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CN113387947B - 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物 Download PDF

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CN113387947B CN202110786668.3A CN202110786668A CN113387947B CN 113387947 B CN113387947 B CN 113387947B CN 202110786668 A CN202110786668 A CN 202110786668A CN 113387947 B CN113387947 B CN 113387947B
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Abstract

本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体涉及调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物。具体技术方案为：在碱性条件下，将取代1‑氨基吡啶，在氧化剂存在的情况下，与α,β‑不饱和化合物一起搅拌，形成取代吡唑[1,5‑a]并吡啶类化合物。本发明采用一步合成的策略，以α,β‑不饱和化合物为原料，在有机氧化剂存在的情况下，高效、高选择性合成一系列吡唑[1,5‑a]吡啶类化合物。

Description

调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体涉及调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物。
背景技术
吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物广泛存在于各种临床药物当中，如化合物1可以作为腺苷受体阻断剂、化合物2被用作腺苷A1受体拮抗剂、化合物3被用作5-HT3受体阻断剂、化合物4被用作多巴胺D4受体拮抗剂、化合物5被用作P38激酶抑制剂、化合物6被用作抗疱疹病毒、商品名为异丁司特的化合物7是一种PDE4抑制剂，而化合物8，Selpercatinib(中文名塞尔帕替尼)是由礼来子公司Loxo Oncology开发的、于2020年5月获FDA批准上市首个高选择性RET单激酶抑制剂，是一种可以抑制野生型RET和多种突变的RET抑制剂，可用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型/融合阳性MTC等。
Figure BDA0003159172490000011
由于在临床上广泛的用途，在温和条件下，实现此类化合物的高效、高选择性合成，一直以来是有机化学家与药物化学家追求的目标。以Selpercatinib(中文名塞尔帕替尼)为例，塞尔帕替尼的母环结构为吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(结构式中加粗部分)。在美国专利US2018134702报道的对该化合物的合成中，以6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈为主要起始原料：
Figure BDA0003159172490000021
6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成，主要采用以下路线：首先以1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐为原料，在碱性条件下，与丙炔酸乙酯反应，形成Comp-1和Comp-2(Comp-1:Comp-2＝4:1)的混合物，该混合物在48％的HBr作用下，脱羧后，经重结晶及柱层析分离纯化后，得到化合物Comp-3和Comp-4，随后再在DMF和POCl3的作用下，合成相应的醛，所形成的醛与羟胺反应形成肟，最后经消除反应，分别得到相应的6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Comp-7)和4-溴-6-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Comp-8)。虽然该路线可以得到目标化合物，但是所需路线较长(4步反应)，而且需要对化合物Comp-3和Comp-4进行分离，不易于后续的合成研究。合成路线如下：
Figure BDA0003159172490000022
在随后的美国专利文件(US2019106438)中，研究人员对主要中间体6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成进行了其它方面的尝试,如采用2-氯丙烯腈为原料，与相应的1-胺基-3-溴-5甲氧基吡啶盐反应，可以一步合成该化合物，但受限于原材料(2-氯丙烯腈)成本较高，DBU的用量较大、而且该反应的产率也较低。合成路线如下：
Figure BDA0003159172490000031
中国专利CN111548349A，利用1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶硫酸氢盐为原料，与丙炔酸乙酯反应，以97％的收率及2.4：1的区域选择性得到化合物Comp-1和Comp-2，随后的步骤基本上和美国专利US2018134702相同。虽然该路线避免了利用价格较高的2,4,6-三甲基苯磺酰氯和BocNHOH来合成1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐。但是合成也还是需要3步反应合成6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈，而且合成化合物Comp-1和Comp-2时，选择性不高，最终导致合成6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的总产率也较低，合成路线如下。因此，急需高效、温和、高选择性的方法实现此类母环结构的合成。
Figure BDA0003159172490000032
而雌激素在人体生殖、骨骼、血管、中枢神经以及代谢等方面发挥着重要作用(Brown等，33，2015，Seminars in reproductive medicine；Simpson等，26，2005，Endocrine Reviews)，其还与多种疾病的病理生理学有关，如乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症等(Misso等，18，2012，Human Reproduction Update；Patwardhan等，115，2008，British Journal of Obstetrics and Gynaecology)。
在绝经前女性中，雌激素的主要合成场所是卵巢(Stocco，73，2008，Steroids)，主要是利用芳香化酶催化卵巢中的雄激素而形成，经过循环遍布全身。在绝经后女性中(Patel等，102，2018，Biomedicine&Pharmacotherapy)，主要是以脂肪组织间充质细胞为主的各个雌激素合成组织位点，利用循环雄激素合成作为旁分泌甚至是组织内分泌因子的雌激素。
近年来，雌激素紊乱相关疾病的发病率逐年上升，这些疾病的发生发展和雌激素体内合成代谢紊乱密切相关。例如，赖俊清、张智虹等报导雌激素水平与青春期功能性子宫出血、老年性阴道炎等疾病有关，调节体内雌激素水平可以治疗上述疾病(赖俊清等，4，2017，实用妇科内分泌杂志；张智虹等，48，2020，中国临床医生杂志)。此外，雌激素升高可能增加女性患卵巢癌的风险，而激素缺乏可能通过影响炎症水平而导致骨质疏松(Wu等，245，2020，Journal of Endocrinology)。
综上，以吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物为内核的临床药物广泛存在，但目前仍无针对此类化合物的相对简单且高选择性合成手段。此外，雌激素水平的变化与多种重大疾病的发生有直接关系，发展高效的雌激素调节剂可以有效的治疗相关疾病。因此，迫切需要简单高选择性的合成手段来获取吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物并研究其雌激素调节作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明公开了式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐，
Figure BDA0003159172490000041
其中，R1为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环芳基中的一种；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环芳基分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
R2为氢原子、氰基、硝基、酮、酯、酰胺、亚砜和砜中的一种；所述酮、酯、酰胺、亚砜和砜分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
