CN113387864A

CN113387864A - 一种s-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN113387864A
Application number: CN202110658868.0A
Authority: CN
Inventors: 王立升; 郭振波; 颜健华; 权威; 刘旭
Original assignee: Guangxi University
Current assignee: Guangxi University
Priority date: 2021-06-15
Filing date: 2021-06-15
Publication date: 2021-09-14
Anticipated expiration: 2041-06-15
Also published as: CN113387864B

Abstract

本发明公开一种S‑吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用，涉及制药技术领域。该衍生物的结构式为

Description

一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

吲哚本身是一种香料，同时也是重要的药物原料，其衍生物具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、消炎和抗病毒的药理作用。近年来，吲哚衍生物的合成及其生物活性的研究已成为研究热点，特别是抗病毒类的衍生物，但是除了阿比朵尔外，能够上市的药物较少。由于报道的吲哚衍生物的抗病毒活性还不够强，合成工艺复杂，且产率偏低，限制了它们进一步开发成药物。因此，合成新的具有良好抗病毒活性的吲哚衍生物变得越来越重要，其衍生物的合成工艺也是现阶段急需解决的技术问题。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用，该S-吲哚苯甲酰胺衍生物产率较高，且具有良好的抗流感病毒活性。

为实现上述技术目的，本发明提供如下技术方案：

技术方案一：一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物，具有以下结构：

技术方案二：一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物的制备方法，以吲哚为起始原料，经酰基化反应、还原反应、氧化反应、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应、水解反应以及酰化反应得到目标产物。

反应路线如下：

其中，a：1)加入干乙醚和草酰氯，在0℃条件下反应6h；2)加入甲醇，在0℃条件下反应30min；

b：在氮气保护下，加入氢化铝锂(THF)，在0℃条件下加热反应1h，温度为70℃；

c：加入二甲基亚砜(DMSO)和2-碘酰苯甲酸(IBX)，在氮气氛围下反应90min；

d：加入THF、铟粉、R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺和钛酸乙酯，在氮气氛围下，在23℃条件下反应3h；再加入3-溴丙烯，在60℃条件下反应20h；

e：按原料和二氧六环体积比1:1的比例加入二氧六环，再加入无水氯化氢，反应1h；

f：加入4-苯基苯甲酰氯、三乙胺和二氯甲烷，反应过夜。

进一步地，所述酰基化反应步骤为：在吲哚中加入乙醚和草酰氯，生成黄色悬浮物后加入甲醇，得到混合物，过滤，洗涤，得到黄色固体。

进一步地，所述还原反应过程中使用的还原剂为氢化铝锂。

进一步地，所述氧化反应过程中使用的氧化剂为2-碘酰苯甲酸。

进一步地，所述(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应步骤为：氮气保护下，在经氧化反应得到的产物中加入还原剂、钛酸乙酯、丙烯酸、铟粉和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺进行不对称合成反应，反应结束后，在得到的产物中加入饱和食盐水，抽滤，洗涤，干燥，浓缩，纯化，得到无色油状液体。

进一步地，所述水解反应步骤为：在经过(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应的产物中加入二氧六环、甲醇和无水氯化氢进行水解反应，反应结束后，对得到的产物进行浓缩，萃取，干燥，浓缩，纯化，得到黄色固体。

进一步地，所述酰化反应步骤为：在有机溶剂中，三乙胺为缚酸剂，以经水解反应得到的产物为原料，与4-苯基苯甲酰氯反应，得到目标产物。

技术方案三：一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物在抗流感病毒药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明以吲哚为起始原料，经酰基化反应、还原反应、氧化反应、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应、水解反应以及酰化反应得到目标产物。利用该方法可以得到一种新的具有发展前景的抗病毒药物，且产率较高，收率高，合成工艺相对简单，并具有良好的抗病毒活性。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

实施例1

化合物1的制备：

在一反应瓶中加入7g(60mmol)吲哚和300mL干燥的乙醚，于0℃，向反应液中滴加16.1mL草酰氯，滴毕，室温下反应6h，生成黄色悬浮物。再置于0℃下，向其中滴加12mL甲醇，搅拌30min，得到的混合物过滤，并用冰乙醚洗涤，最后得到10.93g黄色固体1，收率90％。

化合物2的制备：

在一三口烧瓶中，氮气保护，注射47mL氢化铝锂(4.44g，117mmol,2.5mol/L的THF溶液)，置于0℃，将10.15g(50mmol)黄色固体1溶于36mL的THF中，滴加到上述溶液中，滴加时间1h，然后加热到70℃保持反应4h，反应完全，用Fieser处理法来淬灭反应，得到的悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，饱和食盐水洗涤滤液，分出有机层，浓缩，最后通过硅胶柱层析纯化，得到6.44g白色固体2，产率80％。

