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CN112771177A - 分子基因标签及其使用方法 - Google Patents

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CN112771177A
CN112771177A CN201980048546.5A CN201980048546A CN112771177A CN 112771177 A CN112771177 A CN 112771177A CN 201980048546 A CN201980048546 A CN 201980048546A CN 112771177 A CN112771177 A CN 112771177A
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hla
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cancer
patient
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CN201980048546.5A
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S·沃伦
P·达纳赫
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NS Wind Down Co Inc
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Nanostring Technologies Inc
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
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    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
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Abstract

本发明提供使用一种或多种细胞基因标签和/或细胞基因标签的组合的表达水平作为选择标准，用于选择患有癌症的患者用于以治疗剂治疗的方法。本发明进一步提供用于选择患有癌症的可受益于特定治疗剂(比如免疫疗法)的患者并给予所述患者所述免疫疗法以治疗所述癌症的方法。

Description

分子基因标签及其使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2018年5月21日提交的美国临时申请号62/674285和2018年10月19日提交的美国临时申请号62/747853的优先权和权益。每个前述专利申请的内容通过参考以其全部结合至本文中。
发明背景
有效的抗肿瘤免疫与免疫逃避之间的平衡取决于多种因素，包括肿瘤微环境中各种免疫细胞群的丰度、那些免疫细胞的活性、肿瘤细胞对免疫信号传导的接受性以及微环境因素如营养物利用度和基质。许多这些过程均测量繁琐，并且没有测定测量多于其中一小部分，从而减缓新的免疫疗法和预测性生物标志物的发展。
由于肿瘤样本中的基因表达反映肿瘤和免疫细胞两者内的活性，因此其有望详细读出肿瘤-免疫相互作用。然而，基因表达结果难以直接解释：即使当我们知道基因参与的途径，我们通常也只有很少的依据将其转录物的丰度与生物学过程的活性水平联系起来。因此，基因表达结果，例如“细胞毒性基因在应答者中上调”，很少建立关于生物学的更有用的主张，例如“细胞毒活性在应答者中更高”。
尽管将基因表达与生物学解释联系起来的计划已被越来越多的使用基因表达来测量免疫细胞群的丰度的文献取得了进步，但是细胞类型的丰度提供不完整的肿瘤微环境图景。
因此，当前需要在免疫肿瘤学中建立从基因表达到生物学解释的稳定桥梁，鉴定其表达似乎跟踪特定生物学过程的基因并将这些基因整合到测量免疫肿瘤学的关键生物学的标签中。另外，除免疫细胞的存在以外，还需要测量那些细胞的活性以及肿瘤细胞与免疫系统之间的多种相互作用。例如，比能够执行这些过程的细胞类型可能更重要的是测量免疫过程(如细胞毒性、抗原呈递和干扰素γ信号传导)，并且细胞类型的测量无视形成肿瘤-免疫相互作用的非免疫内在过程，比如肿瘤细胞内的营养物利用度、血管生成以及抗原呈递和JAK-STAT信号传导。
本发明通过提供驱动免疫应答和逃逸的各种肿瘤和免疫内在过程的标签而解决上述需求并扩展基因表达提供给肿瘤-免疫相互作用的窗口。
发明概述
一方面，本公开涉及一种为需要它的癌症患者选择治疗的方法，其包括确定任何形式的本文中任何基因标签中列举的任何基因的任何组合或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平。
一方面，本发明涉及一种为需要它的癌症患者选择治疗的方法，其包括确定从患者获得的生物样品中至少一种以下标签(a)-(q)中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中至少一种基因标签中一种或多种基因的表达水平的变化为治疗鉴定患者。在另一方面，所述方法包括为需要它的癌症患者选择治疗，其包括确定从患者获得的生物样品中标签(a)-(q)中列举的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平，其中基因标签(a)-(q)中的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平的变化为治疗鉴定患者。
在一个相关方面，本发明涉及一种选择患有癌症的受试者用于以治疗剂治疗的方法，其包括确定从受试者获得的生物样品中至少一种以下标签(a)-(q)中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中基因标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平的变化为以治疗剂治疗鉴定受试者。在另一方面，所述方法包括选择患有癌症的受试者用于以治疗剂治疗，其包括确定从患者获得的生物样品中标签(a)-(q)中列举的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平，其中基因标签(a)-(q)中的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平的变化为以治疗剂治疗鉴定受试者。
在一个相关方面，本发明涉及一种鉴定患有癌症的受试者为可能对以治疗剂治疗有应答的方法，其包括确定从受试者获得的生物样品中至少一种以下标签(a)-(q)中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中基因标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平的变化鉴定患者可能对以治疗剂治疗有应答。在另一方面，所述方法包括鉴定患有癌症的受试者为可能对以治疗剂治疗有应答，其包括确定从患者获得的生物样品中标签(a)-(q)中列举的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平，其中基因标签(a)-(q)中的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平的变化鉴定患者可能对以治疗剂治疗有应答。
在一个相关方面，本发明涉及一种用于在受试者中监测癌症治疗的药效学活性的方法。其包括：
(i) 测量从受试者获得的生物样品中至少一种以下标签(a)-(q)中的一种或多种基因的表达水平，其中受试者已用治疗剂治疗
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；和
(ii) 基于从受试者获得的样品中一种或多种基因的表达水平，确定治疗显示药效学活性，其中从受试者获得的样品中一种或多种基因的表达水平升高或降低表明治疗剂的药效学活性。在另一方面，本发明涉及一种用于在受试者中监测癌症治疗的药效学活性的方法，其包括：
(i) 测量从受试者获得的生物样品中标签(a)-(q)中的一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平，其中受试者已用治疗剂治疗，和
(ii) 基于从受试者获得的样品中一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平，确定治疗显示药效学活性，其中从受试者获得的样品中一种或多种基因、或基因组、或者基因或基因组的组合的表达水平升高或降低表明治疗剂的药效学活性。
在另一个相关方面，本发明特征在于一种选择患有癌症的患者用于以治疗剂治疗的方法，所述方法包括确定从患者获得的生物样品中细胞基因标签的表达水平，细胞基因标签包含一种或多种以下基因(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或更多种选自表1中的基因标签的基因)。
在一个实施方案中，使用表1中所示的基因的任何组合或基因标签的任何组合进行本文提供的方法。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的17种基因标签中任何一种或多种的任何组合或排列(以任何顺序)进行。在一些实施方案中，本发明特征在于选择患有癌症的患者用于以治疗剂治疗的方法，所述方法包括确定从患者获得的生物样品中细胞基因标签的表达水平，细胞基因标签包含本文表1中列举的至少一种标签中的一种或多种基因，其中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平相对于中位水平的变化为以治疗剂治疗鉴定患者。
在一些实施方案中，本发明特征在于选择患有癌症的患者用于以免疫疗法治疗的方法，所述方法包括确定从患者获得的生物样品中细胞基因标签的表达水平，细胞基因标签包含本文表1中列举的至少一种标签中的一种或多种基因，其中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平相对于中位水平的变化为以免疫疗法治疗鉴定患者。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括以下步骤：通知患者他/她们对治疗剂有应答的可能性增加。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：向患者提供对特定治疗剂的推荐。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：如果确定患者可受益于治疗剂的话，则给予患者靶向疗法。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：通知患者他/她们对免疫疗法有应答的可能性增加。在其他实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：向患者提供针对特定免疫疗法的推荐。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：如果确定患者可受益于免疫疗法的话，则给予患者免疫疗法。在其他实施方案中，免疫疗法为活化免疫疗法或抑制免疫疗法。
在一个实施方案中，表1中列举的一种或多种基因的表达水平增加表明患者可能受益于活化免疫疗法。在一些实施方案中，活化免疫疗法包含来自表1中列举的一种或多种基因标签的至少一种或多种基因的激动剂。在一些实施方案中，当患者可能受益于抑制免疫疗法时，抑制免疫疗法包含来自表1中列举的至少一种或多种基因标签的至少一种或多种基因的拮抗剂。在一个实施方案中，活化免疫疗法或抑制免疫疗法包含选自来自表1的增殖、淋巴样、细胞毒性、髓样、髓样炎症、干扰素-γ、干扰素下游、MHC2或其组合基因标签的至少一种或多种基因的激动剂或拮抗剂。
在一个实施方案中，表1中列举的一种或多种基因的表达水平与本文所述的生物学过程(比如癌症或病症或疾病)相关。在一些实施方案中，至少表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤或肿瘤微环境中淋巴样细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少表1中列举的髓样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤或肿瘤微环境中髓样细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少表1中列举的细胞增殖基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与细胞增殖相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中B细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中自然杀伤细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中共刺激配体的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中共刺激受体的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中T细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列出的髓样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中巨噬细胞的存在相关。
