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CN112826795B - 一种载汉防己甲素脂质体制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种载汉防己甲素脂质体制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112826795B CN202110310031.7A CN202110310031A CN112826795B CN 112826795 B CN112826795 B CN 112826795B CN 202110310031 A CN202110310031 A CN 202110310031A CN 112826795 B CN112826795 B CN 112826795B
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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种载汉防己甲素脂质体制剂，包括以下原料：大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇、汉防己甲素和全氟溴辛烷，其中，大豆卵磷脂与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的质量之和、胆固醇、汉防己甲素之间的质量比为4:1:2.5～3.5。上述载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法为：将大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇和汉防己甲素溶解于溶剂中，旋转蒸发得到均一的薄液膜，水化薄液膜，加入全氟溴辛烷，冰浴下超声振荡，后离心，收集沉淀物，得到载汉防己甲素脂质体制剂。将该载汉防己甲素脂质体制剂应用在制备治疗干眼病的药剂中，对眼压影响小，且本发明大幅度提高了汉防己甲素的包封率和载药率。

Description

一种载汉防己甲素脂质体制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种载汉防己甲素脂质体制剂及其制备方法和应用。
背景技术
干眼病是一种多种因素诱发的疾病，伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。目前治疗干眼病的主要策略中，由于人工泪液可以润滑眼睛和缓解泪液蒸发，且副作用小，因此，在干眼病的治疗中最为常用；由于局部抗炎药物如糖皮质激素可以打破表面损伤的恶性循环，极大地改善中度到重度干眼病的症状和临床体征，因此也常将人工泪液和局部抗炎药物合用。但是，局部抗炎药物增加眼压和诱发白内障形成等并发症限制了其使用，由于是其长期使用。为此，我们希望能够找到一种对眼压影响较小的制剂来治疗干眼病。
汉防己甲素(6,6'，7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基小檗碱，Tet)是一种从中药汉防己中提取的植物生物碱，最初用于治疗高血压、类风湿性关节炎和肺纤维化。随着研究的渗入，汉防己甲素的其他生物活性也逐渐被发现，包括诱导癌细胞凋亡、逆转肿瘤细胞、抗氧化、抗炎等。在眼科方面，汉防己甲素对结膜炎、眼高眼压、角膜下雾状混浊和葡萄膜炎的治疗作用也有探讨。汉防己甲素的抗炎和抗氧化活性及其对结膜炎和葡萄膜炎的影响提示它是一种潜在的治疗干眼病的抗炎药物。
脂质体是一种人工球形囊泡，由一个或多个磷脂双分子层组成，类似细胞膜，自20世纪70年代以来一直作为水溶和脂溶性药物载体被研究，由于脂质体的完全可生物降解和相对无毒，脂质体在眼科也得到了广泛的研究。因此，我们希望将汉防己甲素包裹在脂质体内用于制备治疗干眼病的制剂，以期得到对眼压影响较小的干眼病治疗制剂。
发明内容
本发明意在提供一种载汉防己甲素脂质体及其制备方法和应用，以解决现有抗炎药物制剂治疗干眼病时对眼压影响较大的问题。
为达到上述目的，本发明提供一种载汉防己甲素脂质体制剂，包括以下原料：大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇、汉防己甲素和全氟溴辛烷，其中，大豆卵磷脂与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的质量之和、胆固醇、汉防己甲素之间的质量比为4:1:2.5～3.5。
本发明还提供一种上述载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇和汉防己甲素溶解于溶剂中，旋转蒸发得到均一的薄液膜；
S2、将步骤S1中得到的薄液膜水化，加入全氟溴辛烷，冰浴下超声振荡得到含有PFOB@LIP-Tet纳米粒的体系；
S3、将步骤S2中得到的体系离心，收集沉积物，得到载汉防己甲素脂质体制剂。
