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CN113301897A - 用芳烃受体拮抗剂治疗癌症的方法 - Google Patents

用芳烃受体拮抗剂治疗癌症的方法 Download PDF

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CN113301897A
CN113301897A CN201980081791.6A CN201980081791A CN113301897A CN 113301897 A CN113301897 A CN 113301897A CN 201980081791 A CN201980081791 A CN 201980081791A CN 113301897 A CN113301897 A CN 113301897A
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alkyl
receptor antagonist
halogen
alkoxy
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Application number
CN201980081791.6A
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A.博伊塔诺
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Original Assignee
Magenta Therapeutics Inc
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Abstract

本公开涉及芳烃受体拮抗剂，如取代的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，以及通过给药这些芳烃受体拮抗剂调节芳烃受体活性和治疗各种病理病症如癌症的方法。此外，本公开提供合成芳烃受体拮抗剂，如取代的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪的方法，以及可用于治疗疾病和障碍的包含芳烃受体拮抗剂的组合物和试剂盒。

Description

用芳烃受体拮抗剂治疗癌症的方法
相关申请
本申请要求2018年10月17日提交的美国申请号62/747,064的优先权，其整个内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及芳烃受体拮抗剂，例如可用于例如调节芳烃受体活性的取代的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，以及通过施用所述芳烃受体拮抗剂治疗各种病理，例如癌症的方法。
背景技术
癌症仍然是人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，是仅次于心脏病的第二大死亡原因，约占死亡人数的四分之一。并且预测，在未来十年内，癌症可能超过心血管疾病，成为头号死因。实体瘤是许多死亡的原因。尽管某些癌症的医学治疗取得了显著进展，但在过去20年里，所有癌症的总体5年生存率仅提高了约10％。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式快速转移和生长，使得及时检测和治疗极其困难。
目前需要调节芳烃受体活性的新型试剂。目前需要用于治疗组合物及其方法中的新试剂，用于抑制癌细胞增殖和肿瘤细胞侵袭和转移，例如调节芳烃受体活性的化合物。
发明内容
在一些方面，本发明提供调节芳烃受体的活性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)。
在一些方面，本发明提供治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)。
在一些方面，本发明提供本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)，其用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性。
在一些方面，本发明提供本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)，其用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍。
在一些方面，本发明提供本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)在制备或制造用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性的药物中的用途。
在一些方面，本发明的特征为本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)在制备或制造用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)和药学上可接受的载体。
在一些方面，本发明提供试剂盒，其包含本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)和药学上可接受的载体。
在一些方面，本发明提供本文所述的药物组合物或试剂盒，其用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性。
在一些方面，本发明提供本文所述的药物组合物或试剂盒，其用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍。
在一些实施方案中，所述疾病或障碍的特征为产生芳烃受体激动剂。
在一些实施方案中，所述疾病或障碍为癌症、癌性病症或肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为实体瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为侵袭性肿瘤。
在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌、鳞状细胞癌症、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病或慢性成髓细胞白血病。
在一些实施方案中，所述癌症为血液癌症。
在一些实施方案中，所述癌症为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或成神经细胞瘤(neuor blastoma)。在一些实施方案中，所述癌症为急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，将一种或多种另外的抗癌疗法给予所述受试者。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与这里描述的方法和材料相似或等同的方法和材料，但是合适的方法和材料在下面描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引用方式并入本文。本文引用的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。如有冲突，以本说明(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的，而不是限制性的。在化学结构和本文公开的化合物的名称之间有冲突的情况下，化学结构将起控制作用。
在以下发明详述和权利要求中，本公开的其他特征和优点将变得显而易见。
附图简述
图1是显示化合物(5)和化合物(16)在不存在芳烃受体激动剂VAF347的情况下在体外瞬时转染的HepG2细胞中对芳烃受体驱动的荧光素酶表达的影响的图。该实验的实验细节在下面的实施例3中报道。
图2是显示化合物(5)和化合物(16)在芳烃受体激动剂VAF347存在下在体外瞬时转染的HepG2细胞中对芳烃受体驱动的荧光素酶表达的影响的图。该实验的实验细节在下面的实施例3中报道。
图3列出了化合物(24)在DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图4列出了DMSO-d6中分离的化合物(24)对映异构体峰的1H-NMR谱。
图5列出了DMSO-d6中分离的化合物(24)对映异构体峰的1H-NMR谱。
图6列出了化合物(27)在氯仿-d中的1H-NMR谱。
图7列出了化合物(28)在氯仿-d中的1H-NMR谱。
图8是显示内源性AHR拮抗剂活性的图。该实验的实验细节在下面的实施例7中报道。
图9是显示在VAF347存在下的AHR拮抗剂活性的图。该实验的实验细节在下面的实施例7中报道。
发明详述
本文所述的组合物和方法提供了通过施用本文所述的式(I)或(II)表示的芳烃受体拮抗剂来治疗病状如癌症的工具。例如，本文描述了芳烃受体(AHR)和相关的AHR信号传导的新型小分子调节剂，以及治疗和抑制癌症生长和肿瘤细胞侵袭以及其它过度增殖性病症的方法。
定义
下面列出了本申请中使用的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另有限制，无论是单独使用还是作为较大组的一部分使用。
如本文所用，术语“约”是指高于或低于所述值10％以内的值。例如，术语“约5nM”表示从4.5nM到5.5nM的范围。
如本文所用，术语“芳烃受体(AHR)调节剂”是指引起或促进由AHR受体介导的一种或多种过程、机制、效应、反应、功能、活性或途径的定性或定量变化、改变或修饰的试剂。由AHR调节剂(如本文所述的AHR的抑制剂或非组成型激动剂)介导的这种变化可指AHR活性或功能的降低或增加，如AHR组成型活性的降低、抑制或转移。
“AHR拮抗剂”是指AHR抑制剂，其在特异性结合AHR多肽或编码AHR的多核苷酸时本身不会引发生物反应，但是阻断或抑制激动剂介导的或配体介导的反应，即AHR拮抗剂可以结合但不激活AHR多肽或编码AHR的多核苷酸，并且该结合破坏相互作用，取代AHR激动剂，和/或抑制AHR激动剂的功能。因此，如本文所用，当结合到AHR时，AHR拮抗剂不作为AHR活性的诱导剂，即它们作为纯AHR抑制剂。
如本文所用，术语“样品”是指从受试者取得的样本(例如，血液、血液成分(例如，血清或血浆)、尿液、唾液、羊水、脑脊液、组织(例如，胎盘或真皮)、胰液、绒毛膜绒毛样品和细胞)。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指接受本文所述特定疾病或病症的治疗的生物体，例如人。本文使用的术语受试者或患者可以指哺乳动物，受试者或患者因此指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。例如，需要芳烃受体拮抗剂的患者如人类患者可接受包括芳烃受体拮抗剂的治疗，以治疗本文所述的疾病或障碍，如癌症、自身免疫性疾病或代谢病症。例如，患有疾病或障碍的患者，例如人类患者，可以接受芳烃受体拮抗剂形式的治疗。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症:表皮样口腔:口腔、唇、舌、口、咽；心脏:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺:支气管肺癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；胃肠:食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠直肠、结肠直肠、直肠；泌尿生殖道:肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨:成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤；神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科:子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学:血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴疾病；皮肤:恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺:乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；肾上腺:成神经细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受上述任何一种病症折磨的细胞。
