动经粘膜递送，排除如在包括微孔化的方法中的主动运输的系统。此外，不同于未必具有粘膜粘着性，以及意图在唾液中极其快速崩解的某些口腔薄膜(有时被称为“快速糯米纸囊剂”)，在经粘膜治疗系统中，经肠递送是完全非预期的。

在本发明的含义内，术语“含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构”或“含有治疗有效量的阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构”是指在施用期间提供阿戈美拉汀的释放面积的含活性剂结构。任何额外覆盖层都对经粘膜治疗系统的总体尺寸进行添加，但不对释放面积进行添加。含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构包含至少一个含阿戈美拉汀层。

在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指经粘膜治疗系统中活性剂的数量，如果通过经粘膜治疗系统向患者施用，那么当相较于在一次施用25mg口服阿戈美拉汀时获得的血液水平时，所述数量足以提供类似范围(例如约10％至约1000％，如测量为AUC)的阿戈美拉汀血液水平。

在本发明的含义内，术语“活性物”、“活性剂”等以及术语“阿戈美拉汀”是指呈任何药学上可接受的化学和形态学形式以及物理状态的阿戈美拉汀。这些形式包括不限于呈它的游离解离或任何缔合形式诸如水合物、溶剂合物等的阿戈美拉汀，以及呈粒子形式的阿戈美拉汀，所述粒子可呈微粒化形式、结晶形式，并且特别地呈它的多晶型物形式中的一者，和/或呈非晶形式；以及呈任何以上提及的形式的任何混合型形式或是它们的混合物。当含于介质诸如溶剂中时，阿戈美拉汀可为溶解的或分散的，或部分溶解的以及部分分散的。

当提及阿戈美拉汀以特定形式用于制造经粘膜治疗系统时，这不排除这个形式的阿戈美拉汀与含阿戈美拉汀自粘着层结构的其他成分之间的相互作用，以致活性物以另一形式存在于最终经粘膜治疗系统中。这意味着，即使阿戈美拉汀以游离解离形式被包括，它也可能以水合物或溶剂合物形式存在于最终经粘膜治疗系统中，或如果它以它的多晶型物形式中的一者被包括，那么它可能以非晶形式存在于最终经粘膜治疗系统中。除非另外指示，否则特别地，粘膜粘着层结构中阿戈美拉汀的量涉及在制造经粘膜治疗系统期间包括在经粘膜治疗系统中的阿戈美拉汀的量，并且基于呈游离形式的阿戈美拉汀来计算，即当阿戈美拉汀以0.1mmol的量被包括时，在本发明的含义内，自粘着层结构中阿戈美拉汀的量被视为是24.3mg(阿戈美拉汀的分子量是243g/mol)，无论阿戈美拉汀在制造期间已以它的游离形式还是以任何缔合形式被包括在经粘膜治疗系统中。

在制造经粘膜治疗系统期间包括在经粘膜治疗系统中的阿戈美拉汀起始材料可呈粒子形式。阿戈美拉汀可例如以分散粒子和/或溶解形式存在于粘膜粘着层结构中。

在本发明的含义内，术语“粒子”是指包含单个粒子的固体颗粒材料，相较于所述材料，所述单个粒子的尺寸是可忽略的。特别地，粒子是固体，包括塑性/可变形固体，包括非晶和结晶材料。

在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始材料(例如阿戈美拉汀)不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的意义上，视起始材料的溶解性(例如阿戈美拉汀在涂层组合物中的溶解性)而定，分散包括起始材料(例如阿戈美拉汀粒子)的一部分的溶解。

存在两种主要类型的经粘膜治疗系统，即使用背衬层的那些以及无背衬层的那些。如还在介绍性背景章节中所概述，不使用背衬层的开放系统型经粘膜治疗系统的活性物递送将始终是在粘着部位处从经粘膜治疗系统通过粘膜进行的直接递送和通过活性物从经粘膜治疗系统溶解到唾液中以及从唾液通过粘膜进行的间接递送的组合。不同递送途径的比例主要取决于诸如活性物的溶解性和经粘膜治疗系统的崩解时间的因素。溶解性越高以及经粘膜治疗系统的崩解越快，相比于在粘着部位处向粘膜中的直接递送，将有利于向唾液中的溶解。这种间接递送具有提供粘膜表面积的实际增加，由此活性物得以全身性释放的优势。然而，溶解到唾液中意味着活性物浓度以及因此最终递送量难以控制，并且通过非意图吞咽唾液达成的经肠递送的风险是严重的。特别地，关于阿戈美拉汀，这还造成已被证明潜在地提供刺激性感觉的活性物自由地溶解于整个口腔中的问题。

使用背衬层的经粘膜治疗系统具有完全不同的途径。在所述系统中，通过使用背衬层，递送途径大致上限于直接经粘膜递送，此可被更好控制，经肠递送的风险得以降低，并且最有利的是，通过限制阿戈美拉汀向唾液中的溶解，据信由这个活性物引起的刺激性感觉可被实质上降低。关于使用背衬层的经粘膜治疗系统的挑战在于仍然提供活性物的足够经粘膜渗透和递送。因此，在本发明的意义上，“背衬层”是经粘膜治疗系统内能够防止所述经粘膜治疗系统内含有的(至少大量)活性物溶解到唾液中的任何层。这种背衬层可为非可溶解的，或可随时间而溶解。在后述情况下，背衬层达成溶解所花费的时间至少长达(大量)活性物通过粘膜进行递送所花费的时间。

在这个情形下，还变得明确的是关于经粘膜治疗系统的任何层(例如背衬层、含活性物层)以及当浇铸成薄膜时关于成膜剂的诸如“溶解”、“可溶解”等的术语应被极其广泛地理解，而非在将分子化学溶解于溶剂中的严格科学意义上加以理解。所涉及层的固态向液态的任何转化，诸如分散、形成混悬液、薄膜的胶凝以及崩解成较小凝胶部分等在本发明的意义上必须被视为“溶解”，只要“经溶解”材料能够在液体(例如唾液)中自由移动以致在所涉及层以下存在的任何事物(即如果粘膜接触层溶解，那么是粘膜，或例如如果背衬层在含活性物层之前溶解，那么是含活性物层)变得可为除“经溶解”材料以外的液体所达到即可。在优选实施方案中，含义限于将分子溶解于溶剂中的常用化学意义。应注意关于物质本身诸如活性剂阿戈美拉汀或任何赋形剂的术语“溶解”将继续在将分子溶解于溶剂中的常用化学意义上使用。举例来说，呈溶解形式的阿戈美拉汀显然不包括呈分散形式的阿戈美拉汀。成膜剂本身可在制造经粘膜治疗系统期间以在普通化学意义上的溶解形式(例如不是分散的，不呈小凝胶部分形式等)存在于涂层组合物中，但当成膜剂被浇铸成薄膜时，使这种薄膜“溶解”还包括薄膜的胶凝以及崩解成较小凝胶部分。

含活性剂层是例如在涂布和干燥含溶剂涂层组合物之后获得的最终固化层。含活性剂层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的所述固化层(例如干燥层)以提供所需面积重量来制造。含活性剂层可具有粘膜粘着性(呈粘膜粘着层形式)，或经粘膜治疗系统可包含具有粘膜粘着剂的额外粘膜接触层以提供足够粘着。特别地，含活性剂层是粘膜粘着层。

在本发明的含义内，术语“粘膜粘着性”是指材料特别地粘附于粘膜，并且是在与粘膜接触后粘附于粘膜，但当处于干燥状态时，所述材料优选是非粘性的，并且可例如用手指触碰以及操控，例如以向口腔中施加，而不无意地粘附于手指的皮肤。粘膜粘着层在与粘膜接触时具有“自粘着性”，即提供与粘膜的粘着以致通常不需要进一步辅助来达成固定。粘着强度优选是足够强力的，以致口腔中的典型移动不足以使粘附于粘膜的粘膜粘着层移位。“粘膜粘着性”层结构包括用于粘膜接触的粘膜粘着层，其可以粘膜粘着性含活性剂层的形式或以额外层即粘膜粘着性粘膜接触层的形式提供。粘膜粘着性覆盖层可仍然用于提高粘着。

在本发明的含义内，术语“粘膜接触层”是指包括在经粘膜治疗系统中以在施用期间与患者的粘膜直接接触的层。当经粘膜治疗系统包含粘膜接触层时，其他层不接触粘膜，并且不必具有粘膜粘着性质。释放面积由含活性剂层的面积提供。粘膜接触层可用于使粘着增强。额外粘膜接触层和含活性剂层的尺寸通常是共同延伸的，并且对应于释放面积。

在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如含活性剂层的以g/m²提供的干重。由于制造可变性，所以面积重量值经受±10％，优选±7.5％的容差。

如果不另外指示，那么“％”是指重量％。

在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过使一种或多种单体聚合获得的由所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物和由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任何构造，诸如线性聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物，在共聚物的情况下具有任何单体排列，例如交替、统计、嵌段共聚物，或接枝聚合物。最小分子量视聚合物类型而变化，并且为熟练人士所知。聚合物可例如具有高于2,000、优选高于5,000、且更优选高于10,000道尔顿(Dalton)的分子量。相应地，具有低于2,000、优选低于5,000、或更优选低于10,000道尔顿的分子量的化合物通常被称为寡聚物。

在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物内含有的官能团交联的物质。

在本发明的含义内，术语“粘膜粘着性覆盖层”是指位于含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构之上，不含活性剂，在面积方面大于含活性剂结构，并且提供粘附于粘膜的额外面积，但无活性剂的释放面积的粘膜粘着层。它由此使经粘膜治疗系统的总体粘着性质增强。

本发明的经粘膜治疗系统可通过如在体外渗透测试中测量的某些参数来表征。

体外渗透测试用人或动物粘膜，并且优选用具有400μm的厚度和完整屏障功能的以皮刀获得的刃厚猪粘膜，以及用pH 5.5或7.4磷酸盐缓冲液作为接收介质(37℃)进行，可添加或不添加最大40vol％有机溶剂例如乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400以致接收介质可例如含有60vol％pH 5.5磷酸盐缓冲液、30vol％二丙二醇和10vol％乙腈。

当不另外指示时，体外渗透测试用具有400μm的厚度和完整屏障功能的以皮刀获得的刃厚猪粘膜(食道粘膜)，以及用pH 7.4磷酸盐缓冲液作为接收介质(37℃)进行。通过获取一定样品体积，使用采用UV光度检测器进行的HPLC方法，定期测定向接收介质中渗透的活性物的量。渗透的活性物的测量量涉及在两个最近取样点之间渗透的量，而非迄今为止渗透的总量。

因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”以μg/cm²提供，并且涉及在某一经过时间时在取样间隔中单位释放面积所渗透的活性物的量。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，可给出例如从8小时至12小时的取样间隔的活性物“渗透量”，并且对应于在12小时时的测量结果。

渗透量还可以“累积渗透量”形式给出，对应于在某一时间点时渗透的活性物的累积量。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，在12小时时活性物的“累积渗透量”对应于从0小时至2小时、2小时至4小时、4小时至8小时以及8小时至12小时的渗透量的总和。

在本发明的含义内，在某一经过时间时关于某一取样间隔的参数“粘膜渗透速率”以μg/(cm² h)提供，并且由在所述取样间隔中的如通过如上所述的体外渗透测试以μg/cm²测量的渗透量除以所述取样间隔的小时数来计算。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，在12小时时的“粘膜渗透速率”计算为从8小时至12小时的取样间隔中的渗透量除以4小时。

“累积粘膜渗透速率”可通过用累积渗透量除以经过时间来由相应累积渗透量计算。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，在12小时时的“累积粘膜渗透速率”计算为持续12小时的累积渗透量(参见上文)除以12小时。

在本发明的含义内，以上参数渗透量和粘膜渗透速率(以及累积渗透量和累积粘膜渗透速率)是指由3个体外渗透测试实验计算的平均值。

本发明的经粘膜治疗系统还可通过如在体内临床研究中测量的某些参数来表征。

在本发明的含义内，术语“施用”是指向患者的口腔粘膜施加剂型即经粘膜治疗系统，所述剂型接着在粘膜上维持直至含阿戈美拉汀层结构溶解。

在对MDD的典型连续治疗中，药物施用的频率被保持足够高，以便维持治疗有效血浆浓度。两次剂型施用之间的间隔，也称为给药间隔，需要相应地修改。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续施用之间的时期，即向患者的口腔粘膜施加经粘膜治疗系统的两个连续时间点之间的间隔。为恒定地维持血浆浓度在治疗水平下，一旦先前经粘膜治疗系统的含活性剂层已溶解掉或在之后不久，经粘膜治疗系统将必须被替换，此时施加新的经粘膜治疗系统。在这种模式(血浆水平全天恒定)中，给药间隔大致对应于含活性剂层的崩解时间，并且可为例如6小时、8小时或12小时。在这个时期之后，经粘膜治疗系统的含活性剂层已溶解，从口腔移除任何剩余物(例如非可溶解背衬层)，并且施加新的经粘膜治疗系统。因此，在全天治疗中，12小时的给药间隔允许达成每日两次(b.i.d)经粘膜治疗系统更换模式。

然而，对于用阿戈美拉汀进行连续治疗，经粘膜治疗系统将通常每日施用一次(给药间隔24小时)，并且优选在就寝时间时施用，并且崩解时间将优选短于给药间隔。经粘膜治疗系统可特别地在就寝之前不久(例如5至30分钟)向患者的粘膜施加以虑及药物起效延迟。因为对于阿戈美拉汀来说，全天维持血浆浓度在治疗水平下似乎不是必要的，或对于昼夜节律的再同步来说可能甚至是禁忌的，所以不必一旦先前经粘膜治疗系统的含活性剂层例如在次日早晨已溶解掉即施加另一经粘膜治疗系统，以使患者不需要例如在整个日间期间持有此后施加的经粘膜治疗系统。

在本发明的含义内，术语“室温”是指见于进行实验所处的实验室中室内的未改变温度，并且通常处于15至35℃，优选约18至25℃内。

在本发明的含义内，术语“患者”是指已呈现一种或多种特定症状的表明需要治疗的临床表现，关于疾患加以预防性或防治性治疗，或已被诊断有待治疗的疾患的受试者。

在本发明的含义内，术语“药物代谢动力学参数”是指例如通过向健康人受试者单次剂量或多次剂量施用阿戈美拉汀经粘膜治疗系统，在临床研究中获得的描述血浆曲线的参数，例如C_max、C_t和AUC_t1-t2。单个受试者的药物代谢动力学参数使用算术和几何平均值例如平均C_max、平均AUC_t和平均AUC_INF以及额外统计资料加以概述，所述统计资料诸如是相应标准偏差和标准误差、最小值、最大值和当对数值清单进行分级时的中间值(中值)。在本发明的情形下，药物代谢动力学参数例如C_max、C_t和AUC_t1-t2是指算术或几何平均值，并且优选是指几何平均值。不能排除的是在临床研究中对某一经粘膜治疗系统获得的绝对平均值在某一程度上在研究与研究之间变化。为允许在研究之间比较绝对平均值，参考制剂，例如在未来基于本发明的任何产品，可用作内部标准物。相应参考产品在早先和稍后研究中单位释放面积的AUC的比较可用于获得校正因子以考虑研究与研究之间的差异。

本发明的临床研究是指在完全符合临床试验的国际协调会议(ICH)和所有适用的当地良好临床规范(GCP)和法规下进行的研究。

在本发明的含义内，术语“健康人受试者”是指具有在55kg至100kg的范围内的体重和在18至29的范围内的身体质量指数(BMI)以及正常生理参数诸如血压等的男性或女性受试者。根据基于以及根据ICH的推荐的纳入和排除准则选择用于达成本发明的目的的健康人受试者。

在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少十名单个健康人受试者。

在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指反向变换成原始尺度的对数变换数据的平均值。

在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观察值的总和除以观察总数。

在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。AUC值与总共吸收至血液循环中的活性剂的量成比例，并且因此是生物可用度的量度。

在本发明的含义内，参数“AUC_t1-t2”以(ng/ml)h提供，并且涉及从t1至t2小时的血浆浓度-时间曲线下面积并通过线性梯形方法计算。

在本发明的含义内，参数“C_max”以(ng/ml)提供，并且涉及活性剂的最大观察血浆浓度。

在本发明的含义内，参数“C_t”以(ng/ml)提供，并且涉及在t小时时观察到的活性剂的血浆浓度。

在本发明的含义内，参数“t_max”以h提供，并且涉及达到C_max值所处的时间点。换句话说，t_max是最大观察血浆浓度的时间点。

在本发明的含义内，参数“t_滞后”以h提供，并且涉及施用时间(在经粘膜治疗系统的情况下是最初向口腔粘膜施加经粘膜治疗系统时的时间，即t＝0)与出现可测量血浆浓度的时间之间的延迟。t_滞后可近似地计算为当获得可测量(即非零)活性剂血浆浓度时的第一时间点的算术平均值，或由中值表示。

在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”以(ng/ml)提供，并且是在每个时间点时，活性剂例如阿戈美拉汀的单个血浆浓度的平均值。

在本发明的含义内，术语“涂层组合物”是指在溶剂中包含含药物层的所有组分的组合物，所述组合物可被涂布于背衬层或剥离衬垫上以在干燥后形成含药物层。

在本发明的含义内，术语“溶解”在制备涂层组合物，例如使涂层组合物的组分诸如活性剂溶解的情形下是指获得是澄清的，并且不含有如可为肉眼所见的任何粒子的溶液的过程。

在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选是挥发性有机液体诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、庚烷、甲苯以及它们的混合物。

在本发明的含义内，并且除非另外规定，术语“约”是指数量是所公开量的±10％。在一些实施方案中，术语“约”是指数量是所公开量的±5％。在一些实施方案中，术语“约”是指数量是所公开量的±2％。

附图说明

图1a描绘根据实施例1a至1f制备的经粘膜治疗系统的关于0至7小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图1b描绘根据实施例1a至1f制备的经粘膜治疗系统的在7小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图2a描绘根据实施例1a、2和3a制备的经粘膜治疗系统的关于0至7小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图2b描绘根据实施例1a、2和3a制备的经粘膜治疗系统的在7小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图3a描绘根据实施例3a至3d制备的经粘膜治疗系统的关于0至6小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图3b描绘根据实施例3b及3e至3h制备的经粘膜治疗系统的关于0至6小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图3c描绘根据实施例3a至3h制备的经粘膜治疗系统的在6小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图4a描绘根据实施例4a至4f制备的经粘膜治疗系统的关于0至6小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图4b描绘根据实施例4a至4f制备的经粘膜治疗系统的在6小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图5a描绘根据实施例4b及5a至5d制备的经粘膜治疗系统的关于0至6小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图5b描绘根据实施例4b及5a至5d制备的经粘膜治疗系统的在6小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图6a描绘根据实施例6a至6d制备的经粘膜治疗系统的关于0至6小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图6b描绘根据实施例6a至6d制备的经粘膜治疗系统的在6小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图7a描绘根据实施例4b、6b、6c、6d、7e和7g制备的经粘膜治疗系统的关于0至4小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图7b描绘根据实施例4b、7a至7d及7f制备的经粘膜治疗系统的关于0至4小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图7c描绘根据实施例4b、6b、6c、6d及7a至7g制备的经粘膜治疗系统的在7小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图8a描绘在根据实施例8a至8c制备的经粘膜治疗系统的体内临床研究中获得的关于0至8小时的阿戈美拉汀血浆浓度。

