CN113336742B - 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 - Google Patents
一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113336742B CN113336742B CN202110730320.2A CN202110730320A CN113336742B CN 113336742 B CN113336742 B CN 113336742B CN 202110730320 A CN202110730320 A CN 202110730320A CN 113336742 B CN113336742 B CN 113336742B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- compound shown
- heating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 55
- -1 sulfonic acid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- PQKLWSDPMIJHSY-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-nitroaniline Chemical compound CCOC1=CC(N)=CC=C1[N+]([O-])=O PQKLWSDPMIJHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DJEAUFPPXDHFCN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(C#N)C1=CC=CC=C1 DJEAUFPPXDHFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- NALWAKMXVXNWCO-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.OC(=O)\C=C/C(O)=O NALWAKMXVXNWCO-BTJKTKAUSA-N 0.000 abstract 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009861 aluminum chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YKEKIXBCQILKAU-ZCFIWIBFSA-N (2r)-1-methylpyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C=O YKEKIXBCQILKAU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\[C@@H]3N(CCC3)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- YREINYXYXGJETA-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(C)=O)(C(O)=O)P(=O)=O)=O Chemical compound CC(C(C(C)=O)(C(O)=O)P(=O)=O)=O YREINYXYXGJETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940075576 pyrotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法。本发明以式II为起始原料，其与氰基乙酰胺在磺酸类化合物作用下反应得到式III所示化合物，式III所示化合物与4‑硝基‑3‑乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯加热回流反应，反应结束后得到固体中间体产物；所得固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应得到式IV所示化合物；式IV所示化合物与水合肼、活性炭在催化剂作用下发生还原反应即制得式I所示化合物，也即本发明的马来酸吡咯替尼中间体。本发明反应路线短，收率高，且操作简便，无需采用极端反应条件，未采用昂贵的原料，生产成本更低，且利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法。
背景技术
马来酸吡咯替尼(式A)，化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐，英文名称为Pyrotinib，商品名为艾瑞妮，系恒瑞医药股份有限公司研发的一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，2018年8月，该药获得CFDA优先审批上市，联合卡培他滨，用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌。吡咯替尼临床上以马来酸盐(1:2)的形式使用(式A)，同时具有抗EGFR、HER1、HER2以及HER4活性，也被称作口服赫赛汀。
专利CN 102933574B报道了马来酸吡咯替尼的合成方法，即通过式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈与磷酸二乙酯基乙酸发生氨酰化反应制得N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺，该酰胺再与(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛发生Witting反应，制得(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺，最后再与马来酸成盐即制可。因此，式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈是合成马来酸吡咯替尼的关键中间体，对于马来酸吡咯替尼的合成具有非常重要的意义。
对于式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的合成，专利WO2005028443A2和WO9633980公开了其合成工艺，该工艺是以5-硝基-2-氨基苯酚为原料，经酰胺化、烷基化、还原、缩合、成环、氯代、胺化和脱保护等8步反应制得式I化合物。合成路线为：
该工艺制备式I化合物需经8步，在还原反应中，需使用昂贵的Pd/C，且反应需在一定压力下进行；在缩合反应中，使用的E-3-乙氧基-2-氰基丙烯酸乙酯不易得到，价格较昂贵；成环反应中，需在Dowtherm高沸点有机溶液中250℃下高温反应15-20h；氯代反应中用三氯氧磷为氯代试剂，易产生粘稠的副产物，导致这一步的收率只有30％左右。因此，该工艺路线长，总收率很低，原料不易得，成本高，操作不便，工艺安全性差，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种马来酸吡咯替尼中间体的新的合成路线，该种合成路线解决了现有技术中工艺路线长、总收率低、原料不易得、昂贵、生产成本高、操作复杂、工艺安全性差等不利于工业化生产的缺陷。本发明的方法步骤少、原料价廉易得，反应条件温和、生产成本低，更适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：
一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)式II所示化合物与氰基乙酰胺在磺酸类化合物作用下反应得到式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺；
(2)式III所示化合物与4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯加热回流反应，反应结束后得到固体中间体产物；所得固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应得到式IV所示化合物；
(3)式IV所示化合物与水合肼、活性炭在催化剂作用下反应即制得式I所示化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈。
优选的，所述步骤(1)中的反应温度为50℃～80℃，所述磺酸类化合物选自烷基磺酸、芳基磺酸。
优选的，所述步骤(1)在异丙醇中进行反应，所述磺酸类化合物与式II所示化合物的物质的量的比为1.0～1.4:1；反应结束后，猝灭反应，后加入氨水析出固体即为式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺。
优选的，所述步骤(2)中的Lewis酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼或二氯化锌。
优选的，所述步骤(2)中固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应的温度为90℃～140℃。
优选的，所述步骤(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸与式III所示化合物的物质的量的比为：1.05～1.3:1.05～1.2:2～3:1。
优选的，所述步骤(2)中式III所示化合物与4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯在乙醇中进行反应；所述固体中间体产物与Lewis酸在二乙二醇二甲醚中进行反应；步骤(2)反应结束后与冰水混合，析出固体即为式IV所示化合物。
优选的，所述的步骤(3)中的催化剂为六水合三氯化铁和六水合三氯化铝，所述六水合三氯化铁和六水合三氯化铝的物质的量的比为1:0.1～0.4。