R3为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环芳基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、取代氨基、酮、酯、酰胺、亚砜和砜中的一种或多种；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环芳基、羟基、巯基、氨基、取代氨基、酮、酯、酰胺、亚砜和砜分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的一种。
优选的，所述RX中，烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺分别被一个或多个氢原子、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺所取代。
相应的，式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐的合成方法，在碱性条件下，将取代1-氨基吡啶悬浮于溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与α,β-不饱和化合物一起搅拌，形成取代吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物。
优选的，所述溶剂的反应浓度为0.001～100mol/L，所述碱的用量为0.1～10当量，所述氧化剂的用量为0.1～10当量，反应温度为-80～200℃。
优选的，所述溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、二氯甲烷、DMF和THF中的一种；所述氧化剂为TEMPO、与TEMPO类似的氮氧化物、上述氮氧化物的氧化铵盐、O2、空气、t-BuOOH、(t-BuO)2、NaOCl、双醋酸碘苯、双三氟乙酰碘苯、DDQ、四氯苯醌、MnO2、SeO2,硝酸铈铵、硝酸、Pd/C和胺的氮氧化物中的一种；
与TEMPO类似的氮氧化物为4-OH-TEMPO、4-NH2-TEMPO、4-Oxo-TEMPO、ABNO、Keto-CHAMPO、AZADO中的一种，上述氮氧化物的氧化铵盐为[TEMPO][X]、[4-OH-TEMPO][X]、[4-NH2-TEMPO][X]、[4-Oxo-TEMPO][X]、[ABNO][X]、[Keto-CHAMPO][X]、[AZADO][X])；
[X]为：
Figure BDA0003159172490000051
SO4 2-，
Figure BDA0003159172490000052
PO3 3-，HPO3 2-，
Figure BDA0003159172490000053
Figure BDA0003159172490000054
中的一种；
其中，R4为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、酮、酯、酰胺、亚砜、砜中的任意一种、两种、三种或四种。其中，上述烷基、烷氧基、环烷基、羟基、巯基、氨基、酮、酯、酰胺、亚砜、砜可以进一步被一个或多个选自RX的取代基取代。RX与上述公开的内容相同。R5为烷基、(多)卤代烷基和环烷基中的一种，其中，烷基、(多)卤代烷基或环烷基可以进一步被一个或多个选自RX的取代基取代。RX与上述公开的内容相同。
优选的，所述α,β-不饱和化合物包括α,β-不饱醛、α,β-不饱酮、α,β-不饱酯、α,β-不饱氰基类化合物、α,β-不饱硝基类化合物和α,β-不饱酰胺类化合物中的一种。
优选的，所述α,β-不饱醛、α,β-不饱酮、α,β-不饱酯、α,β-不饱氰基类化合物、α,β-不饱硝基类化合物和α,β-不饱酰胺类化合物分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
其中，所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的一种。
所述RX中，烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺分别被一个或多个氢原子、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺所取代。
相应的，一种药物组合物，包括所述的式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子和医学上可接受的载体。
相应的，式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐或其前药分子在制备治疗肿瘤和/或代谢性疾病的药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌；和/或，所述代谢性疾病为低雌激素性功能失调性子宫出血和老年性阴道炎、雌激素缺乏导致的骨质疏松。
本发明具备以下有益效果：
1.本发明采用一步合成的策略，以α,β-不饱和化合物为原料，在有机氧化剂存在的情况下，高效、高选择性合成一系列吡唑[1,5-a]吡啶类化合物，并利用人卵巢颗粒样细胞(KGN)细胞进行雌激素生物合成活性评价。而本发明所得到的吡唑[1,5-a]吡啶类化合物由于取代基的不同表现出较好的激动或者抑制雌激素生物合成的活性。
2.本发明在温和条件下，将取代的1-氨基吡啶，一步高效的转化成取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈，从而极大的减少了之前专利(如US2018134702；US2019106438；CN111548349A等)中合成此类化合物的步骤(4步反应)，提高了合成此类化合物的效率。而且，该类反应具有专一的区域选择性，因此，一方面减少了分离纯化的难度，另一方面，也进一步提高了反应效率。也可以很好的应用到其它多取代吡唑[1,5-a]吡啶衍生物的合成，整个合成过程中，具有反应步骤短、条件温和、产率高、选择性好、操作简单、活性高等优点。
附图说明
图1为吡唑[1,5-a]并吡啶类衍生物对KGN细胞的细胞毒作用图；
图2为W4、W5、W6、W7、W9、W11、W13、W15、W19这9个化合物对雌激素生物合成的影响图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
1.本发明公开了式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐，
Figure BDA0003159172490000071
其中，R1为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环芳基中的一种；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环芳基分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
R2为氢原子、氰基、硝基、酮、酯、酰胺、亚砜和砜中的一种；所述酮、酯、酰胺、亚砜和砜分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
R3为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环芳基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、取代氨基、酮、酯、酰胺、亚砜和砜中的一种或多种；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环芳基、羟基、巯基、氨基、取代氨基、酮、酯、酰胺、亚砜和砜分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的一种。
所述RX中，烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺分别被一个或多个氢原子、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺所取代。
2.本发明提供了一种简便、温和、高效、高选择性的合成吡唑并吡啶衍生物的方法，具体的合成方法为：在碱性条件下，将取代1-氨基吡啶悬浮于一定浓度的溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与α,β-不饱和化合物一起搅拌，形成取代吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物。
其中，溶剂的反应浓度为0.001～100mol/L(基于1-氨基吡啶盐的用量)，碱的用量为0.1～10当量，优选为2当量，所述氧化剂的用量为0.1～10当量，优选为1.2当量，反应温度为-80～200℃，优选0～100℃。
①碱性条件为有机碱或无机碱条件，有机碱为有机碱性化合物，包括但不限于：Et3N、DBU、DABCO、DIPEA、DMAP、MeONa、t-BuOK、t-BuONa、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、吡啶等，优选DIPEA、DBU；无机碱为无机碱性化合物，包括但不限于：K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、CaCO3、KHCO3、NaHCO3、KOH、NaOH。优选Cs2CO3。具体的：Et3N(三乙胺)、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、MeONa(甲醇钠)、t-BuOK(叔丁醇钾)、t-BuONa(叔丁醇钠)、n-BuLi(正丁基锂)、LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)、NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)、KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)。