图9a描绘根据实施例4b及9a至9f制备的经粘膜治疗系统的关于0至4小时的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

图9b描绘根据实施例4b及9a至9f制备的经粘膜治疗系统的在4小时之后的阿戈美拉汀利用率。

图9c描绘根据实施例9a制备的TTS的在不同时间点在于25℃和60％RH以及40℃和75％RH下进行的储存稳定性测试中检测的可能的降解物质的总和和阿戈美拉汀量。

图9d描绘根据实施例9c制备的TTS的在不同时间点在于25℃和60％RH以及40℃和75％RH下进行的储存稳定性测试中检测的可能的降解物质的总和和阿戈美拉汀量。

具体实施方式

经粘膜治疗系统的结构

本发明涉及一种包含含有阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统。

粘膜粘着层结构含有治疗有效量的阿戈美拉汀，并且包含背衬层和包含i)阿戈美拉汀和ii)第一可溶解成膜剂的含阿戈美拉汀层。

因此，用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构，所述粘膜粘着层结构包含：

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：

i)阿戈美拉汀；和

ii)第一可溶解成膜剂。

本发明的经粘膜治疗系统通过采用背衬层来试图特别地解决患者顺应性和可能肝细胞毒性风险的问题。背衬层保护活性物免于溶解于唾液中，因此被视为能够防止通过胃肠途径进行的非意图递送以及活性剂阿戈美拉汀对粘膜导致的刺激性感觉。

如上所概述，在本发明的意义上，背衬层是经粘膜治疗系统内能够防止所述经粘膜治疗系统内含有的(至少大量)活性物溶解到唾液中的任何层。关于背衬层的其他细节将在以下在单独一章中讨论。

在一些特定实施方案中，粘膜粘着层结构可还包含一个或多个选自以下的其他层：

C)粘膜接触层，和

D)装饰层。

因此，在特定实施方案中，本发明的粘膜粘着层结构包含额外粘膜接触层。在其他实施方案中，本发明的粘膜粘着层结构不包含额外粘膜接触层。在此实施方案中，但还在特定其他实施方案中，含阿戈美拉汀层可具有粘膜粘着性。如果存在，那么额外粘膜接触层具有粘膜粘着性，并且在施用期间在粘膜粘着层结构与患者的粘膜之间提供(改进的)粘着。粘膜接触层就提供在含活性剂层以下，因此，形成在施用期间在粘膜与含阿戈美拉汀层之间的粘着层。考虑到制造的便利性以及限制总体贴片尺寸，含阿戈美拉汀层的尺寸和粘膜接触层的尺寸优选是共同延伸的。

如上所指示，粘膜粘着层结构还可包含装饰层。在另一实施方案中，粘膜粘着层结构不包含装饰层。

不同于粘膜接触层，装饰层位于含阿戈美拉汀层之上或背衬层之上，并且不(必)意图接触粘膜。

因此，在一些特定实施方案中，粘膜粘着层结构可还包含一个或多个选自以下的其他层：

A)粘膜接触层，和

B)装饰层，

其中如果存在，那么不同层的顺序是：

装饰层

背衬层

含阿戈美拉汀层

粘膜接触层。

装饰层可提供装饰手段诸如着色或印迹，或可只是防止在施用经粘膜治疗系统期间，患者触碰背衬以及含阿戈美拉汀层。对于这种保护性功能，优选的是装饰层完全覆盖背衬层和含阿戈美拉汀层。因此，在某些实施方案中，粘膜粘着层结构还包含装饰层，并且背衬层的尺寸和装饰层的尺寸是共同延伸的，或装饰层在尺寸方面大于背衬层，并且使背衬层的表面积延伸。

在另一方面，装饰层不应与背衬层相混淆。装饰层快速溶解，并且在某些实施方案中，在37℃和150rpm下，装饰层在小于3分钟、小于1分钟内，或在小于30秒内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。在某些实施方案中，在37℃和150rpm下，总体粘膜粘着层结构在10分钟或更长时间内、优选在15分钟或更长时间内、且更优选在30分钟或更长时间内、或在15小时或更短时间内、优选在12小时或更短时间内、且更优选在10小时或更短时间内、或在10分钟与15小时之间内、优选在15分钟与12小时之间内、且更优选在30分钟与10小时之间内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

就制造的简易性而言以及还就简单性而言，在某些优选实施方案中，本发明的经粘膜治疗系统既不包含粘膜接触层也不包含装饰层。因此，特别地，粘膜粘着层结构可仅由背衬层和含阿戈美拉汀层组成。

因此，根据本发明的某些实施方案，经粘膜治疗系统可还包含粘膜粘着性覆盖层，或不包含粘膜粘着性覆盖层，并且优选不包含粘膜粘着性覆盖层。这个粘膜粘着性覆盖层特别地大于含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构，并且附着于所述含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构以使总体经粘膜治疗系统的粘着性质增强。所述粘膜粘着性覆盖层的面积对经粘膜治疗系统的总体尺寸进行添加，但不对释放面积进行添加。

如还在以上所概述，经粘膜治疗系统由一个或多个薄层组成，因此，在某些实施方案中，经粘膜治疗系统呈薄膜形式。这种薄膜可具有圆形、矩形或正方形形状。

薄膜优选具有某一程度的厚度，因为否则将难以并入所需量的活性物，并且因为极薄的薄膜不易于制造，特别是就提供均匀厚度来说。因此，在某些实施方案中，经粘膜治疗系统呈具有至少75g/m²、优选至少100g/m²、或更优选至少130g/m²的面积重量的薄膜形式。或者，用厚度表达，经粘膜治疗系统呈具有至少50μm、优选至少75μm、且更优选至少100μm的层厚度的薄膜形式。在另一方面，极厚的薄膜将由患者感知为口腔中的烦扰物体，因此就患者顺应性而言是不利的。因此，在某些实施方案中，经粘膜治疗系统呈具有小于或等于700g/m²、优选小于或等于600g/m²、或更优选小于或等于500g/m²的面积重量的薄膜形式。或者，就厚度而言，经粘膜治疗系统呈具有小于800μm、优选小于700μm、且更优选小于550μm的层厚度的薄膜形式。在优选实施方案中，经粘膜治疗系统呈具有75至700g/m²、优选100至600g/m²、或更优选130至500g/m²的面积重量，或具有50至800μm、优选75至700μm、且更优选100至550μm的层厚度的薄膜形式。

本发明的经粘膜治疗系统通常储存在不具有任何其他保护手段的接缝密封小袋中。然而，粘膜粘着层结构还可位于可分离保护层(剥离衬垫)上，紧接在向患者的口腔的粘膜施加之前从所述可分离保护层移除所述粘膜粘着层结构。因此，经粘膜治疗系统可或可不还包含剥离衬垫。由剥离衬垫保护的经粘膜治疗系统通常也储存在接缝密封小袋中。包装可为防儿童开启的和/或年长者友好的。

含阿戈美拉汀层

如以上更详细所概述，本发明的经粘膜治疗系统包含粘膜粘着层结构，所述粘膜粘着层结构包含背衬层和含阿戈美拉汀层。

此外，含阿戈美拉汀层包含：

i)阿戈美拉汀；和

ii)第一可溶解成膜剂。

含阿戈美拉汀层的面积重量是决定活性物的量的一个因素。某一厚度为获得足量的活性物所需，并且还难以特别地以足够准确性涂布极薄的层。在另一方面，厚层可不仅在口腔中激起不舒适感觉，而且还难以制造，并且可导致层花费太长时间进行溶解以达成所需释放概况。总之，优选的是含阿戈美拉汀层具有至少25g/m²、更优选至少35g/m²或最优选至少40g/m²的面积重量，或具有小于或等于300g/m²、更优选小于或等于250g/m²或最优选小于或等于200g/m²的面积重量，或具有25至300g/m²、更优选35至250g/m²或最优选40至200g/m²的面积重量。就含阿戈美拉汀层的厚度而言，优选的是含阿戈美拉汀层具有至少15μm、优选至少25μm、且更优选至少35μm的层厚度，或具有小于550μm、优选小于400μm、且更优选小于300μm的层厚度。

在包含背衬层的经粘膜治疗系统中，活性物递送通过如以上说明的直接经粘膜递送来控制，此是为何在优选实施方案中，释放面积即含阿戈美拉汀层的表面积在控制有效剂量方面起决定性作用的原因。某一最小尺寸为确保贴片不过早地从粘膜分离所需，并且还为能够在不必使用极厚的薄膜的情况下包括足量活性物所需。在另一方面，如果释放面积太大，那么经粘膜治疗系统在尺寸方面将是巨大的，这对于施加以及对于佩戴来说是不舒适的，从而导致患者顺应性低下。在对此进行考虑的情况下，在本发明的某些实施方案中，经粘膜治疗系统具有至少0.1cm²、优选至少0.2cm²、或更优选至少0.5cm²的释放面积，或具有小于或等于10cm²、优选小于或等于7cm²、或更优选小于或等于5cm²的释放面积，或具有0.1至10cm²、优选0.2至7cm²、或更优选0.5至5cm²的释放面积。

如还在以上所概述，并且在不希望受理论束缚下，据信经粘膜治疗系统中含有的足量的活性剂为实现本发明的经粘膜治疗系统的某些有利特征诸如良好体外渗透所必需。在另一方面，如果活性物的量太高，那么这可能不仅导致不合需要的储存稳定性问题诸如当阿戈美拉汀以溶解形式存在时活性物的重结晶，而且还导致口腔中归因于药物浓度太高的潜在刺激性感觉。经粘膜治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量可通过调整浓度和/或含阿戈美拉汀层的面积重量来双向控制。涉及面积重量的细节在以上概述。关于浓度，含阿戈美拉汀层包含至少1wt％阿戈美拉汀，优选至少2wt％阿戈美拉汀，并且更优选至少3wt％阿戈美拉汀，或含阿戈美拉汀层包含小于或等于25wt％阿戈美拉汀，优选小于或等于20wt％阿戈美拉汀，并且更优选小于或等于10wt％阿戈美拉汀，或含阿戈美拉汀层包含1至小于或等于25wt％阿戈美拉汀，优选2至小于或等于20wt％阿戈美拉汀，并且更优选3至小于或等于10wt％阿戈美拉汀。

因此，在本发明的某些实施方案中，就单位释放面积来说，含阿戈美拉汀层包含至少0.1mg/cm²、优选至少0.2mg/cm²、或更优选至少0.4mg/cm²阿戈美拉汀，或其中含阿戈美拉汀层包含小于或等于2.0mg/cm²、优选小于或等于1.5mg/cm²、或更优选小于或等于1.2mg/cm²阿戈美拉汀，或其中含阿戈美拉汀层包含0.1至2.0mg/cm²、优选0.2至1.5mg/cm²、或更优选0.4至1.2mg/cm²阿戈美拉汀。

就活性物的量而言，粘膜粘着层结构可包含至少0.1mg、优选至少0.2mg、或更优选至少0.4mg阿戈美拉汀，或小于或等于20mg、优选小于或等于15mg、或更优选小于或等于10mg阿戈美拉汀，或0.1mg至20mg、优选0.2mg至15mg、或更优选0.4mg至10mg阿戈美拉汀。

如以上更详细所概述，含阿戈美拉汀层的恰当溶解特性对于控制递送途径是极其重要的。含阿戈美拉汀层需要足够快速地溶解/崩解以确保快速活性物释放。因此，在37℃和150rpm下，含阿戈美拉汀层可例如在小于5小时内、优选在小于3小时内、更优选在小于2小时内、且最优选在小于1小时内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。然而，如果含阿戈美拉汀层相比于实际上经粘膜渗透以快得多的方式溶解，那么存在溶解物向唾液中渗漏的风险以及背衬层分离的风险。因此，如果太快速溶解，那么无意吞咽活性物的大部分的风险变高。所谓“快速糯米纸囊剂”是被设计来极其快速崩解以实现经肠递送的薄膜，其中吞咽是故意的(并且当相较于片剂时，是更容易的)。本发明的经粘膜治疗系统在它的递送机理方面不同于快速糯米纸囊剂，并且相比于快速糯米纸囊剂，通常花费更长时间进行溶解。在阿戈美拉汀作为活性物的特定情形下，高浓度的活性物还因为存在刺激性感觉的风险而是不合需要的，所述风险是为何溶解优选不是太快速的另一原因。因此，在37℃和150rpm下，含阿戈美拉汀层可例如在大于5秒内、优选在大于30秒内、更优选在大于1分钟内、且最优选在大于2分钟内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。在优选实施方案中，在37℃和150rpm下，含阿戈美拉汀层在大于5秒且小于5小时内、优选在大于30秒且小于3小时内、更优选在大于1分钟且小于2小时内、且最优选在大于2分钟且小于1小时内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

因为优选的是含阿戈美拉汀层能够直接粘附于粘膜，所以在本发明的某些优选实施方案中，含阿戈美拉汀层具有粘膜粘着性。

如将在以下进一步更详细所了解，在某些实施方案中，优选的是用于制备含阿戈美拉汀层的涂层组合物利用乙醇作为溶剂，而不利用水。因此，本发明的含阿戈美拉汀层可通过使包含阿戈美拉汀、可溶解成膜剂和乙醇的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)。在另一方面，某些可溶解成膜剂在水中具有高溶解性，但在其他溶剂中具有有限溶解性。因此，使用水作为溶剂也有优势，此是为何含阿戈美拉汀层通过使包含阿戈美拉汀、可溶解成膜剂和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)的原因。乙醇和水的组合也是可能的，即含阿戈美拉汀层还可通过使包含阿戈美拉汀、可溶解成膜剂、乙醇和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)。就水的量而言，含阿戈美拉汀层可通过使包含小于50wt％、或小于20wt％、或小于10wt％、或小于5wt％水的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)。

在关于含阿戈美拉汀层的组成来考虑它的稳定性的情况下，优选的是含阿戈美拉汀层不包含任何挥发性成分，所述挥发性成分携带有在储存后蒸发以及使组成改变的风险。因此，在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层大致上不包含挥发性溶剂。在这个意义上，挥发性溶剂可选自由甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组，并且优选选自由C1至C3直链和支链醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组。考虑到经粘膜治疗系统在口腔中施加，挥发性溶剂特别地包括应最好不被消化的那些，诸如甲醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的混合物。特别地，含阿戈美拉汀层包含小于或等于5wt％、优选小于或等于3wt％、且更优选小于或等于1wt％挥发性溶剂。

因为阿戈美拉汀在水中具有低溶解性，所以在含阿戈美拉汀层中具有大量水携带有当活性物以溶解状态存在时重结晶的风险。因此，在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层大致上不包含水，例如包含小于或等于12wt％、小于或等于8wt％、小于或等于5wt％、或小于或等于4wt％水。

背衬层

如以上更详细所概述，本发明的经粘膜治疗系统包含粘膜粘着层结构，所述粘膜粘着层结构包含背衬层。在优选实施方案中，背衬层包含第二可溶解成膜剂。

背衬层防止(至少大量)活性物溶解到唾液中，因此，在特定实施方案中，背衬层达成溶解所花费的时间至少长达(大量)活性物通过粘膜进行递送所花费的时间，例如长达含活性物层达成溶解所花费的时间。

因此，在某些实施方案中，在向人患者施用经粘膜治疗系统后，背衬层在5分钟或更长时间内、优选在10分钟或更长时间内、且更优选在15分钟或更长时间内、或在12小时或更短时间内、优选在8小时或更短时间内、且更优选在4小时或更短时间内、或在5分钟与12小时之间内、优选在10分钟与8小时之间内、且更优选在15分钟与4小时之间内溶解。

还优选的是在37℃和150rpm下，背衬层在10分钟或更长时间内、优选在15分钟或更长时间内、且更优选在30分钟或更长时间内、或在15小时或更短时间内、优选在12小时或更短时间内、且更优选在10小时或更短时间内、或在10分钟与15小时之间内、优选在15分钟与12小时之间内、且更优选在30分钟与10小时之间内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

就尺寸而言，背衬层可特别地具有与含阿戈美拉汀层相同的尺寸，或大于含阿戈美拉汀层。因此，在某些实施方案中，背衬层的尺寸和含阿戈美拉汀层的尺寸是共同延伸的，而在其他实施方案中，背衬层在尺寸方面大于含阿戈美拉汀层，并且使含阿戈美拉汀层的表面积延伸。尽管具有相同尺寸的背衬和含阿戈美拉汀层的粘膜粘着层结构因为双层片层可被模切以提供粘膜粘着层结构而更易于制造，背衬层大于含阿戈美拉汀层的粘膜粘着层结构更难以制造，但还提供存在较小活性物渗漏风险的优势，因为含活性物层的边缘也将由背衬层所覆盖。

背衬层的面积重量对于控制背衬层的溶解特性和功能以保护活性物免于溶解到唾液中是重要的。某一厚度为提供足够活性物保护以及足够溶解时间所需，所述足够溶解时间通常应至少长达活性物达成渗透所需要的时间，以及因此长达含阿戈美拉汀层的溶解时间。此外，还难以特别地以足够准确性涂布极薄的层。在另一方面，厚层可不仅在口腔中激起不舒适感觉，而且还难以制造，并且可导致层花费太长时间进行溶解以达成所需(例如过夜)施加。总之，优选的是背衬层具有至少50g/m²、更优选至少75g/m²、或最优选至少100g/m²的面积重量，或具有小于或等于400g/m²、更优选小于或等于350g/m²、或最优选小于或等于300g/m²的面积重量，或具有50至400g/m²、更优选75至350g/m²、或最优选100至300g/m²的面积重量。

如还在以上所概述，并且在不希望受理论束缚下，据信使用背衬层以防止活性物溶解到唾液中将导致口腔中由阿戈美拉汀诱导的刺激性感觉的消除或至少实质性降低，因此将导致患者顺应性改进。因此，当然优选的是背衬层大致上不包含阿戈美拉汀，例如包含小于1％、优选小于0.5％、更优选小于0.1％、且最优选小于0.05％阿戈美拉汀。