优选的，所述六水合三氯化铁与式IV化合物物质的量的比为1:6～10；所述的步骤(3)的反应温度为50℃～90℃。
优选的，所述步骤(3)在乙醇和水的混合溶剂中进行反应。
进一步优选的，所述步骤(3)的具体操作为：
将式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶剂混合，加热至50℃～90℃；
后加入活性炭、催化剂，升温至50℃～90℃；
继续加入水合肼，50℃～90℃反应得到式I所示化合物。
优选的，所述步骤(1)中所述磺酸类化合物与式II所示化合物的物质的量的比为1.4:1，所述步骤(1)的反应温度为80℃；
所述步骤(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸与式III所示化合物的物质的量的比为：1.3:1.2:3:1，所述Leiws酸选自三氯化铝或三氟化硼；所述固体中间产物与Lewis酸加热关环反应的温度为140℃；
所述步骤(3)的具体操作为：将式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶剂混合，加热至50℃～60℃；后加入活性炭、催化剂，升温至75℃～90℃；继续加入水合肼，75℃～90℃反应得到式I所示化合物。
有益效果
本发明提供了一种新的吡咯替尼中间体的制备方法，本发明方法步骤少、原料价廉易得，反应条件温和、生产成本低，更适合工业化生产。
本发明方法所制备产物收率更高，操作更简便。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
其中，本说明书中的术语具有如下含义：
磺酸类化合物：化学式为R-SO3H，是磺基与烃基(包括芳基)相连接而成的一类有机化合物。
烷基磺酸：是磺基与烷基相连接而成的一类有机化合物，如甲磺酸等；
芳基磺酸：是磺基与芳香基相连接而成的一类有机化合物，如苯磺酸、烷基苯磺酸等；
下述实施例中所用的化合物含义如下：
氨水：指的是含氨25％～28％的水溶液；
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以方便本领域技术人员理解本发明。
实施例1式III化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制备
将50mmol式II化合物、58mmol氰基乙酰胺、70mmol对甲苯磺酸和120mL异丙醇加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至80℃，并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入120mL冰水，搅拌下再将10mL氨水滴加到上述混合溶液中，滴完后室温搅拌1h，过滤析出的固体，减压干燥得式III化合物，收率90％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。取少量粗固体纯化后进行结构确证。ESI-LRMSm/z:302.4[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.36(s,2H),5.59(s,2H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),7.55(s,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.94-8.11(m,1H),8.59(d,J＝3.6Hz,1H),9.3(s,1H)。
实施例2式III化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制备
将50mmol式II化合物、55mmol氰基乙酰胺、70mmol甲磺酸和120mL异丙醇加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至80℃，并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入120mL冰水，搅拌下再将10mL氨水滴加到上述混合溶液中，滴完后室温搅拌1h，过滤析出的固体，减压干燥得式III化合物，收率83％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例3式III化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制备
50mmol式II化合物、58mmol氰基乙酰胺、50mmol对甲苯磺酸和120mL异丙醇加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至80℃，并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入120mL冰水，搅拌下再将10mL氨水滴加到上述混合溶液中，滴完后室温搅拌1h，过滤析出的固体，减压干燥得式III化合物，收率71％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例4式III化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制备
50mmol式II化合物、58mmol氰基乙酰胺、70mmol对甲苯磺酸和120mL异丙醇加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至50℃，并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程，待反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入120mL冰水，搅拌下再将10mL氨水滴加到上述混合溶液中，滴完后室温搅拌1h，过滤析出的固体，减压干燥得式III化合物，收率63％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例5式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、65mmol原甲酸三乙酯、60mmol4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入150mmol三氯化铝，加热反应体系至140℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率86％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。取少量粗固体纯化后进行结构确证。ESI-LRMS m/z:476.7[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.34(t,J＝5.6Hz,2.8Hz,3H),3.99(q,2H),5.55(s,2H),6.25(d,J＝2.6Hz,1H),6.34(s,1H),6.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.35-7.49(m,2H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),8.07(t,J＝3.6Hz,2.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),9.56(s,1H),9.98(s,1H)。
实施例6式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、52.5mmol原甲酸三乙酯、52.5mmol 4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入150mmol三氯化铝，加热反应体系至140℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率79％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例7式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、65mmol原甲酸三乙酯、60mmol4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入150mmol三氯化铁，加热反应体系至140℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率65％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例8式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、65mmol原甲酸三乙酯、60mmol4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入150mmol二氯化锌，加热反应体系至140℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率78％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例9式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、65mmol原甲酸三乙酯、60mmol4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入150mmol三氟化硼，加热反应体系至140℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率86％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例10式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、65mmol原甲酸三乙酯、60mmol4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入150mmol三氯化铝，加热反应体系至90℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率57％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例11式IV化合物6-硝基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下将50mmol实施例1得到的式III化合物、65mmol原甲酸三乙酯、60mmol4-硝基-3-乙氧基苯胺和100mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，再保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，过滤析出的固体。向该粗固体中加入100mL二乙二醇二甲醚，搅拌溶解后，再加入100mmol三氯化铝，加热反应体系至140℃保温搅拌反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌0.5h，过滤析出的固体，减压干燥得式IV化合物，收率64％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例12式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
