CN113366301B - 用于测定冻干药品中的污染物的激光诱导击穿光谱法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种检查在小瓶中发现的污染物并对其执行材料鉴别的方法，所述方法可包括：鉴别所述小瓶内冻干药品中所述污染物的存在；分离所述小瓶的一部分，以在所述小瓶中产生扩大的开口；通过所述扩大的开口基本上移除整个冻干药品饼状物；以及使用原子发射光谱(AES)技术，诸如激光诱导击穿光谱法(LIBS)，对所述污染物进行分析。本发明还公开了与所述方法相关联的系统、固定装置和设备。

Description

用于测定冻干药品中的污染物的激光诱导击穿光谱法

相关申请的交叉引用

本申请涉及2018年11月30日提交的美国临时申请序列号62/773,955和2019年4月18日提交的美国临时申请序列号62/835,970，这些临时申请各自以全文引用的方式并入本文。

以引用方式并入

本说明书中提到的所有出版物和专利申请都以相同的程度通过引用整体并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请都被具体且单独地指出通过引用并入一样。

技术领域

本公开涉及检查系统，具体地涉及用于检查玻璃小瓶的内容物并鉴别其中发现的材料的系统和方法。

背景技术

诸如药品之类的各种产品都是在玻璃小瓶中提供的。药品通常以冻干的形式提供。冻干是一种冷冻干燥过程，该过程在将产品冷冻并置于真空中之后，移除其中的水。进行冻干的一些典型药物产品包括大量药物/生物药物成分(自然界中发现的化学或生物制剂)、蛋白质、胶原蛋白、肽、寡核苷酸、化学API、酶和单克隆抗体。如果散装药物成分在液体或冷冻形式下不稳定，则冻干是非常有利的。这可能是由于化学反应、降解、聚集、生物生长、热敏感性等引起的。冻干能够延长保质期(通常长达两到五年)，并且使产品运输更加容易。另外，产品可以在室温下储存。

在药物制造、小瓶填充和/或冻干过程期间，可能会无意中将污染粒子引入到小瓶中。这些粒子需要进行分析以确定其来源，并防止类似的粒子被引入到稍后要处理的小瓶中。对污染粒子的典型分析包括冻干产品的重构和过滤，以便分离出颗粒进行分析。这种传统过程可能会引入额外的外来颗粒，可能导致所分析颗粒的损失，并且可能很耗时。

现有技术需要而未提供的是用于检查在玻璃小瓶内的冻干药品中发现的污染物的改进的系统和方法。

发明内容

本公开涉及用于检查/鉴别玻璃小瓶的内容物的系统和方法。本公开提供了使用玻璃断裂力学原理来接近冻干饼状物的新方法，并且示出了可以如何使用原子发射光谱法(AES)/激光诱导击穿光谱法(LIBS)来识别冻干蛋白质饼状物中特定类别的可疑颗粒。

根据本公开的方面，提供了一种检查在包含冻干药品饼状物的小瓶中发现的污染物并对其执行材料鉴别的方法。在一些实施例中，所述方法包括：鉴别冻干药品中污染物的存在；分离小瓶的基部或其他部分，以在小瓶中产生扩大的开口；通过所述扩大的开口基本上移除整个冻干药品饼状物；以及使用原子发射光谱(AES)技术对所述污染物进行分析。

在上述方法的一些实施例中，AES技术包括激光诱导击穿光谱法(LIBS)。在一些实施例中，在由LIBS设备进行分析时，污染物保留在冻干饼状物上。在一些实施例中，污染物是微粒，并且可以包括不锈钢。

在一些实施例中，分离小瓶的一部分的步骤包括对小瓶的跟部进行刻痕。可以使用固定装置将小瓶相对于锥子定位。在一些实施例中，固定装置允许小瓶相对于锥子旋转。小瓶具有中心纵向轴线，并且固定装置可以保持小瓶，使得其轴线相对于锥子成非垂直的角度。在一些实施例中，非垂直的角度为约75度。分离小瓶的一部分的步骤可以包括以小于小瓶的基部直径的直径向基部施加力。在一些实施例中，所述力以约为基部直径一半的直径施加到基部。可以使用测力计来测量施加到基部的力。在一些实施例中，测力计安装在压力机上，该压力机被构造成用以相对于小瓶移动测力计。分离小瓶的一部分的步骤可以包括敲击小瓶的跟部。