②溶剂为有机溶剂，包括但不限于：甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)等，优选甲苯。
③氧化剂为TEMPO、与TEMPO类似的氮氧化物(如4-OH-TEMPO、4-NH2-TEMPO、4-Oxo-TEMPO、ABNO、Keto-CHAMPO、AZADO)、上述氮氧化物的氧化铵盐(如[TEMPO][X]、[4-OH-TEMPO][X]、[4-NH2-TEMPO][X]、[4-Oxo-TEMPO][X]、[ABNO][X]、[Keto-CHAMPO][X]、[AZADO][X])、O2、空气、t-BuOOH、(t-BuO)2、NaOCl、双醋酸碘苯(PIDA)、双三氟乙酰碘苯(PIFA)、DDQ、四氯苯醌、MnO2、SeO2、硝酸铈铵、硝酸、Pd/C、胺的氮氧化物(如N-Oxide)中的一种，优选TEMPO。
其中，TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基)、4-OH-TEMPO(4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基)、4-NH2-TEMPO(4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基)、4-Oxo-TEMPO(4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基)、ABNO(9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基)、Keto-CHAMPO(15-羰基-7-氮杂双螺环[5.1.5.3]十六烷-7-氧自由基)、N-Oxide(N-甲基氧化吗啉)、AZADO(2-氮杂金刚烷-N-氧自由基)、t-BuOOH(过氧化叔丁醇)、(t-BuO)2(过氧叔丁醚)、DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)。
与TEMPO类似的氮氧化物的氧化铵盐的结构式如下：
Figure BDA0003159172490000091
其中，
Figure BDA0003159172490000092
为：
Figure BDA0003159172490000093
SO4 2-，
Figure BDA0003159172490000094
PO3 3-，HPO3 2-，
Figure BDA0003159172490000095
Figure BDA0003159172490000096
中的一种。
其中，R4为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、酮、酯、酰胺、亚砜、砜中的任意一种、两种、三种或四种；其中，烷基、烷氧基、环烷基、羟基、巯基、氨基、酮、酯、酰胺、亚砜、砜可以进一步被一个或多个选自RX的取代基取代。RX与上述公开的内容相同。
R5为烷基、(多)卤代烷基和环烷基中的一种，其中，烷基、(多)卤代烷基(如CF3等)或环烷基可以进一步被一个或多个选自RX的取代基取代。RX与上述公开的内容相同。
④α,β-不饱和化合物包括α,β-不饱醛、α,β-不饱酮、α,β-不饱酯、α,β-不饱氰基类化合物、α,β-不饱硝基类化合物和α,β-不饱酰胺类化合物中的一种。所述α,β-不饱醛、α,β-不饱酮、α,β-不饱酯、α,β-不饱氰基类化合物、α,β-不饱硝基类化合物和α,β-不饱酰胺类化合物分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
其中，所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的一种；所述RX中，烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺分别被一个或多个氢原子、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺所取代。
本发明中，式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐的反应通式为：
Figure BDA0003159172490000101
其中，反应式中的R1、R2和R3与式(Ⅰ)的化合物的相同。取代的1-氨基吡啶与X为盐，氨基吡啶提供正离子部分，X提供负离子部分。
式中，
Figure BDA0003159172490000102
为：
Figure BDA0003159172490000103
S04 2-，
Figure BDA0003159172490000104
PO3 3-，HPO3 2-，
Figure BDA0003159172490000105
Figure BDA0003159172490000106
中的一种。
其中，R4为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、酮、酯、酰胺、亚砜、砜中的任意一种、两种、三种或四种；其中，烷基、烷氧基、环烷基、羟基、巯基、氨基、酮、酯、酰胺、亚砜、砜可以进一步被一个或多个选自RX的取代基取代。RX与上述公开的内容相同。R5为烷基、(多)卤代烷基和环烷基中的一种，其中，烷基、(多)卤代烷基(如CF3等)或环烷基可以进一步被一个或多个选自RX的取代基取代。RX与上述公开的内容相同。
3.根据上述合成方法和反应通式，举例说明在不同反应原料的情况下，式(Ⅰ)的化合物的合成路线。
①在碱性溶液中，将取代的1-氨基吡啶类化合物加到有机溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与丙烯腈在-80℃～200℃下反应得到取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈类化合物。
反应通式为：
Figure BDA0003159172490000111
②在碱性溶液中，将取代的1-氨基吡啶类化合物加入到有机溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与取代硝基苯乙烯类化合物一起在-80℃～200℃下搅拌反应，即可得到取代吡唑[1,5-a]并吡啶-2-芳基或取代吡唑[1,5-a]并吡啶-2-芳基-3-硝基类化合物。
反应通式为：
Figure BDA0003159172490000112
③在碱性溶液中，将取代的1-氨基吡啶类化合物加入到有机溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与取代α,β-不饱和酮类化合物一起在-80℃～200℃下搅拌反应，即可得到取代吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物。
反应通式为：
Figure BDA0003159172490000113
④在碱性溶液中，将取代的1-氨基吡啶类化合物加入到有机溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与取代α,β-不饱和酮类化合物一起在-80℃～200℃下搅拌反应，即可得到取代吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物。
反应通式如下：
Figure BDA0003159172490000121
4.为了更加进一步的阐述本发明中吡唑并吡啶衍生物的合成，本发明选择性的合成了下列物质，并结合具体的实施例阐述每个化合物的合成过程。
Figure BDA0003159172490000122
实施例1 4-溴-7-氯-6-乙氧基吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(W1)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(50.0mg,0.11mmol)、TEMPO(20.6mg,0.13mmol)，丙烯腈(15.0μL,0.22mmol)以及甲苯(2.0mL)，在0℃加入DIPEA(37.0μL,0.22mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得4-溴-7-氯-6-乙氧基吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(13.6mg，产率61％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000131
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(s,1H),6.73(d,J＝1.0Hz,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.58(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.99,145.28,134.99,122.59,113.52,109.06,108.50,83.04,65.65,14.14.HRMS(ESI+)Calcd.for[C10H7BrClN3O]298.94610,Found 299.95285[M+H]+.