将50mmol实施例5得到的式IV化合物、100mL乙醇和100mL蒸馏水加至反应瓶中，加热至50～60℃，加入2.5g活性炭、8.3mmol六水合三氯化铁、3.3mmol六水合三氯化铝，搅拌均匀后升温至75～80℃，再缓慢滴加100mmol 80％水合肼。滴毕再继续保温反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，过滤，滤渣用乙醇(10mL×3)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，得粗固体，将粗固体用100mL蒸馏水打浆，过滤固体，减压干燥得式I化合物，收率88％。式I化合物的结构通过MS和HNMR确证。ESI-LRMS m/z:446.6[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.32(t,J＝5.6Hz,2.8Hz,3H),3.98(q,2H),5.54(s,2H),6.25(d,J＝2.6Hz,1H),6.35(s,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(s,1H),7.12(s,1H),7.38-7.44(m,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),8.07(t,J＝3.6Hz,2.8Hz,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H),9.05(s,1H),9.58(s,2H),9.87(s,1H)。
实施例13式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
将50mmol实施例5得到的式IV化合物、100mL乙醇和100mL蒸馏水加至反应瓶中，加热至50～60℃，加入2.0g活性炭、5mmol六水合三氯化铁、0.5mmol六水合三氯化铝，搅拌均匀后升温至75～80℃，再缓慢滴加100mmol 80％水合肼。滴毕再继续保温反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，过滤，滤渣用乙醇(10mL×3)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，得粗固体，将粗固体用100mL蒸馏水打浆，过滤固体，减压干燥得式I化合物，收率82％。
实施例14式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
将50mmol实施例5得到的式IV化合物、100mL乙醇和100mL蒸馏水加至反应瓶中，加热至50～60℃，加入2.5g活性炭、8.3mmol六水合三氯化铁、3.3mmol六水合三氯化铝，搅拌均匀后升温至50-55℃，再缓慢滴加100mmol 80％水合肼。滴毕再继续保温反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，过滤，滤渣用乙醇(10mL×3)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，得粗固体，将粗固体用100mL蒸馏水打浆，过滤固体，减压干燥得式I化合物，收率69％。
实施例15式I化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的制备
将50mmol实施例5得到的式IV化合物、100mL乙醇和100mL蒸馏水加至反应瓶中，加热至50～60℃，加入2.5g活性炭、8.3mmol六水合三氯化铁、3.3mmol六水合三氯化铝，搅拌均匀后升温至85-90℃，再缓慢滴加100mmol 80％水合肼。滴毕再继续保温反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，过滤，滤渣用乙醇(10mL×3)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，得粗固体，将粗固体用100mL蒸馏水打浆，过滤固体，减压干燥得式I化合物，收率89％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式II所示化合物与氰基乙酰胺在磺酸类化合物作用下反应得到式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺；
(2)式III所示化合物与4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯加热回流反应，反应结束后得到固体中间体产物；所得固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应得到式IV所示化合物；
(3)式IV所示化合物与水合肼、活性炭在催化剂作用下反应即制得式I所示化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应温度为50℃～80℃，所述磺酸类化合物选自烷基磺酸、芳基磺酸。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)在异丙醇中进行反应，所述磺酸类化合物与式II所示化合物的物质的量的比为1.0～1.4:1；反应结束后，猝灭反应，后加入氨水析出固体即为式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的Lewis酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼或二氯化锌。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应的温度为90℃～140℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸与式III所示化合物的物质的量的比为：1.05～1.3:1.05～1.2:2～3:1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中式III所示化合物与4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯在乙醇中进行反应；所述固体中间体产物与Lewis酸在二乙二醇二甲醚中进行反应；步骤(2)反应结束后与冰水混合，析出固体即为式IV所示化合物。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的催化剂为六水合三氯化铁和六水合三氯化铝，所述六水合三氯化铁和六水合三氯化铝的物质的量的比为1:0.1～0.4。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的六水合三氯化铁与式IV化合物物质的量的比为1:6～10；所述的步骤(3)的反应温度为50℃～90℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)在乙醇和水的混合溶剂中进行反应。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作为：
将式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶剂混合，加热至50℃～90℃；后加入活性炭、催化剂，升温至50℃～90℃；
继续加入水合肼，50℃～90℃反应得到式I所示化合物。
12.根据权利要求1～11任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述磺酸类化合物与式II所示化合物的物质的量的比为1.4:1，所述步骤(1)的反应温度为80℃；
所述步骤(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸与式III所示化合物的物质的量的比为：1.3:1.2:3:1，所述Leiws酸选自三氯化铝或三氟化硼；所述固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应的温度为140℃；
所述步骤(3)的具体操作为：将式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶剂混合，加热至50℃～60℃；后加入活性炭、催化剂，升温至75℃～90℃；继续加入水合肼，75℃～90℃反应得到式I所示化合物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110730320.2A CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2021-06-29 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