在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中M2巨噬细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签、髓样炎症基因标签或炎性趋化因子基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中炎性细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签或淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中T细胞免疫阻断剂的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签或淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中抗原呈递细胞(APC)免疫阻断剂的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的干扰素γ基因标签或淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与T细胞趋化性相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的抗原加工机构(antigen processingmachinery，APM)细胞或免疫蛋白酶体基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中抗原加工的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的细胞毒性细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中的细胞溶解活性和/或细胞溶解细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的基质细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤微环境中活性成纤维细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的MAGE基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤表面上MAGE-类抗原的存在相关。在一些实施方案中，至少在干扰素γ基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与T细胞趋化性相关。
在一些实施方案中，至少在表1中列举的凋亡基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与在肿瘤或肿瘤微环境中经历细胞凋亡的细胞的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的缺氧基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与启动血管生成和调控细胞代谢以克服缺氧的细胞的丰度相关。在一些实施方案中，在表1中列举的糖酵解活性基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与肿瘤中糖酵解的量相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的干扰素下游基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与通过暴露于干扰素诱导的肿瘤信号传导途径活性的量相关。
在任何上述方法的其他实施方案中，确定表1中列举的基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平。
在任何上述方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括确定表1中列举的至少一种基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平相对于中间水平的比率。
在任何上述方法的一些实施方案中，所述方法在给予靶向疗法之前进行，以提供给患者给予前的应答预后。在任何上述方法的一些实施方案中，方法在给予治疗剂之前进行，以提供给患者给予前的应答预后。
在任何上述方法的一些实施方案中，癌症为以下癌症：肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌(salivary, cancer)、外阴癌或宫颈癌。
在任何上述方法的一些实施方案中，通过测量mRNA来检测从患者获得的生物样品中细胞基因标签的表达。
在任何上述方法的一些实施方案中，通过测量蛋白水平来检测从患者获得的生物样品中细胞基因标签的表达。
本公开的方法可进一步包括给予受试者至少一种治疗有效量的至少一种治疗。至少一种治疗可包括抗癌疗法。至少一种治疗可包括免疫疗法。免疫疗法可包括活化免疫疗法、抑制免疫疗法或者活化和抑制免疫疗法的组合。免疫疗法可包括给予至少一种治疗有效量的至少一种检查点抑制剂、至少一种治疗有效量的至少一种嵌合抗原受体T细胞疗法、至少一种治疗有效量的至少一种溶瘤疫苗、至少一种治疗有效量的至少一种细胞因子激动剂、至少一种治疗有效量的至少一种细胞因子拮抗剂或其任何组合。
任何上述方面均可与任何其他方面组合。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数形式；作为实例，术语“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”理解为单数或复数的，并且术语“或”理解为包括性的。举例来说，“要素”意指一种或多种要素。在整个说明书中，单词“包含”或变化比如“含有”或“包括”将理解为意指包括所述要素、整数或步骤或者要素、整数或步骤组，但不排除任何其他要素、整数或步骤或者要素、整数或步骤组。约可理解为所述值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%之内。除非上下文另外明确说明，否则本文提供的所有数值均由术语“约”修饰。
从以下详细描述实例和附图，本发明的其他特征和优势将变得显而易见。然而，应当理解，在指示本发明实施方案的同时，详细描述和具体实例仅以说明的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域的技术人员来说从该详细描述将变得显而易见。
附图简述
可将任何以上方面和实施方案与在概述和/或详细描述部分中在此公开的任何其他方面或实施方案组合。
图1说明每个标签的基因集中共表达的强度。
图2说明在具有8个应答者和34个非应答者的免疫疗法数据集中使用单个基因相对于我们的标签进行预测因子训练的有效性。
图3说明免疫标签与对抗PD1免疫疗法的应答之间的关联。方框显示应答者和非应答者之间的平均log2倍数变化；条形显示95%置信区间。
图4说明预测来自标签对的应答的模型的结果。颜色表示-log10 p值。p值大于0.05的标签对为白色。
发明详述
在许多情况下，仅对一组生物学上合理的基因取平均值的基因标签将成功地度量预期的生物学过程。然而，许多生物学过程不是通过调节mRNA丰度而是通过蛋白丰度、结合或位置来控制，并因此尝试用基因表达来测量这些过程会产生误导性结果。因此，仅生物学知识为基因标签的不合适基础。本发明提供免疫肿瘤学中从基因表达到生物学解释的桥梁，鉴定其表达跟踪特定生物学过程的基因，并将这些基因整合到测量免疫肿瘤学的关键生物学的标签中。
因此，本发明提供用于通过测定一种或多种细胞基因标签的表达水平，并将该表达水平与一种或多种细胞基因标签的中位表达水平进行比较来选择患有癌症(例如膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌)、卵巢癌或肾细胞癌)的患者用于以免疫疗法治疗的方法。检测到一种或多种细胞基因标签的表达相对于中位水平增加(即一种或多种细胞基因标签的表达相对于癌症类型的中位水平更高)可为以免疫疗法治疗鉴定患者。本发明还提供用于治疗患有癌症(例如膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌)、卵巢癌或肾细胞癌)、可受益于本文所述的治疗剂的患者的方法。本文描述的治疗剂的一个实例可为通过测定患者中一种或多种细胞基因标签的表达水平，单独或与化学疗法方案和/或其他抗癌疗法方案组合给予活化免疫疗法或抑制免疫疗法。
定义
除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。Singleton et al., Dictionary of Microbiology andMolecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), 和March,Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., JohnWiley & Sons (New York, N.Y. 1992)为本领域的技术人员提供本申请中使用的许多术语的一般指南。
为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。在以下所示的任何定义与通过参考结合至本文中的任何文件相冲突的情况下，以以下所示的定义为准。
术语“拮抗剂”以最广义使用，并且包括通过减少编码天然多肽的核酸的转录或翻译，或者通过抑制或阻断天然多肽活性，或两者兼有，部分或完全阻断、抑制、干扰或中和本文公开的天然多肽(例如免疫细胞受体或配体，比如CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226)的正常生物活性的任何分子。本领域的普通技术人员将理解，在某些情况下，拮抗剂可拮抗天然多肽的一种活性而不影响天然多肽的另一种活性。本领域的普通技术人员还将理解，在某些情况下，拮抗剂可为取决于其结合、相互作用或缔合的天然多肽而被认为是活化或抑制免疫疗法的治疗剂。拮抗剂的实例包括(但不限于)反义多核苷酸、干扰RNA、催化RNA、RNA-DNA嵌合体、天然多肽特异性适体、抗体、抗体的抗原结合片段、天然多肽结合小分子、天然多肽结合肽和特异性地结合天然多肽的其他肽(包括(但不限于)任选地与一个或多个另外的结构域融合的一种或多种天然多肽配体的天然多肽结合片段)，使得拮抗剂与天然多肽之间的相互作用导致天然多肽活性或表达的减少或停止。
以类似的方式，术语“激动剂”以最广义使用，并且包括通过增加编码天然多肽的核酸的转录或翻译，和/或通过抑制或阻断抑制天然多肽的表达或活性的分子的活性，和/或通过增强正常天然多肽的活性(包括(但不限于)增强天然多肽的稳定性，或增强天然多肽与一种或多种靶配体的结合)，来模拟、促进、刺激或增强本文公开的天然多肽(例如免疫细胞受体或配体，比如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)的正常生物活性的任何分子。本领域的普通技术人员将理解，在某些情况下，激动剂可激动天然多肽的一种活性而不影响天然多肽的另一种活性。本领域的普通技术人员还将理解，在某些情况下，激动剂可为取决于其结合、相互作用或缔合的天然多肽而被认为是活化或抑制免疫疗法的治疗剂。激动剂可选自抗体、抗原结合片段、适体、干扰RNA、小分子、肽、反义分子和另一种结合多肽。在另一个实例中，激动剂可为选自干扰天然多肽-抑制分子的转录和/或翻译的适体、干扰RNA或反义分子的多核苷酸。
用于鉴定多肽的激动剂或拮抗剂的方法可包括使多肽与候选激动剂或拮抗剂分子接触并测量通常与该多肽相关的一种或多种生物活性的可检测的变化。
术语“活化免疫疗法”是指诱导、增强或促进免疫应答(包括例如T细胞应答)的治疗剂的使用。术语“抑制免疫疗法”是指干扰、阻抑或抑制免疫应答(包括例如T细胞应答)的治疗剂的使用。
“人类效应细胞”是指表达一种或多种FcR并执行效应子功能的白细胞。在某些实施方案中，细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC的人类白细胞的实例包括外周血单核细胞(PBMC)、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞。效应细胞可从天然来源(例如从血液)中分离。
“调节性T细胞(Treg)”是指辅助性T细胞的子集，其在抑制自身反应性免疫应答中起作用并且通常在慢性炎症部位比如肿瘤组织中发现；在某些实施方案中，Treg在表型上通过CD25、CLTA4、GITR和神经纤毛蛋白-1的高细胞表面表达来定义，并受转录因子FOXP3的控制。在其他实施方案中，Treg通过接触依赖性机制和细胞因子产生在活化的T细胞上发挥其抑制功能。在一些实施方案中，Treg还通过与树突状细胞(DC)上配体的直接相互作用来调节免疫应答，比如CTLA4与DC上B7分子的相互作用引起吲哚胺2, 3-二加氧酶(IDO)的诱导。
本文中的术语“抗体”以最广义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括(但不限于)单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要其表现出期望的抗原结合活性。结合于靶标的抗体是指能够以足够的亲和力结合靶标，使得抗体可用作靶向靶标的诊断和/或治疗剂的抗体。在一个实施方案中，抗靶标抗体与不相关的非靶标蛋白的结合程度小于例如通过放射免疫测定(RIA)或biacore测定测量的抗体与靶标结合的约10%。在某些实施方案中，结合于靶标的抗体的解离常数(Kd)为<1 μM、<100 nM、<10 nM、<1 nM、<0.1 nM、<0.01 nM或<0.001 nM (例如108 M或更小，例如从108 M到1013 M，例如从109M到1013 M)。在某些实施方案中，抗靶标抗体结合于不同物种当中保守的靶标的表位。
“阻断抗体”或“拮抗剂抗体”为部分或完全阻断、抑制、干扰或中和其结合的抗原的正常生物活性的抗体。例如，拮抗剂抗体可阻断通过免疫细胞受体(例如T细胞受体)的信号传导，从而恢复T细胞从功能障碍状态到抗原刺激的功能应答(例如增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。
“激动剂抗体”或“活化抗体”为模拟、促进、刺激或增强其结合的抗原的正常生物活性的抗体。激动剂抗体还可通过其结合的抗原增强或启动信号传导。在一些实施方案中，激动剂抗体在不存在天然配体的情况下引起或激活信号传导。例如，激动剂抗体可增加记忆性T细胞增殖、增加记忆性T细胞的细胞因子产生、抑制调节性T细胞功能和/或抑制调节性T细胞抑制效应T细胞功能，比如效应T细胞增殖和/或细胞因子的产生。