实施例2 6-溴-4-乙氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(W2)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-乙氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(62.6.2mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，丙烯腈(20.0μL,0.20mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃再加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得6-溴-4-乙氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(28.0mg,产率70％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000132
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.13(s,1H),6.73(s,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.58(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.99,145.27,134.99,122.59,113.52,109.06,108.50,83.03,65.64,14.13.HRMS(ESI+)Calcd.for[C10H8BrN3O]264.98507,Found 265.99177[M+H]+.
实施例3 6-溴-4-苄氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(W3)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-苄氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(72.0mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，丙烯腈(20.0μL,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃再加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得6-溴-4-苄氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(37.5mg,产率76％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000141
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.19(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.50,145.40,135.12,134.46,128.87,128.56,126.85,123.05,113.60,109.39,108.88,83.17,71.27.HRMS(ESI+)Calcd.for[C15H10BrN3O]327.00072,Found 349.99003[M+H]+.
实施例4 4-氰基亚甲基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(W4)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-氰基亚甲基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(50.0mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，丙烯腈(20.0μL,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得4-4-氰基亚甲基吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(18.0mg，产率65％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000142
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.1Hz,1H),4.29(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.25,145.99,140.30,130.00,127.36,121.46,118.07,115.38,114.45,20.70.HRMS(ESI+)Calcd.for[C10H6N4]182.05925,Found 183.06615[M+H]+.
实施例5 4,7-二溴-6-甲基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(W5)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-2,4-二溴-3-甲基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(70.0mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，丙烯腈(20.0μL,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得4,7-二溴-6-甲基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(40.8mg，产率86％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000151
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.52(s,1H),2.51(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.99,140.16,133.77,126.50,120.55,113.38 109.46,86.41,20.71.HRMS(ESI+)Calcd.for[C9H5Br2N3]312.88502,Found 313.89192[M+H]+.
实施例6吡唑[1,5-a]并喹啉-3-甲腈(W6)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-喹啉2,4,6-三甲基苯磺酸盐(51.6mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，丙烯腈(20.0μL,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得吡唑[1,5-a]并喹啉-3-甲腈(32.0mg，产率95％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000152
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.60-7.53(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.89,140.93,134.31,130.84,129.02,128.78,126.33,123.51,116.08,114.26,113.77,85.19.HRMS(ESI+)Calcd.for[C12H7N3]193.06400,Found 194.07069[M+H]+.
实施例7 4-溴吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(W7)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(55.8mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，丙烯腈(26.0μL,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得4-溴吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(28.6mg,产率86％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000161
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(t,J＝6.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.64,140.12,132.67,130.64,115.90,114.46,110.41,83.32.