| US17/558,501 US11555027B1 (en) | 2021-06-29 | 2021-12-21 | Method for preparing 6-amino-4-[[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]amino]-7-ethoxylquinoline 3-carbonitrile |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110730320.2A CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2021-06-29 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113336742A CN113336742A (zh) | 2021-09-03 |
| CN113336742B true CN113336742B (zh) | 2022-05-10 |
Family
ID=77481667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110730320.2A Active CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2021-06-29 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11555027B1 (zh) |
| CN (1) | CN113336742B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101180269A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-05-14 | 惠氏公司 | 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体 |
| CN105330646A (zh) * | 2015-12-04 | 2016-02-17 | 上海勋和医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法 |
| CN112110899A (zh) * | 2020-10-29 | 2020-12-22 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种吡咯替尼的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
-
2021
- 2021-06-29 CN CN202110730320.2A patent/CN113336742B/zh active Active
- 2021-12-21 US US17/558,501 patent/US11555027B1/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101180269A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-05-14 | 惠氏公司 | 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体 |
| CN105330646A (zh) * | 2015-12-04 | 2016-02-17 | 上海勋和医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法 |
| CN112110899A (zh) * | 2020-10-29 | 2020-12-22 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种吡咯替尼的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11555027B1 (en) | 2023-01-17 |
| CN113336742A (zh) | 2021-09-03 |
| US20230021142A1 (en) | 2023-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101570516B (zh) | 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法 | |
| ZA200500745B (en) | Process for preparing the calcium salt of resuvastatin | |
| CN107176955B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| CN105254575B (zh) | 一种磺胺嘧啶的合成方法 | |
| CN108997214A (zh) | 乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备 | |
| CN105566215B (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN113336742B (zh) | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 | |
| CN106146518A (zh) | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| CN107629001A (zh) | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 | |
| CA2540867A1 (en) | Process for the preparation of n-amino substituted heterocyclic compounds | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN106946880B (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
| CN109111363A (zh) | 一种乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN106905234A (zh) | 一种合成来那替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉的方法 | |
| RU2439072C1 (ru) | Способ получения 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона | |
| CN105085485B (zh) | 一种来那替尼的制备方法 | |
| CN102718749A (zh) | 抗肿瘤药物诺那替尼的制备方法 | |
| CN110218192B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| RU2248353C2 (ru) | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата | |
| CN109206377B (zh) | 一种制备n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法 | |
| CN119613383B (zh) | 一种奥希替尼中间体的合成方法 | |
| CN116969961B (zh) | 氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(a)的合成方法 | |
| CN104418845B (zh) | 制备拉帕替尼的方法和中间体 | |
| CN104211648A (zh) | 一种厄洛替尼中间体合成工艺方法 | |
| RU2148579C1 (ru) | Способ получения 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220421 Address after: 272300 Luwa Industrial Park, Zhanghuang Town, Yutai County, Jining City, Shandong Province Applicant after: Shandong jinjili New Material Co.,Ltd. Address before: 222005 No. 59 Cangwu Road, Haizhou District, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant before: Jiangsu Ocean University |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Synthetic Method for the Intermediate of Pyrrolitinib Maleate Effective date of registration: 20230425 Granted publication date: 20220510 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Yutai sub branch Pledgor: Shandong jinjili New Material Co.,Ltd. Registration number: Y2023980039217 |