“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分，该部分结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的实例包括(但不限于)Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双价抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“益处”以最广义使用，并且是指任何期望的作用，并且具体地讲包括本文定义的临床益处。可通过评估各种终点来度量临床益处，例如在一定程度上抑制疾病的进展，包括减缓和完全阻止；减少疾病发作和/或症状的数目；减少病灶大小；抑制(即减少、减缓或完全停止)疾病细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；抑制(即减少、减缓或完全停止)疾病传播；降低自身免疫应答，其可能但不一定导致疾病病灶的消退或消融；在一定程度上减轻与障碍相关的一种或多种症状；治疗后无病表现(例如无进展存活)的长度增加；提高总体存活；更高的应答速率；和/或治疗后给定时间点的死亡率降低。
本文使用的术语“结合”、“特异性地结合于”或“对……具有特异性”是指可测量和可再现的相互作用，比如靶标与抗体之间的结合，其在存在包括生物分子在内的分子的异质群体的情况下确定靶标的存在。例如，特异性地结合于靶标(其可为表位)的抗体为比其结合于其他靶标以更大的亲和性、亲合力、更容易和/或以更长的持续时间结合该靶标的抗体。在一个实施方案中，抗体与不相关靶标的结合程度小于例如通过放射免疫测定(RIA)测量的抗体与靶标的结合的约10%。在某些实施方案中，特异性地结合于靶标的抗体的解离常数(Kd)为<1 μM、<100 nM、<10 nM、<1 nM或<0.1 nM。在某些实施方案中，抗体特异性地结合于来自不同物种的蛋白当中保守的蛋白上的表位。在另一个实施方案中，特异性结合可包括但不需要排他性结合。
本文使用的术语“生物样品”或“样品”包括(但不限于)血液、血清、血浆、痰、组织活检、肿瘤组织和包括鼻拭子或鼻息肉在内的鼻样品。在一个实施方案中，在将本文所述的疗法或治疗剂给予受试者之前，从受试者获得生物样品。在另一个实施方案中，在将本文所述的疗法或治疗剂给予受试者之后，从受试者获得生物样品。在一个特定的实施方案中，生物样品为肿瘤组织。在另一个特定的实施方案中，生物样品为血液。在其他实施方案中，样品为血浆、脑脊髓液(CSF)、唾液或任何体液。
术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中一般地特征为不受调控的细胞生长的生理状况。该定义中包括良性和恶性癌症。癌症的实例包括(但不限于)癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。这种癌症的更具体实例包括肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他实例包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌。癌症的进一步实例包括神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或宫颈癌。
“晚期”癌症为由于局部浸润或转移而扩散到起源部位或器官之外的癌症。
“难治性”癌症为即使将抗肿瘤剂比如化学治疗剂给予癌症患者仍会进展的癌症。难治性癌症的一个实例为铂类难治性的癌症。
“复发性”癌症为在对初始疗法有应答之后在初始部位或远处部位重新生长的癌症。
“铂类耐药”癌症意指在患者接受基于铂的化学疗法的同时已经进展的患者的癌症或在完成基于铂的化学疗法之后例如12个月内(例如6个月内)已经进展的患者的癌症。可以说这种癌症具有或表现出“铂类耐药”。
“化学疗法耐药”癌症意指在患者接受化学疗法方案的同时已经进展的患者的癌症或在完成化学疗法方案之后例如12个月内(例如6个月内)已经进展的患者的癌症。可以说这种癌症具有或表现出 “化学疗法耐药”。
术语“肿瘤”是指所有肿瘤性细胞生长和增殖(无论恶性还是良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性障碍”、“增殖性障碍”和“肿瘤”在本文中提及时并不互相排斥。
本文使用的“转移”意指癌症从其原发部位扩散至身体的其他位置。癌细胞可脱离原发性肿瘤，渗入淋巴和血管，通过血流循环，并在身体别处的正常组织中远处病灶处生长(转移)。转移可为局部的或远处的。转移为一个依序过程，取决于肿瘤细胞从原发性肿瘤中脱落，通过血流行进并在远处部位停止。在新的部位，细胞建立血液供给并可生长形成威胁生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子途径两者均调控该行为，并且肿瘤细胞与远处部位的宿主细胞之间的相互作用也很重要。术语“嵌合”抗体是指其中重链和/或轻链的一部分衍生自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分衍生自不同来源或物种的抗体。
抗体的“类别”是指其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。抗体有5种主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，这些中的几种可进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAI和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib) (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®, Millennium Pharm.)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、salinosporamide A、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG (格尔德霉素(geldanamycin))、根赤壳菌素(radicicol)、乳酸脱氢酶A (LDH-A)、氟维司群(fulvestrant) (FASLODEX®, AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib) (SUTENT®, Pfizer/Sugen)、来曲唑(letrozole) (FEMARA®, Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate) (GLEEVEC®, Novartis)、菲那舒那(finasunate) (VATALANIB®, Novartis)、奥沙利铂(oxaliplatin) (ELOXATIN®, Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、雷帕霉素(Rapamycin) (西罗莫司(Sirolimus), RAPAMUNE®, Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR®, Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA®, AstraZeneca)、AG1478、烷基化剂(比如噻替派(thiotepa)和CYTOXAN®环磷酰胺；烷基磺酸酯类，比如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷类，比如本多帕(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多帕(meturedopa)和优多帕(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine))；多聚乙酰(acetogenins) (尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin) (包括拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；凯利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇类(包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone))；醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-还原酶(包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))；伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫塞替诺特(mocetinostat)、多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石、杜卡霉素(duocarmycin) (包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，比如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustd)；亚硝基脲类(nitrosoureas)，比如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，比如烯二炔类抗生素(enediyneantibiotics) (比如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ11和加利车霉素ω11 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括蒽环抗生素A (dynemicin A)；二膦酸盐类(bisphosphonates)，比如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatinchromophore)和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团(chromoprotein enediyneantibiotic chromophores))、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素类(bleomycins)、放线菌素(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素类(chromomycinis)、放线菌素D (dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星(doxorubicin))、吗啉代多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉基多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycin) (比如丝裂霉素C(mitomycin C))、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，比如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil) (5-FU)；叶酸类似物，比如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，比如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，比如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类(androgens)，比如卡鲁睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素类，比如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，比如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，比如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多糖复合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(trichothecenes) (尤其是T-2毒素、疣孢菌素A (verracurin A)、杆孢菌素A (roridinA)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；紫杉烷类(taxoids)，例如泰素(TAXOL) (紫杉醇(paclitaxel); Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (无Cremophor)、紫杉醇的白蛋白改造的纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg, Ill.)