CN112823797B - 用于治疗动脉病变的药物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途。具体地，本发明提供了了一类式I化合物在治疗动脉相关疾病中的应用，各基团如说明书定义。实验表明，本发明的式I化合物对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层等动脉病变具有显著疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及用于治疗动脉病变的药物及其用途。
背景技术
动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层是相互关联又互相独立的疾病，可发生于胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉和颈动脉等。这些疾病发展到后期都导致血管破裂，危及患者生命。动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的病因非常复杂，表现为中层和外膜的细胞外基质降解，动脉壁变薄及炎症细胞的侵入，吸烟、高血压和动脉粥样硬化等是最常见的诱发因素。随着疾病的推进，血管破裂是导致患者死亡的主因。
临床上，尚无针对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防和治疗药物，除手术治疗外，患者处于无药可医的状态，所以临床急需能够治疗动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的药物，给患者提供更多的治疗选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I化合物在制备治疗动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的药物中的用途。
本发明第一方面，提供了一种式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐、或其衍生物的用途，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
其中，
表示单键或双键；
R1选自下组：H、OH、-OCORa、-O-糖基、未取代或取代的C1-C8烷基、或未取代或取代的C1-C8烷氧基；
R2和R3中一个为H、或C1-C4烷基，且另一个选自下组：OH、-OCORa、-O-糖基、未取代或取代的C1-C8烷基、或未取代或取代的C1-C8烷氧基；
R4选自下组：H、OH、-OCORa、-O-糖基、未取代或取代的C1-C8烷基、或未取代或取代的C1-C8烷氧基；
R5选自下组：无、H、卤素、羟基、-O-糖基、未取代或取代的C1-C8烷基、-OCORa、-(C＝O)-Ra或未取代或取代的C1-C8烷氧基；附加条件是当为双键时，R5为无，而/>为单键时，R5不为无；
R6选自下组：H、卤素、羟基、-O-糖基、未取代或取代的C1-C8烷基、-OCORa、-(C＝O)-Ra或未取代或取代的C1-C8烷氧基；
R7选自下组：H、OH、-OCORa、-O-糖基、未取代或取代的C1-C8烷基、或未取代或取代的C1-C8烷氧基；
各Ra独立地选自下组：H、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C2-C8烯基、未取代或取代的C2-C8炔基、苯基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、-CN、-OH、-NH2、羧基、C1-C6酯基(-C(＝O)-OC1-C5烷基或-O-C(＝O)C1-C5烷基)、苯基、苄基、糖基。
在另一优选例中，R2和R3中一个为甲基。
在另一优选例中，所述的糖基包括单糖基、二糖基、三糖基。
在另一优选例中，各糖基独立地选自：葡萄糖基、果糖基、甘露糖基、阿拉伯糖基、鼠李糖基、木糖基，或其组合。
在另一优选例中，所述糖基选自：
在另一优选例中，所述的式I化合物为人参皂苷或其类似物。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：原人参二醇、人参皂苷Rh2、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、C-K、原人参三醇、人参皂苷Re、Rg2、Rh1、三七皂苷R1，或其组合。
在另一优选例中，式I化合物选自下组：原人参二醇、人参皂苷Rh2、Ra1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3或C-K，或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物不是人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1。
在另一优选例中，所述式I化合物包括选自下述A组的一种或多种化合物：
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述动脉选自下组：胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉、颈动脉，或其组合。
在另一优选例中，所述动脉瘤包括早期动脉瘤、中期动脉瘤、和/或晚期动脉瘤。
本发明第二方面，提供了一种含式I化合物的药材和/或含式I化合物的提取物的用途，用于制备一组合物；所述组合物用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和如本发明第一方面所定义。
在另一优选例中，所述药材选自：人参(Panax ginseng C.A.Mey)、西洋参(Panaxquinquefolius)、三七(Panax notoginseng(Burkill)，或它们的加工品或炮制品。
在另一优选例中，所述提取物为人参提取物。
在另一优选例中，所述人参提取物提取自人参的侧根、花蕾、叶、须根、皮、主根、幼根、种子，或其组合。