如本文所用，短语“疾病”或“障碍”广义地指可通过向患者施用本文所述的化合物或芳烃受体拮抗剂来治疗或治愈的任何疾病、障碍或病症。可治疗的疾病包括但不限于镰状细胞性贫血、地中海贫血、范科尼贫血、再生障碍性贫血、Wiskott-Aldrich综合征、ADASCID、HIV/AIDS、异染性脑白质营养不良、Diamond-Blackfan贫血和Schwachman-Diamond综合征。如本文所述可治疗的其它疾病包括血液疾病(例如，镰状细胞性贫血)和自身免疫性疾病，如硬皮病、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩病。可以治疗的其它疾病包括癌症，如本文所述的癌症，包括恶性肿瘤，如成神经细胞瘤或血液学癌症，如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。例如，所述癌症可为急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。可治疗的疾病包括神经障碍，如帕金森疾病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿疾病、轻度认知缺损、淀粉样变性、AIDS-相关的痴呆、脑炎、中风、头部创伤、癫痫、心境障碍和痴呆。如本文所述，不受机理限制，芳烃受体调节剂治疗此类病症的能力可部分归因于免疫机制。使用芳烃受体拮抗剂可治疗的其他疾病包括骨髓增生异常综合征。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。如本文所用，术语“预防”或“预防”描述减少或消除疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。如本文所用，术语“疾病”、“障碍”和“病症”可互换使用，除非上下文另有明确说明。
“治疗”可以指治疗性治疗，其中的目的是防止或减缓(减轻)不希望的生理变化或障碍或促进被治疗患者的有益表型。有益的或期望的临床结果包括但不限于观察到诸如癌细胞或自身免疫细胞群的致病细胞群的数量减少。
如本文所用，术语“变体”和“衍生物”可互换使用，指本文所述的化合物、肽、蛋白质或其它物质的天然存在的、合成的和半合成的类似物。本文所述化合物、肽、蛋白质或其他物质的变体或衍生物可保留或改善原始材料的生物活性。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链烷基，例如在链中具有1至20个碳原子，或者在某些实施方案中，在链中具有1至6个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。
如本文所用，术语“亚烷基”是指直链或支链二价烷基。二价位置可以在烷基链中相同或不同的原子上。亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等。
如本文所用，术语“杂烷基”是指直链或支链烷基，其链中具有例如1至20个碳原子，并且在链中还含有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫等)。
如本文所用，术语“杂亚烷基”是指直链或支链二价杂烷基。二价位置可以在杂烷基链中相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“链烯基”是指直链或支链链烯基，例如在链中具有2至20个碳原子。它表示衍生自烃部分的单价基团，所述烃部分包含例如具有至少一个碳-碳双键的2至6个碳原子。双键可以是也可以不是另一个基团的连接点。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、叔丁基、1-甲基-2-丁烯-1-基、己烯基等。
如本文所用，术语“亚烯基”是指直链或支链二价烯基。二价位置可以在链烯基链内相同或不同的原子上。亚烯基的例子包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基等。
如本文所用，术语“杂链烯基”是指直链或支链链烯基，其链中具有例如2至20个碳原子，并且在链中还含有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫等)。
如本文所用，术语“亚杂链烯基”是指直链或支链二价杂链烯基。二价位置可以在杂链烯基链中相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“炔基”是指直链或支链炔基，其链中具有例如2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基的例子包括但不限于炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，术语“亚炔基”是指直链或支链二价炔基。二价位置可以在炔基链内相同或不同的原子上。
如本文所用，术语“杂炔基”是指直链或支链炔基，其在链中具有例如2至20个碳原子，并且在链中还含有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫等)。
如本文所用，术语“亚杂炔基”是指直链或支链二价杂炔基。二价位置可以在杂炔基链中相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和且具有例如3至12个碳环原子的单环或稠合、桥连或螺多环的环结构。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3,1,0]己烷等。还考虑了通过除去至少一个或两个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团。这种基团的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基。
如本文所用，术语“亚环烷基”是指二价环烷基。二价位置可以在环结构中相同或不同的原子上。亚环烷基的例子包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的单环或稠合、桥连或螺多环环结构，并且每个环结构具有例如3至12个选自碳原子和选自例如氮、氧和硫等杂原子的环原子。环结构可以在碳、氮或硫环成员上包含例如一个或多个氧代基团。示例性的杂环烷基包括但不限于[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指二价杂环烷基。二价位置可以在环结构中相同或不同的原子上。
如本文所用，术语“芳基”是指包含例如6至19个碳原子的单环或多环芳环体系。芳基包括但不限于苯基、芴基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。二价位置可以在相同或不同的原子上。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环杂芳族基团，或双环或三环稠环杂芳族基团。在某些实施方案中，杂芳基包含五至十个环原子，其中一个环原子选自硫、氧和氮；零个、一个或两个环原子是独立选自硫、氧和氮的额外杂原子；剩下的环原子是碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基、苯并喹啉基等。
如本文所用，术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基。二价位置可以在相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
除非受到单个取代基的定义的限制，否则前述化学部分，例如“烷基”、“亚烷基”、“杂烷基”、“亚杂烷基”、“烯基”、“亚烯基”、“杂烯基”、“亚杂烯基”、“炔基”、“亚炔基”、“杂炔基”、“亚杂炔基”、“环烷基”、“亚环烷基”、“杂环烷基”、“亚杂环烷基”、“芳基”、“亚芳基”、“杂芳基”和“亚杂芳基”基团可以任选被取代。如本文所用，术语“任选取代的”是指含有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)取代基的化合物或部分，如化合物或部分的化合价或其位点所允许的，例如，选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基、脲基、氨基甲酸酯基、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫基、卤素、羧基，三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等的取代基。取代可以包括其中相邻取代基经历了环闭合的情况，例如邻位官能取代基的环闭合，以形成例如内酰胺、内酯、环酸酐、缩醛、半缩醛、硫缩醛、缩醛胺和半缩醛胺，例如通过环闭合形成，以提供保护基团。
如本文所用，术语“任选取代的”是指化合价允许时可具有一个或多个化学取代基的化学部分，例如C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-10环烷基、C2-10杂环烷基、C2-10芳基、C2-10烷基芳基、C2-10杂芳基、
C2-10烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基、脲基、氨基甲酸酯基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。任选取代的化学部分可以包含例如经历了环闭合的相邻取代基，例如邻位功能取代基的环闭合，从而形成例如内酰胺、内酯、环酸酐、缩醛、硫缩醛或缩醛胺，例如通过环闭合形成，以便产生保护基团。
根据本申请，本文所述的任何芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基可以是任何芳族基团。
这里使用的术语“卤”、“卤素的”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所述，本申请的化合物和化合物中存在的部分可以任选地被一个或多个取代基取代，如上文一般性说明的，或者如本申请的特定类别、亚类和种类所例示的。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指给定结构中的氢基团被特定取代基替代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可以被选自特定基团的一个以上取代基取代时，该取代基可以在每个位置相同或不同。术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的链烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环烷基”和本文所用的任何其它任选取代的基团是指通过用取代基独立替代其上的一个、两个或三个或更多个氢原子而被取代或未被取代的基团，所述取代基包括但不限于:
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基,-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基,-S(O)-C2-C12-烯基,-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫基甲基。
芳烃受体拮抗剂
在一些实施方案中，所述化合物为芳烃受体拮抗剂。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为取代的咪唑并吡啶或咪唑并吡嗪。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂是由式(I)或式(II)表示的化合物:
Figure BDA0003109782510000121
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L为选自以下的连接基：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。例如，R1可选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。R1可选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3选自苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，且其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5为(R)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000151
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000152
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-4-乙氧基丁-2-基。
本文所述的具体芳烃受体拮抗剂包括:
Figure BDA0003109782510000161
Figure BDA0003109782510000171
Figure BDA0003109782510000181
Figure BDA0003109782510000191
以及其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂是由式(I)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000192
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L为选自以下的连接基：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-、-NR7a(CR8aR8b)nNR7a-、-NR7a(CR8aR8b)nO-、-NR7a(CR8aR8b)nS-、-O(CR8aR8b)nNR7a-、-O(CR8aR8b)nO-、-O(CR8aR8b)nS-、-S(CR8aR8b)nNR7a-、-S(CR8aR8b)nO-、-S(CR8aR8b)nS-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