化合物3的制备：

取3.244g(20mmol)白色固体2、6.144g(22mmol)2-碘酰苯甲酸(IBX)、125ml DMSO加入到反应瓶中，氮气保护，于室温搅拌，反应1.5h，结束，加入500mL水，形成悬浮液，过滤，得到的滤液用乙醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减浓缩，得到2.339g棕黄色油状液体3，产率为73％。

合物4的制备：

取2.9853g(26mmol)铟粉，3.14g(26mmol)(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺加入到反应瓶中，氮气保护，将上述得到的2.339g棕黄色油状液体3溶于60mLTHF中，将其溶液注射到反应瓶中，再向其中注射9mL钛酸乙酯，于室温搅拌3h后向其中注射6mL的3-溴丙烯，升温至60℃，反应20h，结束，冷却至室温，向其中加入20mL的饱和食盐水，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，饱和食盐水洗涤滤液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，最后通过硅胶柱层析纯化，得到3.08g无色油状液体4，产率为68％。

化合物5的制备：

取1.78g(5.8mmol)的无色油状液体4、16.1mL甲醇和16.1mL二氧六环，加入到反应瓶中，再加入6.01mL的无水HCl(4mol/L的二氧六环溶液)，反应1h，结束。浓缩，加入20mL水，用NaCO₃调pH至9，乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，最后通过硅胶柱层析纯化，得到1.05g黄色固体5，产率为90％。

化合物6i的制备：

在反应瓶中加入0.20g(1.0mmol)的黄色固体5，7mL二氯甲烷，0.48mL的三乙胺，0.21g(1.2mmol)的4-苯基苯甲酰氯，室温下反应过夜，加水，分液得到有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，最后通过硅胶柱层析[洗脱剂：A＝V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]纯化，得到0.274g S-色氨酸苯甲酰胺衍生物6i((S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)戊-4-烯-2-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺)。

(S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)戊-4-烯-2-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺，白色固体，产率71％，熔点(mp)196.1-196.5℃。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.75(td,J＝6.6,1.5Hz,3H),7.67–7.59(m,4H),7.48(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.19–7.13(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.01–5.85(m,1H),5.22–5.13(m,2H),4.71–4.57(m,1H),3.27–3.06(m,2H),2.55–2.45(m,1H),2.44–2.30(m,1H).

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ166.73,144.15,140.06,136.23,134.75,133.45,128.90,127.96,127.95,127.36,127.19,122.77,122.19,119.66,119.10,118.03,111.82,111.20,49.48,38.32,29.46.MS(ESI)m/z:381.1981[M+H]⁺.

实施例2

安全性能试验

将实施例1制备的S-吲哚苯甲酰胺衍生物6i用于对小鼠的急性毒性试验，使用步骤和效果如下：

(1)取BALB/c小鼠60只，雌雄各半,每只体重约18-20g，每组10只，随机分为6组，即空白对照组和5个给药组(给药组药剂量分别为8000、4000、2000、1000和500mg/kg体重)。给药前后6h禁食(自由饮水)，试验组均按每只小白鼠的体量计算给药量，总体积每只0.4mL，金属灌胃器一次性灌胃给药。对照组小白鼠保持自由采食和饮水。

(2)结果：经观察500mg/kg体重组小鼠均未发现任何异常反应，其皮肤、大便、呼吸、四肢活动、行为方式等均正常；1000mg/kg体重组有1只小鼠在48h死亡，其余均正常；2000mg/kg体重组有2只小鼠在48h死亡、3只在72h死亡，其余均正常；4000mg/kg体重组有4只小鼠在48h死亡、3只在72h死亡，其余正常；8000mg/kg体重组有6只在24h内死亡、3只小鼠在48h死亡和1只在72h死亡，结果见表1。

表1急性毒性试验结果

根据试验数据计算，得出该药物对小鼠的LD₅₀是2217.82mg/kg体重，表明S-吲哚苯甲酰胺衍生物6i毒副作用少。

实施例3

药效试验

将实施例1制备的S-吲哚苯甲酰胺衍生物6i对流感病毒抑制试验，使用步骤和效果如下：

(1)H1N1流感病毒GX6株的小鼠半数致死量LD₅₀的测定

实验分7组，每组8只雌性BALB/c小鼠，6-8周齡，体重18-20g，把稳定效价为26的细胞毒作为原毒，从原毒开始依次10倍稀释到10^-5接毒BALB/c小鼠。同时设置对照组。