在另一优选例中，所述人参提取物中，人参总皂甙≥50wt％，较佳地，≥70wt％，更佳地，≥80wt％，以提取物干燥品计。
在另一优选例中，所述提取物为三七提取物。
在另一优选例中，所述三七提取物提取自三七的根。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：原人参二醇、人参皂苷Rh2、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、C-K、原人参三醇、人参皂苷Re、Rg2、Rh1、三七皂苷R1，或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：原人参二醇、人参皂苷Rh2、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、C-K，或其组合。
在另一优选例中，所述三七提取物中，三七总皂甙≥15wt％，较佳地，≥30wt％，更佳地，≥60wt％，以提取物干燥品计。
在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、或保健品组合物。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包括：
(a)第一活性成分：如本发明第一方面所述的式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或其药学上可接受的盐；和
(b)第二活性成分：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂选自下组：氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、替米沙坦，或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液)、固体制剂(如冻干制剂)。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：注射剂(如注射液或粉针剂)、口服制剂(如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液或酊剂)，更佳地，优选地，所述剂型为口服制剂。
本发明第四方面，提供了一种如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层。
在另一优选例中，所述动脉瘤选自下组：早期动脉瘤、中期动脉瘤、晚期动脉瘤，或其组合。
本发明第五方面，提供了一种预防和/或治疗(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层的方法，给予有需要的对象治疗有效量的式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐，或本发明第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物。
在另一优选例中，所述对象为人、大鼠、小鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例中人参皂苷Rg3抑制动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法示意图；B为各组动脉瘤、动脉壁间血肿和动脉夹层破裂的大体图；C为动脉病变部位(动脉瘤、壁间血肿或者夹层破裂)的最大血管直径的定量；D为人参皂苷Rg3对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层治疗效果的苏木素-伊红染色和地衣红染色的组织学评价。
图2为实施例中人参皂苷Rh2(注射给药)抑制动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果；D为人参皂苷Rh2对动脉瘤治疗效果的苏木素-伊红染色和地衣红染色的组织学评价；E为动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的造模方法示意图；F为各组动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的动脉大体图；G为动脉病变部位(动脉瘤、壁间血肿或者夹层)的最大血管直径的定量；H为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型治疗效果的苏木素-伊红染色和地衣红染色的组织学评价。
图3为实施例中人参皂苷Rh2(口服给药)抑制动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的造模方法示意图；B为各组动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的动脉大体图；C为动脉病变部位(动脉瘤、壁间血肿或者夹层)的最大血管直径的定量；D为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型治疗效果的苏木素-伊红染色和地衣红染色的组织学评价。
图4为实施例中PPD抑制动脉瘤的实验结果。A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果；D为PPD对动脉瘤治疗效果的苏木素-伊红染色和地衣红染色的组织学评价。
