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CN112826810B - 一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂及其应用 - Google Patents

一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂及其应用 Download PDF

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CN112826810B CN202110114115.3A CN202110114115A CN112826810B CN 112826810 B CN112826810 B CN 112826810B CN 202110114115 A CN202110114115 A CN 202110114115A CN 112826810 B CN112826810 B CN 112826810B
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Abstract

本发明公开了一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂及其应用，属于药剂学技术领域。本发明利用杨梅素具有的抑制真菌白色念珠菌生物膜形成的活性，将其与唑类化合物进行联用，帮助唑类化合物突破真菌生物膜屏障，二者的协同作用能够显著增强抗菌效果。将本发明的涂膜剂应用于皮肤表面后可快速干燥形成一层透明薄膜，不受用药部位形状和位置限制，起到物理保护作用，负载杨梅素及硝酸咪康唑，可同时避免外界环境及自身皮肤中的病原体的入侵和感染，使用方便，有望用于临床导管相关感染的预防。

Description

一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物 的涂膜剂及其应用
技术领域
本发明属于药剂学技术领域，涉及一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂及其应用。
背景技术
随着生物医学材料(骨科植入物、医用导管、心脏起搏器等)被广泛应用于临床，其涉及的感染已成为棘手的临床问题，这是由于生物材料植入体内，除增加了病原体入侵机体的途径，还降低了诱发机体感染所需的最低病原体数量，二者均大大增加了机体感染的风险。导管相关感染是最常见的医院内获得性感染之一，诊断复杂，危险因素众多。其中，引起经皮置管导管感染的四大主要病原菌为：凝固酶阴性的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌属、肠道革兰氏阴性杆菌。当病原菌在感染部位产生生物膜后，可通过多种途径(如抗菌药物渗透受限、耐药基因表达等)产生耐药性，其根治更是难上加难，因此积极有效地预防导管相关感染的发生发展是从根本上解决这一棘手问题的关键。当发生导管相关感染时，目前美国传染病学会建议拔除感染的导管，进行系统性抗真菌治疗，在第一次阴性血培养后继续14天的系统抗真菌治疗，然后重新植入新的导管。但是重新植入导管一方面在医学技术上具有挑战性，需要花费更多费用，另一方面提高了病人的发病率和死亡率。对于病情危重、需要静脉给药及全胃肠外营养的患者，在导管重新插入的过程中可能出现危及生命的并发症，如气胸、心律失常、动脉穿刺和出血等。对于上述无法移除导管的情况，美国传染病学会建议采用系统抗生素治疗联合抗菌锁疗法，抗菌锁疗法即将高浓度抗菌药物注入导管内腔，并维持一段时间进行杀菌。而此种方法除自身用药的限制(如乙醇与聚氨酯导管不相容，卡泊芬净与封管液肝素不相容等)外，对导管外表面的微生物粘附及生物膜形成往往束手无策。因此，亟需寻找新策略预防临床导管相关生物膜感染。
目前，临床导管相关感染的预防措施主要包括穿刺置管时的严格无菌操作、局部皮肤消毒(碘、碘伏、洗必泰)、出口处涂抗微生物软膏等，但是这些操作只能部分降低病人感染的可能性，残留在皮肤表皮层、皮脂腺和毛囊等皮肤附件中的病原体无法被杀灭，且作用时间短。此外软膏等还会为病原体提供一个温暖、潮湿的环境，引起皮肤菌落增生，进而显著增加导管感染的风险。因此，对于导管相关感染，临床目前尚无成熟有效的干预方法。国内外对导管相关感染的预防研究多集中于对导管材料表面进行改性或引入杀菌物质，前者虽可以降低微生物在材料表面的初始粘附能力，但不具备杀菌活性，因此只能在一定程度上延缓材料表面生物膜的形成，后者对导管表面的亲水性、外观结构、材料品种等要求严格，使用过程中易造成抗菌物质脱落，丧失抗菌功能，且工艺复杂，成本较高。