实施例8 6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(W8)的合成
具体的反应过程有如下4种方式：
1.室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(40.2mg,0.10mmol)、TEMPO(18.8mg,0.12mmol)，丙烯腈(13.0μL,0.20mmol)以及甲苯(2.0mL)，在0℃再加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(33.0μL,0.20mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(23.4mg,产率93％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000162
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(s,1H),7.24(s,1H),4.03(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ149.91,145.92,134.26,123.26,113.91,109.21,109.08,81.20,57.30.
①在上述相同的条件下，当DIPEA的用量为0.2、0.5、1.2、3.0当量时，产率分别32％、45％、70％、93％。
②在上述相同的条件下，当分别用2.0当量的其它碱如Et3N、DBU、K2CO3、Cs2CO3、MeONa、t-BuOK代替DIPEA时，产率分别为25％、33％、49％、90％、53％、34％。
③在上述相同的条件下，当分别用其它溶剂如DMF、THF、CH3CN、CH2Cl2、Dioxane代替甲苯时，产率分别为60％、40％、52％、45％、75％。
④在上述相同的条件下，当分别用其它氧化剂如O2、NaCIO、TBHP(t-BuOOH)、PIDA代替TEMPO时，产率分别为20％、32％、10％、42％。
⑤在上述相同的条件下，当TEMPO的用量为0.2，0.5，1.2，2.0当量时，产率分别为40％、78％、93％、93％。
2.室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4-二硝基苯酚盐(80.0mg,0.20mmol)、TEMPO(37.5mg,0.24mmol)，丙烯腈(26.0μL,0.40mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(66.0μL,0.40mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1～5:1)得6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(26.7mg,产率53％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000171
3.室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶硫酸氢盐(60.0mg,0.20mmol)、TEMPO(37.5mg,0.24mmol)，丙烯腈(26.0μL,0.40mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(66.0μL,0.40mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1～5:1)得6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(26.2mg,产率52％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000181
4.室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶硫酸氢盐(60.0mg,0.20mmol)、[TEMPO][OTf](73.3mg,0.24mmol)，丙烯腈(26.0μL,0.40mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(66.0μL,0.40mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1～5:1)得6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(25.2mg,产率50％)。注：OTf为三氟甲烷磺酰基的简写。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000182
在上述相同的条件下，当[TEMPO][OTf]的用量为0.2当量时，产率为30％。
实施例9 6-溴-4-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑[1,5-a]并吡啶(W9)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(45.0mg,0.11mmol)、TEMPO(20.6mg,0.13mmol),(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯)苯(40.0mg,0.22mmol)以及甲苯(2.0mL)，在0℃加入DIPEA(37.0μL,0.22mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得6-溴-4-甲氧基-3-硝基-2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑[1,5-a]并吡啶(22.8mg,产率59％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000183
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),4.01(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.93,150.19,149.12,130.44,128.65,122.13,121.61,114.04,109.42,108.86,56.73,55.38.HRMS(ESI+)Calcd.For[C15H12BrN3O4]377.00112,Found 399.99059[M+Na]+.
实施例10 6-溴-4-甲氧基-3-硝基-2-(噻吩-2)-基-吡唑[1,5-a]并吡啶(W10)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),(E)-2-(2-硝基乙烯)噻吩(46.5mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得6-溴-4-甲氧基-3-硝基-2-(噻吩-2)-基-吡唑[1,5-a]并吡啶(35.0mg,产率66％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000191
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.50(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.9Hz,1H),6.84(s,1H),4.01(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.21,143.52,130.46,130.19,129.03,128.91,127.95,122.02,109.80,109.39,56.79.HRMS(ESI+)Calcd.for[C12H8BrN3O3S]352.94697,Found 375.93631[M+Na]+.
实施例11 6-溴-4-甲氧基-2-(4-硝基)-苯基-吡唑[1,5-a]并吡啶(W11)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),(E)-1-硝基-4-(2-硝基乙烯)苯(58.2mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0mL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得6-溴-4-甲氧基-2-(4-硝基)-苯基-吡唑[1,5-a]并吡啶(48.7mg,产率83.0％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000192
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.7Hz,3H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,1H),4.04(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.60,148.67,135.96,130.25,126.98,124.30,123.81,122.34,110.21,110.14,57.04.HRMS(ESI+)Calcd.for[C14H9BrN4O5]391.97563,Found 392.98268[M+H]+.
实施例12 6-溴-4-甲氧基-2-(4-氯苯基)-吡唑[1,5-a]并吡啶(W12)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯)苯(55.1mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0mL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得4,6-二溴-2-(4-氯苯基)-吡唑[1,5-a]并吡啶(53.1mg，产率82％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000201
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(s,1H),4.01(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.34,148.29,136.18,130.38,128.86,127.88,122.18,109.54,109.36,56.82.HRMS(ESI+)Calcd.for[C14H9BrClN3O3]380.95158,Found 381.95811[M+H]+.
实施例13 6-溴-2-(1H-吲哚-3-基)-4-甲氧基-吡唑[1,5-a]并吡啶(W13)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),(E)-3-(2-硝基乙烯)-1H-吲哚(56.4mg,0.30mmol)和甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0mL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得6-溴-2-(1H-吲哚-3-基)-4-甲氧基-吡唑[1,5-a]并吡啶(37.5mg,产率73％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000211
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.66(s,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),7.02(s,1H),6.78(d,J＝0.8Hz,1H),3.99(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.10,137.04,134.52,125.67,125.40,122.18,121.34,120.22,112.23,108.72,104.77,92.54,56.81.HRMS(ESI+)Calcd.for[C16H12BrN3O]341.01637,Found 342.02392[M+H]+.