用于制备背衬层的涂层组合物可利用各种溶剂，诸如乙醇或水。因此，根据本发明的背衬层可通过使包含第二可溶解成膜剂和乙醇的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)。在另一方面，某些可溶解成膜剂在水中具有高溶解性，但在其他溶剂中具有有限溶解性。因此，使用水作为溶剂也有优势，此是为何背衬层可通过使包含第二可溶解成膜剂和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)的原因。乙醇和水的组合也是可能的，即背衬层还可通过使包含第二可溶解成膜剂、乙醇和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)。就水的量而言，背衬层可通过使包含小于50wt％、或小于20wt％、或小于10wt％、或小于5wt％水的所涂布的涂层组合物干燥可获得(和/或获得)。

在关于背衬层的组成来考虑它的稳定性的情况下，优选的是背衬层不包含任何挥发性成分，所述挥发性成分携带有在储存后蒸发以及使组成改变的风险。因此，在某些实施方案中，背衬层大致上不包含挥发性溶剂。在这个意义上，挥发性溶剂可选自由甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组，并且优选选自由C1至C3直链和支链醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组。考虑到经粘膜治疗系统在口腔中施加，挥发性溶剂特别地包括应最好不被消化的那些，诸如甲醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的混合物。特别地，背衬层包含小于或等于5wt％、优选小于或等于3wt％、且更优选小于或等于1wt％挥发性溶剂。

如上所概述，阿戈美拉汀在水中具有低溶解性，因此在含阿戈美拉汀层中具有大量水携带有当活性物以溶解状态存在时重结晶的风险。因为背衬层中存在的水可能向含阿戈美拉汀层迁移，所以在某些实施方案中，同样地，背衬层，以及特别地，经粘膜治疗系统整体，大致上不包含水，例如包含小于或等于12wt％、小于或等于8wt％、小于或等于5wt％、或小于或等于4wt％水。

阿戈美拉汀

根据本发明，粘膜粘着层结构以治疗有效量含有阿戈美拉汀，并且粘膜粘着层结构包含含阿戈美拉汀层。

尽管根据本发明，活性剂阿戈美拉汀可以任何形式，即以它的游离解离或任何缔合形式诸如水合物、溶剂合物等，以及以可呈微粒化形式、结晶形式形式，并且特别地呈它的多晶型物形式中的一者，和/或呈非晶形式的粒子形式，以及以任何以上提及的形式的任何混合型形式或它们的混合物存在于经粘膜治疗系统中，并且特别地，存在于含阿戈美拉汀层中，但优选的是阿戈美拉汀以游离解离形式存在。

此外，在某些实施方案中，阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别地以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物被包括在含阿戈美拉汀层中。

在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层通过将阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别地以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物并入可获得(和/或获得)。

含阿戈美拉汀层中的阿戈美拉汀可为(完全)溶解的，或含阿戈美拉汀层可包含阿戈美拉汀粒子，优选由呈它的游离解离形式的阿戈美拉汀构成，以致阿戈美拉汀以分散形式存在。不必说，如果阿戈美拉汀以分散形式存在，那么视活性物在含阿戈美拉汀层中的溶解性(其是例如饱和的或过饱和的)而定，含阿戈美拉汀层仍然可包含还呈溶解形式的阿戈美拉汀。

在一优选实施方案中，阿戈美拉汀是完全溶解的，例如含阿戈美拉汀层中至少90mol％，优选至少95mol％，更优选至少98mol％或最优选至少99mol％的阿戈美拉汀以溶解形式存在。还优选的是含阿戈美拉汀层不含阿戈美拉汀晶体。

如上所概述，据信经粘膜治疗系统中阿戈美拉汀的量对于活性物的良好释放是重要的，并且可例如通过阿戈美拉汀浓度来调整。因此，在某些实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，含阿戈美拉汀层中阿戈美拉汀的浓度在1至25wt％阿戈美拉汀、优选2至20wt％阿戈美拉汀、并且更优选3至10wt％阿戈美拉汀的范围内。

在某些实施方案中，如通过定量HPLC所测定，阿戈美拉汀具有至少95％、优选至少98％、且更优选至少99％的纯度。定量HPLC可用采用UV检测的反相HPLC进行。特别地，如果以等度方式进行HPLC，那么可使用以下条件：

柱： RP十八基相

XTerra RP18 100mm x 3.9mm；3.5μm或等同物

流动相： 0.06体积摩尔浓度KH₂PO₄缓冲液/乙腈(60:40；v:v)；pH 2.5

梯度： 等度

流量： 1.0ml

进样体积： 20μl

柱温： 23℃

波长： 229nm和275nm

运行时间： 5分钟

就阿戈美拉汀含量以及阿戈美拉汀降解而言，本发明的经粘膜治疗系统有利地显示改进的稳定性。

因此，在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层初始含有(即在制造之后不久，例如在一周内)在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、并且甚至更优选至少99％的量的阿戈美拉汀。阿戈美拉汀的理论量由用于涂层组合物的阿戈美拉汀量以及所测试经粘膜治疗系统的经涂布和经干燥含阿戈美拉汀层的(实际)面积重量计算。

含阿戈美拉汀层还可初始含有小于0.5％、优选小于0.2％、更优选小于0.1％、并且甚至更优选小于0.05％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。

在某些其他实施方案中，本发明的经粘膜治疗系统在储存后是稳定的，即它们可维持初始阿戈美拉汀含量值，或呈现低量降解产物，如下：

在此类实施方案中的一者中，在已在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层含有在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、并且甚至更优选至少99％的量的阿戈美拉汀。

在已在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层还可含有小于0.5％、优选小于0.2％、更优选小于0.1％、并且甚至更优选小于0.05％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。

在此类实施方案中的一者中，在已在40℃/75％RH下储存至少3个月、并且优选至少6个月之后，含阿戈美拉汀层含有在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、并且甚至更优选至少99％的量的阿戈美拉汀。

在已在40℃/75％RH下储存至少3个月、并且优选至少6个月之后，含阿戈美拉汀层还可含有小于0.5％、优选小于0.2％、更优选小于0.1％、并且甚至更优选小于0.05％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。

优选地如对于实施例9a和9c所述来进行用于测定阿戈美拉汀含量和阿戈美拉汀相关降解物质的总量、以及粘着力和剥离力的方法。

第一可溶解成膜剂和第二可溶解成膜剂

如上所概述，本发明的经粘膜治疗系统包含粘膜粘着层结构，所述粘膜粘着层结构包含背衬层和含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含i)阿戈美拉汀和ii)第一可溶解成膜剂，其中所述背衬层优选包含第二可溶解成膜剂。

第一可溶解成膜剂和(当存在时)第二可溶解成膜剂提供含阿戈美拉汀层和背衬层的足够内聚，只要经粘膜治疗系统以干燥状态保持。根据某些实施方案，一旦湿润，即当已致使与粘膜接触时，第一可溶解成膜剂还可提供与粘膜的足够粘着。在所述实施方案中，而且还一般来说，第一可溶解成膜剂可选自粘膜粘着性聚合物。第二可溶解成膜剂可或可不选自粘膜粘着性聚合物。

成膜剂是对含阿戈美拉汀层和背衬层的溶解特性的主要控制。这是为何成膜剂具有“可溶解性”的原因。

在某些特定实施方案中，如果浇铸成具有30至100g/m²或50g/m²的面积重量的薄膜，那么在37℃和150rpm下，第一可溶解成膜剂在小于5小时、优选小于3小时、更优选小于2小时、且最优选小于1小时内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。如果浇铸成具有30至100g/m²或50g/m²的面积重量的薄膜，那么在37℃和150rpm下，第一可溶解成膜剂还可在大于5秒、优选大于30秒、更优选大于1分钟、且最优选大于2分钟内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。特别地，如果浇铸成具有30至100g/m²或50g/m²的面积重量的薄膜，那么第一可溶解成膜剂可在大于5秒且小于5小时内，优选在大于30秒且小于3小时，更优选大于1分钟且小于2小时内，并且最优选在大于2分钟且小于1小时内溶解。

适合作为本发明的第一可溶解成膜剂和/或作为本发明的第二可溶解成膜剂的成膜剂例如选自由以下组成的组：聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(可以

30F从BASF商购获得)、甲基纤维素(可以

从Colorcon商购获得)、乙基纤维素(可以

从Colorcon商购获得)、羟乙基纤维素(可以

250L从AshlandIndustries商购获得)、羟丙基纤维素(可以

从Ashland Industries商购获得)、羟丙基甲基纤维素(也被称为羟丙甲纤维素，可以

从Shin-Etsu商购获得)、羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素的未交联钠盐，也被称为CMC或羧甲纤维素，可以

从Ashland Industries商购获得)、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物(可以

从BASF商购获得)、聚乙烯醇(可以

4-88从Kuraray商购获得)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(可以

IR从BASF商购获得)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(也被称为共聚维酮，并且可例如以

VA64从BASF商购获得)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(可以

L100、

L12,5、

S100和

S12,5从Evonik商购获得)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物(可以

L100-55和

L30D55从Evonik商购获得)，以及天然成膜剂诸如虫胶、果胶、明胶、海藻酸盐、普鲁兰多糖和淀粉衍生物，以及它们的任何混合物。

第一可溶解成膜剂和第二可溶解成膜剂应能够不仅对含阿戈美拉汀层和背衬层提供足够内聚，而且优选提供以下薄膜，所述薄膜在干燥状态下不具有粘性，以致患者能够触碰和操控含阿戈美拉汀层和背衬层，例如向口腔粘膜施加含有这些层的经粘膜治疗系统，而无所述薄膜粘附于手指。此外，因为第一可溶解成膜剂和第二可溶解成膜剂是对含阿戈美拉汀层和背衬层的需要既不太快速也不太缓慢的溶解特性的主要控制，所以第一可溶解成膜剂和/或第二可溶解成膜剂优选是在水性介质中，尤其是在唾液中或简单来说在水中可溶解的、可分散的或另外可崩解的。在另一方面，就制造的简易性以及为允许达成就避免晶体或活性剂的重结晶而言是有利的无水制造过程而言，可溶于其他溶剂诸如C1-C3醇特别是乙醇中的成膜剂也是优选的。尽管因此特别优选的是成膜剂(无论是第一成膜剂还是第二成膜剂)可溶于水与乙醇两者中，但高溶解性可导致含阿戈美拉汀层太快速地溶解。因此，选择成膜剂不是一项简单任务。

本发明者已惊人地发现，鉴于以上事项，对于第一可溶解成膜剂，聚合物诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物以及它们的任何混合物是优选的。特别优选的是第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素，或一种或多种选自羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物。在另一方面，第二可溶解成膜剂优选是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物。

羟丙基纤维素可以商标名称Klucel^TM从Ashland商购获得，并且以若干等级提供。

各个等级在分子量MW(如通过GPC-尺寸排阻色谱法所测量)和布洛克菲尔德粘度(Brookfield viscosity)(25℃，LVF，无水)方面不同于彼此，并且如下所述：

HF等级具有1,150,000的MW和1500-3000的布洛克菲尔德粘度(1％于水中)，

MF等级具有850,000的MW和4000-6500的布洛克菲尔德粘度(2％于水中)，

GF等级具有370,000的MW和150-400的布洛克菲尔德粘度(2％于水中)

JF等级具有140,000的MW和150-400的布洛克菲尔德粘度(5％于水中)

LF等级具有95,000的MW和75-150的布洛克菲尔德粘度(5％于水中)

EF等级具有80,000的MW和300-600的布洛克菲尔德粘度(10％于水中)，

ELF等级具有40,000的MW和150-300的布洛克菲尔德粘度(10％于水中)。

因此，在某些实施方案中，羟丙基纤维素具有30,000至1,500,000的分子量(如通过GPC-尺寸排阻色谱法所测量)，并且特别地，羟丙基纤维素具有选自以下的分子量(如通过GPC-尺寸排阻色谱法所测量)：

在35,000与45,000之间，特别是40,000

在75,000与85,000之间，特别是80,000

在90,000与100,000之间，特别是95,000

在130,000与150,000之间，特别是140,000

在350,000与400,000之间，特别是370,000，

在800,000与900,000之间，特别是850,000，以及

在1,100,000与1,200,000之间，特别是1,150,000。

在考虑以上事项的情况下，在某些优选实施方案中，第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素或一种或多种选自具有50,000至1,500,000的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，并且更优选地，第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素或一种或多种选自具有选自

在75,000与85,000之间，特别是80,000

在90,000与100,000之间，特别是95,000

在350,000与400,000之间，特别是370,000，以及

在1,100,000与1,200,000之间，特别是1,150,000

的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物。最优选地，第一可溶解成膜剂是具有在90,000与100,000之间、特别是95,000的分子量的羟丙基纤维素，或是一种或多种选自具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素，具有在350,000与400,000之间、特别是370,000的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，特别是具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素和具有在350,000与400,000之间、特别是370,000的分子量的羟丙基纤维素的混合物，或具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的混合物。

在也是优选的特定实施方案中，第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和具有50,000至1,500,000的分子量，特别地具有选自以下的分子量的羟丙基纤维素的混合物

在75,000与85,000之间，特别是80,000

在90,000与100,000之间，特别是95,000

在350,000与400,000之间，特别是370,000，以及

在1,100,000与1,200,000之间，特别是1,150,000，

并且更优选地，第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素的混合物。在本文中，羟乙基纤维素与具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素的比率优选是1:2至8:1，更优选是1:1至4:1，并且最优选是2:1。

聚乙烯吡咯烷酮优选是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。

术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指可以大于10％溶解于至少乙醇中，优选还溶解于水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中的聚乙烯吡咯烷酮，也被称为聚维酮。可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF提供的

12PF、

17PF、

25、

30和

90F，或聚维酮K90F。不同等级的

以反映的聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值来确定。

12PF的特征在于具有10.2至13.8的K值范围，对应于标称K值12。

17PF的特征在于具有15.3至18.4的K值范围，对应于标称K值17。

25的特征在于具有22.5至27.0的K值范围，对应于标称K值25，

30的特征在于具有27.0至32.4的K值范围，对应于标称K值30。

90F的特征在于具有81.0至97.2的K值范围，对应于标称K值90。优选

等级是

12PF、

30和

90F。对于所有等级和类型的聚乙烯吡咯烷酮，优选的是过氧化物的量在某些限值内，特别地，过氧化物量是等于或小于500ppm，更优选等于或小于150ppm，并且最优选等于或小于100ppm。

在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP关于“聚维酮”的各论，由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算的值。

因此，在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮选自具有在选自由以下组成的范围群组的范围内的K值的聚乙烯吡咯烷酮：

9至15，并且优选10.2至13.8，

15至20，并且优选15.3至18.4，

20至27，并且优选22.5至27.0，

27至35，并且优选27.0至32.4，以及

75至110，并且优选81.0至97.2，

或它们的任何混合物，并且更优选是具有在27.0至32.4或81.0至97.2的范围内的K值的聚乙烯吡咯烷酮以及它们的任何混合物，并且最优选是具有在81.0至97.2的范围内的K值的聚乙烯吡咯烷酮。

为能够对含阿戈美拉汀层和背衬层提供足够内聚，应包括某一量的第一可溶解成膜剂和第二可溶解成膜剂。因此，在某些优选实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，第一可溶解成膜剂的量是至少65wt％，更优选至少70wt％，并且最优选至少75wt％。在另一方面，相对于含阿戈美拉汀层，第一可溶解成膜剂的量还可为小于或等于98wt％、小于或等于94wt％或小于或等于90wt％。在某些实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，第一可溶解成膜剂的量在65至98wt％、70至94wt％或75至90wt％的范围内。在某些优选实施方案中，相对于背衬层，第二可溶解成膜剂的量是至少65wt％，更优选至少75wt％，并且最优选至少85wt％。在某些实施方案中，相对于背衬层，第二可溶解成膜剂的量在65至100wt％、75至100wt％或85至100wt％的范围内。

所述成膜剂可作为第一可溶解成膜剂和/或第二可溶解成膜剂存在于含阿戈美拉汀层和/或背衬层中，但还可含于任选覆盖层中。

其他添加剂

本发明的经粘膜治疗系统的含阿戈美拉汀层和背衬层可各自包含选自由以下组成的组的其他赋形剂或添加剂：脂肪酸、甜味剂、调味剂、着色剂、渗透增强剂、增溶剂、塑化剂、保湿剂、崩解剂、乳化剂、抗氧化剂、稳定剂、缓冲试剂和其他成膜剂。

相对于含阿戈美拉汀层，所述添加剂可以每种添加剂0.001至15wt％的量存在于含阿戈美拉汀层中。在某一实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，所有添加剂的总量是0.001至25wt％。在下文中，当给出特定添加剂的量的范围时，这种范围是指每种单独添加剂的量。

应注意，在药物制剂中，制剂组分根据它们的物理化学和生理学性质以及根据它们的功能加以分类。这特别地意味着，不排除属于一个种类的物质或化合物属于另一制剂组分种类。举例来说，某一聚合物可为结晶抑制剂，但还是增粘剂。一些物质可例如是典型软化剂，但同时充当渗透增强剂。熟练人士基于他的常识能够确定某一物质或化合物所属于的一个或多个制剂组分种类。在以下中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，然而，所述细节不应被理解为具有排他性。未明确列于本描述中的其他物质也可根据本发明加以使用，并且在本发明的意义上，不排除对于一个制剂组分种类明确列出的物质和/或化合物用作另一制剂组分。

鉴于阿戈美拉汀的潜在刺痛或刺激影响，能够掩蔽或改进味道或可缓和阿戈美拉汀的影响的物质是特别优选的。举例来说，研究者已显示某些脂肪酸可降低辣椒素诱导的影响，诸如疼痛/瘙痒。

因此，在某些优选实施方案中，含阿戈美拉汀层还包含一种或多种选自由脂肪酸、甜味剂和调味剂组成的组的赋形剂。背衬层还优选包含一种或多种选自由脂肪酸、甜味剂和调味剂组成的组的赋形剂。

脂肪酸可特别地是包含4至24个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链羧酸，并且特别地可选自由以下组成的组：辛酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸(linoelaidic acid)、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。特别优选的是油酸或亚油酸。

就量而言，含阿戈美拉汀层和/或背衬层优选以至少1wt％、更优选至少3wt％、且更优选至少4wt％的量包含一种或多种脂肪酸。含阿戈美拉汀层和/或背衬层还可以小于或等于15wt％、优选小于或等于12wt％、且更优选小于或等于10wt％的量包含一种或多种脂肪酸。最后，含阿戈美拉汀层和/或背衬层还可以1至15wt％、优选3至12wt％、且更优选4至10wt％的量包含一种或多种脂肪酸。