如本文所用，对于连接基(式(I)、(II)等中通过“L”表示)的描述，符号“-(连接基)-”(其中“连接基”使用化学符号如NR7a(CR8aR8b)n、O(CR8aR8b)n、C(O)(CR8aR8b)n、C(S)(CR8aR8b)n、S(O)0-2(CR8aR8b)n、(CR8aR8b)n、NR7aC(O)(CR8aR8b)n、NR7aC(S)(CR8aR8b)n、OC(O)(CR8aR8b)n、OC(S)(CR8aR8b)n、C(O)NR7a(CR8aR8b)n、C(S)NR7a(CR8aR8b)n、C(O)O(CR8aR8b)n、C(S)O(CR8aR8b)n、S(O)2NR7a(CR8aR8b)n、NR7aS(O)2(CR8aR8b)n和NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n表示)是指表示左边的连字符代表与咪唑并吡啶或咪唑并吡嗪环系统上指定位置的共价键，而右边的连字符代表与R1的共价键。
在一些实施方案中，R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。
在一些实施方案中，R1选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R1选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R1选自苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，R1选自:
Figure BDA0003109782510000221
在一些实施方案中，R1选自:
Figure BDA0003109782510000222
在一些实施方案中，R1选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，L选自-NR7a(CR8aR8b)n-和-O(CR8aR8b)n-。
在一些实施方案中，L选自-NH(CH2)2-和-O(CH2)2-。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3选自苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、或噻唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，且其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的:
Figure BDA0003109782510000231
在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，所述吡啶-3-基在C5取代有选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，R3选自:
Figure BDA0003109782510000241
在一些实施方案中，R3为咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3为苯并[b]噻吩-3-基，其中所述苯并[b]噻吩-3-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3为1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基，其中所述1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3为异喹啉-4-基，其中所述异喹啉-4-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-1-羟基丙-2-基
在一些实施方案中，R5为(S)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5为(R)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000251
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000252
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R6为氢。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-a)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000261
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L为选自以下的连接基：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基(例如，R1可选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基)；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，Ar为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有例如选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-b)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000271
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，A选自苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，A选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-c)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000281
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0- 2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，B为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有例如选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-d)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000291
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0- 2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-e)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000301
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000321
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000322
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-f)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000331
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
各个Z独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000332
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000333
Figure BDA0003109782510000341
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，各个Z独立地为选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-g)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000342
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
Z为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000351
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000352
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-h)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000353
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000361
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000362
Figure BDA0003109782510000371
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-i)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000372
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000381
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000382
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-j)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000391
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000392
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000401
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(I-k)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000402
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000411
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000412
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(1)
Figure BDA0003109782510000421
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(2)
Figure BDA0003109782510000422
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(3)
Figure BDA0003109782510000423
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(4)
Figure BDA0003109782510000431
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(5)
Figure BDA0003109782510000432
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(6)
Figure BDA0003109782510000433
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(7)
Figure BDA0003109782510000434
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(8)
Figure BDA0003109782510000441
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(9)
Figure BDA0003109782510000442
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(10)
Figure BDA0003109782510000443
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(11)
Figure BDA0003109782510000444
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(23)
Figure BDA0003109782510000451
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(25)
Figure BDA0003109782510000452
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(26)
Figure BDA0003109782510000453