图5显示了三七皂苷R1对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的治疗作用。图中A是壁间血肿和动脉夹层的造模方法；B是各组主动脉的大体图，C是各组肾下主动脉最大血管直径的定量结果。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次发现了式I所示化合物对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的具有显著的治疗效果。令人惊讶的是，不仅能减缓早中期动脉瘤的扩张速度，而且对晚期动脉瘤具有明显的治疗效果，可降低晚期动脉瘤的破裂风险，可用于动脉瘤全病程。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8表示1-8个碳，烷基可以包含1-6个碳原子，更优选的，1-3个)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C8烯基指具有2-8个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C8炔基是指具有2-8个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
表示与其他原子的连接位点。
如本文所用，-OCORa表示-O-C(＝O)-Ra。
如本文所用，术语“糖基(glycosyl)”指通过从单糖(或双糖、三糖)的环状形式除去半缩醛羟基而形成的一价取代基，如糖基取代式I化合物上一个或多个OH，而形成的-O-糖基。代表性的单糖包括戊糖和己糖，优选的糖基为单葡萄糖基(β-D吡喃葡萄糖基)或双葡萄糖基。
如本文所用，术语“异构体”意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且旨在包括在发明的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开所考虑的用途是等同的，并且旨在落入本公开的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。无论是否具有放射性，本公开化合物的所有同位素变体都包括在本公开的范围内。例如，可以制备化合物，使得任何数量的氢原子被氘(2H)同位素取代。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为从自然界中发现的量到由所讨论的原子的100％组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。
如本文所用，术语“预防”或“治疗”包括疾病调节治疗和对症治疗，其中任一种都可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性))或治疗性的(即，在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。本发明所述的“预防”和“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明式I化合物、包含式I化合物的药材或提取物或本发明的药物组合物相比，减轻、预防、抑制和/或逆转了例如至少约1％、10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括式I化合物的异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和如上定义。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺、哌嗪等有机碱。
本发明化合物可以是无定形的、晶型或其混合物。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：原人参二醇、人参皂苷Rh2、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、C-K、原人参三醇、人参皂苷Re、Rg2、Rh1、三七皂苷R1，或其组合。
在另一优选例中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和各自独立地为A组化合物所对应的基团。
在另一优选例中，所述式I化合物包括选自下述A组的一种或多种化合物：
三七皂苷R1。本发明的式I化合物可通过醇提、层析方法等从人参、三七等植物中提取获得，还可通过商业途径购买或者利用市售原料通过现有技术中合成方法合成。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以来提取或合成本发明的化合物。提取物或合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，可以参见可例如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；和L.Paquette，ed.Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)等文献。
药材、提取物
本发明另一方面，提供了含式I化合物的药材、及含式I化合物的提取物的用途，它们可用于预防和/或治疗动脉病变或用于制备预防和/或治疗动脉病变的组合物和/或制剂。典型地，所述的动脉病变包括(但并不限于)：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层。
一些优选的本发明化合物在某些药材(如五加科人参属植物)中是存在的，代表性的例子包括(但并不限于)：原人参二醇、人参皂苷Rh2、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、C-K、原人参三醇、人参皂苷Re、Rg2、Rh1，或其组合。
优选的药材包括但并不限于：人参(Panax ginseng C.A.Mey)、西洋参(Panaxquinquefolius)、三七(Panax notoginseng(Burkill)，或它们的加工品或炮制品。
优选地，人参的加工品或炮制品包括但并不限于：白参、红参。
本发明的提取物优选地提取自：人参(Panax ginseng C.A.Mey)、西洋参(Panaxquinquefolius)、三七(Panax notoginseng(Burkill)，或它们的加工品或炮制品。
优选地，一种或多种本发明化合物在源自药材提取物中为主要活性成分(例如，含量≥提取物重量的至少0.1wt％，较佳地≥0.5wt％)。
更优选地，所述提取物为符合2015版中国药典规定的提取物。