在一些实施例中，所述方法进一步包括至少三次确认污染物的出现。分析污染物的步骤可以包括将与污染物相关联的信号和与从药物加工设备的部件获取的样品相关联的信号进行比较。在一些实施例中，将污染物信号与包括从药物加工设备的不同部件获取的至少十个样品的库进行比较。

附图说明

本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下具体实施方式并结合附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，具体实施方式阐述了其中利用本发明原理的说明性实施例，在附图中：

图1是示出要分析其内容物的现有技术玻璃小瓶的侧视图；

图2是示出根据本公开的方面执行的小瓶内容物检查和分析方法的示例性实施例的步骤的图；

图3是其内容物被照亮的小瓶的侧视图；

图4是示出图3的小瓶中的污染物粒子的放大视图；

图5是小瓶的侧视图，以及示出小瓶的放大部分的插图；

图6是小瓶刻痕装置的前视图；

图7是示出图7的小瓶和装置的一部分的放大前视图；

图8是构造成向小瓶的基部或其他部分施加力的装置的前视图；

图9是图8的放大视图；

图10是经刻痕的小瓶和用于敲击断裂线的工具的平面图；

图11是示出透镜化的小瓶的平面图；

图12是示出其内容物被照亮的透镜化的小瓶的侧视图；

图13是示出图12的小瓶的透视图，其中所述小瓶的内容物被移除；

图14是示出图13的小瓶的内容物正被转移到载玻片上的透视图；

图15是示出图14的载玻片和其内容物被放置在LIBS系统中的透视图；

图16示出LIBS系统的显示目标粒子的监视器屏幕；

图17示出LIBS系统的显示来自目标粒子的具有归一化振幅的信号的监视器屏幕；

图18示出LIBS系统的显示来自不锈钢粒子的具有非归一化振幅的信号的监视器屏幕；

图19示出LIBS系统的显示来自lyo饼状物的具有非归一化振幅的信号的监视器屏幕；

图20示出LIBS系统的显示来自lyo饼状物的信号和图像的监视器屏幕；

图21是示出在其基部附近打开的模制小瓶的侧视图；并且

图22是示出在其套环附近打开的模制小瓶的侧视图。

具体实施方式

在进一步描述本发明之前，应理解，本公开不限于所描述的特定实施例，因为此类实施例当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不旨在限制本公开的范围，本公开的范围仅由所附权利要求书限制。

在提供数值范围的情况下，除非上下文另外明确规定，否则应理解为，介于该范围上限与下限之间的每个中间值的每十分之一以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，为本发明所涵盖。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也为本发明所涵盖，以所指定范围内任何明确排除的限制为准。在规定范围包括一个或两个限制的情况下，本发明还包括排除那些包括的限制中的一个或两个的范围。

除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本公开所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中，可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但现在描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。

必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，对“组件”的引用包括对一个或多个组件的引用，依此类推。进一步应注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。这样，该陈述旨在作为与权利要求要素的叙述相关地使用诸如“仅仅”、“仅”等排他性术语，或使用“否定”限制的先行基础。

本文讨论的出版物仅由于它们公开的在本申请的提交日之前的现有技术而被提供。本文中的任何内容均不应解释为承认本公开无权凭借先前发明而早于此类出版物。此外，提供的发布日期可能与实际发布日期有所不同，所述实际发布日期可能需要独立确认。

参考图1，示出了示例性玻璃药品小瓶10。药品小瓶以各种形状和尺寸制造，但通常具有直径恒定的主要部分12、直径减小的颈部14、以及在颈部14顶部处位于小瓶开口(未示出)周围的唇部16或凸缘。凸缘16的直径可以大于颈部14的直径，以提供底切部分或套环18。在小瓶10装满药品后，可以用隔膜材料或冠部20密封顶部，所述隔膜材料或冠部通过覆盖冠部20、凸缘16和套环18的一部分的金属带、压接件、密封件或表面处理件22固定。可以用皮下注射针刺穿冠部20，以重构冻干药品并将药品从小瓶中抽出到注射器中。当侧壁24过渡为小瓶的底表面或基部26时位于主要部分12的底部处的弯曲边缘可以被称为小瓶的跟部28。