本方案的原理及优点是：本方案中，采用薄膜分散-水化-超声法，利用脂质体搭载汉防己甲素(Tet)和包裹全氟溴辛烷(PFOB)，制备得到PFOB@LIP-Tet纳米粒，PFOB@LIP-Tet纳米粒的粒径为103.36±7.844nm，PFOB@LIP-Tet纳米粒中Tet的包封率和载药率可达(79.9±0.9)％和(48.0±0.6)％。本方案中的载汉防己甲素脂质体制剂应用在制备治疗干眼病的药剂中时，对眼压的影响小，解决了现有抗炎药物制剂治疗干眼病时对眼压影响较大的问题。
优选的，作为一种改进，步骤S2中，全氟溴辛烷的用量与汉防己甲素的用量之比为150μL:6mg～250μL:6mg。
有益效果：全氟溴辛烷的添加量限制在上述范围内时，能够得到包封率较高的PFOB@LIP-Tet纳米粒。
优选的，作为一种改进，步骤S1中，溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或甲醇。
有益效果：使用三氯甲烷、二氯甲烷或甲醇溶解大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇和汉防己甲素，使得四者充分混合，利于后续生成搭载汉防己甲素的脂质体。
优选的，作为一种改进，步骤S2中，使用磷酸盐缓冲液水化薄液膜。
有益效果：利用磷酸缓冲液水化薄液膜，使得全氟溴辛烷能够更加充分地与薄液膜中所含的物质接触，并调节反应过程中的pH值，利于后续生成包裹有全氟溴辛烷的载汉防己甲素脂质体。
优选的，作为一种改进，步骤S2中，超声频率为10kHz～30kHz，超声功率为55～100w，超声时间为3～5min。
有益效果：经实验发现，超声振荡过程中，超声频率为10kHz～30kHz，超声功率为55～100w，超声时间为3～5min时，能够得到包封率较高的PFOB@LIP-Tet纳米粒。
优选的，作为一种改进，步骤S3中，离心转速为5000～8000rpm，离心的时间为5～10min。
有益效果：在上述离心条件下，能够很好地分离体系中的液体与PFOB@LIP-Tet的纳米粒。
优选的，作为一种改进，步骤S1中，旋转蒸发的转速为120～150rpm，旋转蒸发的温度为45～55℃。
有益效果：旋转蒸发的转速为120～150rpm，旋转蒸发的温度为45～55℃时，能够形成较为均一的薄液膜，避免形成的薄液膜不均。
附图说明
图1为本发明实验三中各组模型兔的眼压趋势图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例1
一种载汉防己甲素脂质体制剂，包括以下原料：大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇、汉防己甲素和全氟溴辛烷，其中，大豆卵磷脂与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的质量之和、胆固醇、汉防己甲素之间的质量比为4:1:2.5～3.5，而全氟溴辛烷的用量与汉防己甲素的用量之比为150μL:6mg～250μL:6mg。
一种载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇和汉防己甲素溶解于溶剂中，旋转蒸发得到均一的薄液膜；本实施例中，大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇和汉防己甲素分别取7mg、1mg、2mg、6mg，溶剂为三氯甲烷，且三氯甲烷的用量为10mL；旋转蒸发的转速为120rpm，旋转蒸发的温度为50℃。此外，本实施例的其他实施方式中，溶剂可选用二氯甲烷或甲醇，旋转蒸发的转速可在120～150rpm中选择，旋转蒸发的温度可在45～55℃中选择。
S2、使用2mL磷酸盐缓冲液将步骤S1中得到的薄液膜水化，再加入200μL全氟溴辛烷，冰浴下超声振荡4min，超声功率为55w，超声频率为30kHz，得到含有PFOB@LIP-Tet纳米粒的体系。本实施例的其他实施方式中，超声频率可在10kHz～30kHz中选择，超声功率为可在55～100w中选择，超声时间可在3～5min中选择。
S3、将步骤S2中得到的体系离心，除去上清液，收集沉积物，得到载汉防己甲素脂质体制剂。本实施例中，离心转速为6000rpm，本实施例的其他实施方式中，离心转速可在5000～8000rpm中选择，离心的时间可在5～10min中选择。收集沉积物时，使用双蒸水重悬沉积物，得到悬浊液，悬浊液经冷冻干燥后，得到载汉防己甲素脂质体。
实施例2-实施例5以及对比例1-对比例6与实施例1基本相同，不同点如表1所示。此外，发明人在实验过程中，探究了大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和胆固醇的用量，发现，大豆卵磷脂与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的质量之和与胆固醇的质量比为4:1时，且大豆卵磷脂与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的质量比为7:1时，生成的脂质体更为稳定，在上述质量比之外的生成的脂质体的稳定性差。