硝酸咪康唑(miconazole nitrate，MN，C18H15CI4N3O4)是一种咪唑类的广谱抗真菌药物，可通过阻断真菌细胞膜麦角固醇的合成损伤真菌细胞膜并改变其通透性，导致细胞内物质外漏，发挥优良的抗真菌作用。但当病灶部位产生真菌生物膜后，硝酸咪康唑的抗菌效果大大减弱，亟需寻找新方法突破真菌生物膜屏障。杨梅素(myricetin，MY，3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮，C15H10O8)是一种天然黄酮醇类化合物，广泛存在于杨梅树皮、藤茶、葡萄等多种植物中。已有多项研究表明，杨梅素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗高血压等多种药理活性，具有广泛的临床应用价值。
当前还未有关于唑类药物与杨梅素结合作为导管相关感染涂膜剂的抗菌相关应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂及其应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，由主药及可药用的成膜辅料制成：所述主药由杨梅素及其衍生物联合唑类药物构成；
涂膜剂中，杨梅素及其衍生物的含量为20～400μg/ml；
唑类药物的含量为0.5～10μg/ml。
优选地，所述唑类药物包括硝酸咪康唑、益康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑中的一种或几种。
优选地，所述可药用的成膜辅料，包括：
成膜材料：丙烯酸树脂，质量浓度为1％～25％；
增塑剂，质量浓度为1％～20％；
溶剂：异丙醇水溶液、乙醇水溶液和丙酮水溶液中的一种或几种。
优选地，所述丙烯酸树脂包括Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit E、EudragitL、Eudragit S、Eudragit NE和Eudragit RD中的一种或几种。
优选地，所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种。
优选地，溶剂中有机相的体积百分比为50％-80％。
优选地，还包括药剂学上可接受的药用辅料，包括黏度调节剂、防腐剂、表面活性剂、助悬剂、抗氧剂、稳定剂和保湿剂中的一种或几种。
优选地，该涂膜剂的成膜时间为1～3min。
本发明还公开了上述的预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂在制备用于预防经皮置管导管外表面的微生物生物膜感染的防护膜中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，利用杨梅素具有的抑制真菌白色念珠菌生物膜形成的活性，将其与唑类化合物进行联用，帮助唑类化合物突破真菌生物膜屏障，二者的协同作用能够显著增强抗菌效果。将本发明的涂膜剂应用于皮肤表面后可快速干燥形成一层透明薄膜，不受用药部位形状和位置限制，起到物理保护作用，负载杨梅素及硝酸咪康唑，可同时避免外界环境及自身皮肤中的病原体的入侵和感染，使用方便，有望用于临床导管相关感染的预防。
进一步地，本发明的涂膜剂中采用丙烯酸树脂为涂膜剂的主要成膜材料、柠檬酸三乙酯等为增塑剂、异丙醇水溶液等为溶剂制得的涂膜剂，制备工艺简单，成膜速度快，韧性强，不易脱落，无毒无刺激，具有良好的阻水性、透气性、附着性，生产成本低廉、安全，稳定性好，便于实现工业化生产。
进一步地，本发明选择杨梅素和硝酸咪康唑联用可产生协同效应，能够突破微生物生物膜屏障，抗菌效果显著，有效预防微生物生物膜涉及的感染，将杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂应用于临床导管相关感染的预防具有深远的临床现实意义和应用价值。
附图说明
图1为杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂应用前后的外观性状；其中，A为杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂应用前的液体形式；B为杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂应用于人手臂干燥后的固体形式(黄色箭头为杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂，蓝色箭头为杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂+刚果红)；
图2为各组涂膜剂应用后的粘性考察结果；其中，A为空白涂膜剂；B为杨梅素涂膜剂；C为硝酸咪康唑涂膜剂；D为杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂；
图3为各组涂膜剂的密封作用考察结果；其中，(A)为各实验组在不同时间点的失水重量；(B)为各组涂膜剂的密封作用；
图4为HPLC法标准曲线；其中，(A)为杨梅素标准曲线；(B)为硝酸咪康唑标准曲线；
图5为HPLC法专属性考察结果；其中，A为杨梅素(500μg/ml)对照品溶液在360nm波长下的图谱；B为杨梅素(500μg/ml)对照品溶液在230nm波长下的图谱；C为硝酸咪康唑(500μg/ml)对照品溶液在230nm波长下的图谱；D为硝酸咪康唑(500μg/ml)对照品溶液在360nm波长下的图谱；E为空白涂膜剂在360nm波长下的图谱；F为空白涂膜剂在230nm波长下的图谱；