玻璃小瓶中可能会发生透镜化(这可通过与主体分离的小瓶基部来识别)。当在小瓶的跟部上形成诸如裂缝之类的缺陷时，可能会无意间发生这种情况。裂缝可能是由于置于小瓶上的热应力和/或机械应力产生的，诸如当小瓶装满药品时以及在制造和与制造环境一致的物流过程期间。进一步的应力可能致使缺陷在小瓶的整个跟部周围蔓延，从而致使基部26与小瓶10的主体12分离(并形成一块形状像透镜的单独的玻璃)。通常认为在玻璃药品小瓶中应避免透镜化，并且通常在设计、制造和分配的各个阶段采取步骤以确保不发生透镜化。然而，根据本公开的方面，可以积极地采用透镜化来帮助检查和鉴别小瓶内容物。

参考图2，将描述根据本公开的方面执行的小瓶内容物检查和鉴别方法100的示例性实施例。在该示例性实施例中，检查和鉴别方法100包括以下步骤：

110-鉴别冻干药品中污染物的存在；

120-将小瓶的底部或其他部分透镜化或分离，以在小瓶中产生扩大的开口；

130-通过所述扩大的开口基本上移除整个冻干药品饼状物；以及

140-使用原子发射光谱(AES)技术对所述污染物进行分析。

在以下讨论中将详细描述这些步骤中的每一个。

参考图3和图4，将描述示例性检查方法100的步骤110，即鉴别冻干药品中污染物的存在。污染物可分为三类：微粒、纤维、玻璃。纤维可定义为具有大的长径比(诸如4:1)的颗粒，并且该颗粒通常漂浮或具有中性浮力。玻璃污染物通常是由透明玻璃制成的颗粒。微粒可定义为不是纤维或玻璃的任何颗粒。微粒具体地包括金属和橡胶颗粒。以下讨论集中于但不必限于分类为微粒的颗粒。

在检查小瓶的过程中，可能会从一大批小瓶中剔除一个或多个包含可疑污染物的小瓶。这种情况可能会发生在小瓶被装满并冻干后不久。小瓶的顶部也可以在此时密封。

在示例性检查方法100的一些实施方式中，至少执行三次确认出现一个或多个微粒或其他污染物。首先，在小瓶被透镜化之前，确认小瓶内的冻干饼状物上存在微粒。其次，在小瓶被透镜化之后，执行微粒确认。第三，执行在光谱仪上的微粒确认。至少三次的这些确认可以由相同或不同的技术人员/分析人员执行。图3和图4中示出了微粒的示例性的第一确认。光可以从后方透射穿过小瓶10，以在冻干(lyo)饼状物152的顶部上突出显示不透明的粒子150，如图3所示。图4示出了粒子150，其在lyo饼状物152上具有顶部照明，如通过具有校准测量能力的数字显微镜所看到的(通过小瓶10观察到的)。在该实例中，粒子150具有细长的形状并且跨度为201微米。在对粒子150的该第一确认期间，可以拍摄诸如图3和图4的图像，并且可以记录粒子150的形态、颜色、位置和其他特性，以供随后的分析人员使用。如果此时不能确认粒子的存在，可以询问与先前检查相关联的人员，以重新评估或解释将其剔除的原因。随后将通过对方法100的后续步骤的讨论来更详细地描述粒子150的示例性的第二和第三确认。