实施例14 6-溴-4-甲氧基-2-(1H-吡咯-2-基)-吡唑[1,5-a]并吡啶(W14)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),(E)-2-2-(2-硝基乙烯)-1H-吡咯(41.4mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0mL,0.30mmol)，将反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得6-溴-4-甲氧基-2-(1H-吡咯-2-基)-吡唑[1,5-a]并吡啶(30.0mg，产率68％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000212
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.17(t,J＝1.0Hz,1H),6.86(td,J＝2.6,1.4Hz,1H),6.71(d,J＝0.9Hz,1H),6.63(ddd,J＝3.7,2.4,1.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.3Hz,1H),6.29(q,J＝2.9Hz,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.28,146.71,142.9,135.22,125.28,123.34,121.77,118.99,109.76,107.73,105.14,104.20,91.72,56.01.HRMS(ESI+)Calcd.for[C12H10BrN3O]291.00072,Found 292.00748[M+H]+.
实施例15 2-苯基[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-吡唑[1,5-a]并吡啶(W15)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(49.0mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),(E)-5-(2-硝基乙烯)苯[d][1,3]二氧杂环戊烯(58.0mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，反应液在室温搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得2-苯基[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-吡唑[1,5-a]并吡啶(33.6mg，产率83.0％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000221
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝6.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),6.92–6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.63(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.00(s,2H),3.96(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.37,150.71,148.05,147.77,136.58,127.47,121.62,120.25,111.22,108.58,106.92,101.14,99.43,91.79,55.65.HRMS(ESI+)Calcd.for[C15H12N2O3]+268.08479,Found 269.09156[M+H]+.
实施例16 6-溴-4-甲氧基-2-苯基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(W16)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol)，肉桂腈(38.0μL,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃再加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(33.0μL,0.20mmol)，将反应液在80℃搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得6-溴-4-甲氧基-2-苯基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(40.4mg,产率82.0％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000222
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.16–8.07(m,2H),7.56-7.46(m,3H),6.76(d,J＝1.2Hz,1H),4.06(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.73,130.29,129.15,127.67,122.77,108.22,56.86.HRMS(ESI+)Calcd.for[C15H10BrN3O]327.00072,Found328.00718[M+H]+.
实施例17甲基6-溴-4-甲氧基-2-苯基吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸酯(W17)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),肉桂酸甲酯(48.7mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在80℃搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得甲基6-溴-4-甲氧基-2-苯基吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸酯(45.5mg，产率84％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000231
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ8.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.43(t,J＝6.2Hz,3H),6.91(d,J＝1.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.80(s,3H).13C NMR(151MHz,MeOH-d4)δ165.46,152.73,150.69,133.05,131.77,128.66,128.18,128.00,124.75,121.62,110.76,107.64,106.90,103.06,55.85,51.31.HRMS(ESI+)Calcd.for[C16H13BrN2O3]360.01096,Found 361.01809[M+H]+.
实施例18 6-溴-4-甲氧基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-基-苯基甲酮(W18)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),苯基丙烯基酮(39.6mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(37.0μL,0.22mmol)，将反应液在50℃搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得6-溴-4-甲氧基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-基-苯基甲酮(46.6mg，产率94％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000241
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),3.82(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.86,151.53,145.18,139.80,132.72,132.49,129.70,128.22,122.69,113.97,108.39,108.11,56.38.HRMS(ESI+)Calcd.for[C15H11BrN2O2]330.00039,Found331.00788[M+H]+.
实施例19 8-溴-10-甲氧基-3,4-二氢吡啶[1,2-b]并吲唑-1(2H)-酮(W19)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60.3mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),环己烯酮(28.8mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在80℃搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得8-溴-10-甲氧基-3,4-二氢吡啶[1,2-b]并吲唑-1(2H)-酮(33.2mg，产率75％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000242
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.4Hz,1H),6.77(d,J＝1.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H),2.59(dd,J＝7.1,5.6Hz,2H),2.15(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.64,161.04,151.87,131.98,122.51,110.65,109.52,108.74,56.78,39.85,23.79,23.39.HRMS(ESI+)Calcd.for[C12H11BrN2O2]294.00039,Found 295.00730[M+H]+.
实施例20 9,10-二氢吲唑[2,3-b]并喹啉-7(8H)-酮(W20)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-喹啉2,4,6-三甲基苯磺酸盐(51.6mg,0.15mmol)、TEMPO(28.1mg,0.18mmol),环己烯酮(28.8mg,0.30mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(50.0μL,0.30mmol)，将反应液在80℃搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得9,10-二氢吲唑[2,3-b]并喹啉-7(8H)-酮(43.6mg，产率95％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000251
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.57–7.44(m,1H),3.08(t,J＝6.3Hz,2H),2.61(dd,J＝7.1,5.6Hz,2H),2.25(p,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.46,159.68,137.43,134.00,130.47,129.36,128.68,125.65,124.07,116.80,116.19,111.18,39.03,24.04,23.60.HRMS(ESI+)Calcd.for[C15H12N2O2]236.09496,Found 237.10163[M+H]+.