在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、或保健品组合物。
药物组合物、施用方法和应用
本发明的活性成分具有治疗和/或预防动脉病变相关疾病，所以可用于制备用于预防和/或治疗动脉病变相关疾病的药物组合物；优选地，所述动脉病变选自下组：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层。
在另一优选例中，所述动脉瘤选自下组：早期动脉瘤、中期动脉瘤、晚期动脉瘤，或其组合。
本发明活性成分可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药，包括(但并不限于)：降血压药(例如：血管紧缩素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻断剂)、降血脂药(例如：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂)、降糖药(例如：磺脲类促泌剂、胰岛素增敏剂、双胍类)、多聚体丹酚酸、或其组合。
一种优选的联合给药方式为本发明的化合物与降压药联合使用。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述的组合物包含：(a)第一活性成分：如权利要求1所述的式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或其药学上可接受的盐；和
(b)第二活性成分：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可用于制备治疗和/或预防动脉病变相关疾病，优选地，所述动脉病变选自下组：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层。
在另一优选例中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂包括(但并不限于)：氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、替米沙坦，或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物中，第一活性成分和第二活性成分可以分别制成制剂或混合在一起制成制剂。
如本文所用，“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和式I化合物相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
在本发明中，式I化合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天或约10-100mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明活性成分的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述活性成分将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
1.本发明首次发现式I化合物具有减慢动脉瘤扩张速度，减少动脉壁间血肿，抑制动脉夹层，进而降低动脉破裂的效果，适用于治疗动脉相关疾病。
2.本发明化合物不仅能减缓早中期动脉瘤的扩张速度，而且对晚期动脉瘤也具有明显的治疗效果，可降低晚期动脉瘤的破裂风险，可用于动脉瘤全病程。
3.本发明化合物及药物组合物为动脉瘤、动脉壁间血肿和/或动脉夹层患者提供了手术治疗之外的治疗选择。
4.本发明化合物为原人参二醇类衍生物，大多数为已知且安全、毒副作用小的化合物，可以给快速开发有效治疗动脉病变的药物提供方便的选择。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。
试剂
实验仪器
模型制备和样品检测方法
动脉瘤模型制备
按照小鼠体重20mg/kg的剂量，腹腔注射1％戊巴比妥钠进行麻醉。等待小鼠进入麻醉状态后，剃毛刀剃掉腹毛，在用脱毛膏进一步彻底脱毛，擦净腹部后固定于手术台上，身下用加热垫保持体温。用碘酒擦拭腹部皮肤后用75％乙醇脱碘，在腹部正中剪开约1.5cm的切口，用镊子小心推离脏器，然后用3％青霉素-链霉素润湿的纱布将肠道分至左右两侧，用镊子仔细分离主动脉表面的结缔组织和肌肉组织，使腹主动脉充分暴露。暴露腹主动脉长度约0.5cm左右，近端不超过双侧肾动脉，远端不超过股动脉。
将灭菌吸水纸(0.3cm×0.3cm)在猪胰弹力蛋白酶(PPE)中充分浸润，随即敷在暴露的腹主动脉上，敷育时间为50分钟，在腹腔切口上方放置一块用3％青霉素-链霉素的生理盐水润湿的纱布防止腹腔水分过度流失。50分钟后，小心取出主动脉上的吸水纸，并用含3％青霉素-链霉素的生理盐水，冲洗腹腔，以3/8缝合针、5/0缝合线缝合腹膜及皮肤。缝合完毕后碘酒擦拭创口，1分钟后用75％乙醇脱碘。将小鼠放入干净的饲养笼，自由进食、饮水。
动脉瘤、间血肿和或动脉夹层模型的制备
按照小鼠体重按照20mg/kg的剂量，腹腔注射1％戊巴比妥钠进行麻醉。等待小鼠进入麻醉状态后，剃毛刀剃掉腹毛，在用脱毛膏进一步彻底脱毛，擦净腹部后固定于手术台上，身下用加热垫保持体温。用碘酒擦拭腹部皮肤后用75％乙醇脱碘，在腹部正中剪开约1.5cm的切口，用镊子小心推离脏器，然后用3％青霉素-链霉素润湿的纱布将肠道分至左右两侧，用镊子仔细分离主动脉表面的结缔组织和肌肉组织，使腹主动脉充分暴露。暴露腹主动脉长度约0.5cm左右，近端不超过双侧肾动脉，远端不超过股动脉。
将灭菌吸水纸(0.3cm×0.3cm)在猪胰弹力蛋白酶(PPE)中充分浸润，随即敷在暴露的腹主动脉上，敷育时间为50分钟，在腹腔切口上方放置一块用3％青霉素-链霉素的生理盐水润湿的纱布防止腹腔水分过度流失。50分钟后，小心取出主动脉上的吸水纸，并用含3％青霉素-链霉素的生理盐水，冲洗腹腔，以3/8缝合针、5/0缝合线缝合腹膜及皮肤。缝合完毕后碘酒擦拭创口，1分钟后用75％乙醇脱碘。将小鼠放入干净的饲养笼，进食含1％的β-氨基丙腈(BAPN)的饲料、自由饮水，隔日更换饲料。