在某些优选实施方案中，含阿戈美拉汀层和/或背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工甜味剂：蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜(aspartame)、环己基氨基磺酸盐、新橙皮苷(neohesperidine)、纽甜(neotame)、甜菊醇糖苷(steviolglycoside)、索马甜(thaumatin)和糖精钠。特别优选地，含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由蔗糖、三氯蔗糖和糖精钠组成的组的天然或人工甜味剂。在这种特别优选实施方案中，即其中含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由三氯蔗糖、蔗糖和糖精钠组成的组的天然或人工甜味剂，每种甜味剂的量是至少0.05wt％，优选至少0.1wt％，并且更优选至少0.3wt％，和/或是小于或等于2.0wt％，优选小于或等于1.5wt％，并且更优选小于或等于1.0wt％，和/或是0.05至2.0wt％，优选0.1至1.5wt％，并且更优选0.3至1.0wt％。

在也是优选的实施方案中，含阿戈美拉汀层和/或背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工调味剂：香兰素(vanillin)、水杨酸甲酯、薄荷醇、母菊酯(manzanate)、二乙酰、乙酰丙酰、乙偶姻(acetoin)、乙酸异戊酯、苯甲醛、肉桂醛(cinnamaldehyde)、丙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、柠檬烯、癸二烯酸乙酯、己酸烯丙酯、乙基麦芽酚、2,4-二甲硫基甲烷、乙基香兰素和桉树脑以及调味组合物诸如胡椒薄荷调味剂。香兰素、水杨酸甲酯、薄荷醇、胡椒薄荷调味剂和桉树脑是特别优选的。在这种特别优选实施方案中，即其中含阿戈美拉汀层和/或背衬层包含一种或多种选自由香兰素、水杨酸甲酯、薄荷醇、胡椒薄荷调味剂和桉树脑组成的组的调味剂，每种调味剂的量是至少0.1wt％，优选至少0.3wt％，并且更优选至少0.4wt％，和/或是小于或等于10wt％，优选小于或等于6wt％，并且更优选小于或等于4wt％，和/或是0.1至10wt％，优选0.3至6wt％，并且更优选0.4至4wt％，或总量是至少0.1wt％，优选至少0.5wt％，并且更优选至少0.7wt％，和/或是小于或等于15wt％，优选小于或等于10wt％，并且更优选小于或等于8wt％，和/或是0.1至15wt％，优选0.5至10wt％，并且更优选0.7至8wt％。适合调味剂还可从Mane公司商购获得，并且通过调性诸如苹果味、焦糖味、巧克力味、柠檬味、薄荷味等标识的那些调味剂中的任一者都可在本发明中用作调味剂。

在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层和/或背衬层包含一种或多种着色剂。可包括适用于药物/食品应用中的任何着色剂，特别是由美国FDA或由欧洲机构EFSA/EMA许可进行使用的那些。所述着色剂可例如选自由以下组成的组：二氧化钛、亮蓝FCF、靛蓝胭脂红、固绿FCF、赤藓红、诱惑红AC、酒石黄和日落黄FCF、姜黄素、核黄素、核黄素-5’-磷酸盐、喹啉黄、橙黄S、胭脂红、胭脂红酸、偶氮玉红、淡红、苋菜红、丽春红4R、胭脂红A、专利蓝V、靛蓝、叶绿素、叶绿酸、叶绿素和叶绿酸的铜络合物、绿S、普通焦糖、苛性亚硫酸盐焦糖、氨法焦糖、亚硫酸铵焦糖、亮黑BN、黑PN、植物炭黑、棕HT、胡萝卜素、胭脂树红、胭脂树素、降胭脂树素、辣椒提取物、辣椒红素、辣椒玉红素、蕃茄红素、β-阿朴-8’-胡萝卜醛、叶黄素、角黄素、甜菜根红、甜菜苷、花青素、碳酸钙、铁氧化物和氢氧化物、铝、银、金以及立索玉红BK。

除以上对于可溶解成膜剂所公开的那些成膜剂之外，含阿戈美拉汀层和/或背衬层还可包含一种或多种其他成膜剂。这种其他成膜剂不同于先前对于可溶解成膜剂所公开的那些。因此，在特定实施方案中，除以上对于第一可溶解成膜剂和第二可溶解成膜剂所公开的那些成膜剂之外，含阿戈美拉汀层和/或背衬层还包含一种或多种其他成膜剂。这种其他成膜剂不同于先前对于可溶解成膜剂所公开的那些。一种或多种其他成膜剂可每种以至少2wt％、优选至少5wt％、且更优选至少10wt％的量，和/或以小于或等于40wt％、优选小于或等于30wt％、且更优选小于或等于25wt％的量，和/或以2至40wt％、优选5至30wt％、且更优选10至25wt％的量，和/或总体以至少5wt％、优选至少15wt％、且更优选至少20wt％的量，或以小于或等于40wt％、优选小于或等于30wt％、且更优选小于或等于25wt％的量，和/或以5至40wt％、优选15至30wt％、且更优选20至25wt％的量包含在含阿戈美拉汀层和/或背衬层中。

在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层和/或背衬层包含一种或多种增溶剂。适合增溶剂可例如选自由以下组成的组：用脂肪酸酯化的乙氧基化脱水山梨糖醇诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(可以吐温80或聚山梨醇酯80商购获得)，红花油质体、丙二醇和聚乙氧基化蓖麻油。所述增溶剂可每种以至少1wt％、优选至少3wt％、且更优选至少5wt％的量，和/或以小于或等于25wt％、优选小于或等于20wt％、且更优选小于或等于15wt％的量，和/或以1至25wt％、优选3至20wt％、且更优选5至15wt％的量包含在含阿戈美拉汀层和/或背衬层中。

含阿戈美拉汀层和/或背衬层还可包含一种或多种乳化剂。所述乳化剂可例如选自由以下组成的组：大豆卵磷脂、磷酸钠、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、硬脂酰基乳酰乳酸钠、甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、以及聚乙氧基化氢化蓖麻油(可以Chremophor RH40从BASF商购获得)。乳化剂可例如每种以至少1wt％、优选至少3wt％、且更优选至少5wt％的量，和/或以小于或等于25wt％、优选小于或等于20wt％、且更优选小于或等于15wt％的量，和/或以1至25wt％、优选3至20wt％、且更优选5至15wt％的量包含在含阿戈美拉汀层和/或背衬层中。

在特定实施方案中，含阿戈美拉汀层和/或背衬层包含一种或多种塑化剂。一种或多种塑化剂可选自由以下组成的组：单糖、二糖、寡糖和多糖和衍生物诸如山梨糖醇(可以Sorbidex^TM从Cargill商购获得)、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油和中链甘油三酯。含阿戈美拉汀层和/或背衬层可以每种至少0.5wt％、优选至少1wt％、且更优选至少5wt％的量，和/或以小于或等于25wt％、优选小于或等于20wt％、或更优选小于或等于15wt％的量，和/或以0.5至25wt％、优选1至20wt％、且更优选5至15wt％的量包含一种或多种塑化剂。

含阿戈美拉汀层还可包含渗透增强剂。在一个实施方案中，含阿戈美拉汀层包含选自由以下组成的组的渗透增强剂：二乙二醇单乙基醚(transcutol)、二丙二醇、乙酰丙酸、乳酸月桂酯、乳酸、二甲基亚乙基脲、N,N’-二甲基亚丙基脲DMPU和N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2,5-二甲基异山梨醇醚(多蒂索(dottisol))、丙二醇单辛酸酯、2-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基)苯酚和月桂氮酮(laurocapram)。所述渗透增强剂可每种以至少1wt％、优选至少2wt％、且更优选至少5wt％的量，和/或以小于或等于20wt％、优选小于或等于15wt％、且更优选小于或等于10wt％的量，和/或以1至20wt％、优选2至15wt％、且更优选5至10wt％的量包含在含阿戈美拉汀层中。

在另一方面，可被视为渗透增强剂的某些化合物不是优选的。因此，在一些实施方案中，含阿戈美拉汀层不以大于5wt％、优选不以大于1wt％、更优选不以大于0.2wt％、且最优选不以大于0.1wt％的量包含选自由以下组成的组的渗透增强剂：胆汁酸、胆汁酸盐、胆汁酸衍生物、酰基肉碱、十二烷基硫酸钠、二甲亚砜、月桂基硫酸钠、萜烯、环糊精、环糊精衍生物、皂素、皂素衍生物、壳聚糖、EDTA、柠檬酸和水杨酸盐。

本发明的含阿戈美拉汀层可包含pH调控剂。优选地，pH调控剂选自一元酸和多元酸、单酸价碱、二酸价碱和三酸价碱、具有弱酸和它的共轭碱的混合物的缓冲溶液、胺衍生物、无机碱衍生物、分别具有碱性和酸性官能基的聚合物。

释放特征

本发明的经粘膜治疗系统被设计用于特别地在夜晚时间期间将某一量的阿戈美拉汀经粘膜施用至体循环。

本发明经粘膜治疗系统的施用一般地并且优选地由以下组成：向人患者的口腔的粘膜施加粘膜粘着层结构(在移除最终存在的剥离衬垫之后)，以及在粘膜上维持所述粘膜粘着层结构直至溶解。施加部位可为颊、舌下、齿龈或腭，即在一优选实施方案中，经粘膜治疗系统的施用由以下组成：向人患者的口腔的颊、舌下、齿龈或腭粘膜，并且优选向颊粘膜施加粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持所述粘膜粘着层结构直至溶解。

在本发明的特定实施方案中，如用猪食道粘膜所测量，如上所述的本发明的经粘膜治疗系统在1小时之后提供10μg/cm²-hr至150μg/cm²-hr的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

在某些实施方案中，如用猪食道粘膜所测量，历经8小时的时期，本发明的经粘膜治疗系统提供至少0.02mg/cm²、优选至少0.05mg/cm²、并且更优选至少0.1mg/cm²、和/或小于或等于0.5mg/cm²、优选小于或等于0.4mg/cm²、并且更优选小于或等于0.3mg/cm²、和/或0.02mg/cm²至0.5mg/cm²、优选0.05mg/cm²至0.4mg/cm²、并且更优选0.1mg/cm²至0.3mg/cm²的阿戈美拉汀累积释放。

治疗方法/医学用途

根据本发明的一特定方面，本发明的经粘膜治疗系统用于治疗方法中，并且特别地用于治疗人患者的方法中。根据另一方面，本发明涉及一种治疗方法，其中向人患者施用本发明的经粘膜治疗系统。在另一方面，本发明涉及本发明经粘膜治疗系统用以制造用于进行治疗，优选用于治疗人患者的药剂的用途。

大多数罹患经典情绪障碍(重度抑郁、双相障碍的抑郁相、或广泛性焦虑障碍)的患者，即超过80％的那些患者显示睡眠-觉醒周期和睡眠结构遭到破坏。作为特征，入睡困难(睡眠潜伏期增加)继之以间歇睡眠导致显著日间困倦，所述困倦进一步损害他们在日常生活中适当地发挥功能的能力，从而创建恶性循环。关于抑郁，尽管不存在特定治疗指导方针，但可用选项通常自身基于抑郁和睡眠紊乱共有双向关系的前提，因此，成功治疗一种状况将互惠地使另一状况受益。

近年来，已变得日益明确的是昼夜节律破坏–锁定核心生理功能诸如体温和血压，而且还锁定极其复杂的对一天的时间的神经递质应答的“身体时钟”的失调和功能异常-是重度抑郁障碍中的将使治疗关注显得合理的主要因素。视交叉上核、松果腺和它产生的神经激素-褪黑素-之间的关联的功能失常已被表明是这些现象的主要原因。褪黑素已作为用以治疗飞行时差综合症和与轮班工作相关的失眠的“非光昼夜节律再同步剂”被大量提倡(以及销售)，并且已发表关于褪黑素的抗抑郁和抗焦虑作用的许多研究。因为褪黑素的口服生物可用度低下，所以已探究了合成褪黑素受体激动剂；其中最知名的是阿戈美拉汀。

尽管阿戈美拉汀被核准用于治疗抑郁，但已提议治疗其他适应症，诸如双相障碍、广泛性焦虑障碍、史密斯-马吉利综合征(Smith-Magenis syndrome)、脑室周围白质软化和OCD。

因此，在某些实施方案中，本发明的经粘膜治疗系统优选用于治疗重度抑郁的方法中。同样，在某些其他实施方案中，本发明涉及一种治疗重度抑郁的方法，其中向人患者施用本发明的经粘膜治疗系统。在其他实施方案中，本发明涉及本发明经粘膜治疗系统用以制造用于治疗重度抑郁的药剂的用途。

对抑郁或也称为重度抑郁障碍的重度抑郁的治疗可包括治疗抑郁/MDD患者的各种状况，诸如重度抑郁发作、焦虑症状、睡眠-觉醒周期紊乱、日间困倦和失眠(大多数MDD患者，即大于80％罹患抑郁合并失眠)。在其他实施方案中，治疗通常还可涉及治疗双相障碍、广泛性焦虑障碍、史密斯-马吉利综合征、脑室周围白质软化或OCD。

如上所概述，经粘膜递送避免了首过效应，因此，不同于口服阿戈美拉汀剂型，本发明的经粘膜治疗系统具有较低的肝细胞毒性风险。因此，关于待治疗的患者组，不存在限制。治疗包括治疗具有或不具有肝损害的人患者，包括具有至少轻度或至少中度肝损害的那些患者。

此外，在某一实施方案中，相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，用本发明经粘膜治疗系统进行的治疗提供了至少一种阿戈美拉汀相关副作用的降低。如上所概述，在某些特定实施方案中，这种阿戈美拉汀相关副作用是肝细胞毒性。相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀应被理解为当使用大致上导致阿戈美拉汀的相同血浆暴露量的剂量的经粘膜阿戈美拉汀和口服阿戈美拉汀时，在临床研究中在副作用的发生和强度方面的比较。相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，至少一种阿戈美拉汀相关副作用的发生可降低至少约30％，优选至少约40％，更优选至少约70％，并且最优选至少约80％，和/或相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，至少一种阿戈美拉汀相关副作用的强度可降低。副作用的强度可例如通过在指示“轻度”、“中度”或“重度”强度的尺度上对副作用进行分类来确定，并且强度降低可通过比较中值强度来定量。

在对于以上方面和实施方案所概述的任何治疗中，经粘膜治疗系统优选通过以下来施用：向人患者的口腔的粘膜施加粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持直至溶解。在优选实施方案中，经粘膜治疗系统通过以下来施用：向人患者的口腔的颊、舌下、齿龈或腭粘膜施加粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持直至溶解。在优选实施方案中，经粘膜治疗系统在晚间或在夜间在就寝之前施用。

在另一实施方案中，本发明的经粘膜治疗系统还可用于相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，使患者中的至少一种阿戈美拉汀相关副作用降低的方法中。

本发明还涉及一种使得用口服阿戈美拉汀疗法治疗的患者中的至少一种阿戈美拉汀相关副作用降低的方法，所述方法包括

a)停止口服阿戈美拉汀疗法；以及

b)向人患者的口腔的粘膜施用本发明的经粘膜治疗系统，其中相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，所述经粘膜治疗系统提供了至少一种阿戈美拉汀相关副作用的降低。

在这种方法中，经粘膜治疗系统可递送等同于最初由口服阿戈美拉汀疗法提供的阿戈美拉汀量的阿戈美拉汀量。

制造方法

本发明还涉及一种制造用于经粘膜治疗系统中的含阿戈美拉汀层以及包含所述含阿戈美拉汀层的相应粘膜粘着层结构和相应经粘膜治疗系统的方法。

根据本发明，制造含阿戈美拉汀层的方法包括以下步骤：

i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀和第一可溶解成膜剂组合以获得第一涂层组合物；

ii)将所述涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层。

在这种方法中，适合第一可溶解成膜剂与先前提及的那些相同。

在这个制造方法中，在步骤i)中，阿戈美拉汀可溶解或可分散以获得涂层组合物。

因为阿戈美拉汀难溶于水中，因此将处于重结晶的风险下，所以优选的是不使用水。因此，在一优选实施方案中，溶剂不以大于5wt％、优选不以大于2wt％、更优选不以大于1wt％、且最优选不以大于0.5wt％的量包含水。在另一方面，视待使用的可溶解成膜剂在不同溶剂中的溶解性而定，使用水可具有优势。因此，在一些实施方案中，溶剂包含水。

因此，在以上描述的方法中，溶剂优选包含选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物的醇溶剂，并且更优选地，溶剂包含乙醇，或由乙醇组成。

关于含阿戈美拉汀层的第一可溶解成膜剂和其他成分的优选物如以上所概述。因此，在一个实施方案中，步骤i)由在溶剂中使至少阿戈美拉汀、第一可溶解成膜剂以及一种或多种选自由脂肪酸、甜味剂和调味剂组成的组的赋形剂组合以获得涂层组合物组成。此外，在步骤i)中，阿戈美拉汀可以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别地以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物加以组合。

在步骤iii)中，优选在室温下和/或在40至90℃，更优选60至80℃的温度下在一个或多个循环中进行干燥。

如上所概述加以制造的含阿戈美拉汀层接着进一步补充以至少背衬层以提供本发明经粘膜治疗系统。

因此，在一个第一方面，本发明还涉及一种制造经粘膜治疗系统的方法，所述方法包括

A)如先前所概述来制造含阿戈美拉汀层，

B)通过包括以下步骤的方法来制造背衬层：

i)将至少第二可溶解成膜剂溶解于溶剂中以获得第二涂层组合物；

ii)将所述第二涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使第二所涂布的涂层组合物干燥以形成所述背衬层；以及

C)对获得的所述含阿戈美拉汀层和所述背衬层进行层压。

在另一第二方面，本发明涉及一种制造经粘膜治疗系统的方法，所述方法包括

A)如先前所概述来制造含阿戈美拉汀层，

B)通过包括以下步骤的方法来制备包含粘膜粘着层结构的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构包含背衬层和含阿戈美拉汀层：

i)将至少第二可溶解成膜剂溶解于溶剂中以获得第二涂层组合物；

ii)将所述第二涂层组合物涂布于在A)中获得的所述含阿戈美拉汀层上；以及

iii)使第二所涂布的涂层组合物干燥以形成涂布在所述含阿戈美拉汀层上的所述背衬层。

在根据第二方面的这种方法中，将第二涂层组合物涂布于含阿戈美拉汀层上的步骤ii)优选进行至少一次，并且特别地进行两次或三次。

在第一和第二两个方面，在方法的B)中，溶剂包含醇溶剂诸如甲醇、乙醇和异丙醇以及水中的一者或多者，优选地，溶剂包含乙醇，或由乙醇组成，和/或溶剂包含水。

在根据第一或第二方面的这种方法中的干燥优选在室温下和/或在40至90℃，更优选60至80℃的温度下在一个或多个循环中进行，并且更优选地，干燥在40至90℃或60至80℃的温度下进行。