图6为HPLC法测定40℃条件下杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂放置不同时间后的药物含量；
图7为载香豆素-6涂膜剂在小鼠皮肤不同时间的滞留情况；
图8为荧光显微镜观察白色念珠菌在PE导管外表面的粘附情况；其中，A为导管组；B为造模组；C为空白涂膜剂组；D为杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组；E为硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组；F为杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；
图9为电子扫描显微镜观察白色念珠菌在PE导管外表面的粘附情况；其中，A为导管组；B为造模组；C为空白涂膜剂组；D为杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组；E为硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组；F为杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；
图10为PAS染色法观察各组小鼠置管周围皮肤组织中残留的白色念珠菌；其中，A为正常对照组；B为导管组；C为造模组；D为空白涂膜剂组；E为杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组；F为硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组；G为杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；
图11为H&E染色法观察各组小鼠置管周围皮肤组织病理学改变；其中，A为正常对照组；B为导管组；C为造模组；D为空白涂膜剂组；E为杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组；F为硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组；G为杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；
图12为杨梅素/硝酸咪康唑单独应用或联用后细胞毒性检测情况；其中，(A)为人脐静脉血管内皮细胞；(B)为人肾上皮细胞；
图13为空白涂膜剂和杨梅素+硝酸咪康唑联用涂膜剂的皮肤刺激性考察结果；其中，a为正常对照组；b为完整皮肤单次给予空白涂膜剂组；c为完整皮肤单次给予杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；d为破损皮肤单次给予空白涂膜剂组；e为破损皮肤单次给予杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；f为完整皮肤连续多次给予空白涂膜剂组；g为完整皮肤连续多次给予杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组；h为破损皮肤连续多次给予空白涂膜剂组；i为破损皮肤连续多次给予杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
一、杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂的制备
以丙烯酸树脂(Eudragit RS PO)为涂膜剂的主要成膜材料，柠檬酸三乙酯为增塑剂，异丙醇水溶液为溶剂，加入主药杨梅素及硝酸咪康唑，制备载药涂膜剂。包括：
精密称取处方量丙烯酸树脂(2％-15％，w/v)至试剂瓶中，加入适量异丙醇水溶液(70％-78％，v/v)，密封，摇晃混合均匀，待溶液澄清后，加入处方量柠檬酸三乙酯(2％-15％，w/v)，混合均匀，以此制备空白涂膜剂。
于空白涂膜剂中精确加入处方量的主药杨梅素(80-1000μg/ml)及硝酸咪康唑(2-25μg/ml)，混合均匀使其溶解，即得载药涂膜剂。
1)硝酸咪康唑母液的配制
精确称取硝酸咪康唑0.015g于样品瓶中，加入30ml异丙醇水溶液(75％，v/v)，溶解，即得硝酸咪康唑母液(500μg/ml)，于4℃保存备用。
2)空白涂膜剂的制备
精确称取丙烯酸树脂(Eudragit RS PO)2.7434g于样品瓶中，加入30ml异丙醇水溶液(75％，v/v)，振荡使其溶解。加入增塑剂柠檬酸三乙酯1.037ml，混匀，即得空白涂膜剂，于4℃保存备用。
3)杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂的制备