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000454
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L为选自以下的连接基：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-、-NR7a(CR8aR8b)nNR7a-、-NR7a(CR8aR8b)nO-、-NR7a(CR8aR8b)nS-、-O(CR8aR8b)nNR7a-、-O(CR8aR8b)nO-、-O(CR8aR8b)nS-、-S(CR8aR8b)nNR7a-、-S(CR8aR8b)nO-、-S(CR8aR8b)nS-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。
在一些实施方案中，R1选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R1选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R1选自苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，R1选自:
Figure BDA0003109782510000481
在一些实施方案中，R1选自:
Figure BDA0003109782510000482
在一些实施方案中，R1选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，L选自-NR7a(CR8aR8b)n-和-O(CR8aR8b)n-。
在一些实施方案中，L选自-NH(CH2)2-和-O(CH2)2-。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3选自苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、或噻唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，且其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的:
Figure BDA0003109782510000491
在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，所述吡啶-3-基在C5取代有选自以下的取代基：
乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，R3选自:
Figure BDA0003109782510000501
在一些实施方案中，R3为咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3为苯并[b]噻吩-3-基，其中所述苯并[b]噻吩-3-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3为1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基，其中所述1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3为异喹啉-4-基，其中所述异喹啉-4-基任选取代有例如选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5为(R)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000511
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000512
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R6为氢。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-a)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000521
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L为选自以下的连接基：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基(例如，R1可选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有例如1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基)；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，Ar为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有例如选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-b)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000531
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，A选自苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，A选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-c)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000541
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0- 2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，B为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有例如选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-d)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000551
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0- 2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-e)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000561
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000581
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000582
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-f)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000591
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
各个Z独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000592
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000593
Figure BDA0003109782510000601
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，各个Z独立地为选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-g)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000602
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
Z为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000611
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000612
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-h)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000613
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000621
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000622
Figure BDA0003109782510000631
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-i)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000632
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000641
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000642
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-j)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000651
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000652
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000661
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述芳烃受体拮抗剂为式(II-k)表示的化合物
Figure BDA0003109782510000662
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003109782510000671
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
在一些实施方案中，R5选自:
Figure BDA0003109782510000672
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(12)
Figure BDA0003109782510000681
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(13)
Figure BDA0003109782510000682
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(14)
Figure BDA0003109782510000683
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(15)
Figure BDA0003109782510000691
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(16)
Figure BDA0003109782510000692
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(17)
Figure BDA0003109782510000693
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(18)
Figure BDA0003109782510000694
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(19)
Figure BDA0003109782510000701
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(20)
Figure BDA0003109782510000702
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(21)
Figure BDA0003109782510000703
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(22)
Figure BDA0003109782510000704
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(24)
Figure BDA0003109782510000711
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(27)
Figure BDA0003109782510000712
或其盐。
在一些实施方案中，所述化合物为化合物(28)