包含含阿戈美拉汀层的粘膜粘着层结构和相应经粘膜治疗系统可使用以上概述的方法，利用如为熟练人士所知的其他制造步骤来制造，所述步骤诸如是冲压出单个经粘膜治疗系统以及包装，例如通过密封在由初级包装材料制得的小袋中。所述其他步骤优选产生如先前各章中所述的粘膜粘着层结构或经粘膜治疗系统。

本发明特别地还涉及可通过和/或通过以上描述的方法获得的含阿戈美拉汀层以及粘膜粘着层结构和经粘膜治疗系统。

实施例

本发明现将参考随附实施例加以更充分描述。然而，应了解，以下描述仅具有说明性，并且不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可由于制造可变性而略微变化。

实施例1A–1F

涂层组合物

实施例1a至1f的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表1.1中。配方基于重量百分比，如也在表1.1中所指示。

表1.1

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于实施例1a至1f，使第一烧杯装载有阿戈美拉汀。添加约三分之一的乙醇、桉树脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、Novamint清新胡椒薄荷、Kolliphor RH 40、FD&C红#40和三氯蔗糖，然后搅拌。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮。使第二烧杯装载有蒸馏水。添加聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加其余乙醇。在搅拌下混合两个烧杯的内含物以获得具有可见结晶沉淀的微红色溶液。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例1b至1f，使烧杯装载有乙醇，然后搅拌。在搅拌下添加乙基纤维素和蓖麻油以获得略微不透明的混合物。

将所得背衬组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约20分钟加以干燥。涂层厚度给出20.9g/m²(实施例1b、1e和1f)和20.8g/m²(实施例1c和1d)的面积重量。

在将背衬层施加于含阿戈美拉汀涂层之前移除剥离衬垫。

第一涂层组合物的涂布

将实施例1a的所得含阿戈美拉汀的第一涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约5分钟，以及在50℃下持续约10分钟加以干燥(实施例1a)。对于实施例1a，干燥薄膜是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

涂层厚度给出57.9g/m²的面积重量(实施例1a)。

将实施例1b至1f的所得含阿戈美拉汀的第一涂层组合物涂布在干燥背衬层之上，并且分别在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约4分钟(实施例1b和实施例1f)，在室温下持续约5分钟，以及在50℃下持续约10分钟(实施例1c)，在室温下持续约6分钟，在50℃下持续约12分钟，以及在90℃下持续约4分钟(实施例1d)，以及在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟(实施例1e)加以干燥。

对于含阿戈美拉汀层，涂层厚度分别给出57.9g/m²(实施例1a)、53.9g/m²(实施例1b)、34.9g/m²(实施例1c)、72.1g/m²(实施例1d)、50.5g/m²(实施例1e)和53.4g/m²(实施例1f)的面积重量。

制备经粘膜治疗系统(涉及所有实施例)

接着从含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构冲压出单个经粘膜治疗系统。当OTF基于它的单独物理性质不充分粘附于粘膜时，和/或当含阿戈美拉汀层出于避免浪费的目的具有明显边角(正方形或矩形形状)时，这具有优势。接着对经粘膜治疗系统进行冲压，并且如同本领域中常规方式那样，例如在通过用氮气冲洗达成的保护气氛下，将经粘膜治疗系统密封至由初级包装材料制得的小袋中。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例1a至1f制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。从经粘膜治疗系统冲压具有0.798cm²的面积的模切物，向粘膜施加，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表1.2和图1a中。

表1.2

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在7小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在7小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表1.3中和图1b中。

表1.3

体外实验显示良好粘膜渗透速率和良好利用率。特别地，这显示无背衬层的实施例1a具有快速活性物释放。然而，实施例1b至1d显示即使在使用背衬层时，也可实现良好渗透。此外，随着面积重量增加(以及因此活性物的量增加)，渗透速率增加。类似地，通过改变活性物浓度来使活性物的量增加也导致渗透速率增加(实施例1e和1f)。

实施例2

制备渗透样品

在实施例2中，相对于实施例1a和3a的经粘膜治疗系统来测定纯净阿戈美拉汀在天然唾液中的粘膜渗透速率。因此，对于实施例2，替代经粘膜治疗系统，在300μl天然唾液中从0.877mg阿戈美拉汀制备含阿戈美拉汀溶液。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例1a(含有一定结晶材料)、3a(无晶体)制备的经粘膜治疗系统以及上述阿戈美拉汀溶液(实施例2)的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。对于实施例1a和3a，从经粘膜治疗系统冲压具有0.798cm²的面积的模切物，并且向粘膜施加。将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于300μl天然唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.595cm²的粘膜面积)。对于实施例2，替代施加经粘膜治疗系统以及添加天然唾液，向粘膜(也具有1.595cm²的面积)直接施加上述渗透样品，以使每粘膜面积的API含量是约0.55mg/cm²。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表2.1和图2a中。

表2.1

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在7小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在7小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表2.2中和图2b中。

表2.2

体外实验显示良好粘膜渗透速率和令人满意的利用率。

实施例3A-3H

涂层组合物

实施例3a至3h的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表3.1和表3.2中。配方基于重量百分比，如也在表3.1和表3.2中所指示。

表3.1

表3.2

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于实施例3a，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、桉树脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、Novamint清新胡椒薄荷、Kolliphor RH40、FD&C红#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮以在搅拌约2.5小时之后获得澄清红色溶液。

对于实施例3b至3h，相同涂层组合物用于含阿戈美拉汀层，所述涂层组合物如下制备：使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、薄荷醇、桉树脑、水杨酸甲酯、Kolliphor RH40、FD&C红#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。获得澄清溶液。添加聚乙烯吡咯烷酮，并且在过夜搅拌之后，在搅拌下逐滴添加Novamint清新胡椒薄荷以获得澄清红色溶液。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例3c，使烧杯装载有乙基纤维素。添加乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加蓖麻油以获得略微不透明的混合物。

对于实施例3e至3h，使烧杯装载有乙醇。添加纯化水和Kollidon，然后搅拌混合物以获得溶液。在搅拌下添加Eudragit和甘油以获得澄清混合物。对于实施例3f和3g，添加氢氧化钠溶液以产生如上表3.2中指示的pH。

将实施例3c及3e至3h的所得第二涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约20分钟(实施例3c)，以及在室温下持续约5分钟，在35℃下持续约10分钟，以及在80℃下持续约2分钟(实施例3e至3h)加以干燥。涂层厚度分别给出12.3g/m²(实施例3c)、26.8g/m²(实施例3e)、26.0g/m²(实施例3f)、20.5g/m²(实施例3g)和22.9g/m²(实施例3h)的面积重量。对于实施例3d，可商购获得的具有15μm厚度的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜用作背衬层。

第一涂层组合物的涂布

将实施例3a和3b的所得含阿戈美拉汀的第一涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约15分钟，以及在70℃下持续约5分钟(实施例3a)，或在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟(实施例3b)加以干燥。对于实施例3a和3b，干燥薄膜是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

将实施例3c及3e至3h的所得含阿戈美拉汀的第一涂层组合物涂布在干燥背衬层之上，并且在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟加以干燥(实施例3c及3e至3h)。

涂层厚度分别给出55.4g/m²(实施例3a)和50.0g/m²(3b、3c及3e至3h)的面积重量。3d的涂布方法与实施例3b、3c及3e至3h的涂布方法相同，例外之处是将涂层组合物涂布在15μm厚度的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上，由此产生具有背衬层(由聚对苯二甲酸乙二酯薄膜制得)的经粘膜治疗系统。

制备经粘膜治疗系统

实施例3b、3c及3e至3h的经粘膜治疗系统通过将背衬层层压至含阿戈美拉汀层来制备。在层压之前移除剥离衬垫。

其他步骤(例如冲压出单个装置)如同实施例1中一样来进行。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例3a至3h制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。从经粘膜治疗系统冲压具有0.522cm²的面积的模切物，向粘膜施加，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表3.3和表3.4以及图3a和图3b中。

表3.3

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算

表3.4

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算

阿戈美拉汀的利用率

基于在6小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在6小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表3.5中和图3c中。

表3.5

体外实验显示良好粘膜渗透速率和良好利用率。当相较于实施例3a和3b时，实施例3c至3h显示即使在使用背衬层时，也可实现较低但仍然良好的渗透。

实施例4A-4F

涂层组合物

实施例4a至4f的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表4.1和表4.2中。配方基于重量百分比，如也在表4.1和表4.2中所指示。

表4.1

表4.2

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于实施例4a，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、薄荷醇、桉树脑、水杨酸甲酯、Kolliphor RH 49、FD&C红#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮和Novamint清新胡椒薄荷以获得粘性混合物。

对于实施例4b，使烧杯装载有乙醇。添加桉树脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、KolliphorRH 49、FD&C红#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟丙基纤维素、Novamint清新胡椒薄荷和阿戈美拉汀以获得粘性混合物。

对于实施例4c，使烧杯装载有乙醇。添加桉树脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、Novamint清新胡椒薄荷、Kolliphor RH 49、FD&C红#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加Soluplus、Miglyol 812和阿戈美拉汀以获得具有低粘度的混合物。

对于实施例4d、4e和4f，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、桉树脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、Novamint清新胡椒薄荷、Kolliphor RH 49、FD&C红#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮以获得粘性混合物。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例4e和4f，使烧杯装载有乙醇。添加纯化水和FD&C蓝1号，然后搅拌混合物。在搅拌下添加Kollidon、Eudragit和甘油以获得混合物。

将实施例4e和4f的所得第二涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约5分钟，在35℃下持续约10分钟，以及在80℃下持续约2分钟加以干燥。涂层厚度给出47.4g/m²的面积重量。

制备粘着性组合物

对于实施例4e，使烧杯装载有乙醇。添加纯化水和薄荷醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟乙基纤维素、蓖麻油和聚山梨醇酯80以获得不透明混合物。

对于实施例4f，使烧杯装载有乙醇。添加薄荷醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟丙基纤维素和蓖麻油以获得粘性混合物。

将实施例4e和4f的所得粘着性组合物涂布在以上背衬层之上，并且在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟加以干燥。涂层厚度分别给出25.2g/m²(实施例4e)和23.5g/m²(实施例4f)的面积重量。从粘着性背衬层冲压具有1.1cm²的尺寸的模切物。

第一涂层组合物的涂布

将实施例4a至4f的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟(实施例4a至4c)，以及在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约15分钟，以及在90℃下持续约2分钟(实施例4d至4f)加以干燥。涂层厚度分别给出49.5g/m²(实施例4a)、48.6g/m²(实施例4b)、58.5g/m²(实施例4c)和115.4g/m²(实施例4d、实施例4e和实施例4f)的面积重量。

对于实施例4a至4d，干燥薄膜是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。对于实施例4e和4f，从干燥薄膜冲压具有0.28cm²的尺寸的模切物，并且以背衬层均匀延伸至含阿戈美拉汀层的所有侧边的方式与粘着性背衬层的以上描述的模切物一起层压以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

制备经粘膜治疗系统

参见实施例1。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例4a至4e制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。向粘膜施加从实施例4a至4d的经粘膜治疗系统冲压的具有0.522cm²的面积的模切物以及实施例4e和4f的以上描述的含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表4.3和图4a中。

表4.3

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在6小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在6小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表4.4中和图4b中。

表4.4

体外实验显示良好粘膜渗透速率和令人满意的利用率。当相较于实施例4d时，实施例4e和4f显示即使在使用背衬层时，也可实现较低但仍然良好的渗透。这还显示羟丙基纤维素具有与聚乙烯吡咯烷酮类似的性能(参见实施例4a和4b)。

实施例5A-5D

涂层组合物

实施例4b及5a至5d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于上表4.1和下表5.1中。配方基于重量百分比，如也在表4.1和表5.1中所指示。

表5.1

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于实施例5a和5b，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加香草调味剂、乙醇、三氯蔗糖、糖精钠、油酸、FD&C黄#5和羟丙基纤维素，然后搅拌混合物以获得澄清混合物。

对于实施例5c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加聚乙烯醇，并且搅拌混合物以获得白色混合物。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例5b和5c，分别使烧杯装载有纯化水或乙醇。在搅拌下添加FD&C红40号和羟丙基纤维素以获得不透明混合物。

对于实施例5d，使烧杯装载有乙醇。添加纯化水和FD&C蓝1号，然后搅拌混合物。在搅拌下添加Kollidon、Eudragit和甘油以获得混合物。

将实施例5b、5c和5d的所得第二涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约15分钟(实施例5b)，以及在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟(实施例5c)，以及在室温下持续约5分钟，在35℃下持续约10分钟，以及在80℃下持续约2分钟(实施例5d)加以干燥。涂层厚度分别给出105.1g/m²(实施例5b)、99.6g/m²(实施例5c)和78.3g/m²(实施例5d)的面积重量。对于实施例5c，从干燥背衬层冲压具有0.8cm²的尺寸的模切物。

制备粘着性组合物

对于实施例5d，使烧杯装载有乙醇。添加纯化水和甲醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟乙基纤维素、蓖麻油和聚山梨醇酯80以获得均质混合物。

将实施例5d的所得粘着性组合物涂布在以上背衬层之上，并且在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟加以干燥。涂层厚度给出95.6g/m²的面积重量(实施例5d)。

从粘着性背衬层冲压具有0.8cm²的尺寸的模切物。

第一涂层组合物的涂布

将实施例5a、5c和5d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟(实施例5a)，以及在70℃下持续约5分钟(实施例5c)，以及在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约15分钟，以及在90℃下持续约2分钟(实施例5d)加以干燥。对于实施例5a，干燥薄膜是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。对于实施例5c和5d，从干燥薄膜冲压具有0.28cm²的尺寸的模切物，并且以背衬层均匀延伸至含阿戈美拉汀层的所有侧边的方式与背衬层或粘着性背衬层的以上描述的模切物一起层压以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

将实施例5b的所得含阿戈美拉汀的第一涂层组合物涂布在干燥背衬层之上，并且在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。

涂层厚度分别给出95.7g/m²(实施例5a)、95.9g/m²(实施例5b)、82.9g/m²(实施例5c)和115.4g/m²(5d)的面积重量。

制备经粘膜治疗系统

参见实施例1。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例4b及5a至5d制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。向粘膜施加从经粘膜治疗系统冲压的具有0.28cm²(实施例4b)和0.8cm²(实施例5a和5b)的面积的模切物以及实施例5c和5d的以上描述的含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表5.2和图5a中。

表5.2

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在8小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在6小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表5.3中和图5b中。

表5.3

体外实验显示良好粘膜渗透速率和令人满意的利用率。尽管所有配方都显示良好渗透特性，但将实施例4b(释放面积0.28cm²，粘膜面积1.145cm²)与实施例5a和5b(释放面积0.8cm²，粘膜面积1.145cm²)进行比较证明了在开放系统的情况下，可用于渗透的总粘膜面积具有重要作用。因此，与实施例5a具有类似含阿戈美拉汀层，但具有背衬层的实施例5b显示与实施例5a的渗透同样良好的渗透。

实施例6A-6D

涂层组合物

实施例6a至6d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表6.1中。配方基于重量百分比，如也在表6.1中所指示。

表6.1

制备涂层组合物

对于实施例6a至6c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加香草调味剂、乙醇、三氯蔗糖、糖精钠和油酸(实施例6b和6c)，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟丙基纤维素以获得澄清溶液。

对于实施例6d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加香草调味剂、乙醇、三氯蔗糖、糖精钠和油酸，然后搅拌混合物。在搅拌下添加二氧化钛和羟丙基纤维素以获得白色混合物。

涂层组合物的涂布

将实施例6a至6d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出93.8/m²(实施例6a)、93.6g/m²(实施例6b)、94.3g/m²(实施例6c)和98.3g/m²(实施例6d)的面积重量。干燥薄膜不与额外背衬层一起进一步层压，并且因此是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

制备经粘膜治疗系统

参见实施例1。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例6a至6d制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。从经粘膜治疗系统冲压具有0.524cm²的面积的模切物，向粘膜施加，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表6.2和图6a中。

表6.2

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在6小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在6小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表6.3中和图6b中。

表6.3

体外实验显示良好粘膜渗透速率和令人满意的利用率。这些实施例显示即使在较低阿戈美拉汀浓度下，也可获得令人满意的渗透特性，并且羟丙基纤维素的性能与聚乙烯吡咯烷酮的性能类似。这还显示某一量的脂肪酸也似乎使渗透速率增加(参见实施例6b与实施例6a和6c的比较)。

实施例7A-7G

涂层组合物

实施例4b及6b至6d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于上表4.1和表6.1中。实施例7a至7g的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表7.1和表7.2中。配方基于重量百分比，如也在这些表中所指示。

表7.1

表7.2

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

实施例7g的第一涂层组合物以类似于实施例4b的第一涂层组合物的方式加以制备。

对于实施例7a至7c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌下分别添加聚维酮K90和聚维酮K30(实施例7a)、羟丙基纤维素(实施例7b)以及聚维酮K90(实施例7c)以获得粘性混合物。

对于实施例7d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加聚乙烯醇，并且搅拌混合物以获得白色混合物。

对于实施例7e，使烧杯装载有聚乙烯醇。添加纯化水，然后搅拌混合物并加热至95℃。在搅拌下添加香草调味剂、三氯蔗糖、糖精钠、油酸和阿戈美拉汀以获得粘性混合物。

对于实施例7f，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、香草调味剂、三氯蔗糖、糖精钠、油酸和FD&C黄5号，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟丙基纤维素以获得粘性混合物。

第一涂层组合物的涂布

将实施例7a至7f的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟(实施例7a至7c及7f)，以及在70℃下持续约5分钟(实施例7d)，以及在70℃下持续约15分钟(实施例7e)加以干燥。涂层厚度给出104.4/m²(实施例7a)、103.2g/m²(实施例7b)、100.7g/m²(实施例7c)、82.9g/m²(实施例7d)、98.4g/m²(实施例7e)和95.7g/m²(实施例7f)的面积重量。

将实施例7g的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约15分钟，以及在90℃下持续约2分钟加以干燥。涂层厚度给出115.4g/m²的面积重量。

从干燥含阿戈美拉汀层冲压具有0.28cm²的尺寸的模切物。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例7a至7d及7g(相同背衬层)以及对于实施例7e和7f(相同背衬层)，使烧杯装载有香草调味剂。分别添加三氯蔗糖、糖精、油酸、乙醇、纯化水、FD&C红以及聚乙二醇(实施例7a至7d及7g)和甘油(实施例7e和7f)，然后搅拌混合物。在搅拌下添加Kollidon和Eudragit以获得澄清溶液。