表1各实施例和各对比例的参数设置
Figure GDA0003025018540000041
实验一
针对实施例1和对比例6中得到的制剂进行粒径和表面电位的检测，发现，实施例1中得到的制剂(PFOB@LIP-Tet纳米粒)的粒径为103.36±7.844nm、表面电位为-21.833±0.556mV，对比例6中得到的制剂(PFOB@LIP纳米粒)的粒径为79.397±7.718nm、表面电位为-6.013±1.219mV。不难发现，实施例1和对比例6中得到的制剂相比，粒径和表面电位均发生改变，再结合透射电子显微镜观察实施例1中得到的制剂，发现PFOB@LIP-Tet纳米粒是以脂质体为外壳，PFOB在壳内，Tet搭载于脂质体壳中。因此，粒径、表面电位和透射电子显微镜的观察结果均证明了Tet成功搭载于脂质体上。实施例2-实施例5相比实施例1而言，仅是PFOB的添加量不同，已经证明实施例1成功制备了PFOB@LIP-Tet纳米粒，则实施例2-实施例5也同样成功制备了PFOB@LIP-Tet纳米粒。
实验二
针对实施例1-实施例5以及对比例1-对比例5进行Tet包封率、Tet载药率的检测计算，其中，实施例1-实施例5得到的制剂是PFOB@LIP-Tet纳米粒，对比例1-对比例5得到的制剂是LIP-Tet纳米粒。具体地，以实施例1的Tet包封率、Tet载药率的检测计算为例说明：将实施例1中得到的沉积物，以10mL双蒸水重悬，得到悬浊液，取5mL悬浊液，冷冻干燥，得粉末状的PFOB@LIP-Tet纳米粒。随后，将粉末状的PFOB@LIP-Tet纳米粒溶解于5mL甲醇，破乳后，8000rpm转速下离心，取上清液，利用高效液相色谱检测出上清液中Tet的浓度CT，从而计算得到Tet包封率、Tet载药率。Tet包封率的计算公式如式(1)所示，Tet载药率的计算公式如式(2)所示。
Figure GDA0003025018540000051
Figure GDA0003025018540000052
式(1)和式(2)中，CT的单位为mg/mL；式(1)中，MT是Tet的添加质量；式(2)中，ML是大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和胆固醇的添加质量之和。
实施例1-实施例5和对比例1-对比例5中得到的制剂的Tet包封率、Tet载药率如表2所示。
表2各实施例和各对比例中得到的制剂的Tet包封率和Tet载药率(mean±SD，n＝3)
Figure GDA0003025018540000053
Figure GDA0003025018540000061
从表2中可知，实施例1-实施例5的Tet包封率和Tet载药率分别显著高于对比例1-对比例5的Tet包封率和Tet载药率，说明全氟溴辛烷(PFOB)的加入能够有效提高Tet包封率和Tet载药率。并且，通过比较实施例1-实施例5的Tet包封率和Tet载药率，不难发现，PFOB的添加量将影响PFOB@LIP-Tet纳米粒的Tet包封率和Tet载药率，将PFOB的添加量控制在合适范围内，能够获得较高Tet包封率和Tet载药率的PFOB@LIP-Tet纳米粒，而且实施例4的Tet包封率和Tet载药率显著低于实施例1-实施例3以及实施例5的Tet包封率和Tet载药率，因此，本发明将PFOB的添加量控制在以下范围：PFOB的用量与Tet的用量之比为150μL:6mg～250μL:6mg。
实验三
将实施例1中得到的制剂，使用人工泪液(ATS)重新悬浮，得到PFOB@LIP-Tet-ATS悬浊液药剂，Tet的当量浓度为0.1mg/mL，将该悬浊液药剂对一组模型兔(干眼病兔)的眼部进行治疗(每天三次滴加药剂，每次40μL)，该组称为PFOB@LIP-Tet-ATS组。
将对比例6中得到的制剂，使用人工泪液(ATS)重新悬浮，得到PFOB@LIP-ATS悬浊液药剂，LIP的当量浓度为0.2mg/mL，将该悬浊液药剂对一组模型兔(干眼病兔)的眼部进行治疗(每天三次滴加药剂，每次40μL)，该组称为PFOB@LIP-ATS组。
将汉防己甲素使用人工泪液(ATS)悬浮，得到汉防己甲素浓度为0.1mg/mL的Tet-ATS悬浊液药剂，按照同样的方法对一组模型兔(干眼病兔)的眼部进行治疗(每天三次滴加药剂，每次40μL)，该组称为Tet-ATS组。
对另一组模型兔(干眼病兔)的眼部使用等量的人工泪液(ATS)进行治疗(每天三次滴加药剂，每次40μL)，该组称为对照组。
治疗期间，对PFOB@LIP-Tet-ATS组、PFOB@LIP-ATS组、Tet-ATS组和对照组的模型兔的干眼病病症严重程度进行评分，评分标准参考文献(Grading Of Corneal andConjunctival Staining in the Context of Other Dry Eye Tests,Antbony J.Bron,FCOpbtb,FMedSci,et al,CORNEA,22(2003)640-649)所记载的标准，其中，评分范围为0～5分，0分代表干眼病症状轻微或痊愈，5分代表干眼病症状最为严重，即分值越大，代表干眼病症状越严重。用药当天为第1天，评分当天在用药前进行评分。PFOB@LIP-Tet-ATS组、PFOB@LIP-ATS组、Tet-ATS组和对照组的模型兔的评分结果如表3所示。