参考图5至图11，将描述示例性检查方法100的步骤120，即将小瓶的基部或其他部分透镜化或分离以在小瓶中产生扩大的开口。首先参考图5，将描述使小瓶10的基部26断裂的机理。如果将诸如裂缝154之类的缺陷(无意地或有意地)引入到跟部28中，这可能会产生裂纹的起点，如果在小瓶10上施加一定的应力，该裂纹将会围绕整个跟部28延伸。当小瓶10位于平坦的表面上并且从上方诸如从填充、冻干或压接设备或从托盘装载等接收向下的竖直力156时，如图所示，以正常接触直径施加向上的反作用力158。因为此力发生在距跟部28相对较小的距离处，所以它可能足以产生缺陷154，但通常不足以致使其蔓延。然而，如果以小的接触直径在基部26的中心附近施加相同的向上力(图5所示的力160)，这会在裂缝154周围产生较长的杠杆或力矩，并且可能致使其横向传播通过跟部28并横向环绕该跟部的圆周蔓延。在正常操作期间，这可以由可能导致初始裂缝154的同一设备无意间引起的。然而，根据本公开的方面，可以在受控的条件下故意将初始裂缝154和呈小接触直径的向上加载力160施加到小瓶10，用于使小瓶10透镜化，以便从其中基本上完整地移除lyo饼状物。

参考图6和图7，示出了用于将裂缝引入到小瓶10的跟部28中的设备和固定装置。在检查方法100的一些实施方式中，可以将测力计162(诸如由日本电产株式会社销售的FGV-200XY数字测力计)安装在立式压力机164上。如图所示，可以将带硬质合金的锥子166安装在测力计162中。可提供固定装置168以将一个或多个小瓶牢固地保持在锥子166下方。在一些实施例中，固定装置168由热塑性塑料制成，并且可以利用诸如3D打印之类的增材制造工艺来制造。在一些实施例中，固定装置168以诸如高于水平面约15度的角度固持小瓶10。在该取向上，小瓶10的中心纵向轴线相对于锥子166形成约75度的角度。在一些实施例中，这个角度在约85度与约60度之间。可以为每种小瓶尺寸和形状提供单独的固定装置，或者可以使用V形固定装置来保持多种小瓶类型。转动图6所示的压力机164的曲柄或轮170，以将锥子166下降到小瓶10的跟部28上，如图7所示。在一些实施例中，当小瓶10在固定装置168内旋转以在跟部28上产生刻痕线或其他表面缺陷时，维持锥子166施加到小瓶10上的预定的向下力，如在测力计162上读出的。在一些实施例中，该表面缺陷围绕基部26的圆周连续地产生。

参考图8和图9，在如上所述对小瓶10进行刻痕之后，可以将预定的力施加到其基部26，以致使表面缺陷在跟部玻璃上蔓延。对于一些小瓶，该力至少为2.3磅。对于其他小瓶，则施加30磅的力。在其他实施例中，力可能会缓慢增加，直到有证据表明表面缺陷已经充分蔓延为止，诸如听得见的劈啪声或爆裂声。用于对小瓶进行刻痕的相同的立式压力机164和测力计162可用于将力施加到其基部。然而，锥子从测力计162上被移除，并且被替换为构造成与小瓶10的顶部均匀接触的心轴172。另外，图6和图7所示的固定装置168替换为小直径的管状基座174。基座174可以固定到心轴172下方的压力机164的基部。如先前相对于图5所讨论的，基座174的直径越小，置于跟部28上的杠杆作用就越大。在一些实施例中，基座174的直径约为小瓶10的直径的一半。

参考图10，在如上所述对小瓶10进行刻痕和/或将力施加到其基部之后，可对其进行擦拭以移除在刻痕过程中可能积聚在其上的任何污染物，诸如玻璃粒子或油。可以使用工具176轻轻地敲击跟部28，以使其从小瓶10的主体进一步脱离。图11示出了已经被透镜化之后(即，基部26已经与主体12分开)的小瓶10。虽然为了清楚起见，图10和图11示出了空的小瓶，但是在实际的检查过程中，小瓶10此时仍将包含lyo饼状物和目标粒子。

参考图12至图15，将描述示例性检查方法100的步骤130，即通过透镜化的小瓶的扩大的开口基本上移除整个冻干药品饼状物。首先参考图12，可以再次将透镜化的小瓶10放置在光桌上，以第二次确认粒子150的出现。应注意粒子150在lyo饼状物152上的位置。具体地，可以注意距饼状物中心的距离以及计时。可以操纵饼状物152以将粒子150放置在3点钟或12点钟位置。这会将粒子150放置在分析设备的水平或竖直轴上，从而使得在使用设备时更容易找到它。