和TAXOTERE® (多西他赛(docetaxel)、多西他赛(doxetaxel);Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物，比如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide) (VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；NAVELBINE® (长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine) (XELODA®)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，比如视黄酸；以及任何上述的药学上可接受盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括(i) 起调控或抑制激素对肿瘤作用的作用的抗激素剂，比如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂类(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®; 枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON®(枸橼酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii) 抑制在肾上腺中调控雌激素产生的芳香化酶的芳香化酶抑制剂，比如4(5)-咪唑类、氨鲁米特(aminoglutethimide)、MEGASE® (醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦(exemestane); Pfizer)、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏罗唑(vorozole))、FEMARA® (来曲唑(letrozole); Novartis)和ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole); AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素类，比如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、倍美力(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式视黄酸、芬维A胺(fenretinide)以及曲沙他滨(troxacitabine) (1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv) 蛋白激酶抑制剂；(v) 脂质激酶抑制剂；(vi) 反义寡核苷酸，特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途经中的基因(比如PKC-α、Ralf和H-Ras)表达的那些反义寡核苷酸；(vii) 核酶，比如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME®)和HER2表达抑制剂；(viii) 疫苗，比如基因疗法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®和VAXID®；PROLEUKIN®、rlL-2；拓扑异构酶1抑制剂，比如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；和(ix) 任何上述的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab) (Campath)、贝伐珠单抗(bevacizumab) (AVASTIN®, Genentech)、西妥昔单抗(cetuximab) (ERBITUX®,Imclone)、帕尼单抗(panitumumab) (VECTIBIX®, Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠单抗(pertuzumab) (OMNITARG®, 2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®, Genentech)、托西莫单抗(tositumomab) (Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin) (MYLOTARG®, Wyeth)。具有作为与本发明化合物组合的药物的治疗潜力的另外的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥珠单抗(cidfusituzumab)、西妥珠单抗(cidtuzumab)、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹木单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺洛珠单抗(nolovizumab)、努马珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、若利珠单抗(ralivizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、热利维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、热西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、替他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and AbbottLaboratories)，其为经遗传修饰以识别白介素-12 p40蛋白的重组专有人类序列全长IgG1λ抗体。
化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指结合于EGFR或以其他方式直接与EGFR相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且备选地称为“EGFR拮抗剂”。这种试剂的实例包括结合于EGFR的抗体和小分子。结合于EGFR的抗体的实例包括MAb 579 (ATCC CRLHB8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL8509) (参见美国专利号4943533，Mendelsohn et al.)及其变体，比如嵌合的225 (C225或西妥昔单抗(Cetuximab); ERBUTIX®)和重构的人类225 (H225) (参见WO 96/40210,Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种完全人类的EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利号5212290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利号5891996中所述；和结合EGFR的人类抗体，比如ABX-EGF或帕尼单抗(Panitumumab) (参见WO98/50433, Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto et al., Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (马妥珠单抗(matuzumab))，一种针对EGFR且与EGF和TGF-α二者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人类EGFR抗体，HuMax-EGFR (GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3且描述于US 6235883中的完全人类抗体；MDX-447 (Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806 (Johns et al., J. Biol.Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP 659439A2, Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，比如美国专利号5616582、5457105、5475001、5654307、5679683、6084095、6265410、6455534、6521620、6596726、6713484、5770599、6140332、5866572、6399602、6344459、6602863、6391874、6344455、5760041、6002008和5747498以及以下PCT公开中描述的化合物：WO 98/14451、WO98/50038、WO 99/09016和WO 99/24037。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774 (CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) 4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺, Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，比如拉帕替尼(TYKERB®, GSK572016或N-[3-氯4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前述段落中提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，比如可从Takeda获得的TAK165；CP-724714，一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞的双重HER抑制剂，比如EKB-569 (可从Wyeth获得)；拉帕替尼(lapatinib) (GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166 (可从Novartis获得)；泛HER抑制剂，比如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，比如可从ISIS Pharmaceuticals获得的抑制Raf-1信号传导的反义药物ISIS-5132；非HER靶向TK抑制剂，比如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC®，可从Glaxo SmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，比如舒尼替尼(SUTENT®，可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，比如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040 (可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，比如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，比如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷、4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的tyrphostine；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反义分子(例如结合于编码HER的核酸的那些反义分子)；喹喔啉类(美国专利号5804396)；tryphostins (美国专利号5804396)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，比如Cl-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；司马沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕霉素(rapamycin) (西罗莫司(sirolimus)，RAPAMUNE®))；或任何以下专利公开中描述的：美国专利号5804396、WO1999/09016(American Cyanamid)、WO1998/43960 (American Cyanamid)、WO1997/38983 (WarnerLambert)、WO1999/06378 (Warner Lambert)、WO1999/06396 (WarnerLambert)、WO1996/30347 (Pfizer, Inc)、WO1996/33978 (Zeneca)、WO1996/3397 (Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化学治疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)、干扰素、秋水仙素(colchicine)、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶、活的BCG、贝伐珠单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、达依泊汀α (darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(erlotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、喹纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药学上可接受的盐。
“基于铂的化学治疗剂”或“platin”意指作为铂的配位络合物的抗肿瘤药。基于铂的化学治疗剂的实例包括卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、沙铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)、三铂(triplatin)、 lipoplatin和奥沙利铂(oxaliplatinum)。
“基于铂的化学疗法”意指用任选地与一种或多种其他化学治疗剂组合的一种或多种基于铂的化学治疗剂的疗法。
“相关”或“相关性”或语法等同形式意指以任何方式比较第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果。例如，可使用第一分析或方案的结果来确定第二分析或方案的成果或结果。或者可使用第一分析或方案的结果来确定是否应执行第二分析或方案。例如，关于基因表达分析或方案的实施方案，可使用基因表达分析或方案的结果来确定是否存在特定的免疫细胞类型或亚群。