Figure BDA0003109782510000713
或其盐。
在没有指定任何给定取代基的数目的情况下，可以存在一个或多个取代基。例如，“卤素取代的C1-4烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则预期该化合物包括E和Z几何异构体。同样，含羰基化合物的所有互变异构形式预期也包括在内。
应当理解，本文提供的化合物可以包含手性中心。这种手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的，或者可以是立体异构体或非对映异构体混合物。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物，给予其(R)形式的化合物等同于给予其(S)形式的化合物。
本文所述的化合物包括但不限于上述化合物，以及它们的任何异构体，例如非对映异构体和对映异构体，以及它们的盐、酯、酰胺、硫酯、溶剂化物和多晶型物，以及上述化合物的外消旋混合物和纯异构体。
合成
取代基保护基
本文所述的芳烃受体拮抗剂的合成可涉及前体的醇、胺、酮、巯基或羧基官能团的选择性保护和脱保护。例如，常用的胺保护基团包括氨基甲酸酯，如叔丁基、苄基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-芴基甲基、烯丙基和间硝基苯基。其它常用的胺保护基包括酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺酰胺、三氟甲磺酰基酰胺、三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺和叔丁基磺酰基酰胺。常用的羧基保护基的实例包括酯，如甲基、乙基、叔丁基、9-芴基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、二苯基甲基、O-硝基苄基、原酸酯和卤代酯。常用的醇保护基的实例包括醚，如甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、四氢吡喃基、乙氧基乙基、苄基、2-萘基甲基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、9-苯基呫吨基、三苯甲基(包括甲氧基-三苯甲基)、和甲硅烷基醚。常用的巯基保护基的实例包括许多用于羟基的相同保护基团。此外，巯基可以以还原形式(例如二硫化物)或氧化形式(例如磺酸、磺酸酯或磺酰胺)进行保护。可以选择保护基团，使得需要选择性条件(例如，酸性条件、碱性条件、亲核试剂催化、路易斯酸催化或氢化)来除去化合物中的每一个，不包括化合物中的其他保护基团。将保护基团加入胺、醇、巯基和羧基官能团所需的条件以及除去它们所需的条件，例如在T.W.Green and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(2nd Ed.)，John Wiley&Sons，1991and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，1994中详细提供。
示例性合成方法
式(I)或(II)表示的芳烃受体拮抗剂可通过，例如，钯催化的偶合反应合成，如以下方案1所述的方法。
方案1.Pd催化的卤代咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪前体与胺、醇、炔烃、硼酸酯和其它L-R1、R3和/或R5合成子的偶联
Figure BDA0003109782510000731
其中X为C或N，条件是当X为N时R2不存在；
L选自-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-和-(CR8aR8b)n-，其中R7a、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
例如，当有机硼物种(例如R3-B(pin)和/或R5-B(pin))用作合成子时，可以使用Suzuki或Suzuki-Miyaura反应条件，在Pd催化剂，例如Pd(dppf)Cl2存在下，将卤代咪唑并吡啶或咪唑并吡嗪前体与有机硼R3或R5合成子物种结合。
例如，当L是含氨基或羟基的连接基时，在钯催化剂的存在下，可以使用Hartwig-Buchwald条件将卤代前体与胺或醇结合，如下文方案2所示。
方案2.
Figure BDA0003109782510000741
示例性Hartwig-Buchwald条件包括使用Pd催化剂，如Pd2(dba)3，在二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯基、tBuONa、二噁烷的存在下，120℃，微波照射。Hartwig-Buchwald反应条件是本领域已知的且描述于例如，Bailey等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 19:3602-3606(2009)，其公开内容通过引用并入本文，因为它涉及用于Hartwig-Buchwald胺化或醚化的条件。
当L是巯基时，可以使用亲核芳族取代条件将连接基连接到卤代前体，如下面的方案3所示。
方案3.
Figure BDA0003109782510000742
亲核芳族取代条件包括使用碱将上述连接基-R1对中所示的巯基去质子化。当卤代芳基前体因一个或多个吸电子取代基(如硝基、氰基、三氟甲基、三氯甲基等)的存在而被活化时和/或当X是氮时，这种反应形式特别有用。
可用于制备本文所述化合物的其他胺、羟基和巯基芳基化技术包括在Burke,A.J.和Marques,C.S.(eds)(2014)Amine,Phenol,Alcohol,and Thiol Arylation,inCatalytic Arylation Methods:From the Academic Lab to Industrial Processes,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany中所述的那些，其公开内容通过引用并入本文，因为其涉及化学合成方法。
可使用Pd催化的Heck反应将烯烃连接基连接到卤代芳基前体，如下面的方案4所示。
方案4.
Figure BDA0003109782510000751
其中“＝”表示碳-碳双键，随后可以使用本领域已知的烯烃还原方法将其还原以产生饱和的亚烷基连接基。
例如其中L选自-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-,、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，可使用技术如酰化、磺酰胺化和硫羰基化(thionation)反应以制备式(I)和(II)表示的化合物。可用于合成本文所述的芳烃受体拮抗剂的示例性酰化、磺酰胺化和硫羰基化方法描述于以下方案5-7。
方案5.
Figure BDA0003109782510000752
在方案5中，LG表示离核离去基团，例如卤素(例如氯或溴)、磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等)和本领域已知的其它离去基团。以这种方式，可以合成含有酰胺、酯、酮、脲、氨基甲酸酯等的连接基(“L”)，其中羰基碳直接结合到咪唑并吡啶或咪唑并吡嗪环体系上。
类似地，如下文方案6所示，通过使相应的酮、酰胺或酯与硫羰基化试剂(thionating reagent)反应，可以合成含有硫酮、硫代酰胺、硫酯等的连接基(“L”)。
方案6
Figure BDA0003109782510000761
其中C(O)Y表示酰胺、酯、酮等。
示例性硫羰基化试剂是本领域已知的且包括，例如，Lawesson试剂，其描述于例如，Jesberger，等人，Synthesis 13:1929-1258(2003)，其公开内容在此引入作为参考，因为其涉及硫羰基化技术。
Figure BDA0003109782510000762
当连接基(“L”)含有与咪唑并吡啶或咪唑并哒嗪环系统结合的磺酰胺部分时，例如位于磺酰胺官能团的硫或氮上，可以使用本领域已知的磺酰胺化技术来生产相应的式(I)或(II)化合物。示例性的磺酰胺化过程在下面的方案7中描述。
方案7
Figure BDA0003109782510000763
在方案7中，LG表示离核离去基团，例如卤素(例如氯或溴)、磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等)和本领域已知的其它离去基团。以这种方式，可以合成含有磺酰胺的连接基(“L”)，其中磺酰胺部分的硫或氮直接结合到咪唑并吡啶或咪唑并吡嗪环体系上。
使用方法
在一些方面，本发明提供调节芳烃受体的活性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)。
在一些方面，本发明提供治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)。
在一些方面，本发明提供本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)，其用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性。
在一些方面，本发明提供本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)，其用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍。
在一些方面，本发明提供本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)在制备或制造用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性的药物中的用途。
在一些方面，本发明的特征为本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)在制备或制造用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供本文所述的药物组合物或试剂盒，其用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性。
在一些方面，本发明提供本文所述的药物组合物或试剂盒，其用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍。
在一些实施方案中，所述疾病或障碍的特征为产生芳烃受体激动剂。
在一些实施方案中，所述疾病或障碍为癌症、癌性病症或肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为侵袭性肿瘤。
在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌、鳞状细胞癌症、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病或慢性成髓细胞白血病。
在一些实施方案中，该方法进一步包括施用一种或多种额外的抗癌疗法。
在一些实施方案中，本公开的方法可以包括将本文所述的化合物或芳烃受体拮抗剂与肿瘤活性系统接触，其中所述肿瘤活性系统可以包括(I)肿瘤细胞和/或(ii)包含一种或多种细胞外基质成分的混合物。在一些实施方式中，在肿瘤活性测定系统中测量的肿瘤活性可以是肿瘤细胞增殖或肿瘤细胞侵袭性。
不希望受到理论的束缚，已经提出酶IDO1和TDO2可能参与产生芳烃激动剂的途径，芳烃激动剂抑制免疫系统并使肿瘤逃避免疫系统的根除。因此，抗癌和/或抗肿瘤活性是由免疫肿瘤学机制提出的，由此施用芳烃受体拮抗剂，如本文公开的那些，可以抵消芳烃激动剂的免疫抑制作用，从而允许患者的免疫系统识别和/或根除肿瘤。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的小分子芳烃受体拮抗剂的抗癌活性、其组合物、方法及其在本文中描述的用途可以在细胞系模型、肿瘤细胞系模型和/或动物模型中建立。示例性细胞系包括但不限于人乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-468和SK-Br-3)、人肝癌细胞(Hep-G2)、人结肠癌细胞(Colo320D-M)、人急性早幼粒细胞白血病细胞(HL-60)、小鼠肉瘤细胞(肉瘤180)、小鼠黑色素瘤细胞(C57/B1/6J)。细胞可以在合适的培养基中保持或生长，并与各种浓度的式(I)或式(II)的小分子芳烃受体拮抗剂和本文描述的其组合物接触和/或孵育。可以观察到细胞的形态学变化和细胞增殖活性，并证明本公开的芳烃受体拮抗剂的抗癌活性。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的小分子芳烃受体拮抗剂、其组合物、本文所述方法及其用途可在人类受试者中产生显著的抗癌效果，而不会引起显著的毒性或副作用。本文所述治疗的功效可通过评估癌症治疗中常用的各种参数来测量，包括但不限于肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、肿瘤生长速率降低、休眠肿瘤的存在或大小、转移或微转移的存在或大小、肿瘤或癌症侵袭性的程度、血管的大小或数量、进展时间、存活持续时间、无进展存活、总应答率、应答持续时间和生活质量。例如，在二维分析中肿瘤收缩大于50％可能是声称应答的截止值。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的小分子芳烃受体拮抗剂、其组合物、方法及其在本文中的用途可用于抑制转移性扩散而不使原发肿瘤缩小，或可简单地发挥抑瘤作用。在癌症的情况下，式(I)或式(II)的小分子芳烃受体拮抗剂、其组合物、方法及其用途可减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞向外周器官的渗透；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与该病症相关的一种或多种症状。就式(I)或式(II)的小分子芳烃受体拮抗剂、其组合物、方法及其用途而言，其可以阻止现有癌细胞的生长和/或杀死现有癌细胞，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，体内疗效可以例如通过评估生存期、无进展生存持续期(PFS)、应答率(RR)、应答持续时间和/或生活质量来测量。