如图13和图14所示，可以使用镊子将lyo饼状物152轻轻地转移到适当的固定装置上。在一些实施例中，使用镀金的玻璃载片178，即使饼状物152可能太厚而不允许激光穿透并从载玻片产生光谱。应再次注意粒子150的时钟位置和近似位置。然后，可以将载玻片178放置在光谱仪180中，如图15所示。在一些实施例中，然后使用光谱仪180的视觉系统来发现粒子150，如图16所示。在对粒子150的第三确认中，应分析其形态。在一些实施例中，如果形态与先前的图像一致，并且与先前被识别为不锈钢的其他粒子一致，则检查人员应继续使用原子发射光谱(AES)技术，诸如激光诱导击穿光谱(LIBS)分析。在一些实施例中，此时可以执行拉曼光谱法。然而，如果粒子150是金属，则可能不会给出良好的信号，并且拉曼光谱法可能会对金属进行加热并且致使微粒沉入饼状物152中。

参考图17至图20，将描述示例性检查方法100的步骤140，即使用原子发射光谱(AES)技术分析污染物。在该示例性实施例中，激光诱导击穿光谱法(LIBS)分析是所使用的AES技术。在一些实施例中，在将其上具有粒子的lyo饼状物从发现lyo饼状物处于其中的小瓶移除并将lyo饼状物放置在LIBS设备中时，根本未触摸到样品粒子。整个分析可以在样品粒子保持在lyo饼状物上不受干扰的情况下执行。

在一些实施例中，LIBS设备通过将激光(通常为Nd:YAG固态激光)聚焦到样本表面处的小区域上来进行操作。当释放激光时，它会烧蚀非常少量的材料(在毫微克到皮克的范围内)，从而生成等离子体羽流，其温度超过100,000K。在数据收集期间，通常在建立局部热力学平衡之后，等离子体温度范围为5,000-20,000K。在早期等离子体的高温下，烧蚀的材料离解(分解)为激发态的离子和原子种类。在此期间，等离子体发射连续的辐射，其中不包含关于存在的物种的任何有用信息，但是在非常短的时间内，等离子体会以超音速速度膨胀并冷却。此时，可以观察到元素的特征原子发射线。连续辐射与特征辐射的发射之间的延迟为约10μs，这就是检测器在时间上通常被门控的原因。

在示例性检查方法100的步骤140中，将由使用LIBS设备进行研究的粒子产生的原子发射线与参考样品库中的发射线进行比较。在一些实施例中，该库不仅包含来自标准元素的光谱，而且还包含由药物加工设备中发现的粒子产生的参考样品。例如，可以从药物制造设备、小瓶灌装设备等的特定零件对粒子进行采样，并对每个粒子的来源进行分类。当正分析的粒子的光谱与库参考的光谱匹配时，则可以快速确定小瓶污染的来源并对其进行修复。

首先参考图17，在该图的右侧提供了与库参考光谱进行比较的两个LIBS样品光谱的实例。在该图的左侧，示出了库参考的示例列表。在一些实施例中，LIBS设备提供样品与库参考之间的匹配度的等级。

在一些实施例中，当与非有机材料进行比较时，对于LIBS分析而言，lyo饼状物的光谱可能实质上是无意义的。然而，可能仍重要的是，要查看实际的光谱本身，而不仅仅是库匹配。这是因为在一些实施例中，库参考可能被归一化。以下关于图18和图19的讨论放大了这一点。

参考图18，提供了不锈钢粒子样品的LIBS分析的实例。在该实例中，信号的振幅较高。原始信号经过处理/归一化，并与参考库进行比较，从而产生较强的信号。

参考图19，提供了对lyo饼状物本身的LIBS分析的实例。此处，信号振幅较低，但信噪比是可接受的。在该实例中，LIBS设备示出与其库中的硅样品的高度匹配。此处会出现这种错误匹配，是因为lyo饼状物信号的低振幅已经被增加/归一化，并且因为lyo饼状物信号较脏/有噪声。具体地，当被归一化时，样品信号和库信号都将从0缩放到1，而实际上一个可能具有比另一个高得多的实际振幅。比较图18(不锈钢粒子)和图19(lyo饼状物)，信号看起来具有相似的振幅，但是不锈钢信号的实际振幅远高于lyo饼状物的振幅。因此，在使用LIBS分析搁置在lyo饼状物上的样品粒子时，应注意信号的振幅。如果LIBS设备的目标消失，则可以对饼状物而不是粒子进行分析，如图20所描绘。