样品固定、脱水、石蜡包埋、切片
甲醛100ml，磷酸二氢钠4g，磷酸氢二钠6.5g，溶于900mL蒸馏水中，配制成体积比为10％的多聚甲醛固定液。主动脉组织于多聚甲醛固定液中固定72h后，自来水冲洗4-6h，放置于脱水机中设定程序自动脱水，依次经75％乙醇1.5h，95％乙醇1.5h，100％乙醇1.5h，二甲苯1.5h、石蜡1.5h。提前2h打开石蜡包埋机熔化石蜡，温度控制在60℃。待石蜡融化后，脱水后的主动脉组织进行石蜡包埋，倒入包埋盒，用加热的镊子将浸蜡后的组织块放入包埋框内，轻轻移至冷台，待石蜡凝固后取下石蜡块准备切片。切片前，将蜡块放入冰箱内预冷，冷却后切片机连续切5μm厚度的石蜡切片。切片在摊片机38℃温水上展开，用涂有APES的载玻片捞片，自然风干用于后续的病理组织学染色。
苏木素-伊红染色
将组织固定包埋，切成4μm的石蜡切片，首先对石蜡切片进行烤片(65℃，60分钟)，然后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；放入苏木素染色液中进行染色15分钟后，流水冲洗4分钟；用1％盐酸乙醇分化5秒(分化时间根据分化液配制的时间进行调整)，流水冲5分钟；伊红染色液染色1分钟后置于水中1分钟；脱水再经二甲苯透化(75％乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→无水乙醇5分钟→二甲苯15分钟)，中性树胶封片，BX51显微镜拍摄图片。
地衣红染色
将组织固定包埋，切成4μm的石蜡切片，首先对石蜡切片进行烤片(65℃，60分钟)，然后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；地衣红染液染色60分钟后用1％盐酸乙醇分化5分钟，然后用蒸馏水冲洗，中性树胶封片。BX51显微镜拍摄图片。
统计学分析
数据统计
数据以平均值±SE表示。使用GraphPad Prism 6进行统计分析。采用单因素方差分析法对各组间差异的统计学意义进行了多次比较。在确定了正态分布和方差齐性后，进行了Tukey检验。P<0.05为统计学意义。
实施例1
人参皂苷Rg3对动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和人参皂苷Rg3组(每组n＝10)，用猪胰弹力蛋白酶造模并在造模当天开始用含1％β-氨基丙腈的饲料喂养，从而诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或人参皂苷Rg3，人参皂苷Rg3的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤、动脉壁间血肿和动脉夹层破裂的情况。
采用猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型既可以考察药物对动脉瘤增长的影响，还可以考察药物对壁间血肿和动脉夹层破裂的影响。
结果如图1所示，从图1可以看出，人参皂苷Rg3不但能显著减小动脉瘤扩张速度(P<0.001)，还能明显的减少小鼠壁间血肿和动脉夹层的发生，降低动脉的破裂风险。从组织学分析可以看出，人参皂苷Rg3能保护血管结构的完整性，抑制弹力层的降解，从而抑制壁间血肿的发生、降低血管撕裂和破裂的风险。
实施例2
人参皂苷Rh2对动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的预防治疗作用
2.1人参皂苷Rh2对动脉瘤的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和人参皂苷Rh2组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或人参皂苷Rh2，人参皂苷Rh2的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
在本实施例中，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤的小鼠模型对应于动脉瘤的早中期。
结果如图2中A-D所示。与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张；在施用了人参皂苷Rh2的实验组中，动脉瘤直径明显更小(P<0.001)。从组织学分析可以看出，在人参皂苷Rh2组中，动脉壁完整，这说明人参皂苷Rh2能够治疗或缓解早中期动脉瘤。
2.2注射给予人参皂苷Rh2对动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和人参皂苷Rh2组(每组n＝10)，用猪胰弹力蛋白酶造模并用含1％β-氨基丙腈的饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或人参皂苷Rh2，人参皂苷Rh2的给药剂量为200mg/kg(腹腔注射)，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤、动脉壁间血肿和动脉夹层破裂的情况。
在本实施例中，用猪胰弹力蛋白酶和用含1％β-氨基丙腈的饲料喂养所诱导小鼠模型可对应于动脉瘤晚期、壁间血肿和动脉夹层。
结果如图2中E-H所示。在动脉瘤晚期阶段，人参皂苷Rh2同样能明显著小动脉瘤扩张速度(P<0.001)，而且小鼠动脉的鼠壁间血肿和动脉夹层症状明显缓解。从组织学分析可以看出，在人参皂苷Rh2组中，血管结构完整，这提示人参皂苷Rh2能用于预防和治疗晚期动脉瘤、抑制壁间血肿和动脉夹层的发生、降低血管撕裂和破裂的风险。
2.3口服给予人参皂苷Rh2对动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：方法同实施例2.2，40只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组，人参皂苷Rh2(200mg/kg)组和人参皂苷Rh2(50mg/kg)组(每组n＝10)。不同点在于，从第五天开始对动物采用口服给药的方式给予人参皂苷Rh2，人参皂苷Rh2的给药剂量为200mg/kg(口服，n＝10)或50mg/kg(口服，n＝10)，持续给药10天。