“效应子功能”指可归因于抗体的Fc区且随抗体同种型而变化的那些生物学活性。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；和B细胞活化。
“增强T细胞功能”意指诱导、引起或刺激效应或记忆性T细胞具有重新开始的、持续的或扩增的生物学功能。增强T细胞功能的实例包括：相对于干预之前的这种水平，来自CD8效应T细胞的γ-干扰素的分泌增加、来自CD4+记忆性和/或效应T细胞的γ-干扰素的分泌增加、CD4+效应和/或记忆性T细胞的增殖增加、CD8效应T细胞的增殖增加、抗原应答性(例如清除)增加。在一个实施方案中，增强的水平为至少50%，或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。测量这种增强的方式为本领域普通技术人员已知的。
相对于中位表达水平(例如所述类型癌症中(或者在癌症类型中，其中“癌症类型”意指包括癌性/肿瘤环境周围的癌性细胞(例如肿瘤细胞、肿瘤组织)以及非癌性细胞(例如基质细胞、基质组织))一种或多种细胞基因标签的中位表达水平)以增加的表达水平“表达”一种或多种细胞基因标签的样品、细胞、肿瘤或癌症为其中一种或多种细胞基因标签的表达水平被技术人员认为是该类型癌症的“高细胞基因标签表达水平”的样品、细胞、肿瘤或癌症。通常，这种水平相对于同一癌症类型的样品、细胞、肿瘤或癌症群体中的细胞基因标签水平将在约50%直至约100%或更高的范围内(例如50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%或更高)。例如，用于达到中位表达水平的群体可为特定的癌症样品(例如肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他实例包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌。癌症的进一步实例通常包括神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或宫颈癌或其亚组，比如化学疗法耐药癌症、铂类耐药癌症以及晚期、难治性或复发性癌症样品。
关于特定生物标志物(例如来自细胞基因标签的一种或多种基因)使用的“确定表达水平”意指使用诊断测试、本文所述的任何检测方法或类似方法确定的癌症相关生物环境(例如肿瘤细胞中生物标志物的表达)、肿瘤相关细胞(例如肿瘤相关基质细胞)中的生物标志物(例如来自细胞基因标签的一种或多种基因)的表达。在一个实施方案中，通过测量mRNA确定来自患者的生物样品中一种或多种基因的表达。在其他实施方案中，通过测量血浆中的mRNA、通过测量组织中的mRNA、通过测量FFPE组织中的mRNA、通过测量蛋白水平、通过测量血浆中的蛋白水平、通过测量组织中的蛋白水平、通过测量FFPE组织中的蛋白水平或其组合来确定来自患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
本文中的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的含有恒定区的至少一部分的C-末端区域。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施方案中，人类IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基-末端。然而，Fc区的C-末端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文中另外规定，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号方式根据EU编号系统，也称为EU索引，如Kabat et al, Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health,Bethesda, MD, 1991中所述。
“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基以外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由4个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3、和FR4。因此，HVR和FR序列通常在VH (或VL)中按以下顺序出现：FR1-H1 (L1)-FR2-H2 (L2)-FR3-H3 (L3)-FR4。在一些实施方案中，本文使用的抗体包含人类共有框架。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，是指具有与天然抗体结构基本上类似的结构或者具有含有如本文中定义的Fc区的重链的抗体。
“人类抗体”为具有对应于由人类或人体细胞产生的或利用人类抗体谱或其他人类抗体编码序列自非人类来源衍生的抗体的氨基酸序列的抗体。人类抗体的该定义特别排除包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。
“人类共有框架”为代表人类免疫球蛋白VL或VH框架序列选集中最常存在的氨基酸残基的框架。通常，人类免疫球蛋白VL或VH序列的选集来自可变结构域序列亚组。通常，序列亚组为如Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, NIH Publication 91 -3242, Bethesda MD (1991), 第1-3卷中的亚组。在一个实施方案中，对于VL，亚组为如Kabat等(同上)中的亚组κI。在一个实施方案中，对于VH，亚组为如Kabat等(同上)中的亚组III。“人源化”抗体是指包含来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少一个并且一般地两个可变结构域的基本上全部，其中所有或基本上所有的HVR (例如CDR)对应于非人类抗体的那些，和所有或基本上所有的FR对应于人类抗体的那些。任选地，人源化抗体可至少包含一部分衍生自人类抗体的抗体恒定区。抗体(例如非人类抗体)的“人源化形式”是指已经历人源化的抗体。
本文使用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中在序列上高变的和/或形成结构上限定的环(“高变环”)的各区域。通常，天然的4链抗体包含6个HVR；3个在VH中(H1、H2、H3)和3个在VL中(L1、L2、L3)。HVR通常包含来自高变环和/或来自“互补决定区”(CDR)的氨基酸残基，后者一般地具有最高序列变异性和/或参与抗原识别。本文使用的HVR区包含任何数目的位于位置24-36(对于HVRL1)、46-56 (对于HVRL2)、89-97 (对于HVRL3)、26-35B (对于HVRH1)、47-65 (对于HVRH2)和93-102 (对于HVRH3)内的残基。
“肿瘤免疫”是指其中肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为治疗概念，当这种逃避减弱时，肿瘤免疫为“治疗的”，并且肿瘤被免疫系统识别和攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤缩小和肿瘤清除。“免疫原性”是指特定物质激发免疫应答的能力。肿瘤具有免疫原性，并且增强肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的实例包括(但不限于)用CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA或2B4激动剂治疗或用CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂治疗。
“免疫缀合物”为缀合于一个或多个异源性分子(包括(但不限于)细胞毒剂)的抗体。
“个体”或“受试者”为哺乳动物。哺乳动物包括(但不限于)驯养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物，比如猴子)、兔子和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者为人类。
“分离的”抗体为已经与其天然环境的组分分开的抗体。在一些实施方案中，抗体纯化至大于95%或99%的纯度，如通过例如电泳(例如SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或层析(例如离子交换或反相HPLC)测定的。关于用于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman et al, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。
“分离的”核酸是指已经与其天然环境的组分分开的核酸分子。分离的核酸包括以下核酸分子，其包含在通常含有核酸分子的细胞中，但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。“编码抗靶标抗体的分离的核酸”是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一种或多种核酸分子，包括单一载体或不同载体中的这种核酸分子，和存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的这种核酸分子。
本文中的“加载”剂量通常包括给予患者的治疗剂的初始剂量，然后为其一个或多个维持剂量。通常，给予单一加载剂量，但本文中考虑多个加载剂量。通常，所给予的加载剂量的量超过所给予的维持剂量的量和/或加载剂量比维持剂量更频繁地给予，从而比用维持剂量更早达到治疗剂的期望的稳态浓度。
本文使用的术语“单克隆抗体”是指从一群基本上均质性抗体获得的抗体，即除了可能的变体抗体(例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备物的生产期间产生)之外，构成群体的单个抗体为相同的和/或结合相同的表位，这种变体通常以少量存在。与一般地包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物形成对比，单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”表示从一群基本上均质性抗体获得的抗体的特性，而不应解释为需要通过任何特定方法来产生抗体。例如，可通过多种技术来制备要根据本文中提供的方法使用的单克隆抗体，所述技术包括(但不限于)杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法和利用含有所有或部分人类免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，本文中描述了用于制备单克隆抗体的这类方法和其他示例性方法。
“裸抗体”是指未与异源性部分(例如细胞毒性部分)或放射性标记缀合的抗体。裸抗体可存在于药用制剂中。
“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体为约150000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由二硫化物键合的两条相同的轻链和两条相同的重链组成。从N-至C-末端，每条重链具有一个可变区(VH)，也称为可变重链结构域或重链可变结构域，然后为3个恒定结构域(CHI、CH2、和CH3)。类似地，从N-至C-末端，每条轻链具有一个可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，然后为一个恒定轻链(CL)结构域。抗体轻链可基于其恒定结构域的氨基酸序列指定为两种类型中的一种，称为kappa (κ)和lambda (λ)。
“患者应答”或“应答”(及其语法变形)可利用表明对患者具有益处的任何终点来评估，所述益处非限制性地包括：(1) 在一定程度上抑制疾病的进展，包括减缓和完全阻止；(2) 减少疾病发作和/或症状的数目；(3) 减少病灶大小；(4) 抑制(即减少、减缓或完全停止)疾病细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(5) 抑制(减少、减缓或完全停止)疾病传播；(6) 降低自身免疫应答，其可能但不一定导致疾病病灶的消退或消融；(7) 在一定程度上减轻与障碍相关的一种或多种症状；(8) 治疗后无病表现的长度增加；和/或(9)治疗后给定时间点的死亡率降低。
“放射疗法”或“放射”意指使用定向γ射线或β射线来诱发对细胞的足够损伤，从而限制其正常发挥功能的能力或全然破坏细胞。应当意识到，本领域已知许多方式来确定治疗的剂量和持续时间。典型的治疗作为一次性给予来给予，和典型的剂量范围为每天10-200个单位(戈瑞)。
术语“小分子”是指具有50道尔顿至2500道尔顿之间的分子量的有机分子。
术语“细胞基因标签”是指表1中所示的基因中的何一种或组合或亚组合。这些基因的这种亚组合有时称为“基因集”，并且示例性的“基因集”如表2-17中所示。术语“免疫细胞标签”是指患者中与免疫细胞亚型(例如T效应细胞、T调节细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞、Th17细胞、炎性细胞、T细胞免疫阻断剂和抗原呈递细胞(APC)免疫阻断剂)的存在相关的细胞基因标签的基因表达模式。细胞基因标签的每个单个基因或成员为“细胞标签基因”。进一步地，免疫细胞基因标签的每个单个基因或成员为“免疫细胞标签基因”。这些基因非限制性地包括来自表1中的淋巴样基因标签集的基因：CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48、ICOS，或者例如来自表1中的髓样基因标签集的基因：ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1、CEBPB。