本申请的一个方面提供了用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、障碍和病症的化合物。这些疾病包括但不限于增生性或过度增生性疾病以及神经退行性疾病。增生性和过度增生性疾病的示例包括但不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症:乳腺癌；卵巢；子宫颈；前列腺；睾丸，泌尿生殖道；食道；喉，胶质母细胞瘤；成神经细胞瘤；胃；皮肤，角化棘皮瘤；肺、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨；结肠；结肠直肠癌；腺瘤；胰腺，腺癌；甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道；肾癌；骨髓疾病；淋巴疾病、霍奇金病、毛细胞；口腔和咽(口)、唇、舌、口、咽；小肠；结肠直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统；慢性骨髓性白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症:骨髓瘤、淋巴瘤或选自胃癌、肾癌的癌症，以及以下癌症:头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人类T细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性-骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)，或肝细胞癌。进一步的示例包括骨髓增生异常综合征、儿童实体瘤，例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、Wilms瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成人常见实体瘤，例如头颈部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食管癌)、泌尿生殖系统癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌)、肺癌(如小细胞和非小细胞癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑瘤、与Gorlin综合征相关的肿瘤(如髓母细胞瘤、脑膜瘤等)和肝癌。可由本发明化合物治疗的癌症的其它示例性形式包括但不限于骨癌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述化合物可用于预防、治疗和研究的其它癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病性结肠直肠癌或黑色素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓样和乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿系癌、黑色素瘤、脑肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和周围神经外胚层肿瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤，颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在本申请的一个方面，本申请提供了本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，包括但不限于本文公开的各种类型的癌症。
在一些实施方案中，本申请的化合物可用于治疗癌症，例如结肠直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；和骨髓增生性疾病，例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维化的髓样化生、慢性髓细胞性白血病、慢性粒单核细胞白血病、嗜酸性粒细胞增多综合征、幼年粒单核细胞白血病和系统性肥大细胞疾病。在一些实施方案中，本申请的化合物可用于治疗造血障碍、特别是急性-骨髓性白血病(AML)、慢性-骨髓性白血病(CML)、急性-前髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
本申请还包括治疗或预防细胞增殖性疾病，如增生、发育不良和癌前病变。发育不良是病理学家在活检中可识别的最早的癌前病变形式。可以为了防止所述增生、发育不良或癌前病变继续扩大或变成癌性病变的目的而施用本发明化合物。癌前病变的示例可以发生在皮肤、食管组织、乳房和宫颈上皮内组织中。
根据前述内容，本申请进一步提供了用于在需要这种治疗的受试者中预防或治疗任何上述疾病或障碍的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本申请的化合物或芳烃受体拮抗剂，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及任选的第二种药剂或抗癌疗法。对于上述任何一种用途，所需剂量将根据给药方式、待治疗的具体情况和所需效果而变化。
在其他实施方案中，化合物和一种或多种另外的抗癌疗法同时或依次给药。
另外或可选地，同样设想本文所述的化合物及其组合物作为芳烃受体调节剂可用于治疗免疫缺陷，例如先天性免疫缺陷。另外或可选地，本文所述的组合物和方法可用于治疗获得性免疫缺陷(例如，选自由HIV和AIDS组成的组的获得性免疫缺陷)。在这些情况下，例如，可以将化合物或其组合物施用于患者。
另外或可选地，同样设想本文所述的化合物及其组合物作为芳烃受体调节剂可用于治疗恶性肿瘤或增殖性疾病，例如血液癌症或骨髓增殖性疾病。在这些情况下，例如，可以将化合物或其组合物施用于患者。根据本文所述的组合物和方法可以通过施用芳烃受体调节剂来治疗的示例性血液癌症是急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，以及其他癌症，包括成神经细胞瘤。
可以通过向患者施用芳烃受体拮抗剂来治疗的其他疾病包括但不限于腺苷脱氨酶缺乏症和严重联合免疫缺陷症、高免疫球蛋白M综合征、Chediak-Higashi病、遗传性淋巴组织细胞增生症、骨硬化症、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和幼年型类风湿性关节炎。
另外或可选地，同样设想本文所述的化合物及其组合物作为芳烃受体调节剂可用于治疗自身免疫性疾病。可以通过向患者施用芳烃受体拮抗剂来治疗的自身免疫疾病包括但不限于，银屑病、银屑病性关节炎、1型糖尿病(1型糖尿病)、类风湿性关节炎(RA)、人类系统性狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、淋巴细胞性结肠炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病、普遍性脱发、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫淋巴增生综合征(ALPS)、自身免疫性卵巢炎、Balo疾病、Behcet疾病、大疱性类天疱疮、心肌病、恰加斯氏病、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、克罗恩病、疤痕性类天疱疮、口炎性腹泻-疱疹样皮炎、冷凝集素病、CREST综合征、Degos病、盘状狼疮、自主神经功能障碍、子宫内膜异位症、原发性混合冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、古德帕斯特尔综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性和/或急性血小板减少性紫癜、特发性肺纤维化、IgA神经病、间质性膀胱炎、幼年关节炎、川崎氏病、扁平苔藓、莱姆病、梅尼埃病、混合结缔组织病(MCTD)、重症肌无力、神经性肌强直、斜视性阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、Ord's甲状腺炎、寻常天疱疮、恶性贫血、多软骨炎、多肌炎和皮肤肌炎、原发性胆汁性肝硬变、结节性多动脉炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、原发性无丙种球蛋白血症、雷诺现象、Reiter综合征、风湿热、肉样瘤病、硬皮病、舍格伦综合征、僵人综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎(也称为"巨细胞动脉炎")、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白斑、阴痛("外阴前庭炎")、和韦格纳肉芽肿病。
另外或可选地，同样设想本文所述的化合物及其组合物作为芳烃受体调节剂可用于治疗神经障碍，例如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、轻度认知障碍、淀粉样变性、AIDS相关痴呆、脑炎、中风、头部外伤、癫痫、情绪障碍和痴呆。
本文公开的用于治疗有需要的受试者的病症的方法包括向有需要的受试者施用芳烃受体拮抗剂。在一个实施方案中，向受试者施用的芳烃受体拮抗剂的量等于或大于实现治疗益处所需的芳烃受体拮抗剂的量。在一个实施方案中，向受试者施用的扩展芳烃受体拮抗剂的量大于实现治疗益处所需的芳烃受体拮抗剂的量。在一个实施方案中，实现的治疗益处与施用的芳烃受体拮抗剂的量成正比。
如果本公开的芳烃受体拮抗剂或其组合物的剂量减轻了疾病的体征或症状，则认为它已经实现了治疗益处。疾病的体征或症状可包括与疾病相关的一种或多种生物标志物，或疾病的一种或多种临床症状。
例如，芳烃受体拮抗剂及其组合物的施用可导致在患有该疾病的个体中升高的生物标志物的减少，或升高在患有该疾病的个体中降低的生物标志物的水平。
例如，施用本公开的芳烃受体拮抗剂及其组合物可以提高在患有代谢疾病的个体中降低的酶的水平。生物标志物水平的这种变化可能是部分的，或者生物标志物的水平可能会恢复到健康个体中通常可见的水平。
药物组合物和试剂盒
在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的癌症疗法。
在一些方面，本发明提供试剂盒，其包含本文所述的化合物(例如，芳烃受体拮抗剂)和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含一种或多种另外的癌症疗法。
在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含包装说明书。
本申请的化合物或芳烃受体拮抗剂可以通过任何常规途径作为药物组合物施用，特别是肠内施用，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式，或肠外施用，例如以可注射溶液或悬浮液的形式，局部施用，例如以洗剂、凝胶、软膏或乳膏的形式，或者以鼻腔或栓剂的形式。包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本申请化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒或包衣方法以常规方式制备。例如，口服组合物可以是包含活性成分和a)稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)；b)润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇)的片剂或明胶胶囊；对于片剂还有c)粘合剂(例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。可注射的组合物可以是含水的等渗溶液或悬浮液，栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。该组合物可以被灭菌和/或包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可能含有其他有治疗价值的物质。用于透皮应用的合适制剂包括有效量的本申请的化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助通过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，包括背衬构件、含有化合物的贮库，任选地含有载体、任选地控制速率的屏障以在延长的时间内以受控的和预定的速率将化合物递送到宿主的皮肤，以及将装置固定到皮肤上的装置。也可以使用基质透皮制剂。用于皮肤和眼睛局部施用的合适制剂，例如，优选本领域公知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶这可能包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本申请的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本申请的化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。本申请的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉末、软膏或滴剂)、口腔或作为口服或鼻喷雾剂给药于人和其他动物。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液，可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、美国药典和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