于30ml空白涂膜剂中精确加入杨梅素0.012g及硝酸咪康唑母液0.6ml，混合均匀，即得杨梅素/硝酸咪康唑涂膜剂，于4℃保存备用。
二、杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂的评价
1、外观性状
将以上处方制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂应用前为透明浅黄色，流动性良好的液体，无絮凝、结块、沉降等现象，应用于手臂后可迅速形成一层分散均匀、透明、粘附性良好的薄膜，且韧性好、无破损龟裂发生，结果参见图1，充分说明本发明制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂流动性好，应用后分散均匀、透明，粘附性良好，可满足用药需求。
2、成膜时间考察
取50μl涂膜剂滴加于载玻片上，于室温下静置，每隔30s观察涂膜剂的成膜情况，无液体流动时所需的时间为其成膜时间。每个样品平行测定3组，取其平均值。以上处方制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂的成膜时间为1min 30s，说明本发明制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂成膜时间小于3min，成膜速度快，可满足用药需求。
3、粘性考察
取50μl各涂膜剂滴加于载玻片上，在模拟用药环境的温度(32℃)下静置使其干燥，分别于5min、30min、1h、4h、24h取出载玻片，轻按棉花，观察记录遗留在涂膜剂上的棉纤维量，以此反映涂膜剂的粘性，实验重复三次。以上处方制得的杨梅素/硝酸咪康唑涂膜剂粘性考察结果见附图2，随着应用时间的延长，粘性显著下降，4h后几乎无粘性，不会沾粘衣物及外界异物，日常使用感受佳。充分说明本发明制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂随着应用时间的延长，粘性显著下降，用药部位可保持干爽，不会沾粘衣物及外界异物。
4、保水效果考察
取75μl各涂膜剂滴加于滤纸圆片(半径＝1cm)上，在模拟用药环境的温度下(皮肤表面温度的32℃)静置使其干燥至恒重。于西林瓶中加入10ml超纯水，将涂有涂膜剂的滤纸圆片覆盖于西林瓶瓶口，封口膜使其密封，放入模拟环(32℃)境恒温箱，分别于0、12、24、36、48、60、72h称重，计算失水重量，以此反映涂膜剂的保水效果，实验重复三次。考察结果见附图3，以上处方制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂具有良好的保水效果，可水化角质细胞，扩大角质细胞间隙，使药物杨梅素及硝酸咪康唑可以进入角质层发挥抗菌效果。充分说明本发明制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂具有良好的保水效果。
5、稳定性考察
将杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂密封静置于40℃环境下，分别于0、1、2、5、10、20、30天用HPLC检测其药物含量变化，以此反映制剂的稳定性，实验重复三次。如附图6所示，以上处方制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂具有良好的稳定性，在40℃环境下60天内性质稳定，药物含量未发生显著变化。说明本发明制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂在60天内性质稳定，未见药物降解。
关于上述的HPLC检测的方法学构建过程如下：
a)杨梅素+硝酸咪康唑储备液的配制
精确称取0.0105g硝酸咪康唑于样品瓶中，加入适量甲醇溶解，转移至10ml量瓶中，甲醇定容，即得硝酸咪康唑储备液。精确称取0.0420g杨梅素于另一样品瓶中，加入1ml硝酸咪康唑储备液及适量甲醇，溶解，混匀，转移至10ml量瓶中，甲醇定容，即得杨梅素+硝酸咪康唑储备液。
b)HPLC标准曲线绘制
分别吸取不同体积的上述杨梅素+硝酸咪康唑储备液，加入甲醇定容，制得杨梅素及硝酸咪康唑浓度分别为224μg/ml、5.6μg/ml，192μg/ml、4.8μg/ml，160μg/ml、4.0μg/ml，128μg/ml、3.2μg/ml，96μg/ml、2.4μg/ml的杨梅素+硝酸咪康唑对照品溶液。用高效液相色谱仪测定峰面积，进样体积为10μl，流速为1.0ml/min，流动相程序如下表1所示，杨梅素的检测波长为360nm，硝酸咪康唑的检测波长为230nm，以峰面积为纵坐标，药物浓度为横坐标绘制标准曲线，结果见附图4，此法建立的标准曲线相关性良好。
表1 HPLC法流动相程序
Figure BDA0002920008940000101
c)HPLC方法学专属性考察