将所得第二涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约5分钟加以干燥。涂层厚度分别给出92.2g/m²(7a至7d及7g)和81.2g/m²(实施例7e和7f)的面积重量。

从干燥背衬层冲压具有0.8cm²的尺寸的模切物。

制备经粘膜治疗系统

对于实施例7a至7d及7g，以背衬层均匀延伸至含阿戈美拉汀层的所有侧边的方式，使用少量23.5％PVP90乙醇溶液，使含阿戈美拉汀层的模切物附着于相应背衬层的模切物，然后加以层压，以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。对于实施例7e和7f，将干燥薄膜与相应背衬层一起加以层压，此外使得背衬层均匀延伸至含阿戈美拉汀层的所有侧边，以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

其他步骤(例如冲压出单个装置)如同实施例1中一样来进行。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例4b、6b至6d及7a至7g制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。向粘膜施加以上描述的含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表7.3和表7.4以及图7a和图7b中。

表7.3

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

表7.4

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在4小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在4小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表7.5中和图7c中。

表7.5

体外实验显示良好粘膜渗透速率和令人满意的利用率。这些实施例显示即使在较低阿戈美拉汀浓度下，也可获得令人满意的渗透特性，并且羟丙基纤维素和聚乙烯醇的性能与聚乙烯吡咯烷酮的性能类似(参见实施例7b、7c和7d)。

实施例8A-8C

涂层组合物

实施例4b、8a和8b的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于上表4.1和下表8.1中。配方基于重量百分比，如也在表4.1和表8.1中所指示。

表8.1

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于实施例8a至8c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、桉树脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、Novamint清新胡椒薄荷、Kolliphor RH40、三氯蔗糖、FD&C红#40和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。在搅拌下添加聚维酮以获得粘性混合物。

第一涂层组合物的涂布

将实施例8a至8c的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，在50℃下持续约15分钟，以及在90℃下持续约2分钟加以干燥。涂层厚度给出109.7g/m²的面积重量。

对于实施例8a，干燥薄膜是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。对于实施例8b和8c，从干燥含阿戈美拉汀层冲压具有1.6cm²的尺寸的模切物。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例8b，使烧杯装载有乙醇。添加FD&C绿3号，然后搅拌混合物。在搅拌下添加乙基纤维素N50F、蓖麻油和甘油以获得混合物。

实施例8c的第二涂层组合物以类似于以上实施例5d的方式加以制备。

将所得第二涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约20分钟(实施例8b)，以及在室温下持续约5分钟，在35℃下持续约10分钟，以及在80℃下持续约2分钟(实施例8c)加以干燥。涂层厚度分别给出19.2g/m²(实施例8b)和78.3g/m²(实施例8c)的面积重量。

制备粘着性组合物

使烧杯装载有乙醇。添加纯化水和薄荷醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟乙基纤维素、蓖麻油和聚山梨醇酯80以获得均质混合物。

将所得粘着性组合物涂布在干燥背衬层之上，并且在室温下持续约5分钟，在50℃下持续约10分钟，以及在90℃下持续约2分钟加以干燥。涂层厚度分别给出42.9g/m²(实施例8b)和95.7g/m²(实施例8c)的面积重量。从干燥粘着性背衬层冲压具有5.5cm²的尺寸的模切物。

制备经粘膜治疗系统

对于实施例8b和8c，将干燥薄膜与相应粘着性背衬层一起层压以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

其他步骤(例如冲压出单个装置)如同实施例1中一样来进行。

使用哥廷根小型猪(Goettingen minipig)进行的体内研究

为评估阿戈美拉汀的递送，进行使用哥廷根小型猪(雌性，约6至7个月，在研究开始时，体重是13.8-14.3kg)进行的体内实验。使用四只小型猪。对于实施例8a和8b，向各一个动物，并且对于实施例8c，向两个动物(每个动物，一个系统)的颊粘膜施用如上所述加以制备的实施例8a、8b和8c的经粘膜治疗系统。经粘膜治疗系统的总佩戴时间是4小时(在4小时之后，对施加区域进行清洁以移除经粘膜治疗系统的潜在残留物)。对于实施例8a，未观察到残留物，并且对于具有背衬的实施例8b和8c，观察到少量残留物。

在研究期间，在镇静状态下维持小型猪。

在施加经粘膜治疗系统之后，在8个时间点收集血液样品。在0(在处理之前)、0.5、1、1.5、2、4(紧接在移除测试物品之前)、5和8小时时收集样品。遵照OECD良好实验室规范的原则(如在1997年中所修订)对血浆样品进行分析。这些原则符合其他国际GLP规章。

依次使用经验证的液-液提取和LC-MS/MS来测定小型猪血浆中的阿戈美拉汀浓度。在处理开始之前收集的所有样品都被测量为低于定量限(0.100ng/mL)。

测量的阿戈美拉汀血浆浓度概述于表8.2中，并且说明于图8a中。

此外，在施加之后4小时移除OTF以及清洁OTF施加部位之后立刻，宏观地确定了粘膜状况，并且基于以下评分流程获得了德雷兹(Draize)评分，所述评分流程根据2015年7月28日正式通过的第404号OECD关于化学品测试的指导方针：“急性皮肤刺激/腐蚀(AcuteDermal Irritation/Corrosion)”。

配方都不显示在4小时时在移除经粘膜治疗系统之后的任何刺激(参见表8.2)。

表8.2

*：根据德雷兹方法的用于评估在4小时时的潜在粘膜刺激的评分流程：0＝无红斑，无水肿，1＝极其轻微的红斑(依稀可辨)，极其轻微的水肿(依稀可辨)，2＝明确确定的红斑，轻微的水肿，3＝中度至重度红斑，中度水肿，4＝重度红斑，重度水肿。

最大血浆浓度在处理开始之后2-4小时被测量到，并且对于根据实施例8b和8c的具有背衬的OTF，是在9.0至11.8ng/mL的范围内，并且对于根据实施例8a的无任何背衬的OTF，是57.2ng/mL。可实现根据实施例8a的无背衬的经粘膜治疗系统的极高PK数据，此可由开放系统允许API通过全部口腔的粘膜来递送加以解释。高递送速率仍然是高度有利的，因为相较于包含背衬层的系统，贴片尺寸和/或活性物浓度可降低。历经4小时，具有背衬层的经粘膜治疗系统尽管将渗透面积限于1.6cm²，但显示较低，不过仍然是较高的渗透性。因为在移除经粘膜治疗系统后4小时，阿戈美拉汀可以较高PK数据定量，所以潜在残余阿戈美拉汀可处于粘膜内。

实施例9A-9F

涂层组合物

实施例4b及9a至9f的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于上表4.1和下表9.1中。配方基于重量百分比，如也在表4.1和表9.1中所指示。

表9.1

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于TiO₂溶液，使烧杯装载有2.80g TiO₂。添加油酸，然后搅拌混合物以获得TiO₂溶液。

对于实施例9b、9c和9d，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、乙醇、羟丙基纤维素GF、羟丙基纤维素EF、卡伯波溶液和阿戈美拉汀，然后搅拌混合物。在搅拌下添加TiO₂溶液以获得粘性混合物。

对于实施例9a，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、阿戈美拉汀和乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加TiO₂溶液和羟丙基纤维素以获得粘性混合物。

对于实施例9e和9f，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠和乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加卡伯波溶液、乙基纤维素、羟丙基纤维素、阿戈美拉汀和TiO₂溶液以获得粘性混合物。

第一涂层组合物的涂布

将所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出117.0g/m²(实施例9a至9d)、123.5g/m²(实施例9e)和117.5g/m²(实施例9f)的面积重量。

对于实施例9a和9b，干燥薄膜是最终含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。对于实施例9d，从干燥含阿戈美拉汀层冲压具有0.28cm²的尺寸的模切物。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例9c至9f，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、油酸、FD&C红40号、乙醇和纯化水，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟丙基纤维素和羟乙基纤维素以获得粘性混合物。

将所得背衬组合物两次涂布在干燥含阿戈美拉汀层之上(对于实施例9c、9e和9f)或在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上(对于实施例9d)，并且在室温下持续约10分钟，在50℃下持续约15分钟，以及在80℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度给出382g/cm²(实施例9c)、272.2g/m²(实施例9d)或388.1g/m²(实施例9e和9f)的总面积重量(含阿戈美拉汀层和背衬层)。

对于实施例9c、9e和9f，从干燥层冲压具有0.28cm²的尺寸的模切物以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

对于实施例9d，从背衬层冲压具有0.28cm²的尺寸的模切物，并且以背衬层均匀延伸至含阿戈美拉汀层的所有侧边的方式，通过少量第二涂层组合物来附着于相应含阿戈美拉汀层，以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

制备经粘膜治疗系统

参见实施例1。

测量粘膜渗透速率

使用猪粘膜(食道粘膜)，通过根据OECD指导方针(2004年4月13日正式通过)的体外实验来测定根据实施例4b及9a至9f制备的经粘膜治疗系统的渗透量和相应粘膜渗透速率。对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能。向粘膜施加从实施例9a和9b的经粘膜治疗系统冲压的具有0.28cm²的面积的模切物以及以上描述的含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构，并且将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于人工唾液中(下部与接收介质接触，并且上部被划分至1.145cm²的粘膜面积)。测量在37±1℃的温度下在接收介质(pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应粘膜渗透速率。结果显示于表9.2和表9.3以及图9a中。

表9.2

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

表9.3

*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。

阿戈美拉汀的利用率

基于在4小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在4小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表9.4中、图9c中。

表9.4

体外实验显示良好粘膜渗透速率和良好利用率。这些实施例再次证明当相较于无背衬层的那些经粘膜治疗系统时，具有背衬层的经粘膜治疗系统提供较低，但仍然是良好的活性物递送。

储存稳定性测量

在不同测试条件下，即在25℃和60％相对湿度(RH)下以及在40℃和75％RH下储存，对实施例9a和9c进行长期储存稳定性测试。样品取自在25℃和60％RH下储存3、6、9和12个月之后，以及在40℃和75％RH下储存3和6个月之后的经粘膜治疗系统，测定乙醇和水含量，并且通过基于由所测试经粘膜治疗系统的(实际)面积重量计算的阿戈美拉汀含量的特定定量HPLC方法来测定阿戈美拉汀以及各种可能的降解物质的量。结果显示于表9.5至表9.8中以及图9c和图9d中。

表9.5

*n.d.＝未检测出，LOQ＝定量限(0.05％)

表9.6

*n.d.＝未检测出，LOQ＝定量限(0.05％)

表9.7

*n.d.＝未检测出，LOQ＝定量限(0.05％),N/A＝无数据

表9.8

*n.d.＝未检测出，LOQ＝定量限(0.05％),N/A＝无数据

稳定性数据显示就阿戈美拉汀的量(特别是关于在储存之后剩余的阿戈美拉汀的量)以及可能的降解物质的总和两者而言，实施例9a和89c的初始以及储存稳定性是卓越的。

溶解实验10

如以上更详细所概述，可溶解成膜剂优选是在水性介质诸如水中可溶解的、可分散的或另外可崩解的，并且在另一方面，可溶于例如乙醇中的成膜剂也是优选的。

为观察潜在成膜剂的溶解特性，制备聚合物于水、乙醇、或1:1水/乙醇混合物中的10wt％(+/-0.1％点)混合物，并且记录溶解特性。对粘度以及其他观察结果进行记录。结果概述于下表10.1中。

表10.1

实施例11A-11I

涂层组合物

实施例11a至11i的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表11.1和表11.2中。配方基于重量百分比，如也在表11.1和表11.2中所指示。

表11.1

表11.2

制备第一涂层组合物(含阿戈美拉汀层)

对于TiO₂溶液，使烧杯装载有2.80g TiO₂。添加油酸，然后搅拌混合物以获得TiO₂溶液。

对于实施例11a、11f和11g，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠和乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加卡伯波溶液、羟丙基纤维素、阿戈美拉汀和TiO₂溶液以获得粘性混合物。

对于实施例11b和11i，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠和纯化水，然后搅拌混合物。在搅拌下添加卡伯波溶液、聚乙烯醇、阿戈美拉汀和TiO₂溶液以获得粘性混合物。

对于实施例11c和11h，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、乙醇和卡伯波溶液，然后搅拌混合物。在搅拌下添加聚维酮、阿戈美拉汀和TiO₂溶液以获得粘性混合物。

对于实施例11d，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、乙醇、羟丙基纤维素GF、羟丙基纤维素EF、卡伯波溶液和阿戈美拉汀，然后搅拌混合物。在搅拌下添加TiO₂溶液以获得粘性混合物。

对于实施例11e，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠和乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌下添加卡伯波溶液、乙基纤维素、羟丙基纤维素、阿戈美拉汀和TiO₂溶液以获得粘性混合物。

第一涂层组合物的涂布

将所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，在40℃下持续约15分钟，以及在70℃下持续约10分钟(实施例11a及11c至11h)，以及在80℃下持续约10分钟(实施例11b和11i)加以干燥。涂层厚度分别给出119.8g/m²(实施例11a和11g)、160.5g/m²(实施例11b)、126.3g/m²(实施例11c)、126.0g/m²(实施例11d)、120.6g/m²(实施例11e)、116.5g/m²(实施例11f)、125.2g/m²(实施例11h)和149.9g/m²(实施例11i)的面积重量。

制备第二涂层组合物(背衬层)

对于实施例11a至11c，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、油酸、FD&C红40号、乙醇、纯化水和羟丙基纤维素，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟乙基纤维素以获得混合物。

对于实施例11d至11i，使烧杯装载有香草调味剂。添加三氯蔗糖、糖精钠、油酸、甘油、FD&C红40号、乙醇和纯化水，然后搅拌混合物。在搅拌下添加羟丙基纤维素和EudragitL100-55以产生红色混合物。

将所得背衬组合物两次涂布在干燥含阿戈美拉汀层之上，并且在50℃下持续约15分钟以及在80℃下持续约10分钟加以干燥(实施例11a至11c)，或将所得背衬组合物一次涂布在干燥含阿戈美拉汀层之上，并且在40℃下持续约15分钟以及在70℃下持续约10分钟加以干燥(对于实施例11d至11i)。

涂层厚度分别给出390.6g/m²(实施例11a)、446.6g/m²(实施例11b)、404.3g/m²(实施例11c)、239.0g/m²(实施例11d)、237.2g/m²(实施例11e)、237.0g/m²(实施例11f)、237.9g/m²(实施例11g)、256.7g/m²(实施例11h)和259.4g/m²(实施例11i)的总面积重量(含阿戈美拉汀层和背衬层)。

从干燥层冲压具有0.8cm²的尺寸的模切物以提供含阿戈美拉汀的粘膜粘着层结构。

制备经粘膜治疗系统

参见实施例1。

粘膜粘着实验12

如以上更详细所概述，含阿戈美拉汀层不仅需要展现适当溶解特性，而且还需要提供与粘膜的足够粘着。与含阿戈美拉汀层组合，当存在时，背衬层不应从含阿戈美拉汀层分离，并且优选不应比含阿戈美拉汀层更快地溶解。

为观察含阿戈美拉汀层和背衬层的某些组合的溶解特性和粘膜粘着，用实施例9c、9e、9f及11a至11i的经粘膜治疗系统进行使用猪粘膜(食道粘膜)进行的粘膜粘着实验。

实验设置

对于所有经粘膜治疗系统，都使用皮刀将粘膜制备成400μm的厚度，具有完整屏障功能，并且向粘膜施加如以上对于实施例9c、9e、9f及11a至11i所概述加以制备的具有0.8cm²的面积的模切物。对于每个实施例，制备两个样品(n＝2)。将具有经粘膜治疗系统的粘膜在上部上浸渍于300μl人工唾液中(下部与250μm人工唾液接触，并且上部于50μl人工唾液中被划分至4cm²的粘膜面积)。初始地(在施加之后2分钟)以及在施加后某些时间点定期地以目视方式以及使用倒置持有的塑料注射器柱塞的顶端来确定经粘膜治疗系统的溶解特性和粘膜粘着性质。

结果

所有样品都显示极其良好的初始粘膜粘着，即不可能使样品移位。

对于实施例9c，两个样品分别在4小时和6小时之后完全溶解。在这个时间期间，样品都不可被移位。

在实施例9e的样品的情况下，在2小时15分钟之后，经粘膜治疗系统的小块开始在边缘处崩解。分离的部分可被移位。第一样品在4.5小时之后完全溶解。第二样品在6小时之后几乎完全溶解，并且有可能使残余部分移位。

在实施例9f的两个样品的情况下，在6小时之后，仅留有小型残余部分，其显示与粘膜的良好粘着，并且不可被移位。

实施例11a的第一样品当在5小时之后目视检查时几乎完全溶解并被移位(偏离中心)，并且在5小时20分钟之后完全溶解。在实施例11a的第二样品的情况下，在6小时之后留有小型残余部分，其显示与粘膜的良好粘着，并且不可被移位。

实施例11b的两个样品在施加之后约1分钟发生盘卷，并且不再粘附于粘膜。在3分钟之后，样品自身展开，并且再次进行粘附。在1.5小时之后，背衬层完全溶解，此时，含阿戈美拉汀层仍然存在。含阿戈美拉汀层在2.5小时之后开始溶解，并且对于第一样品，在5小时之后完全溶解。在第二样品的情况下，在5.5小时之后，含阿戈美拉汀层的一些残余片段仍然浮在粘膜上。

对于实施例11c，在1.5小时之后，含阿戈美拉汀层溶解，此时，背衬层仍然存在。在6小时之后，留有凝胶状残余物，其可被移位。两个样品显示类似特性。

实施例11d的两个样品在约1小时之后可被移位。

实施例11e的样品分别在约3/4小时和约1小时之后可被移位。

实施例11f的两个样品在约3/4小时之后在施加少许力的情况下可被移位，并且在约1小时之后可被容易地移位。

实施例11g的第一样品在约1/2小时之后可被移位。实施例11g的第二样品在6分钟之后可被移位，但在另外4分钟之后坚固地进行粘附。在总计约1/2小时之后，第二样品再次可被移位。

实施例11h的两个样品在约1/2小时之后均可被移位。

实施例11i的两个样品在浸渍于人工唾液中时立刻发生盘卷，并且以卷曲形式保持。盘卷样品在约1/2小时之后可被移位。

结果概述于下表12.1中。当两个样品显示不同结果时，两个结果均加以指示，由逗号分隔。

表12.1中使用的缩写如下：

HPC：羟丙基纤维素

EC：乙基纤维素

PVA：聚乙烯醇

系统：经粘膜治疗系统

AL：含阿戈美拉汀层

BL：背衬层

表12.1

*几乎完全/极其少许残余物 -无观察结果

N无移位/无溶解 n.a.不适用

吸水性实验13

某些可溶解成膜剂展现吸湿特性。为评估随时间推移的吸水性，制备不同涂层组合物，并且通过用涂层组合物进行涂布以及使所涂布层干燥来获得薄膜。将薄膜在室温下，以开放或包装在接缝密封小袋中的方式储存7天。所涂布薄膜的详细组成、干燥条件以及所得结果在下表13.1中给出。