为了延长药物的作用，通常希望减缓药物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本申请的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述栓剂蜡在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣来制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型还可以包括，如通常的做法，除惰性稀释剂以外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
本申请化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也被认为在本申请的范围内。
除了本申请的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除了本申请的化合物之外，粉末和喷雾剂可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规推进剂，如氯氟烃。
透皮贴剂还有一个额外的优点，就是可以控制化合物向身体的释放。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收促进剂也可以用来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据本申请的治疗方法，通过给受试者施用治疗有效量的本申请的化合物来治疗或预防受试者(例如人或其他动物)的疾病，其量和时间达到期望结果。本文所用的术语“治疗有效量”的本申请化合物是指足以减轻受试者病症症状的化合物的量。正如在医学领域中众所周知的，本申请的化合物的治疗有效量将处于适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比。
一般而言，本申请的化合物将以治疗有效量通过本领域已知的任何常规和可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而有很大不同。一般来说，在每日剂量为约0.03至2.5毫克/千克体重时，全身性获得满意的结果。较大哺乳动物(例如，人类)的指示每日剂量在约0.5mg到约100mg的范围内，方便地施用，例如，以每天最多四次的分剂量或延迟形式施用。适合口服给药的单位剂型包括约1至50毫克活性成分。
在某些实施方案中，本申请的化合物的治疗量或剂量可以在约0.1毫克/千克至约500毫克/千克的范围内，或者在约1毫克/千克至约50毫克/千克的范围内。一般而言，根据本申请的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要这种治疗的患者施用约10毫克至约1000毫克本申请的化合物。治疗量或剂量也会因给药途径以及与其他药物合用的可能性而异。
当受试者的状况改善时，如有必要，可给予维持剂量的本申请的化合物、组合物或组合。随后，作为症状的函数，可以将给药的剂量或频率或两者都降低到这样的水平，即当症状减轻到所需水平时，治疗应该停止。然而，一旦疾病症状复发，受试者可能需要长期间歇性治疗。
然而，应当理解，本申请的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体抑制剂量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的具体成分；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；联合使用的药物或与使用的特定化合物一致的药物；和医学领域众所周知的类似因素。
本申请还提供了药物组合，例如试剂盒，其包含a)第一试剂，其是本文公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的本申请的化合物，和任选的b)至少一种助剂。该试剂盒可包括其给药说明。
本文使用的术语“共同给药”或“联合给药”等是指包括将选定的治疗剂给药于单个患者，并旨在包括治疗方案，其中所述药物不必通过相同的给药途径或同时给药。
本文所用术语“药物组合”是指由一种以上活性成分混合或组合而成的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例如，本申请的化合物和联合药剂都以单一实体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如,本申请的化合物和联合药剂都作为单独的实体同时、相伴或顺序地给药于患者，没有特定的时间限制，其中这种给药在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性成分的给药。
在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。例如，可以将调节芳烃受体活性的试剂、化疗剂或其它抗增殖剂与本公开的化合物或芳烃受体拮抗剂组合来治疗增殖性疾病和癌症。
可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂蜡，油如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水、等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，根据配方师的判断。蛋白激酶调节剂或其药用盐可以配制成药物组合物，用于对动物或人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病症的量的蛋白调节剂和药学上可接受的载体，是本申请的其它实施方案。
本申请通过以下实施例和合成方案进一步说明，这些实施例和合成方案不应被解释为将本申请的范围或精神限制于本文所述的具体步骤。应该理解的是，提供这些示例是为了说明某些实施方式，因此并不打算限制本申请的范围。还应当理解，在不脱离本申请的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以包括本领域技术人员可以想到的各种其他实施方式、修改及其等同物。
实施例
提出以下实施方式是为了向本领域普通技术人员提供如何使用、制造和评估本文所述的组合物和方法的描述，这些实施方式仅是示例性的，并不旨在限制发明人认为的本发明的范围。
实施例1.化合物(5)的合成
化合物(5)可以例如使用Hartwig-Buchwald胺化方法合成，该方法包括将卤代咪唑并吡啶前体偶联至受保护的2-氨基乙基吲哚，如下方案8所示。
方案8
Figure BDA0003109782510000881
例如，使用本领域已知的常规脱保护方法将由此产生的加合物脱保护，可以产生化合物(5)。
或者，以下方案9中概述的串联胺化-水解程序可用于合成化合物(5)。
方案9
Figure BDA0003109782510000891
实施例2.化合物(16)的合成
以类似于实施例1中描述的方式，化合物(16)可以通过Hartwig-Buchwald方法，然后是Suzuki偶联和吲哚脱保护而合成，如下面的方案10所示。
方案10
Figure BDA0003109782510000892
实施例3.化合物(5)和(16)扩增造血干细胞的能力
为了确定化合物(5)和(16)抑制芳烃受体活性和诱导造血干细胞增殖的能力，进行了一系列HSC扩增实验。在第一个实验中，评估了化合物(5)和(16)减弱芳烃受体信号传导的能力。为此，在响应芳烃受体信号转导的启动子的控制下，用荧光素酶报告基因构建体瞬时转染HepG2肝细胞。将细胞以每孔25,000个细胞的密度接种在微量滴定板中。在芳烃受体激动剂VAF347(80nM)不存在(图1)或存在(图2)的情况下，立即用化合物(5)或(16)处理HepG2细胞。随后在铺板六小时后分析荧光素酶活性。
如图1和2所示，化合物(5)和(16)即使在活化剂VAF347存在下也能够抑制芳烃受体活性。
实施例4.化合物(24)的合成
以类似于实施例1和实施例2中描述的方式，化合物(24)可以通过芳烃碘化和Hartwig-Buchwald过程，然后是第一次Suzuki偶联、第二次Suzuki偶联和通过催化氢化经由钯的烯烃还原而合成，如下面的方案11所示。
6-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(3-甲氧基-1-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的化合物(24)作为白色固体分离。图3给出了与结构一致的1H-NMR谱(d6-DMSO)。HPLC分析在254nm处得到97.93％面积，在210nm处得到97.65％的面积；保留时间：3.765分钟；HPLC条件：Agilent 1100HPLC。Zorbax Eclipse XDBC18 50x4.6mm 1.8微米柱。溶剂A：水(0.1％TFA)；溶剂B：乙腈(0.07％TFA)。梯度：经5分钟95％A到95％B；保持1分钟；再循环1分钟；保持30秒。UV检测：210和254nm，无参比。柱温：30℃。质谱与结构一致，C26H27FN6O m/z的MS(ESI+)459.1；C26H27FN6O m/z的MS(ESI-)457.2(M-H)-。
制备型HPLC AD-H(2x25cm)25％甲醇/CO2，100bar，65mL/min，220nm，注射体积：0.5mL，20mg/mL甲醇:DCM和分析型HPLC AD-H(25x0.46cm)35％甲醇/CO2，100bar 3mL/min，220、254和280nm允许拆分化合物(24)的不同对映体峰。图4给出了与作为峰1分离的结构一致的1H-NMR谱(d6-DMSO)。图5给出了与作为峰2分离的结构一致的1H-NMR谱(d6-DMSO)。
方案11
Figure BDA0003109782510000911
实施例5.化合物(27)的合成
以类似于实施例4中描述的方式，化合物(27)可以通过第一次Suzuki偶联、和第二次Suzuki偶联和通过催化氢化经由钯的烯烃还原而合成，如下面的方案12所示。
6-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(4-甲氧基-1-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺，化合物(27)分离为白色固体。图6示出与结构一致的1H-NMR谱(CDCl3)。HPLC分析在254nm处得到98.0％面积，在210nm处得到97.2％面积；保留时间：3.670min；HPLC条件：Agilent 1100HPLC.Zorbax Eclipse XDBC18；50x4.6mm 1.8微米柱。溶剂A：水(0.1％TFA)；溶剂B：乙腈(0.07％TFA)。梯度：95％A至95％B经5min；保持1min；再循环1min；30s保留。UV检测：210和254nm无参照。柱温：30℃。质谱与结构一致C27H29FN6O m/z的MS(ESI+)473.1(M+H)+；C27H29FN6O m/z的MS(ESI-)471.2(M-H)-
方案12
Figure BDA0003109782510000921
实施例6.化合物(28)的合成
以类似于实施例4和实施例5中描述的方式，化合物(28)可以通过第一次Suzuki偶联、和第二次Suzuki偶联和通过催化氢化经由钯的烯烃还原而合成，如下面的方案13所示。
3-(3-乙氧基-1-甲基丙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的化合物(28)分离为灰白色固体。图7示出与结构一致的1H-NMR光谱(CDCl3)。HPLC分析在254nm处得到99.3％面积，在210nm处得到99.0％面积；保留时间：3.757min；HPLC条件：Agilent1100HPLC.Zorbax Eclipse XDBC18；50x4.6mm 1.8微米柱.溶剂A：水(0.1％TFA)；溶剂B：乙腈(0.07％TFA)。梯度：95％A至95％B经5min；保持1min；再循环1min；30s保持。UV检测：210和254nm无参照。柱温：30℃。质谱与结构一致C27H29FN6O m/z的MS(ESI+)473.1(M+H)+；C27H29FN6O m/z的MS(ESI-)471.2(M-H)-。
方案13.
Figure BDA0003109782510000931
可以通过合适的炔基醇的烷基化和炔烃的硼基化，分别为在实施例4、实施例5和实施例6中的化合物(24)、化合物(27)和化合物(28)的合成中的第一次Suzuki偶联提供合适的底物，如下面的方案14所示。
方案14.