术语“PD-1轴拮抗剂”是指抑制PD-1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的相互作用，从而消除由PD-1信号传导轴上的信号传导产生的T细胞功能障碍-结果是恢复或增强T细胞功能(例如增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)的分子。本文使用的PD-1轴拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
“存活”是指患者保持活着，并且包括总体存活及无进展存活。
“总体存活”是指患者从诊断或治疗时间开始保持活着确定的时间段，比如1年、5年等。
短语“无进展存活”在本发明的上下文中是指治疗期间和之后的时间长度，期间根据治疗医生或调查人员的评估，患者的疾病不会变得恶化，即不进展。如技术人员将意识到的，与类似情况患者的对照组的平均或均值无进展存活时间相比较，如果患者经历更长的期间疾病不进展的时间长度，则患者的无进展存活得到改善或增强。
本文中的“护理标准”意指常规用于治疗特定形式的癌症、病症或疾病的一种或多种抗肿瘤/抗癌、抗病症或抗疾病试剂。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指在患者中有效治疗癌症、病症或疾病的药物的量。例如，关于癌症，药物的有效量可减少癌细胞的数目；减少肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减缓并且优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在药物可阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可为抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。有效量可延长无进展存活(例如根据实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria for Solid Tumors, RECIST)或CA-125变化测量的)，导致客观应答(包括部分应答(PR)或完全应答(CR))、改善存活(包括总体存活和无进展存活)和/或改善癌症的一种或多种症状(例如根据FOSI评估的)。最优选地，药物的治疗有效量有效改善无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)。
本文使用的“治疗/处理”是指试图改变所治疗/处理的个体或细胞的自然过程的临床干预，并且可以为了预防或在临床病理学的过程期间进行。期望的治疗效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态及减轻或改善预后。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物可用于试图延迟疾病或障碍的发展。
术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链中参与抗体与抗原结合的结构域。天然抗体的重链和轻链可变结构域(分别为VH和VL)通常具有类似的结构，其中每个结构域包含4个保守的框架区(FR)和3个高变区(HVR) (参见例如Kindt et al. KubyImmunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., 第91页(2007))。单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可分别使用来自结合抗原的抗体的VH或VL结构域筛选互补VL或VH结构域的文库来分离结合特定抗原的抗体。参见例如Portolano et al,J.Immunol. 1 50:880-887 (1993); Clarkson et al, Nature 352:624-628 (1991)。
预后和检测方法
本发明涉及与免疫细胞亚型(例如T效应细胞、T调节细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞、炎性细胞、T细胞免疫阻断剂、抗原呈递细胞(APC)免疫阻断剂)相关的癌症(例如肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或宫颈癌)生物标志物的鉴定、选择和用途。在这方面，本发明涉及对与肿瘤免疫有关的来自癌症患者的样品中的表达谱的分析以及这些生物标志物在为以免疫疗法治疗选择患者中的用途。本发明的生物标志物本文中例如在表1. 基因标签集中列出。
表1. 基因标签集
基因标签 基因标签基因成员
增殖 MKI67, CEP55, KIF2C, MELK, CENPF, EXO1, ANLN, RRM2, UBE2C, CCNB1, CDC20
基质 FAP, COL6A3, ADAM12, OLFML2B, PDGFRB, LRRC32
淋巴样 CXCL10, CXCR3, CX3CL1, PRF1, GZMK, GZMB, CD27, IL2RG, KLRK1, CTLA4, GZMH, CD3D, KLRB1, KLRD1,LCK, CD5, IRF4, CD8A, CD38, EOMES, GZMM, GNLY, IFITM1, IDO1, MS4A1, GZMA, CD2, CD3E, CD3G,CD40LG, CD6, CD7, CD79A, CD8B, CXCL11, CXCL13, CXCL9, HLA-DOB, IFNG, LAG3, LY9, PDCD1, TBX21,TIGIT, ZAP70, SLAMF7, CD96, PVR, STAT1, JAK1, JAK2, STAT2, IRF9, IGF2R, CD48, ICOS
髓样 ITGAM, TLR4, IL1B, CSF1R, CSF3R, TLR2, TLR1, ITGAX, HCK, TLR8, SLC11A1, CD47, CD14, CLEC4E,CLEC7A, FCAR, FCN1, LILRA5, LILRB2, LYZ, NFAM1, P2RY13, S100A8, S100A9, SERPINA1, SIRPA, SIRPB2,TREM1, CLEC5A, CSF1, CYBB, FCGR1A, MARCO, NLRP3, FPR1, FPR3, CCL3, DAB2, OLR1, C5AR1, TREM2,MRC1, CEBPB
内皮细胞 BCL6B, CDH5, CLEC14A, CXorf36, EMCN, FAM124B, KDR, MMRN2, MYCT1, PALMD, ROBO4, SHE, TEK, TIE1
抗原呈递机构(APM) B2M, TAP1, TAP2, TAPBP, HLA-A, HLA-B, HLA-C
MHC2 HLA-DRB5, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQB1, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DMA, HLA-DOA
干扰素-γ STAT1, CXCL9, CXCL10, CXCL11
细胞毒性 GZMA, GZMB, GZMH, PRF1, GNLY
免疫蛋白酶体 PSMB8, PSMB9, PSMB10
细胞凋亡 AXIN1, BAD, BAX, BBC3, BCL2L1
炎性趋化因子 CCL2, CCL3, CCL4, CCL7, CCL8
缺氧 BNIP3, SLC2A1, PGK1, BNIP3L, P4HA1, ADM, PDK1, ALDOC, PLOD2, P4HA2, MXI1
MAGE MAGEA3, MAGEA6, MAGEA1, MAGEA12, MAGEA4, MAGEB2,MAGEC2, MAGEC1
糖酵解活性 AKT1, HIF1A, SLC2A1, HK2, TPI1, ENO1, LDHA, PFKFB3, PFKM, GOT1, GOT2, GLUD1, HK1
干扰素下游 IFI16, IFI27, IFI35, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFITM1, IFITM2, IRF1, APOL6, TMEM140, PARP9, TRIM21,GBP1, DTX3L, PSMB9, OAS1, OAS2, ISG15, MX1, IFI6, IFIT3, IRF9, STAT2
髓样炎症 CXCL1, CXCL3, CXCL2, CCL20, AREG, FOSL1, CSF3, PTGS2, IER3, IL6
本发明提供用于通过测定一种或多种细胞基因标签(例如表1中列出的一种或多种基因或其组合，例如表2-17中列出的)的表达水平，并将细胞基因标签的表达水平与细胞基因标签的中位表达水平(例如癌症类型中细胞基因标签的中位表达水平)进行比较来选择患者用于以免疫疗法治疗的方法，其中细胞基因标签表达水平的变化为以治疗剂治疗鉴定患者。在一些实施方案中，细胞基因标签为免疫细胞基因标签，并且在另一个实施方案中，治疗剂为免疫疗法。任选地，所述方法包括以下步骤：基于一种或多种细胞基因标签(例如表1中列出的一种或多种基因或其组合，例如表2-17中列出的)的表达水平，通知患者他/她们对治疗剂有应答的可能性增加和/或向患者提供对特定治疗剂的推荐。
在本发明的一个特定实施方案中，提供一种为需要它的癌症患者选择治疗的方法，其包括确定从患者获得的生物样品种中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中至少一种基因标签中一种或多种基因的表达水平的变化为治疗鉴定患者。
在本发明的另一个特定实施方案中，提供一种选择患有癌症的受试者用于以治疗剂治疗的方法，其包括确定从受试者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中基因标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平的变化为以治疗剂治疗鉴定受试者。
在本发明的另一个特定实施方案中，提供一种鉴定患有癌症的受试者为可能对以治疗剂治疗有应答的方法，其包括确定从受试者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中基因标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平的变化鉴定患者可能对以治疗剂治疗有应答。
在一些实施方案中，如果增殖基因标签集中的一种或多种细胞基因标签(即MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1或CDC20中的一种或多种)的表达水平增加，则为以治疗剂(比如活化免疫疗法)治疗鉴定患者或者将患者选择为具有受益于活化免疫疗法方案的可能性。在其他实施方案中，如果细胞毒活性基因标签集中的一种或多种细胞基因标签(即GZMA、GZMB、GZMH、PRF1或GNLY中的一种或多种)的表达水平降低，则为以抑制免疫疗法治疗鉴定患者或者将患者选择为具有受益于抑制免疫疗法的可能性。在其他实施方案中，除确定增殖和细胞毒活性基因集中的一种或多种细胞基因标签的表达水平之外，可确定表2-17中所示的任何一种基因集的组合中的一种或多种细胞基因标签的表达水平，以为特定免疫疗法方案(例如活化免疫疗法方案或抑制免疫疗法方案)鉴定患者。任选地，这些方法在给予免疫疗法方案之前进行，以提供给患者给予前的对免疫疗法有应答的预后。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种用于在受试者中监测癌症治疗的药效学活性的方法，其包括：
(i) 测量从受试者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平，其中受试者已用治疗剂治疗，
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；和
(ii) 基于从受试者获得的样品中一种或多种基因的表达水平，确定治疗显示药效学活性，其中从受试者获得的样品中一种或多种基因的表达水平升高或降低表明治疗剂的药效学活性。
在一些实施方案中，患者被监测如由进行监测的临床医生或技术人员确定的预定时间段。在其他实施方案中，患者根据护理标准被监测预定时间段。
在某些实施方案中，确定来自表1的任何一种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在另一个实施方案中，确定来自表1的两种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，两种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何两种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，两种特定基因标签集的组合以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何两种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定三种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，三种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何三种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，三种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何三种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定四种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，四种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何四种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，四种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何四种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定五种