结果如图3所示，在动脉瘤晚期阶段，口服人参皂苷Rh2同样能明显抑制动脉瘤扩张速度(P<0.001)，而且小鼠动脉的壁间血肿和动脉夹层症状明显缓解。从组织学分析可以看出，在口服200mg/kg和50mg/kg人参皂苷Rh2实验组中，血管结构完整，提示人参皂苷Rh2能用于预防和治疗晚期动脉瘤、抑制壁间血肿和动脉夹层的发生、降低血管撕裂和破裂的风险。此外，人参皂苷对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层等动脉病变的改善效果呈现剂量依赖(dose-dependent)效应。
实施例3
原人参二醇(PPD)对动脉瘤的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和PPD组(每组n＝10)。猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或PPD，PPD的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
结果如图4所示。与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，PPD组中的小鼠动脉瘤的直径明显降低(P<0.05)，血管结构完整，这说明PPD具有预防和治疗动脉瘤的效果。
实施例4
三七皂苷R1对壁间血肿和或动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：10只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和R1组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或三七皂苷R1，R1的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤扩张的情况。
结果如图5所示，与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，而三七皂苷R1能明显降低小鼠动脉瘤的直径和扩张速度(P<0.001)。
讨论
动脉瘤是由于动脉壁的病变或损伤，形成动脉壁局限性或弥漫性扩张或膨出，壁间血肿主要表现为动脉的中层出血，伴随出血量的增加可以引起血管破裂，动脉夹层是动脉壁的撕裂，腔内血液经破口进入动脉壁内形成假腔、进而破裂。动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层是主要的可导致动脉破裂的动脉相关疾病，它们在疾病进程中密切关联，可相互影响或转化，如动脉瘤和壁间血肿会演变为动脉夹层，壁间血肿可导致动脉夹层和破裂。动脉瘤、动脉夹层和壁间血肿在疾病发生的早期，都不同程度表现出动脉直径的扩张，到晚期都表现为动脉的破裂，进而危及患者生命。
动脉瘤可以发生在动脉系统的任何部位，包括(但并不限于)：胸主动脉瘤、腹主动脉瘤、脾动脉瘤、肝动脉瘤、肠系膜上动脉瘤、腹腔干动脉瘤、肾动脉瘤、网膜动脉瘤、肠系膜下动脉瘤、颅内动脉瘤和颈动脉瘤等。
目前对于动脉瘤、动脉夹层以及壁间血肿的治疗手段主要是通过手术治疗，预防其破裂导致的死亡。在全世界范围内，目前尚未有新药被开发出来用于动脉瘤、动脉夹层和壁间血肿的预防与治疗。
本发明通过PPE猪胰弹力蛋白酶孵育腹主动脉造成动脉壁的持续扩张，模拟动脉瘤的早中期疾病进程；通过PPE猪胰弹力蛋白酶孵育叠加BAPNβ氨基丙腈饲料诱导造成动脉瘤、壁间血肿和血管撕裂，模拟动脉瘤、动脉夹层、壁间血肿以及动脉瘤破裂的晚期阶段。
本发明中，意外地观察到本发明的化合物对于早期、中期和晚期的动脉瘤都有显著治疗效果，可用于整个动脉瘤病程。
动脉疾病主要发生在老年人身上，动脉夹层、壁间血肿以及动脉瘤的晚期阶段很可能导致动脉的破裂，进而危及患者生命，但手术治疗及其术后康复(尤其对于老年人而言)也存在很大风险，所以本发明的化合物可为各阶段动脉瘤患者提供新的治疗手段并可用于预防或缓解动脉瘤症状，具有重要意义。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
其中，所述式I化合物为人参皂苷Rh2和人参皂苷Rg3中的一种或两种：
人参皂苷Rg3。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为
人参皂苷Rh2。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为
人参皂苷Rg3。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述动脉选自下组：胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉、颈动脉，或其组合。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述动脉瘤包括早期动脉瘤、中期动脉瘤、和/或晚期动脉瘤。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物为提取的或合成的。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，药物组合物的剂型为液体制剂或固体制剂。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂或口服制剂。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液、粉针剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液或酊剂。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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