实施例21 4,6-苯基-吡唑[1,5-a]并吡啶3-甲腈(W21)的合成
Step1.4,6-二溴吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3,5-二溴吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(90.2mg,0.20mmol)、TEMPO(37.5mg,0.24mmol)，丙烯腈(26.0μL,0.40mmol)以及甲苯(3.0mL)，在0℃加入DIPEA(66.0μL,0.40mmol)，将反应液在室温搅拌2h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得4,6-二溴吡唑[1,5-a]并吡啶-3-甲腈(52.5mg,产率87％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000252
当TEMPO用量为0.5当量、1.2当量、1.5当量时所得产物的产率分别为55％、83％、95％。
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝1.4Hz,1H),8.76(s,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.05,139.40,134.03,129.46,113.20,111.95,108.35.
Step2.室温下，向反应试管中加入4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(30.0mg,0.10mmol)、苯硼酸(12.2mg,0.10mmol),碳酸钾(16.6mg,0.12mmol)，四(三苯基膦)钯(34.7mg,0.03mmol)以及乙二醇二甲醚(DME):水＝3:1(4ml)，将反应液在80℃搅拌12h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得4,6-苯基-吡唑[1,5-a]并吡啶3-甲腈(20.0mg，产率67％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000261
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.30(s,1H),7.70–7.37(m,11H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.20,139.42,135.80,134.90,133.19,129.56,129.42,129.15,128.69,128.34,127.03,125.87,113.92,82.75.HRMS(ESI+)Calcd.for[C20H13N3]295.11095,Found296.11765[M+H]+.
实施例22(E)-1-(6-溴-4-甲氧基-2-苯基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-基)-3-苯丙烯酮(W22)的合成
室温下，向反应试管中加入1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(86.1mg,0.25mmol)、TEMPO(39.1mg,0.25mmol),二亚苄叉丙酮(23.4mg,0.1mmol)以及甲苯(5.0mL)，在0℃加入DIPEA(66.0μL,0.40mmol)，将反应液在80℃搅拌3h，将反应液减压浓缩得粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得(E)-1-(6-溴-4-甲氧基-2-苯基-吡唑[1,5-a]并吡啶-3-基)-3-苯丙烯酮(45.0mg，产率70％)。
反应方程式为：
Figure BDA0003159172490000271
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(dt,J＝21.0,6.4Hz,9H),7.03(t,J＝14.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.92(s,3H).HRMS(ESI+)Calcd.for[C23H17BrN2O2]432.04734,Found 433.05416[M+H]+.
实施例23雌激素生物合成相关内容及结果
人卵巢颗粒样细胞(KGN)是从在绝经后颗粒细胞肿瘤局部复发的患者摘除核的肿瘤标本中得到的，这种KGN细胞系非常独特并且在科研上有重要意义，因它保持大多数生理活动，包括功能性FSH受体的表达，以及与在正常颗粒细胞中观察到的相同的类固醇生成和Fas介导的细胞凋亡模式。在此细胞中还具有芳香化酶的活性，可以催化雄烯二酮、睾酮脱去19位碳并使A环芳构化,分别形成雌酮和雌二醇,它是雌激素生物合成的限速酶。
实验方法
①细胞培养
KGN细胞培养在含有5％的胎牛血清，100U/mL青霉素，0.1mg/mL链霉素和的DMEM/F-12培养基中。细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中培养(Tai等，35，2012，Biological&Pharmaceutical Bulletin)。
②细胞增殖实验
取对数生长期的KGN细胞接种于96孔板(5×103个/孔)，每孔100μL完全培养基。孵育过夜，更换为新鲜完全培养基，分别加入0.1％的DMSO和不同浓度的化合物，每组设置3个复孔，培养48h后，移除旧培养基，加入含有10％Cell Counting Kit-8(CCK8)试剂的新鲜培养基100μL，于细胞培养箱中继续孵育1-4h，待变色时用酶标仪检测波长在450nm处的吸光度(Lu等，60，2012，Journal of Agricultural and Food Chemistry)。
③细胞中雌激素生物合成
1.取对数生长期的KGN细胞接种于24孔板中，过夜培养后，更换为无血清培养基，并加入不同浓度的化合物以及DMSO各1μL，加入终浓度为10μmol/L的毛喉素(FSK)和10nmol/L的来曲唑(LET)作为阳性对照，每组设置2个复孔，继续培养24h后，将培养基更换为新无血清培养基，每孔分别加入终浓度为10nmol/L的睾酮作为底物，继续培养24h，收集上清液于-20℃保存。RIPA裂解细胞提总蛋白，并用BCA试剂盒检测浓度；
2.提前30min将雌激素检测试剂盒置于室温，预热仪器。将收集的上清液置于室温融解，融解后轻轻混匀10000rpm离心2min；
3.从浓度梯度的标准品中和实验样品各取30μL上清加至对应的试管底部，再加入抗原试剂A 60μL，混匀后于37℃水浴15min；再加入60μL抗原试剂B到各个试管中，混匀后于37℃水浴15min；将混匀的磁珠各加30μL于每个试管中，振荡器混匀后37℃水浴5min；将试管架置于磁珠分离器上，使试管底部与分离器充分接触，室温静置2min；迅速翻转磁珠分离器，除去上层液体，然后将磁珠分离器倒置在滤纸上，均匀而大力的拍打磁珠分离器底部，去除残留液体；再正置磁珠分离器，每管加入300μL洗液，混匀后静置2min，该步骤重复3次；将试管按顺序放入半自动化学发光仪，进行检测，所得发光值根据标曲计算E2浓度；用前面所测得的蛋白浓度校准样品E2浓度，公式为:相对E2含量＝E2浓度/蛋白浓度(史楠等，25，2019，应用与环境生物学报)。
④实验结果
首先测定22个化合物对KGN细胞的细胞毒作用，参考图1所示，结果显示W4、W5、W6、W7、W9、W11、W13、W15、W19这9个化合物在10μmol/L对KGN细胞的细胞毒作用小于20％。我们进一步检测这9个化合物对雌激素生物合成的影响。参考图2所示，结果显示W5、W6、W7、W9、W15、W19对雌激素生物合成有明显的促进作用，W4、W11、W13这几个化合物多雌激素的生物合成有明显的抑制作用。详细结果见下表1所示。
表1吡唑[1,5-a]并吡啶类衍生物对KGN细胞雌激素生物合成的影响
Figure BDA0003159172490000281
Figure BDA0003159172490000291
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (5)

1.吡唑并吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：在碱性条件下，将取代1-氨基吡啶悬浮于溶剂中，在氧化剂存在的情况下，与α,β-不饱和化合物一起搅拌，形成取代吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物；所述氧化剂为TEMPO；
所述α,β-不饱和化合物包括α,β-不饱和醛、α,β-不饱和酮、α,β-不饱和酯、α,β-不饱和氰基类化合物、α,β-不饱和硝基类化合物和α,β-不饱和酰胺类化合物中的一种。