参考图21和图22，提供了用于使小瓶的基部透镜化或分离的替代性方法。医药行业中使用的玻璃小瓶通常是“管形小瓶”或“模制小瓶”。通常通过使用火焰、工具以及棒/管的旋转将玻璃棒(管)转换为小瓶以封闭小瓶的底部并在小瓶的顶部形成特征的方式来执行管形小瓶的制造。与管形小瓶相反，模制的小瓶通常使用熔融玻璃“珠”制成，将该熔融玻璃“珠”插入模具中，并且然后使用压缩空气使其膨胀成与模具内部相同的形状。由于管形小瓶的制造方式，它们的尺寸往往非常一致，并且玻璃壁厚度只有很小的差异。因此，在使管形小瓶透镜化时，可以预期得到可重复的结果。另一方面，模制小瓶的尺寸往往仅在其外部部分与模具配合的情况下一致。然而，整个小瓶的壁厚通常会有很大的差异。使用上文先前描述的程序，模制小瓶中的这些玻璃壁厚度变化可能会在基部透镜化期间导致较难预测的结果。因此，上文参考图2至图11描述的程序最适合用于管形小瓶，并且下文参考图21和图22描述的程序最适合用于模制小瓶。然而，任一程序都可以用于任一类型的小瓶。

为了允许接近模制玻璃小瓶200中的冻干饼状物以进行光谱分析，可以通过以下方式移除基部：首先围绕小瓶的整个圆周切割部分地穿过壁厚度的图案，然后将该图案置于张力下以破坏壁厚度的未切割部分。由于模制小瓶的玻璃壁厚度不同，因此应注意防止切入小瓶的内部，因为这可能会引入污染。在一些实施方式中，使用适于切割玻璃的带锯在期望位置围绕小瓶的圆周产生受控切口。如果要分析的粒子202在冻干饼状物204的顶部中，如图21所描绘，则建议首先将饼状物204移向小瓶200的顶部，然后在小瓶200的底部附近制作切割图案206，如图所示。在饼状物204的与粒子202相反的一侧上切割小瓶200使将污染物引入到冻干饼状物上的机会最小化。另一方面，如果粒子202在饼状物204的底部上，如图22所描绘，在小瓶的肩部附近切割图案206是可取的，如图所示。

如上所述，一旦围绕模制小瓶200的圆周制作了切口图案206，就应在将平叶片螺丝刀或其他合适的工具插入切口206中并以受控的方式扭转该工具从而使玻璃置于张力中之前，穿戴适当的个人防护设备。预期断裂将遵循最小阻力/强度的路径并且因此沿着切割图案206，但是由于模制小瓶的玻璃壁厚度的变化，断裂可能采取另一方向。总体目的是允许移除饼状物以进行粒子分析；干净的断裂是优选的，但对于移除饼状物不是必需的。

本文所述的小瓶内容物检查和鉴别方法100及其变化形式所提供的优点包括以下内容。该方法可以确保仅对在剔除期间识别出的粒子执行分析，这是一种确定性的方法。分析冻干小瓶内容物中的颗粒物的现有技术方法包括：通过添加注射用水(WFI)来重构小瓶内容物；从小瓶中移除重构的内容物；以及通过过滤隔离颗粒物。这通常需要对小瓶和过滤设备进行多次冲洗，并且每个小瓶可能要花费一到两个小时。本发明的示例性方法减少了在重构期间诸如被塞子中的橡胶、在压接期间与密封件相互作用的玻璃、注射器中的不锈钢、密封件中的铝和/或过滤过程固有的任何东西污染的机会。该方法还将过滤所需的时间从1-2小时减少到6-10分钟，并且降低/消除了过滤成本。该方法还允许对目标粒子进行多种分析。虽然LIBS可以被认为是“破坏性”测试，但是在许多情况下，LIBS激光只是从过滤器中“释放”了粒子，而不是完全破坏粒子。此外，在一些测试中，lyo饼状物中可能隐藏有一些东西。使用LIBS仅分析如本文所公开的lyo饼状物顶部上的目标粒子防止了此类隐藏元素干扰分析。