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，五种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的五种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，五种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何五种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定六种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，六种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何六种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，六种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何六种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定七种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，七种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何七种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，七种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何七种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定八种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，八种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何八种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，八种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何八种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定九种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，九种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何九种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，九种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何九种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十一种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十一种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十一种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十一种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十一种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十二种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十二种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十二种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十二种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十二种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十三种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十三种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十三种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十三种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十三种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十四种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十四种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十四种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十四种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十四种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十五种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十五种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十五种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十五种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合表1中列出的任何十五种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十六种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十六种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十六种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十六种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十六种基因标签集的所有基因。
在另一个实施方案中，确定十七种特定基因标签集中细胞基因标签中的一种或多种基因的表达水平。在一些实施方案中，十七种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十七种基因标签集的一种或多种基因。在一些实施方案中，十七种特定基因标签集的组合包括以下组合或由该组合组成，所述组合包括表1中列出的任何十七种基因标签集的所有基因。
在一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的基因的任何组合或基因标签的任何组合进行。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的17种基因标签集中任何一种或多种的任何组合或排列(以任何顺序)进行。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的17种基因标签集的任何组合或排列(以任何顺序)进行。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的17种基因标签集中任何一种或多种基因的任何组合或或排列(以任何顺序)进行。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的17种基因标签集中任何一种或多种的任何一种或多种基因的任何组合或排列(以任何顺序)进行。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的17种基因标签集的任何一种或多种中所有基因的任何组合或排列(以任何顺序)进行。在另一个实施方案中，本文提供的方法使用表1中所示的所有17种基因标签集中所有基因的任何组合或排列(以任何顺序)进行。
在一个特定实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种或至少17种中的至少一种基因的表达水平。在典型的实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中至少一种中的至少两种基因的表达水平。在另一个实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中至少一种中的至少三种基因的表达水平。在另一个实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中至少一种中的每种基因的表达水平。在另一个实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种或至少17种中的至少一种基因的表达水平。在另一个实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中每一种中的至少一种基因的表达水平。
在一个实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中每一种中的每种基因的表达水平。在一个实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定本文公开的标签(a)-(q)中每一种中的至少一种基因的表达水平。在其他实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1或CDC20中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB或LRRC32中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48或ICOS中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1或CEBPB中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK或TIE1中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B或HLA-C中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA或HLA-DOA中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定STAT1、CXCL9、CXCL10或CXCL11中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定GZMA、GZMB、GZMH、PRF1或GNLY中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定PSMB8、PSMB9或PSMB10中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定AXIN1、BAD、BAX、BBC3或BCL2L1中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定CCL2、CCL3、CCL4、CCL7或CCL8中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2或MXI1中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2或MAGEC1中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1或HK1中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9或STAT2中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，在从患者获得的生物样品中确定CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3或IL6中一种或多种的表达水平。
在一个实施方案中，表1中列举的一种或多种基因的表达水平与本文所述的生物学过程(比如癌症或病症或疾病)相关。在另一个实施方案中，表1中列举的细胞基因标签中至少一种中的一种或多种基因的表达水平与已从中获得生物样品的患者中的生物学过程相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中淋巴样细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中髓样细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的细胞增殖基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与细胞增殖相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中B细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中自然杀伤细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中共刺激配体的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中共刺激受体的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中T细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列出的髓样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中巨噬细胞的存在或丰度相关。