接毒前用干冰处理，待小鼠晕厥后，采用滴鼻的方法，按照不同的病毒分组，每只小鼠给于50μL的病毒量。接毒后每日记录体重变化，死亡情况，在记录观察14天后，根据Reed&Muench方法计算得到LD₅₀。

结果H1N1流感病毒GX6株的小鼠半数致死量LD₅₀为10^-3.58。

(2)药效试验

①试验分组：取BALB/c小鼠种小鼠70只,雌雄各半,每只体重约18-20g，随机分为10组。第1组为空白对照组；第2组为病毒对照组；第3组为达菲给药组，给药的达菲浓度为75mg/kg；第4、5、6、和7组是给药组，给药剂量分别为25、50、75和100mg/kg。

②小鼠感染实验：第1和第2天，正常饲养，第3天接毒。先用干冰麻醉，待小鼠晕厥后，采用滴鼻的方法，第1组接50μL生理盐水；第2组到第7组，接种H1N1流感病毒GX6株，每只接毒浓度按10LD₅₀接毒小鼠，每只50μL。

③给药：第1和第2组不给药；感染后第2天，第3组口服灌喂达菲，给药的浓度为75mg/kg，每天1次，连续喂7天；第4、5、6和7组，灌喂合成的化合物6i，分别按制定的剂量口服灌药，每日1次，连续给药7天。

④记录：观察是否出现症状(包括被毛凌乱，精神沉郁，弓背蜷缩等)，称重，每天记录死亡、体重，体温，饮食，精神状况，连续观察14天。并在治疗后的第4天，每组随机取3只小鼠扑杀，取肺组织进行病毒检测。

⑤组织病毒检测：取得的肺组织，称重并按照20％乳剂的比例加入生理盐水，研磨仪研磨完全，2000r/min的速度离心3min，取上清液，用细胞进行病毒培养。

(3)结果

①肺组织病毒培养结果：病毒对照组、25mg/kg和50mg/kg给药组从小鼠肺组织中分离到流感病毒，而达菲给药组、75mg/kg和100mg/kg给药组的小鼠肺组织病毒分离都是阴性(见表2)。

表2小鼠肺组织流感病毒分离结果

结果表明达菲、75mg/kg和100mg/kg给药组的S-吲哚苯甲酰胺衍生物6i对流感病毒在小鼠体内增殖抑制效果明显。

②小鼠死亡情况：病毒对照组到第9天时所有小鼠已全部死亡；25mg/kg给药组在第7天和第10天各有1只小鼠死亡；50mg/kg给药组在第11天有1只小鼠死亡；空白对照组、75mg/kg给药组、100mg/kg给药组和达菲给药组的小鼠均存活。

③体重变化：各试验组存活的小鼠平均体重与空白对照组比较都有明显差异，但本发明的一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物6i100mg/kg给药组和达菲给药组的小鼠体重变化差异不显著(见表3)。

表3小鼠体重变化情况

结果表明本发明制备的衍生物在治疗流感病毒有明显治疗作用，治疗效果与达菲对照组没有差异。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种S-吲哚苯甲酰胺衍生物，其特征在于，具有以下结构：

。

2.一种根据权利要求1所述的S-吲哚苯甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，以吲哚为起始原料，经酰基化反应、还原反应、氧化反应、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应、水解反应以及酰化反应得到目标产物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酰基化反应步骤为：在吲哚中加入乙醚和草酰氯，生成黄色悬浮物后加入甲醇，得到混合物，过滤，洗涤，得到黄色固体。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应过程中使用的还原剂为氢化铝锂。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应过程中使用的氧化剂为2-碘酰苯甲酸。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应步骤为：氮气保护下，在经氧化反应得到的产物中加入还原剂、钛酸乙酯、丙烯酸、铟粉和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺进行不对称合成反应，反应结束后，在得到的产物中加入饱和食盐水，抽滤，洗涤，干燥，浓缩，纯化，得到无色油状液体。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应步骤为：在经过(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的不对称合成反应的产物中加入二氧六环、甲醇和无水氯化氢进行水解反应，反应结束后，对得到的产物进行浓缩，萃取，干燥，浓缩，纯化，得到黄色固体。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应步骤为：在有机溶剂中，三乙胺为缚酸剂，以经水解反应得到的产物为原料，与4-苯基苯甲酰氯反应，得到目标产物。

9.一种如权利要求1所述的S-吲哚苯甲酰胺衍生物在抗流感病毒药物中的应用。