表13.1

干燥条件A：在50℃下10分钟以及在70℃下15分钟

干燥条件B：在40℃下10分钟以及在60℃下15分钟

干燥条件B：在40℃下15分钟以及在70℃下10分钟本发明特别地涉及以下其他条目：

1.包含粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构包含

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含

i)阿戈美拉汀；和

ii)第一可溶解成膜剂。

2.根据条目1所述的经粘膜治疗系统，

其中

如果浇铸成具有30至100g/m²或50g/m²的面积重量的薄膜，那么在37℃和150rpm下，所述第一可溶解成膜剂在小于5小时、小于3小时、小于2小时或小于1小时内，或在大于5秒、大于30秒、大于1分钟或大于2分钟内，或在大于5秒且小于5小时、大于30秒且小于3小时、大于1分钟且小于2小时或大于2分钟且小于1小时内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

3.根据条目1或2所述的经粘膜治疗系统，

其中

所述第一可溶解成膜剂选自由以下组成的组：聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物，以及天然成膜剂诸如虫胶、果胶、明胶、海藻酸盐、普鲁兰多糖和淀粉衍生物，以及它们的任何混合物。

4.根据条目3所述的经粘膜治疗系统，

其中

所述第一可溶解成膜剂选自由以下组成的组：聚合物诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物以及它们的任何混合物。

5.根据条目4所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素，或一种或多种选自羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物。

6.根据条目5所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素或一种或多种选自具有50,000至1,500,000的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物。

7.根据条目6所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素或一种或多种选自具有选自以下分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物

在75,000与85,000之间，特别是80,000

在90,000与100,000之间，特别是95,000

在350,000与400,000之间，特别是370,000，以及

在1,100,000与1,200,000之间，特别是1,150,000。

8.根据条目7所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第一可溶解成膜剂是具有在90,000与100,000之间、特别是95,000的分子量的羟丙基纤维素，或是一种或多种选自具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素，具有在350,000与400,000之间、特别是370,000的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，特别是具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素和具有在350,000与400,000之间、特别是370,000的分子量的羟丙基纤维素的混合物，或具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素和乙基纤维素的混合物。

9.根据条目1至8中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中相对于所述含阿戈美拉汀层，所述第一可溶解成膜剂的量是至少65wt％、至少70wt％或至少75wt％，或所述第一可溶解成膜剂的量是小于或等于98wt％、小于或等于94wt％或小于或等于90wt％，或所述第一可溶解成膜剂的量在65至98wt％、70至94wt％或75至90wt％的范围内。

10.根据条目1至9中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中在向人患者施用所述经粘膜治疗系统后，所述背衬层在5分钟或更长时间内、在10分钟或更长时间内、或在15分钟或更长时间内、或在12小时或更短时间内、在8小时或更短时间内、或在4小时或更短时间内、或在5分钟与12小时之间内、在10分钟与8小时之间内、或在15分钟与4小时之间内溶解。

11.根据条目1至10中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中在37℃和150rpm下，所述背衬层在10分钟或更长时间内、在15分钟或更长时间内、或在30分钟或更长时间内、或在15小时或更短时间内、在12小时或更短时间内、或在10小时或更短时间内、或在10分钟与15小时之间内、在15分钟与12小时之间内、或在30分钟与10小时之间内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

12.根据条目1至11中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含第二可溶解成膜剂。

13.根据条目12所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第二可溶解成膜剂选自由以下组成的组：聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物，以及天然成膜剂诸如虫胶、果胶、明胶、海藻酸盐、普鲁兰多糖和淀粉衍生物，以及它们的任何混合物。

14.根据条目13所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物。

15.根据条目14所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和具有50,000至1,500,000的分子量，特别地具有选自以下的分子量的羟丙基纤维素的混合物

在75,000与85,000之间，特别是80,000

在90,000与100,000之间，特别是95,000

在350,000与400,000之间，特别是370,000，以及

在1,100,000与1,200,000之间，特别是1,150,000。

16.根据条目15所述的经粘膜治疗系统，

其中所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素的混合物。

17.根据条目16所述的经粘膜治疗系统，

其中羟乙基纤维素与具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素的比率是1:2至8:1，或是1:1至4:1，或是2:1。

18.根据条目1至17中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中相对于所述背衬层，所述第二可溶解成膜剂的量是至少65wt％、至少75wt％或至少85wt％，或所述第二可溶解成膜剂的量在65至100wt％、75至100wt％或80至100wt％的范围内。

19.根据条目1至18中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层的尺寸和所述含阿戈美拉汀层的尺寸是共同延伸的。

20.根据条目1至18中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层在尺寸方面大于所述含阿戈美拉汀层，并且使所述含阿戈美拉汀层的表面积延伸。

21.根据条目1至20中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含至少1wt％阿戈美拉汀、至少2wt％阿戈美拉汀或至少3wt％阿戈美拉汀。

22.根据条目1至21中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于25wt％阿戈美拉汀、小于或等于20wt％阿戈美拉汀、或小于或等于10wt％阿戈美拉汀。

23.根据条目1至22中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含1至小于或等于25wt％阿戈美拉汀、2至小于或等于20wt％阿戈美拉汀、或3至小于或等于10wt％阿戈美拉汀。

24.根据条目1至23中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层还包含一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂：脂肪酸、甜味剂、调味剂、着色剂、渗透增强剂、增溶剂、塑化剂、保湿剂、崩解剂、乳化剂、抗氧化剂、稳定剂、缓冲试剂和其他成膜剂。

25.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层还包含一种或多种选自由脂肪酸、甜味剂和调味剂组成的组的赋形剂。

26.根据条目25所述的经粘膜治疗系统，

其中所述脂肪酸是包含8至24个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链羧酸，并且特别地选自由以下组成的组：辛酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。

27.根据条目26所述的经粘膜治疗系统，

其中所述脂肪酸是油酸或亚油酸。

28.根据条目24至27中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以至少1wt％、至少3wt％或至少4wt％的量，或以小于或等于15wt％、小于或等于12wt％或小于或等于10wt％的量，或以1至15wt％、3至12wt％或4至10wt％的量包含一种或多种脂肪酸。

29.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工甜味剂：蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、环己基氨基磺酸盐、新橙皮苷、纽甜、甜菊醇糖苷、索马甜和糖精钠。

30.根据条目29所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由蔗糖、三氯蔗糖和糖精钠组成的组的天然或人工甜味剂。

31.根据条目30所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少0.05wt％、至少0.1wt％或至少0.3wt％的量，或以小于或等于2.0wt％、小于或等于1.5wt％或小于或等于1.0wt％的量，或以0.05至2.0wt％、0.1至1.5wt％或0.3至1.0wt％的量包含一种或多种选自由三氯蔗糖、蔗糖和糖精钠组成的组的天然或人工甜味剂。

32.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工调味剂：香兰素、水杨酸甲酯、薄荷醇、母菊酯、二乙酰、乙酰丙酰、乙偶姻、乙酸异戊酯、苯甲醛、肉桂醛、丙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、柠檬烯、癸二烯酸乙酯、己酸烯丙酯、乙基麦芽酚、2,4-二甲硫基甲烷、乙基香兰素和桉树脑以及调味组合物诸如胡椒薄荷调味剂。

33.根据条目32所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少0.1wt％、至少0.3wt％或至少0.4wt％的量，或以小于或等于10wt％、小于或等于6wt％或小于或等于4wt％的量，或以0.1至10wt％、0.3至6wt％或0.4至4wt％的量，或以总计至少0.1wt％、至少0.5wt％或至少0.7wt％的量，以小于或等于15wt％、小于或等于10wt％或小于或等于8wt％的量，或以0.1至15wt％、0.5至10wt％或0.7至8wt％的量包含一种或多种选自由香兰素、水杨酸甲酯、薄荷醇、胡椒薄荷调味剂和桉树脑组成的组的调味剂。

34.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的着色剂：二氧化钛、亮蓝FCF、靛蓝胭脂红、固绿FCF、赤藓红、诱惑红AC、酒石黄和日落黄FCF、姜黄素、核黄素、核黄素-5’-磷酸盐、喹啉黄、橙黄S、胭脂红、胭脂红酸、偶氮玉红、淡红、苋菜红、丽春红4R、胭脂红A、专利蓝V、靛蓝、叶绿素、叶绿酸、叶绿素和叶绿酸的铜络合物、绿S、普通焦糖、苛性亚硫酸盐焦糖、氨法焦糖、亚硫酸铵焦糖、亮黑BN、黑PN、植物炭黑、棕HT、胡萝卜素、胭脂树红、胭脂树素、降胭脂树素、辣椒提取物、辣椒红素、辣椒玉红素、蕃茄红素、β-阿朴-8’-胡萝卜醛、叶黄素、角黄素、甜菜根红、甜菜苷、花青素、碳酸钙、铁氧化物和氢氧化物、铝、银、金以及立索玉红BK。

35.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种其他成膜剂，其中所述其他成膜剂不同于所述第一可溶解成膜剂。

36.根据条目35所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少2wt％、至少5wt％或至少10wt％的量，或以小于或等于40wt％、小于或等于30wt％或小于或等于25wt％的量，或以2至40wt％、5至30wt％或10至25wt％的量，或以总计至少5wt％、至少15wt％或至少20wt％的量，或以小于或等于40wt％、小于或等于30wt％或小于或等于25wt％的量，或以5至40wt％、15至30wt％或20至25wt％的量包含一种或多种其他成膜剂。

37.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的增溶剂：用脂肪酸酯化的乙氧基化脱水山梨糖醇诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，红花油质体、丙二醇和聚乙氧基化蓖麻油。

38.根据条目37所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少1wt％、至少3wt％或至少5wt％的量，或以小于或等于25wt％、小于或等于20wt％或小于或等于15wt％的量，或以1至25wt％、3至20wt％或5至15wt％的量包含一种或多种增溶剂。

39.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的乳化剂：大豆卵磷脂、磷酸钠、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、硬脂酰基乳酰乳酸钠、甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、以及聚乙氧基化氢化蓖麻油。

40.根据条目39所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少1wt％、至少3wt％或至少5wt％的量，或以小于或等于25wt％、小于或等于20wt％或小于或等于15wt％的量，或以1至25wt％、3至20wt％或5至15wt％的量包含一种或多种乳化剂。

41.根据条目24所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的塑化剂：单糖、二糖、寡糖和多糖和衍生物诸如山梨糖醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油和中链甘油三酯。

42.根据条目41所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少0.5wt％、至少1wt％或至少5wt％的量，或以小于或等于25wt％、小于或等于20wt％或小于或等于15wt％的量，或以0.5至25wt％、1至20wt％或5至15wt％的量包含一种或多种塑化剂。

43.根据条目1至42中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层不以大于0.1wt％、大于0.2wt％、大于1wt％或大于5wt％的量包含选自由以下组成的组的渗透增强剂：胆汁酸、胆汁酸盐、胆汁酸衍生物、酰基肉碱、十二烷基硫酸钠、二甲亚砜、月桂基硫酸钠、萜烯、环糊精、环糊精衍生物、皂素、皂素衍生物、壳聚糖、EDTA、柠檬酸和水杨酸盐。

44.根据条目1至43中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含选自由以下组成的组的渗透增强剂：二乙二醇单乙基醚、二丙二醇、乙酰丙酸、乳酸月桂酯、乳酸、二甲基亚乙基脲、N,N’-二甲基亚丙基脲DMPU和N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2,5-二甲基异山梨醇醚、丙二醇单辛酸酯、2-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基)苯酚和月桂氮酮。

45.根据条目24至44中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层以每种至少1wt％、至少2wt％或至少5wt％的量，或以小于或等于20wt％、小于或等于15wt％或小于或等于10wt％的量，或以1至20wt％、2至15wt％或5至10wt％的量包含渗透增强剂。

46.根据条目1至45中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层大致上不包含水。

47.根据条目46所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于12wt％、小于或等于8wt％、小于或等于5wt％或小于或等于4wt％水。

48.根据条目1至47中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层大致上不包含挥发性溶剂，

其中所述挥发性溶剂选自由甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组，并且特别地选自由C1至C3直链和支链醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组。

49.根据条目48所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于5wt％、小于或等于3wt％或小于或等于1wt％挥发性溶剂。

50.根据条目1至49中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层通过使包含所述阿戈美拉汀、所述第一可溶解成膜剂和乙醇的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

51.根据条目1至50中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层通过使包含所述阿戈美拉汀、所述第一可溶解成膜剂和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

52.根据条目50或51所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层通过使包含所述阿戈美拉汀、所述第一可溶解成膜剂、乙醇和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

53.根据条目50至52中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层通过使包含小于50wt％、或小于20wt％、或小于10wt％、或小于5wt％水的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

54.根据条目1至53中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层具有至少25g/m²、至少35g/m²或至少40g/m²的面积重量，或具有小于或等于300g/m²、小于或等于250g/m²或小于或等于200g/m²的面积重量，或具有25至300g/m²、35至250g/m²或40至200g/m²的面积重量。

55.根据条目1至54中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含至少0.1mg/cm²、至少0.2mg/cm²或至少0.4mg/cm²阿戈美拉汀，或其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于2.0mg/cm²、小于或等于1.5mg/cm²或小于或等于1.2mg/cm²阿戈美拉汀，或其中所述含阿戈美拉汀层包含0.1至2.0mg/cm²、0.2至1.5mg/cm²或0.4至1.2mg/cm²阿戈美拉汀。

56.根据条目1至55中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别地以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物被包括在所述含阿戈美拉汀层中。

57.根据条目1至56中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层通过将所述阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别地以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物并入可获得。

58.根据条目1至57中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层中的所述阿戈美拉汀是溶解的，或以分散形式存在。

59.根据条目58所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层中的所述阿戈美拉汀以分散形式存在。

60.根据条目58所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层中的所述阿戈美拉汀是溶解的。

61.根据条目1至60中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层中至少90mol％、优选至少95mol％、更优选至少98mol％、且最优选至少99mol％的所述阿戈美拉汀以溶解形式存在。

62.根据条目1至61中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层不含阿戈美拉汀晶体。

63.根据条目1至62中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中如通过定量HPLC所测定，所述阿戈美拉汀具有至少95％、优选至少98％、且更优选至少99％的纯度。

64.根据条目1至63中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层还包含一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂：脂肪酸、甜味剂、调味剂、着色剂、渗透增强剂、增溶剂、塑化剂、保湿剂、崩解剂、乳化剂、抗氧化剂、稳定剂、缓冲试剂和其他成膜剂。

65.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层还包含一种或多种选自由脂肪酸、甜味剂和调味剂组成的组的赋形剂。

66.根据条目65所述的经粘膜治疗系统，

其中所述脂肪酸是包含8至24个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链羧酸，并且特别地选自由以下组成的组：辛酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。

67.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工甜味剂：蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、环己基氨基磺酸盐、新橙皮苷、纽甜、甜菊醇糖苷、索马甜和糖精钠。

68.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工调味剂：香兰素、水杨酸甲酯、薄荷醇、母菊酯、二乙酰、乙酰丙酰、乙偶姻、乙酸异戊酯、苯甲醛、肉桂醛、丙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、柠檬烯、癸二烯酸乙酯、己酸烯丙酯、乙基麦芽酚、2,4-二甲硫基甲烷、乙基香兰素和桉树脑以及调味组合物诸如胡椒薄荷调味剂。

69.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的着色剂：二氧化钛、亮蓝FCF、靛蓝胭脂红、固绿FCF、赤藓红、诱惑红AC、酒石黄和日落黄FCF、姜黄素、核黄素、核黄素-5’-磷酸盐、喹啉黄、橙黄S、胭脂红、胭脂红酸、偶氮玉红、淡红、苋菜红、丽春红4R、胭脂红A、专利蓝V、靛蓝、叶绿素、叶绿酸、叶绿素和叶绿酸的铜络合物、绿S、普通焦糖、苛性亚硫酸盐焦糖、氨法焦糖、亚硫酸铵焦糖、亮黑BN、黑PN、植物炭黑、棕HT、胡萝卜素、胭脂树红、胭脂树素、降胭脂树素、辣椒提取物、辣椒红素、辣椒玉红素、蕃茄红素、β-阿朴-8’-胡萝卜醛、叶黄素、角黄素、甜菜根红、甜菜苷、花青素、碳酸钙、铁氧化物和氢氧化物、铝、银、金以及立索玉红BK。

70.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种其他成膜剂，其中所述其他成膜剂不同于所述第二可溶解成膜剂。

71.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的增溶剂：用脂肪酸酯化的乙氧基化脱水山梨糖醇诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，红花油质体、丙二醇和聚乙氧基化蓖麻油。

72.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的乳化剂：大豆卵磷脂、磷酸钠、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、硬脂酰基乳酰乳酸钠、甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、以及聚乙氧基化氢化蓖麻油。

73.根据条目64所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含一种或多种选自由以下组成的组的塑化剂：单糖、二糖、寡糖和多糖和衍生物诸如山梨糖醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油和中链甘油三酯。

74.根据条目1至73中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统大致上不包含水。

75.根据条目74所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统包含小于或等于10wt％、小于或等于5wt％、或小于或等于3wt％水。

76.根据条目1至75中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层大致上不包含挥发性溶剂，

其中所述挥发性溶剂选自由甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组，并且特别地选自由C1至C3直链和支链醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组。

77.根据条目76所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含小于或等于5wt％、小于或等于3wt％、或小于或等于1wt％挥发性溶剂。

78.根据条目1至77中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层通过使包含所述第二可溶解成膜剂和乙醇的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

79.根据条目1至78中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层通过使包含所述第二可溶解成膜剂和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

80.根据条目78或79所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层通过使包含所述第二可溶解成膜剂、乙醇和水的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

81.根据条目78至80中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层通过使包含小于50wt％、或小于20wt％、或小于10wt％、或小于5wt％水的所涂布的涂层组合物干燥可获得。

82.根据条目1至81中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层具有至少50g/m²，至少75g/m²，或至少100g/m²的面积重量，或具有小于或等于400g/m²，小于或等于350g/m²，或小于或等于300g/m²的面积重量，或具有50至400g/m²，75至350g/m²，或100至300g/m²的面积重量。

83.根据条目1至82中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构还包含一个或多个选自以下的其他层

C)粘膜接触层，和

D)装饰层，

其中如果存在，那么不同层的顺序是：

装饰层

背衬层

含阿戈美拉汀层

粘膜接触层。

84.根据条目83所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构还包含或不包含粘膜接触层。

85.根据条目84所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构还包含粘膜接触层，并且所述粘膜接触层具有粘膜粘着性。