分别将杨梅素(500μg/ml)对照品溶液、硝酸咪康唑(500μg/ml)对照品溶液用0.22μm过滤器过滤后，进样10μl。另取500μl空白涂膜剂，按涂膜剂样品处理方法，加入750μl超纯水，混匀，离心(15000rpm，10min)取上清，0.22μm过滤，进样10μl。按上述HPLC条件进行检测，考察HPLC方法学专属性。结果见附图5，此法的专属性良好。
d)HPLC方法学精密度考察
于一日内分别将高、中、低三种浓度的杨梅素+硝酸咪康唑储备液连续进样5针，计算日内精密度。分别于五日进样高、中、低三种浓度的杨梅素+硝酸咪康唑储备液，计算日间精密度。日内精密度考察结果见表2，杨梅素低、中、高浓度的RSD(％)分别为0.8167％、1.1854％、0.0989％；硝酸咪康唑低、中、高浓度的RSD(％)分别为1.7754％、1.2650％、1.0150％。日间精密度考察结果见表3，杨梅素低、中、高浓度的RSD(％)分别为1.8481％、0.6913％、1.3365％；硝酸咪康唑低、中、高浓度的RSD(％)分别为1.5815％、0.4492％、1.7980％。此HPLC法的精密度良好。
表2 HPLC法日内精密度
Figure BDA0002920008940000111
表3 HPLC法日间精密度
Figure BDA0002920008940000112
e)HPLC方法学加样回收率考察
取空白涂膜剂，分别加入不同体积杨梅素+硝酸咪康唑储备液使杨梅素终浓度分别为480μg/ml(高)、400μg/ml(中)、320μg/ml(低)，硝酸咪康唑终浓度分别为12μg/ml(高)、10μg/ml(中)、8μg/ml(低)。按涂膜剂样品处理方法，加入750μl超纯水，混匀，离心(15000rpm，10min)取上清，0.22μm过滤，进样10μl进行检测，按式(1)计算空白基质加样回收率，实验重复三次。结果如表4所示，RSD(％)均小于2％，以上结果说明此HPLC法满足后续药物含量测定需求。
Figure BDA0002920008940000113
表4 HPLC法加样回收率
Figure BDA0002920008940000121
6、皮肤滞留情况考察
于空白涂膜剂中加入香豆素-6(终浓度为400μg/ml)，混合均匀，制得载香豆素-6的涂膜剂，4℃避光保存备用。
以雄性BALB/c小鼠为实验对象，体质量为12-15g，随机分为A-G七组，每组10只，分笼饲养。各组小鼠取背部右侧皮肤进行脱毛，给予20μl载香豆素-6的涂膜剂，待涂膜剂干燥成膜后放回笼内，避光自由饲养。分别于0h(A组)、4h(B组)、8h(C组)、12h(D组)、24h(E组)、48h(F组)、72h(G组)颈部脱臼法处死各组小鼠，取背部皮肤组织进行OCT包埋，于-80℃快速冷冻，冰冻切片机纵向切片(5μm)，于荧光显微镜下观察残留在小鼠皮肤组织的涂膜剂。附图7显示涂膜剂应用后0-12h荧光强度很强，说明涂膜剂在小鼠背部皮肤的粘附及滞留效果很好，随着时间的推移，涂膜剂的残留逐渐下降，应用72h后仍有少量涂膜剂残留在小鼠背部皮肤表面及毛孔内，大大延长了药物的作用时间。
三、杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂对白色念珠菌生物膜感染的预防效果考察
构建具有临床代表性的动物模型，以杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂于特定的用药部位进行给药，给药一定次数及时间后，选取适宜的指标进行预防效果的评价。杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂具有给药方便、剂量准确、药物作用时间长、不易被衣服摩擦损耗等优点。
具体实验方法如下：
1)白色念珠菌菌悬液制备
实验所用白色念珠菌为SC5314(pCaExp-EGFP)，可表达绿色荧光蛋白。从YPD琼脂培养基上挑取3-5个直径约为1mm的白色念珠菌单菌落，加入YPD液体培养基中，加入链霉素，置于恒温培养箱中30℃振荡(200rpm)培养过夜得对数生长期的白色念珠菌菌悬液。取直径与0.5麦氏比浊管相当的玻璃试管，加入适量菌悬液进行比浊，用无菌生理盐水调整白色念珠菌菌悬液浓度为1×108CFU/ml，备用。
2)动物分组
实验动物为雄性BALB/c小鼠，体质量为12-15g，随机分为A-G共7组，每组10只，分笼饲养。实验所用导管为外径为0.63mm，内径为0.28mm的聚乙烯(PE)软管。
A组为正常对照组(不插入导管，不接种白色念珠菌)，B组为导管组(插入导管，不接种白色念珠菌)，C组为造模组(插入导管，接种白色念珠菌)，D组为空白涂膜剂组(插入导管，接种白色念珠菌，使用空白涂膜剂进行预防)，E组为杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组(插入导管，接种白色念珠菌，使用杨梅素单药涂膜剂进行预防)，F组为硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组(插入导管，接种白色念珠菌，使用硝酸咪康唑单药涂膜剂进行预防)，G组为杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组(插入导管，接种白色念珠菌，使用杨梅素+硝酸咪康唑联用涂膜剂进行预防)。