2.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂的反应浓度为0.001～100mol/L，所述碱的用量为0.1～10当量，所述氧化剂的用量为0.1～10当量，反应温度为-80～200℃。
3.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、二氯甲烷、DMF和THF中的一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法合成的吡唑并吡啶衍生物在制备治疗低雌激素或雌激素缺乏引起的代谢性疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述代谢性疾病为低雌激素性功能失调性子宫出血和老年性阴道炎、雌激素缺乏导致的骨质疏松。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718656A (en) * 1970-09-25 1973-02-27 Kyorin Seiyaku Kk Pyrazolo(1.5-a) pyridine derivatives
US3850941A (en) * 1972-03-30 1974-11-26 Kyorin Seiyaku Kk 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines
WO1999026943A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
CN102264371A (zh) * 2008-10-27 2011-11-30 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 作为fak抑制剂的吡唑基氨基吡啶
CN109311876A (zh) * 2016-06-16 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
CN111548349A (zh) * 2020-05-13 2020-08-18 厦门云凡医药科技有限公司 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法
WO2021122745A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Carrick Therapeutics Limited 4-[[(7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino]methyl]piperidin-3-ol compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007067506A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US20100120839A1 (en) * 2007-04-20 2010-05-13 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
FR2984324B1 (fr) * 2011-12-16 2014-02-21 Oreal Tetrahydropyrazolopyridines cationiques, composition tinctoriale comprenant de telles bases d'oxydation, procede de mise en oeuvre et utilisation
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI783057B (zh) * 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
CN112679494B (zh) * 2020-12-24 2023-05-16 贵州民族大学 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718656A (en) * 1970-09-25 1973-02-27 Kyorin Seiyaku Kk Pyrazolo(1.5-a) pyridine derivatives
US3850941A (en) * 1972-03-30 1974-11-26 Kyorin Seiyaku Kk 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines
WO1999026943A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
CN102264371A (zh) * 2008-10-27 2011-11-30 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 作为fak抑制剂的吡唑基氨基吡啶
CN109311876A (zh) * 2016-06-16 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
WO2021122745A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Carrick Therapeutics Limited 4-[[(7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino]methyl]piperidin-3-ol compounds and their therapeutic use
CN111548349A (zh) * 2020-05-13 2020-08-18 厦门云凡医药科技有限公司 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Copper-mediated oxidative [3+2]-annulation of nitroalkenes and pyridinium imines: efficient synthesis of 3-fluoro- and 3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridines;Vladimir A. Motornov，等;《Organic Biomolecular Chenistry》;20200124;第18卷;第1436-1448页 *
Pyrazolo[1,5-a]pyridine: Recent synthetic view on crucial heterocycles;Duraipandi Devi Priya，等;《Synthestic Communications》;20200813;第50卷(第23期);第1-29页 *
Regioselective Synthesis of Pyrazolo[1,5-a]pyridine via TEMPO-Mediated [3 + 2] Annulation–Aromatization of N-Aminopyridines and α,β-Unsaturated Compounds;Amu Wang，等;《Org. Lett.》;20220215;第24卷(第7期);第1454-1459页 *
STRUCTURES OF PYRAZOLO[1,5-ALPHA]PYRIDINE DERIVATIVES;KAKEHI,A，等;《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C-STRUCTURAL CHEMISTRY》;19941215;第50卷(第12期);第1998-2000页 *
Vladimir A. Motornov，等.Copper-mediated oxidative [3+2]-annulation of nitroalkenes and pyridinium imines: efficient synthesis of 3-fluoro- and 3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridines.《Organic Biomolecular Chenistry》.2020,第18卷第1436-1448页. *
一锅法合成3-溴-2-苯基-1氢-吡唑并[1,5-a]吡啶;陆加明，等;《广州化工》;20150228;第43卷(第4期);第51-52,58页 *

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