86.根据条目83至85所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构还包含粘膜接触层，

其中所述含阿戈美拉汀层的尺寸和所述粘膜接触层的尺寸是共同延伸的。

87.根据条目83至86中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构还包含或不包含装饰层。

88.根据条目83至87中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构还包含装饰层，

其中所述背衬层的尺寸和所述装饰层的尺寸是共同延伸的。

89.根据条目83至88中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中在37℃和150rpm下，所述装饰层在小于3分钟，小于1分钟内，或在小于30秒内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

90.根据条目1至89中的任一者所述的经粘膜治疗系统

其中所述粘膜粘着层结构由所述背衬层和所述含阿戈美拉汀层组成。

91.根据条目1至90中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层具有粘膜粘着性。

92.根据条目1至91中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构以治疗有效量含有阿戈美拉汀。

93.根据条目1至92中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层包含至少0.1mg，至少0.2mg，或至少0.4mg阿戈美拉汀，或其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于20mg，小于或等于15mg，或小于或等于10mg阿戈美拉汀，或其中所述含阿戈美拉汀层包含0.1mg至20mg，0.2mg至15mg，或0.4mg至10mg阿戈美拉汀。

94.根据条目1至93中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中

在37℃和150rpm下，所述粘膜粘着层结构在10分钟或更长时间内、在15分钟或更长时间内、或在30分钟或更长时间内、或在15小时或更短时间内、在12小时或更短时间内、或在10小时或更短时间内、或在10分钟与15小时之间内、在15分钟与12小时之间内、或在30分钟与10小时之间内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

95.根据条目1至94中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统具有至少0.1cm²，至少0.2cm²，或至少0.5cm²的释放面积，或具有小于或等于10cm²，小于或等于7cm²，或小于或等于5cm²的释放面积，或具有0.1至10cm²，0.2至7cm²，或0.5至5cm²的释放面积。

96.根据条目1至95中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

所述经粘膜治疗系统还包含剥离衬垫。

97.根据条目1至95中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统不包含剥离衬垫。

98.根据条目1至97中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统呈薄膜形式。

99.根据条目98所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统呈具有至少75g/m²，至少100g/m²，或至少130g/m²的面积重量，或小于或等于700g/m²，小于或等于600g/m²，或小于或等于500g/m²的面积重量，或75至700g/m²，100至600g/m²，或130至500g/m²的面积重量的薄膜形式。

100.根据条目1至99中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统呈具有圆形、矩形或正方形形状的薄膜形式。

101.根据条目1至100中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统的施用由以下组成：向人患者的口腔的粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持所述粘膜粘着层结构直至溶解。

102.根据条目101所述的经粘膜治疗系统，

其中所述经粘膜治疗系统的所述施用由以下组成：向人患者的口腔的颊、舌下、齿龈或腭粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持所述粘膜粘着层结构直至溶解。

103.根据条目1至102中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中如用猪食道粘膜所测量，所述经粘膜治疗系统在1小时之后提供10μg/cm²-hr至150μg/cm²-hr的阿戈美拉汀粘膜渗透速率。

104.根据条目1至103中的任一者所述的经粘膜治疗系统，

其中如用猪食道粘膜所测量，历经8小时的时期，所述经粘膜治疗系统提供至少0.02mg/cm²、至少0.05mg/cm²或至少0.1mg/cm²、或小于或等于0.5mg/cm²、小于或等于0.4mg/cm²、或小于或等于0.3mg/cm²、或0.02mg/cm²至0.5mg/cm²、0.05mg/cm²至0.4mg/cm²、或0.1mg/cm²至0.3mg/cm²的阿戈美拉汀累积释放。

105.根据条目1至104中的任一者所述的经粘膜治疗系统

所述经粘膜治疗系统用于治疗人患者的方法中。

106.根据条目105所述的经粘膜治疗系统

所述经粘膜治疗系统用于治疗重度抑郁的方法中。

107.根据条目105或106所述的经粘膜治疗系统

所述经粘膜治疗系统用于治疗方法中，

其中所述经粘膜治疗系统通过以下来施用：向人患者的口腔的粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持直至溶解。

108.根据条目107所述的经粘膜治疗系统

所述经粘膜治疗系统用于治疗方法中，

其中所述经粘膜治疗系统通过向人患者的口腔的颊、舌下、齿龈或腭粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持直至溶解来施用。

109.根据条目105至108中的任一者所述的经粘膜治疗系统

所述经粘膜治疗系统用于治疗方法中，

其中所述经粘膜治疗系统在晚间或在夜间在就寝之前施用。

110.一种治疗方法，

其中向人患者施用根据条目1至104中的任一者所述的经粘膜治疗系统。

111.根据条目110所述的治疗重度抑郁的方法，

其中向人患者施用根据条目1至104中的任一者所述的经粘膜治疗系统。

112.根据条目110或111所述的治疗方法，

其中根据条目1至105中的任一者所述的经粘膜治疗系统通过以下来施用：向人患者的口腔的粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持直至溶解。

113.根据条目112所述的治疗方法，

其中根据条目1至105中的任一者所述的经粘膜治疗系统通过以下来施用：向人患者的口腔的粘膜，特别地向颊、舌下、齿龈或腭粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在粘膜上维持直至溶解。

114.根据条目110至113中的任一者所述的治疗方法

其中所述经粘膜治疗系统在晚间或在夜间在就寝之前施用。

115.制造含阿戈美拉汀层的方法，所述方法包括以下步骤：

i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀和第一可溶解成膜剂组合以获得第一涂层组合物；

ii)将所述第一涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使第一所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层。

116.根据条目115所述的方法，

其中在步骤i)中，所述阿戈美拉汀是溶解的。

117.根据条目115所述的方法，

其中在步骤i)中，所述阿戈美拉汀是分散的。

118.根据条目115至117中的任一者所述的方法，

其中所述溶剂包含选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物的醇溶剂。

119.根据条目118所述的方法，

其中所述溶剂包含乙醇，或由乙醇组成。

120.根据条目115至119中的任一者所述的方法，

其中所述溶剂包含水。

121.根据条目115至119中的任一者所述的方法，

其中所述溶剂不以大于5wt％、大于2wt％、大于1wt％或大于0.5wt％的量包含水。

122.根据条目115至121中的任一者所述的方法，

其中干燥在40至90℃，或60至80℃的温度下进行。

123.根据条目115至122中的任一者所述的方法，

其中步骤i)由在溶剂中使至少阿戈美拉汀、第一可溶解成膜剂以及一种或多种选自由脂肪酸、甜味剂和调味剂组成的组的赋形剂组合以获得涂层组合物组成。

124.根据条目115至123中的任一者所述的方法，

其中在步骤i)中，所述阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别地以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物加以组合。

125.制造经粘膜治疗系统的方法，所述方法包括

A)根据条目115至124来制造含阿戈美拉汀层，

B)通过包括以下步骤的方法来制造背衬层：

i)将至少第二可溶解成膜剂溶解于溶剂中以获得第二涂层组合物；

ii)将所述第二涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使第二所涂布的涂层组合物干燥以形成所述背衬层；以及

C)对获得的所述含阿戈美拉汀层和所述背衬层进行层压。

126.制造经粘膜治疗系统的方法，所述方法包括

A)根据条目115至124来制造含阿戈美拉汀层，

B)通过包括以下步骤的方法来制备包含粘膜粘着层结构的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构包含背衬层和含阿戈美拉汀层：

i)将至少第二可溶解成膜剂溶解于溶剂中以获得第二涂层组合物；

ii)将所述第二涂层组合物涂布于在A)中获得的所述含阿戈美拉汀层上；以及

iii)使第二所涂布的涂层组合物干燥以形成涂布在所述含阿戈美拉汀层上的所述背衬层。

127.根据条目126所述的方法，

其中步骤ii)进行至少一次，并且特别地进行两次或三次。

128.根据条目125至127中的任一者所述的方法，

其中在B)中，所述溶剂包含醇溶剂诸如甲醇、乙醇和异丙醇以及水中的一者或多者。

129.根据条目125至128中的任一者所述的方法，

其中所述溶剂包含乙醇，或由乙醇组成。

130.根据条目125至129中的任一者所述的方法，

其中所述溶剂包含水。

131.根据条目125至130中的任一者所述的方法，

其中干燥在40至90℃，或60至80℃的温度下进行。

132.一种用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统通过根据条目126至131中的任一者所述的制造方法可获得。

133.包含粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构至少包含

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含

i)3至7wt％阿戈美拉汀；

ii)第一可溶解成膜剂，和

iii)5至15wt％的脂肪酸，

iv)0.1至2.0wt％的一种或多种甜味剂，和

v)0.2至2.0wt％的调味剂

其中

第一可溶解聚合物是羟丙基纤维素，或一种或多种选自羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，

所述含阿戈美拉汀层的面积重量在100至150g/m²的范围内，

所述背衬层包含5至15wt％的脂肪酸、0.1至2.0wt％的一种或多种甜味剂、0.2至2.0wt％的调味剂和第二可溶解成膜剂，其中所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，并且

所述背衬层的面积重量在100至300g/m²的范围内。

Claims (17)

1.一种包含粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构包含

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含

i)阿戈美拉汀；和

ii)第一可溶解成膜剂。

2.根据权利要求1所述的经粘膜治疗系统，

其中

如果浇铸成具有30至100g/m²或50g/m²的面积重量的薄膜，那么在37℃和150rpm下，所述第一可溶解成膜剂在小于5小时、小于3小时、小于2小时或小于1小时内，或在大于5秒、大于30秒、大于1分钟或大于2分钟内，或在大于5秒且小于5小时、大于30秒且小于3小时、大于1分钟且小于2小时或大于2分钟且小于1小时内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

3.根据权利要求1或2所述的经粘膜治疗系统，

其中

所述第一可溶解成膜剂选自由以下组成的组：聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物，以及天然成膜剂诸如虫胶、果胶、明胶、海藻酸盐、普鲁兰多糖和淀粉衍生物，以及它们的任何混合物，和/或

所述第一可溶解成膜剂是羟丙基纤维素，或一种或多种选自羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，和/或

相对于所述含阿戈美拉汀层，所述第一可溶解成膜剂的量是至少65wt％、至少70wt％或至少75wt％，或所述第一可溶解成膜剂的量是小于或等于98wt％、小于或等于94wt％或小于或等于90wt％，或所述第一可溶解成膜剂的量在65至98wt％、70至94wt％或75至90wt％的范围内。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的经粘膜治疗系统，

其中

所述背衬层包含第二可溶解成膜剂，和/或

在向人患者施用所述经粘膜治疗系统后，所述背衬层在5分钟或更长时间内、在10分钟或更长时间内、或在15分钟或更长时间内、或在12小时或更短时间内、在8小时或更短时间内、或在4小时或更短时间内、或在5分钟与12小时之间内、在10分钟与8小时之间内、或在15分钟与4小时之间内溶解。

5.根据权利要求4所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层包含第二可溶解成膜剂，并且

其中

所述第二可溶解成膜剂选自由以下组成的组：聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、基于聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物，以及天然成膜剂诸如虫胶、果胶、明胶、海藻酸盐、普鲁兰多糖和淀粉衍生物，以及它们的任何混合物，和/或

所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，和/或

所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，并且羟乙基纤维素与具有在75,000与85,000之间、特别是80,000的分子量的羟丙基纤维素的比率是1:2至8:1，或是1:1至4:1，或是2:1，和/或

相对于所述背衬层，所述第二可溶解成膜剂的量是至少65wt％、至少75wt％或至少85wt％，或所述第二可溶解成膜剂的量在65至100wt％、75至100wt％或80至100wt％的范围内。

6.根据权利要求4或5所述的经粘膜治疗系统，

其中所述背衬层的尺寸和所述含阿戈美拉汀层的尺寸是共同延伸的，或

其中所述背衬层在尺寸方面大于所述含阿戈美拉汀层，并且使所述含阿戈美拉汀层的表面积延伸。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的经粘膜治疗系统，

其中

所述含阿戈美拉汀层包含至少1wt％阿戈美拉汀、至少2wt％阿戈美拉汀或至少3wt％阿戈美拉汀，和/或

所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于25wt％阿戈美拉汀、小于或等于20wt％阿戈美拉汀、或小于或等于10wt％阿戈美拉汀，和/或

所述含阿戈美拉汀层包含1至小于或等于25wt％阿戈美拉汀、2至小于或等于20wt％阿戈美拉汀、或3至小于或等于10wt％阿戈美拉汀，和/或

所述含阿戈美拉汀层中的所述阿戈美拉汀是溶解的，或以分散形式存在，和/或

所述含阿戈美拉汀层不含阿戈美拉汀晶体。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层和/或所述背衬层还包含一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂：脂肪酸、甜味剂、调味剂、着色剂、渗透增强剂、增溶剂、塑化剂、保湿剂、崩解剂、乳化剂、抗氧化剂、稳定剂、缓冲试剂和其他成膜剂，

其中，特别地，所述脂肪酸是包含4至24个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链羧酸，并且特别地选自由以下组成的组：辛酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸，和/或

其中，特别地，所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工甜味剂：蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、环己基氨基磺酸盐、新橙皮苷、纽甜、甜菊醇糖苷、索马甜和糖精钠，和/或

其中，特别地，所述含阿戈美拉汀层包含一种或多种选自由以下组成的组的天然或人工调味剂：香兰素、水杨酸甲酯、薄荷醇、母菊酯、二乙酰、乙酰丙酰、乙偶姻、乙酸异戊酯、苯甲醛、肉桂醛、丙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、柠檬烯、癸二烯酸乙酯、己酸烯丙酯、乙基麦芽酚、2,4-二甲硫基甲烷、乙基香兰素和桉树脑以及调味组合物诸如胡椒薄荷调味剂。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的经粘膜治疗系统，

其中所述含阿戈美拉汀层具有至少25g/m²、至少35g/m²或至少40g/m²的面积重量，或具有小于或等于300g/m²、小于或等于250g/m²或小于或等于200g/m²的面积重量，或具有25至300g/m²、35至250g/m²或40至200g/m²的面积重量，和/或

其中所述背衬层具有至少50g/m²、至少75g/m²或至少100g/m²的面积重量，或具有小于或等于400g/m²、小于或等于350g/m²或小于或等于300g/m²的面积重量，或具有50至400g/m²、75至350g/m²或100至300g/m²的面积重量，和/或

其中所述经粘膜治疗系统呈具有至少75g/m²、至少100g/m²或至少130g/m²的面积重量，或小于或等于700g/m²、小于或等于600g/m²或小于或等于500g/m²的面积重量，或75至700g/m²、100至600g/m²或130至500g/m²的面积重量的薄膜形式。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的经粘膜治疗系统，

其中所述粘膜粘着层结构由所述背衬层和所述含阿戈美拉汀层组成，和/或

其中在37℃和150rpm下，所述粘膜粘着层结构在10分钟或更长时间内、在15分钟或更长时间内、或在30分钟或更长时间内、或在15小时或更短时间内、在12小时或更短时间内、或在10小时或更短时间内、或在10分钟与15小时之间内、在15分钟与12小时之间内、或在30分钟与10小时之间内溶解于水中、人工或天然唾液中或任何其他水性介质中。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的经粘膜治疗系统，

其中如用猪食道粘膜所测量，所述经粘膜治疗系统在1小时之后提供10μg/cm²-hr至150μg/cm²-hr的阿戈美拉汀粘膜渗透速率，和/或

其中如用猪食道粘膜所测量，历经8小时的时期，所述经粘膜治疗系统提供至少0.02mg/cm²、至少0.05mg/cm²或至少0.1mg/cm²、或小于或等于0.5mg/cm²、小于或等于0.4mg/cm²、或小于或等于0.3mg/cm²、或0.02mg/cm²至0.5mg/cm²、0.05mg/cm²至0.4mg/cm²、或0.1mg/cm²至0.3mg/cm²的阿戈美拉汀累积释放。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统用于治疗人患者的方法中。

13.一种治疗方法，

其中向人患者施用根据权利要求1至11中任一项所述的经粘膜治疗系统。

14.根据权利要求12所述的经粘膜治疗系统或根据权利要求13所述的治疗方法，

其中所述治疗方法是治疗重度抑郁的方法，和/或

其中所述经粘膜治疗系统通过以下来施用：向人患者的口腔的粘膜，并且特别地向颊、舌下、齿龈或腭粘膜施加所述粘膜粘着层结构，以及在所述粘膜上维持直至溶解，和/或

其中所述经粘膜治疗系统在晚间或在夜间在就寝之前施用。

15.一种制造含阿戈美拉汀层的方法，所述方法包括以下步骤：

i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀和第一可溶解成膜剂组合以获得第一涂层组合物；

ii)将所述第一涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使第一所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层。

16.一种制造经粘膜治疗系统的方法，所述方法包括

A)根据权利要求15来制造含阿戈美拉汀层，以及

B)通过包括以下步骤的方法来制造背衬层：

i)将至少第二可溶解成膜剂溶解于溶剂中以获得第二涂层组合物；

ii)将所述第二涂层组合物涂布于剥离衬垫上；以及

iii)使第二所涂布的涂层组合物干燥以形成所述背衬层；以及

C)对获得的所述含阿戈美拉汀层和所述背衬层进行层压，或

B)通过包括以下步骤的方法来制备包含粘膜粘着层结构的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构包含背衬层和含阿戈美拉汀层：

i)将至少第二可溶解成膜剂溶解于溶剂中以获得第二涂层组合物；

ii)将所述第二涂层组合物涂布于在A)中获得的所述含阿戈美拉汀层上；以及

iii)使第二所涂布的涂层组合物干燥以形成涂布在所述含阿戈美拉汀层上的所述背衬层。

17.一种包含粘膜粘着层结构的用于经粘膜施用阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统，所述粘膜粘着层结构至少包含

A)背衬层；和

B)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含

i)3至7wt％阿戈美拉汀；

ii)第一可溶解成膜剂，和

iii)5至15wt％的脂肪酸，

iv)0.1至2.0wt％的一种或多种甜味剂，和

v)0.2至2.0wt％的调味剂

其中

第一可溶解聚合物是羟丙基纤维素，或一种或多种选自羟丙基纤维素和乙基纤维素的聚合物的混合物，

所述含阿戈美拉汀层的面积重量在100至150g/m²的范围内，

所述背衬层包含5至15wt％的脂肪酸、0.1至2.0wt％的一种或多种甜味剂、0.2至2.0wt％的调味剂和第二可溶解成膜剂，其中所述第二可溶解成膜剂是羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，并且

所述背衬层的面积重量在100至300g/m²的范围内。

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