3)构建小鼠医用导管白色念珠菌生物膜感染模型
按0.1ml/10g体质量腹腔注射3.5％水合氯醛溶液，麻醉小鼠，俯卧位固定。取背部右侧皮肤进行脱毛，75％乙醇消毒杀菌，待乙醇挥发后：B组直接插入长度约1cm的PE导管(外侧端封口)，固定好后放回笼内；C组滴注20μl白色念珠菌菌悬液，使其稍微吸收后，插入PE导管(外侧端封口)，固定好后放回笼内；D-G组滴注20μl白色念珠菌菌悬液，使其稍微吸收后，滴注20μl各组涂膜剂，待其干燥成膜后插入PE导管(外侧端封口)，再滴注20μl各组涂膜剂，待其干燥成膜后滴注20μl白色念珠菌菌悬液，稍微吸收后固定放回笼内。各组小鼠自由饲养。
4)预防效果评价
a)导管表面白色念珠菌荧光观察
造模3天后，颈部脱臼法处死B-G组各组小鼠，取导管于荧光显微镜下观察粘附在导管外表面的白色念珠菌。B组导管组PE导管外表面未见白色念珠菌粘附，C组造模组、D组空白涂膜剂组、E组杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组及F组硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组PE导管外表面可见成熟、致密的白色念珠菌生物膜粘附，G组杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组PE导管外表面仅有少量白色念珠菌粘附，预防生物膜感染的效果显著，杨梅素的加入增强了硝酸咪康唑的抗菌效果(附图8)。
b)导管表面扫描电子显微镜观察
造模3天后，颈部脱臼法处死B-G组各组小鼠，取导管于扫描电子显微镜下观察粘附在导管外表面的白色念珠菌。结果同上，B组导管组PE导管外表面未见白色念珠菌粘附，C组造模组、D组空白涂膜剂组、E组杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组及F组硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组PE导管外表面可见成熟、致密的白色念珠菌生物膜粘附，G组杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组PE导管外表面仅有少量白色念珠菌粘附，再次证明杨梅素+硝酸咪康唑联用涂膜剂对导管外表面白色念珠菌生物膜感染具有良好的预防效果(附图9)。
b)小鼠背部插管周围皮肤组织残留白色念珠菌观察
造模3天后，颈部脱臼法处死A-G组各组小鼠，取置管周围皮肤组织固定、脱水、石蜡包埋后切片(4μm)，行糖原PAS染色，观察周围皮肤组织中残留的白色念珠菌。A组正常对照组及B组导管组小鼠皮肤组织中未见白色念珠菌，C组造模组、D组空白涂膜剂组、E组杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组及F组硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组小鼠皮肤组织中均课件白色念珠菌残留，G组杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组小鼠皮肤组织中未见白色念珠菌残留，说明杨梅素+硝酸咪康唑联用涂膜剂可有效预防白色念珠菌在小鼠皮肤组织中的残留(附图10)。
c)小鼠背部插管周围组织病理学改变观察
造模3天后，颈部脱臼法处死A-G组各组小鼠，取插管周围组织固定、脱水、石蜡包埋后切片(4μm)，行苏木精-伊红(H&E)染色，观察周围组织病理学改变。A组正常对照组及B组导管组小鼠皮肤组织正常，C组造模组、D组空白涂膜剂组、E组杨梅素(400μg/ml)涂膜剂组及F组硝酸咪康唑(10μg/ml)涂膜剂组小鼠皮肤组织均可见不同程度的表皮增生、炎性细胞浸润，G组杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂组小鼠皮肤与A、B两组无明显差异(附图11)。
四、杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂的用药安全性考察
分别于体内外水平评价杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂的细胞毒性及组织毒性，考察其用药安全性。本发明制得的杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂无细胞毒性及组织毒性，杨梅素的加入可抵消硝酸咪康唑的毒性，用药安全性良好。
具体包括：
a)细胞毒性考察