在检查和鉴别方法的一些实施方式中，在从小瓶中移除lyo饼状物之后，使用LIBS和/或利用传统的重构方法来隔离和分析饼状物的较小部分。在一些实施方式中，在将粒子从小瓶中移除之后但在对其进行分析之前，可以直接从饼状物中拾取粒子。

Claims (22)

1.一种对在包含冻干药品饼状物的小瓶中发现的污染物进行检查并执行材料鉴别的方法，所述方法包括：

鉴别所述冻干药品中污染物的存在；

分离所述小瓶的一部分，以在所述小瓶中形成扩大的开口；

通过所述扩大的开口移除整个冻干药品饼状物；以及

在所述污染物仍然保留在移除的冻干药品饼状物上的同时，使用原子发射光谱技术对所述污染物进行分析。

2. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述原子发射光谱技术包括激光诱导击穿光谱法。

3. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述污染物是微粒。

4. 根据权利要求3 所述的方法，其中所述微粒包含不锈钢。

5. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述分离所述小瓶的一部分的步骤包括对所述小瓶的跟部进行刻痕。

6. 根据权利要求5 所述的方法，其中使用固定装置将所述小瓶相对于尖钻定位。

7. 根据权利要求6 所述的方法，其中所述固定装置允许所述小瓶相对于所述尖钻旋转。

8. 根据权利要求6 所述的方法，其中所述小瓶具有中心纵向轴线，并且其中所述固定装置固持所述小瓶，使得所述小瓶的轴线相对于所述尖钻成非垂直的角度。

9. 根据权利要求8 所述的方法，其中所述非垂直的角度为75 度。

10. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述分离所述小瓶的一部分的步骤包括在小于所述小瓶的基部的直径的直径处向所述基部施加力。

11. 根据权利要求10 所述的方法，其中所述力在为所述基部的所述直径一半的直径处施加到所述基部。

12. 根据权利要求10 所述的方法，其中使用测力计来测量施加到所述基部的所述力。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述测力计安装在压力机上，所述压力机被构造成能够相对于所述小瓶移动所述测力计。

14. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述分离所述小瓶的一部分的步骤包括敲击所述小瓶的跟部。

15. 根据权利要求 1 所述的方法，其进一步包括至少三次确认所述污染物的出现。

16. 根据权利要求 1 所述的方法，其中对所述污染物进行分析的步骤包括将与所述污染物相关联的信号和与从药物加工设备的部件获取的样品相关联的信号进行比较。

17. 根据权利要求16 所述的方法，其中将所述污染物信号与包括从药物加工设备的不同部件获取的至少十个样品的库进行比较。

18. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述小瓶是管状小瓶并且所述小瓶的基部被分离。

19. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述小瓶是模制小瓶并且所述小瓶的基部或所述小瓶的上部部分被分离。

20. 根据权利要求 1 所述的方法，其中所述的鉴别所述冻干药品中污染物的存在的步骤包括在将所述冻干药品从所述小瓶中移除以用于测试之前以目测方式鉴别所述小瓶中的所述冻干药品上的所述污染物。

21. 根据权利要求 1 所述的方法，其中在所述的分析步骤之前不改变所述冻干药品饼状物。

22.一种对在装有冻干药品饼状物的小瓶中发现的污染物进行检查并执行材料鉴别的方法，所述方法包括：

鉴别所述冻干药品中污染物微粒的存在；

使用固定装置将所述小瓶相对于锥子定位，其中所述固定装置保持所述小瓶，使得所述小瓶的纵向轴线相对于所述锥子呈非垂直角度；

用所述锥子接触所述小瓶的跟部；

使用固定装置使所述小瓶相对于所述锥子旋转，从而用所述锥子对所述小瓶的所述跟部进行刻痕；

分离所述小瓶的一部分，以在所述小瓶中形成扩大的开口；

通过所述扩大的开口移除整个冻干药品饼状物；以及

在所述污染物仍然保留在移除的冻干药品饼状物上的同时，应用激光诱导击穿光谱法对所述污染物进行分析。