表3各组模型兔的评分(mean±SD，n＝6)
第1天 第2天 第4天 第6天 第8天
PFOB@LIP-Tet-ATS组/分 5.0±0.0 5.0±0.0 3.2±0.4 1.5±0.5 0.5±0.5
Tet-ATS组/分 5.0±0.0 5.0±0.0 3.7±0.5 2.7±0.5 1.5±0.5
PFOB@LIP-ATS组/分 5.0±0.0 5.0±0.0 4.0±0.0 3.7±0.5 3.0±0.6
对照组/分 5.0±0.0 5.0±0.0 4.7±0.5 4.3±0.5 3.8±0.4
治疗期间，使用小动物眼压计检测各组的模型兔的眼压，检测眼压当天在用药前进行检测。PFOB@LIP-Tet-ATS组、PFOB@LIP-ATS组、Tet-ATS组和对照组(图1中的ATS)的模型兔的眼压结果如图1所示，图1中，“0d”表示治疗0天后，即代表在第1天用药前检测眼压，“7d”表示治疗7天后，即代表在第8天用药前检测眼压，“14d”表示治疗14天后，即代表在第15天用药前检测眼压；“*”表示治疗14天后，Tet-ATS组的眼压与对照组的眼压存在显著差异。
由表3可知，在第8天时，PFOB@LIP-Tet-ATS组模型兔的评分最低，即PFOB@LIP-Tet-ATS组模型兔的病症严重程度最低，并且，PFOB@LIP-Tet-ATS组中还出现了痊愈的模型兔，证明PFOB@LIP-Tet纳米粒对干眼病具有治疗效果，且其治疗效果相较于其他组更好。
由图1可知，治疗14天后，Tet-ATS组模型兔的眼压与对照组模型兔的眼压相比，存在显著差异(T检验，p＜0.05)，前者显著降低，因此，Tet对眼压具有影响，且Tet使得眼压降低。而治疗14天后，PFOB@LIP-Tet-ATS组模型兔的眼压与对照组模型兔的眼压相比，两者之间不存在统计学差异，说明在治疗期间，PFOB@LIP-Tet纳米粒对眼压的影响小或基本无影响。因此，本发明将Tet搭载于脂质体上，且脂质体包裹PFOB，能够降低Tet对眼压的影响，得到对眼压影响小甚至基本无影响的PFOB@LIP-Tet纳米粒，同时确保其对干眼病具有较好的治疗效果。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下原料：大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇、汉防己甲素和全氟溴辛烷，其中，大豆卵磷脂与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的质量之和、胆固醇、汉防己甲素之间的质量比为4:1:2.5～3.5；包括以下步骤：
S1、将大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇和汉防己甲素溶解于溶剂中，旋转蒸发得到均一的薄液膜；
S2、将步骤S1中得到的薄液膜水化，加入全氟溴辛烷，冰浴下超声振荡得到含有PFOB@LIP-Tet纳米粒的体系；
S3、将步骤S2中得到的体系离心，收集沉积物，得到载汉防己甲素脂质体制剂；
所述全氟溴辛烷的用量与汉防己甲素的用量之比为150μL:6mg～250μL:6mg。
2.根据权利要求1所述的载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中，溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或甲醇。
3.根据权利要求2所述的载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中，使用磷酸盐缓冲液水化薄液膜。
4.根据权利要求3所述的载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中，超声频率为10kHz～30kHz，超声功率为55～100w，超声时间为3～5min。
5.根据权利要求4所述的载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中，离心转速为5000～8000rpm，离心的时间为5～10min。
6.根据权利要求5所述的载汉防己甲素脂质体制剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中，旋转蒸发的转速为120～150rpm，旋转蒸发的温度为45～55℃。
7.如权利要求1所述的载汉防己甲素脂质体制剂在制备治疗干眼病药剂中的应用。
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