分别以内皮样细胞人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelialcells,HUVEC)及上皮样细胞人肾上皮细胞293T为实验对象，取对数生长期的两种细胞，调整细胞悬液浓度为HUVEC为1.5×105个/ml，293T为4×105个/ml，接种于96孔平底培养板中，每孔100μl，置37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，弃去旧培养液，每孔100μl无菌PBS漂洗1次，分别吸取各浓度药液100μl加入对应孔中，于37℃、5％CO2条件下孵育，分别于24h、48h应用MTT法检测细胞活性，即每孔加入MTT(5mg/ml)20μl，37℃避光孵育4h，小心吸弃孔内上清，每孔加入150μl二甲基亚砜溶解甲瓒结晶，混合均匀后上酶标仪于490nm处测定各孔吸光度。每个药物浓度设置6个复孔，实验重复3次。空白培养基作为空白对照，不给药组作为生长对照组。结果显示硝酸咪康唑(10μg/ml)对HUVEC及293T细胞在24h及48h均有一定的毒性，杨梅素(400μg/ml)对HUVEC及293T细胞均有一定的生长促进作用，当硝酸咪康唑与杨梅素联用后对293T细胞在24h及48h表现出生长促进作用，而对HUVEC细胞在24h表现出促进作用，48h表现出低毒性(细胞活性为92.8847％)(附图12)。
b)组织毒性考察
以雄性BALB/c小鼠为实验对象，体质量为12-15g，随机分为正常对照组、完整皮肤单次给药刺激组、破损皮肤单次给药刺激组、完整皮肤连续多次给药刺激组和破损皮肤连续多次给药刺激组，每组10只，分笼饲养。破损皮肤单次给药刺激组小鼠按0.1ml/10g体质量腹腔注射3.5％水合氯醛溶液进行麻醉，俯卧位固定，背部左右两侧皮肤对称脱毛，用手术刀或注射器针头于皮肤上划#字，两侧皮肤破损程度保持一致，左侧皮肤给予20μl空白涂膜剂，右侧皮肤给予20μl杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂，待涂膜剂干燥成膜后放回笼内自由饲养；破损皮肤多次给药刺激组小鼠按单次给药刺激组操作第一次给药后，每天给药1次，连续给药7天。四组小鼠末次给药24h后用温热至37℃的无菌水轻轻拭去残留在皮肤上的涂膜剂，分别于0h、24h、48h、72h肉眼观察小鼠背部两侧皮肤有无红斑、水肿等现象。于72h颈部脱臼法处死各组小鼠，取背部皮肤组织固定于4％多聚甲醛水溶液中，脱水、石蜡包埋、切片(4μm)，行H&E染色，观察皮肤组织病理学改变，以此反映涂膜剂的组织毒性。如附图13所示，空白涂膜剂及杨梅素(400μg/ml)+硝酸咪康唑(10μg/ml)联用涂膜剂单次或连续多次给药后对小鼠完整及破损皮肤均无刺激性，用药安全性良好。
综上所述，本发明所述杨梅素+硝酸咪康唑涂膜剂，主药(杨梅素+硝酸咪康唑)能够突破微生物生物膜屏障，抗菌效果显著，在临床耐药问题日益严重的当下，可作为临床相关微生物生物膜感染的有效预防策略。涂膜剂制备方法简单，实验条件温和，不需要特殊设备，投资成本低，且所用试剂均为常规试剂，便于工业化实施，对环境友好。将本发明用于医用导管置管部位皮肤时，不受用药部位形状和位置限制，成膜速度快，韧性强，不易脱落，不易被衣物沾染导致药物损耗，无毒无刺激，具有良好的阻水性、透气性、附着性，给药方便，稳定性好，剂量易控，且给药时间长，可同时避免外界环境及自身皮肤中的病原体的入侵和感染，为临床导管相关感染预防的棘手问题提供思路。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，其特征在于，由主药及可药用的成膜辅料制成：所述主药由杨梅素联合硝酸咪康唑构成；
涂膜剂中，杨梅素的含量为20~400 μg/ml；
唑类药物的含量为0.5~10 μg/ml；
该涂膜剂的成膜时间为1~3 min；
所述可药用的成膜辅料，包括：
成膜材料：丙烯酸树脂，质量浓度为1%~25%；
增塑剂，质量浓度为1%~20%；
溶剂：异丙醇水溶液、乙醇水溶液和丙酮水溶液中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，其特征在于，所述丙烯酸树脂包括Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit E、EudragitL、Eudragit S、Eudragit NE和Eudragit RD中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，其特征在于，所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，其特征在于，溶剂中有机相的体积百分比为50%-80%。
5.根据权利要求1所述的预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂，其特征在于，还包括药剂学上可接受的药用辅料，包括黏度调节剂、防腐剂、表面活性剂、助悬剂、抗氧剂、稳定剂和保湿剂中的一种或几种。
6.权利要求1~5中任意一项所述的预防经皮置管导管外表面感染的联合杨梅素/唑类药物的涂膜剂在制备用于预防经皮置管导管外表面的微生物生物膜感染的防护膜中的应用。
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