Figure BDA0003109782510000932
实施例7.AHR拮抗剂的评价
为了确定增大(scale-up)批次的化合物(24)的活性，评价了单独的对映异构体和两种衍生物化合物(27)和化合物(28)的AHR拮抗剂活性。将化合物与对照AHR拮抗剂SR1、另外的对照AHR拮抗剂和化合物(24)的储存样品进行比较。
AHR拮抗剂测试
方法–将pGudLuc6.1质粒瞬时转染的HepG2细胞解冻，每孔接种25,000个细胞，并立即用AHR激动剂VAF347(以40nM固定)和/或指定的AHR拮抗剂处理。培养后24小时测量荧光素酶活性，对应于内源性AHR拮抗剂活性(无VAF347，图8)或存在VAF347(图9)。如果不大于SR1，所有合成的化合物都显示出等效的AHR拮抗剂活性。
表1.内源性AHR拮抗剂活性
化合物 EC50(μM)
SR1 0.033
对照AHR拮抗剂 0.0009
化合物(24)–储存(外消旋) 0.001
化合物(24)–增大(外消旋) ND
化合物(24)–对映异构体峰1 0.001
化合物(24)–对映异构体峰2 0.0004
化合物(28) 0.002
化合物(27) 0.002
表2.在VAF347存在情况下的AHR拮抗剂活性
Figure BDA0003109782510000941
Figure BDA0003109782510000951
其它实施方案
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度就如同每个独立出版物或专利申请被具体地和单独地指示为以引用方式并入一样。
虽然已经结合其具体实施方案描述了本发明，但应当理解，它能够进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖大体遵循本发明的原则的本发明的任何变化、使用或修改，且包括在本发明所属领域内的已知或惯用实践范围内的与本发明的偏离，并可应用于上文所述的基本特征，并在权利要求的范围内。
其他实施方案在权利要求内。

Claims (113)

1.调节芳烃受体的活性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的芳烃受体拮抗剂。
2.治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的芳烃受体拮抗剂。
3.芳烃受体拮抗剂，其用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性。
4.芳烃受体拮抗剂，其用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍。
5.芳烃受体拮抗剂在制备或制造用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性的药物中的用途。
6.芳烃受体拮抗剂在制备或制造用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途。
7.药物组合物，其包含芳烃受体拮抗剂和药学上可接受的载体。
8.试剂盒，其包含芳烃受体拮抗剂和药学上可接受的载体。
9.上述权利要求任一项的药物组合物或试剂盒，其用于在需要的受试者中调节芳烃受体的活性。
10.上述权利要求任一项的药物组合物或试剂盒，其用于在需要的受试者中治疗或预防疾病或障碍。
11.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述疾病或障碍的特征为产生芳烃受体激动剂。
12.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述疾病或障碍为癌症、癌性病症或肿瘤。
13.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述肿瘤为实体瘤。
14.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述肿瘤为侵袭性肿瘤。
15.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述癌症为乳腺癌、鳞状细胞癌症、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病或慢性成髓细胞白血病。
16.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中将一种或多种另外的抗癌疗法给予所述受试者。
17.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂是由式(I)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000021
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L选自-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
18.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
19.上述权利要求任一项的方法，其中R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。
20.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
21.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
22.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
23.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
24.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中L选自-NR7a(CR8aR8b)n-和-O(CR8aR8b)n-。
25.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R2为氢。
26.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3选自苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，且其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
27.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
28.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3选自噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
29.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
30.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述吡啶-3-基在C5取代有选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
31.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
32.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为苯并[b]噻吩-3-基，其中所述苯并[b]噻吩-3-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
33.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基，其中所述1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
34.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为异喹啉-4-基，其中所述异喹啉-4-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
35.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R4为氢。
36.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
37.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基。
38.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000071
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
39.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R6为氢。
40.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-a)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000081
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L为选自以下的连接基：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
41.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
42.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体为式(I-b)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000091
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
43.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-c)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000101
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
44.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-d)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000111
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
45.上述权利要求任一项的方法，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-e)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000121
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000131
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
46.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-f)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000141
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
各个Z独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000142
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
47.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-g)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000151
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
Z为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000152
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
48.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-h)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000161
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000162
Figure FDA0003109782500000171
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
49.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-i)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000172
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000181
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
50.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-j)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000182
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000191
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
51.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(I-k)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000201
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000202
Figure FDA0003109782500000211
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
52.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(1)
Figure FDA0003109782500000212
或其盐。
53.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(2)
Figure FDA0003109782500000213
或其盐。
54.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(3)
Figure FDA0003109782500000221
或其盐。
55.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(4)
Figure FDA0003109782500000222
或其盐。
56.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(5)
Figure FDA0003109782500000223
或其盐。
57.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(6)
Figure FDA0003109782500000224
或其盐。
58.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(7)
Figure FDA0003109782500000231
或其盐。
59.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(8)
Figure FDA0003109782500000232
或其盐。
60.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(9)
Figure FDA0003109782500000233
或其盐。
61.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(10)
Figure FDA0003109782500000241
或其盐。
62.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(11)
Figure FDA0003109782500000242
或其盐。
63.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(23)
Figure FDA0003109782500000243
或其盐。
64.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(25)
Figure FDA0003109782500000244
或其盐。
65.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(26)
Figure FDA0003109782500000251
或其盐。
66.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000252
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L选自-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
67.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
68.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。
69.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
70.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
71.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
72.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
73.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中L选自-NR7a(CR8aR8b)n-和-O(CR8aR8b)n-。
74.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3选自苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，且其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
75.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
76.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3选自噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
77.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为吡啶-3-基，其中所述吡啶-3-基在C5任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
78.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述吡啶-3-基在C5取代有选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
79.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中所述咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
80.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为苯并[b]噻吩-3-基，其中所述苯并[b]噻吩-3-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
81.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基，其中所述1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
82.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R3为异喹啉-4-基，其中所述异喹啉-4-基任选取代有选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
83.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R4为氢。
84.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基。
85.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基。
86.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000301
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
87.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R6为氢。
88.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-a)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000311
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中L选自-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，且各个n独立地为2至6的整数；
R1选自-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
89.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中R1选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
90.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-b)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000321
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自任选取代的单环芳基和杂芳基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
91.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-c)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000331
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；且
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
92.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-d)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000341
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中所述苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中所述噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
93.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-e)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000351
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中所述苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B为任选取代的环体系，所述环体系选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中所述噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基、或噻唑-5-基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000361
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
94.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-f)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000371
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
各个Z独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000372
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
95.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-g)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000381
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
Z为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬-2-基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000382
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
96.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-h)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000391
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000392
Figure FDA0003109782500000401
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
97.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-i)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000402
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000411
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
98.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-j)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000412
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000421
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
99.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为式(II-k)表示的化合物
Figure FDA0003109782500000431
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中A为任选取代的环体系，所述环体系选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基；
q为0至4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地为选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基；且
R5选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基、或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：羟基、C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure FDA0003109782500000432
Figure FDA0003109782500000441
其中n为1至6的整数，m为0至6的整数，p为0至5的整数，且各个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C2-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
100.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(12)
Figure FDA0003109782500000442
或其盐。
101.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(13)
Figure FDA0003109782500000443
或其盐。
102.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(14)
Figure FDA0003109782500000451
或其盐。
103.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(15)
Figure FDA0003109782500000452
或其盐。
104.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(16)
Figure FDA0003109782500000453
或其盐。
105.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(17)
Figure FDA0003109782500000454
或其盐。
106.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(18)
Figure FDA0003109782500000461
或其盐。
107.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(19)
Figure FDA0003109782500000462
或其盐。
108.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(20)
Figure FDA0003109782500000463
或其盐。
109.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(21)
Figure FDA0003109782500000471
或其盐。
110.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(22)
Figure FDA0003109782500000472
或其盐。
111.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(24)
Figure FDA0003109782500000473
或其盐。
112.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(27)
Figure FDA0003109782500000474
或其盐。
113.上述权利要求任一项的方法、用途、芳烃受体拮抗剂、药物组合物或试剂盒，其中所述芳烃受体拮抗剂为化合物(28)
Figure FDA0003109782500000481
或其盐。
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