在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中M2巨噬细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签、髓样炎症基因标签或炎性趋化因子基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中炎性细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签或淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中T细胞免疫阻断剂的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的髓样细胞基因标签或淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中抗原呈递细胞(APC)免疫阻断剂的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的干扰素γ基因标签或淋巴样细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与T细胞趋化性相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的抗原加工机构(APM)细胞或免疫蛋白酶体基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中抗原加工的存在相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的细胞毒性细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中的细胞溶解活性和/或细胞溶解细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的基质细胞基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中活性成纤维细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的MAGE基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中肿瘤进展的存在或丰富相关。在一些实施方案中，至少在干扰素γ基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与T细胞趋化性相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的凋亡基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与在生物样品中经历细胞凋亡的细胞的存在或丰富相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的缺氧或糖酵解活性基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中启动血管生成和调控细胞代谢以克服缺氧的细胞的存在或丰度相关。在一些实施方案中，至少在表1中列举的干扰素下游基因标签中列出的一种或多种基因的表达水平与生物样品中分泌干扰素的细胞的存在或丰度相关。
应当理解，根据本文公开的方法，在生物样品中测量的与癌症、病症或疾病的相关性直接适用于在患者中从中获得生物样品的来源。例如，如果在从肿瘤或肿瘤微环境获得的生物样品中阳性鉴定出来自至少一种或多种基因标签(来自表1)的一种或多种基因或生物标志物的表达，则在从中获得生物样品的肿瘤或肿瘤微环境中关于来自所述至少一种或多种基因标签的所述一种或多种基因或生物标志物的表达可做出相同的相关性。
在一个实施方案中，MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1或CDC20中一种或多种的表达水平与肿瘤增殖相关。在另一个实施方案中，FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB或LRRC32中一种或多种的表达水平与生物样品中的基质成分相关。在另一个实施方案中，CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、 ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48 或ICOS中一种或多种的表达水平与生物样品内的淋巴样丰度和活性相关。在另一个实施方案中，ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1或CEBPB中一种或多种的表达水平与生物样品中的髓样丰度和活性相关。在另一个实施方案中，BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK或TIE1中一种或多种的表达水平与生物样品中内皮细胞的丰度相关。在另一个实施方案中，B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B或HLA-C中一种或多种的表达水平与肿瘤中的抗原呈递和/或加工相关。在另一个实施方案中，HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA或HLA-DOA中一种或多种的表达水平与生物学样品中II类抗原呈递的量相关。在另一个实施方案中，STAT1、CXCL9、CXCL10或CXCL11中一种或多种的表达水平与生物样品中的干扰素-γ信号传导相关。在另一个实施方案中，GZMA、GZMB、GZMH、PRF1或GNLY中一种或多种的表达水平与生物样品中细胞毒活性的量相关。在另一个实施方案中，PSMB8、PSMB9或PSMB10中一种或多种的表达水平与生物样品中的蛋白酶体活性相关。在另一个实施方案中，AXIN1、BAD、BAX、BBC3或BCL2L1中一种或多种的表达水平与生物样品中的细胞凋亡相关。在另一个实施方案中，CCL2、CCL3、CCL4、CCL7或CCL8中一种或多种的表达水平与将髓样和淋巴样细胞募集到生物样品的信号传导相关。在另一个实施方案中，BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2或MXI1中一种或多种的表达水平与生物样品中的缺氧相关。在另一个实施方案中，MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2或MAGEC1中一种或多种的表达水平与生物样品中黑色素瘤相关抗原的存在相关。在另一个实施方案中，AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1或HK1中一种或多种的表达水平与生物样品中的糖酵解相关。在另一个实施方案中，IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9或STAT2中一种或多种的表达水平与生物样品中对干扰素的应答相关。在另一个实施方案中，CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3或IL6中一种或多种的表达水平与生物样品中髓样来源的细胞因子和趋化因子的存在相关。
任选地，所述方法包括确定基因集之间一种或多种细胞基因标签的表达水平的比率，以进一步鉴定用于以免疫疗法治疗或可能具有受益于特定免疫疗法的可能性的癌症患者。例如，可将细胞毒活性基因集中一种或多种细胞基因标签(例如GZMA、GZMB、GZMH、PRF1或GNLY中的一种或多种)的表达水平的比率与任何一种肿瘤增殖集中一种或多种细胞基因标签(例如MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1或CDC20中的一种或多种)的表达水平进行比较，以确定患者是否应用免疫疗法治疗或具有受益于特定免疫疗法的可能性。在其他实施方案中，方法包括确定来自患有癌症(例如肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或宫颈癌)的患者的样品中免疫细胞亚型存在的比率(例如Teff相对于Treg、Teff相对于B细胞、Teff相对于NK细胞、Teff相对于IB T细胞、Teff相对于免疫阻断APC、Teff相对于炎性细胞)。
可通过本领域已知的适合于确定患者样品中的特定蛋白水平的任何方法来评估细胞基因标签的表达水平，所述方法包括通过采用对免疫细胞基因标签(例如表1中的淋巴样、细胞毒性、MHC2或干扰素-γ基因标签)具有特异性的抗体的免疫组织化学(“IHC”)方法。这种方法为本领域众所周知的并且常规地实施，并且相应的市售抗体和/或试剂盒易于获得。在一个实施方案中，使用抗体或试剂盒制造商的试剂和/或方案推荐来评估本发明的标志物/指示蛋白的表达水平。技术人员还将意识到用于通过IHC方法确定本文公开的细胞基因标签的表达水平的其他手段。
在一个实施方案中，细胞基因标签的表达水平可通过使用如US2003/0013091、US2007/0166708、US2010/0015607、US2010/0261026、US2010/0262374、US2010/0112710、US2010/0047924、US2014/0371088、US201 1/0086774和WO2017/015099所述的NanoStringTechnologies®的nCounter®系统和方法作为用于鉴定靶蛋白和/或靶核酸的优选手段来评估。NanoString Technologies®的nCounter®系统和方法允许同时多重鉴定多种(800或更多种)不同的靶蛋白和/或靶核酸。
总之，可比较存在于第一目标区域(例如组织类型、细胞类型(包括正常和异常细胞)以及细胞内的亚细胞结构)中的靶蛋白和/或靶核酸的身份和丰度与存在于第二目标区域或更多目标区域中的靶蛋白和/或靶核酸的身份和丰度。
nCounter® Digital Multiplexed Immunohistochemistry (IHC)测定(参见WO2017/015099)依赖于偶联于可光切割的寡核苷酸标签的抗体，所述标签使用聚焦通过物镜的UV (例如~365 nm)曝光从组织的离散区域释放出来。切割的标签以nCounter®测定进行定量，并将计数映射回组织位置，从而产生蛋白丰度的空间分辨数字概况。蛋白检测可与使用包含可光切割的寡核苷酸标签的核酸探针的核酸检测测定一起或分开进行。因此，该测定可提供蛋白丰度的空间分辨数字概况、蛋白和核酸丰度的空间分辨数字概况或核酸丰度的空间分辨数字概况。
该测定的优势包括(但不限于)：高灵敏度(例如~1-4个细胞)、全数字计数、大动态范围(> 105)、高度多重(例如30种靶物，并且可在仪器不变的情况下扩展至800种靶物)、工作流程简单、与FFPE的相容性、无需二抗(对于蛋白检测)或扩增试剂以及用于临床测定的潜力。
因此，本发明的一种或多种生物标志物/指示物的表达水平可由本领域的技术人员常规且可重复地测定，而不会造成过度负担。然而，为了确保准确和可再现的结果，本发明还包括在专业实验室中对患者样品进行测试，这可确保测试程序的确认。
此外，本发明的一种或多种生物标志物/指示物的表达水平可使用任何合理的方法来标准化。例如，可针对管家基因将表1中任何基因标签中的基因表达水平标准化。有用的管家基因包括ABCF1、NRDE2、G6PD、OAZ1、POLR2A、SDHA、STK11IP、TBC1D10B、TBP、UBB和ZBTB34、其子集组合。可针对其将表1中的任何基因标签中的基因表达水平标准化的管家基因的有用子集为ABCF1、NRDE2、G6PD、OAZ1、POLR2A、SDHA、STK11IP、TBC1D10B、TBP和UBB。
优选地，在含有或怀疑含有癌细胞的生物样品中评估细胞基因标签的表达水平。样品可为例如从患有、怀疑患有或诊断患有癌症(例如膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌)、卵巢癌或肾细胞癌)的患者获得的组织切除、组织活检或转移病灶。优选地，样品为组织的样品、肿瘤的切除或活检、已知或怀疑的转移性癌症病灶或切片或者已知或怀疑包含循环癌细胞的血液样品，例如外周血样品。样品可包含癌细胞(即肿瘤细胞)和非癌性细胞两者，并且在某些实施方案中包含癌性和非癌性细胞两者。在包括测定基质成分中的基因表达的本发明实施方案中，样品包含癌症/肿瘤细胞和例如与癌症/肿瘤细胞相关的非癌性细胞(例如肿瘤相关的成纤维细胞、内皮细胞、周细胞、细胞外基质和/或各种类别的白细胞)两者。在其他实施方案中，熟练的技术人员(例如病理学家)可易于将癌细胞与非癌性细胞(例如基质细胞、内皮细胞等)区分开。获得包括组织切除、活检和体液在内的生物样品(例如包含癌症/肿瘤细胞的血液样品)的方法为本领域众所周知的。在一些实施方案中，在开始任何免疫疗法或其他治疗方案或疗法例如化学疗法或放射疗法以治疗癌症或者管理或改善其症状之前，收集从患者获得的样品。因此，在一些实施方案中，在给予免疫治疗剂或其他试剂或者在开始免疫疗法或其他治疗方案之前收集样品。
用于评估一种或多种细胞基因标签的表达水平的免疫组织化学方法，比如通过Western印迹和基于ELISA的检测，也可用于本发明的方法中。如本领域中所理解的，本发明的生物标志物/指示蛋白的表达水平也可通过本领域已知的任何合适的方法(比如Northern印迹、实时PCR和RT PCR)，以mRNA水平进行评估。基于免疫组织化学和mRNA的检测方法和系统为本领域众所周知的，并且可从标准教科书比如Lottspeich (Bioanalytik,Spektrum Akademisher Verlag, 1998)或Sambrook和Russell (Molecular Cloning: ALaboratory Manual, CSH Press, Cold Spring Harbor, N.Y., U.S.A., 2001)中导出。所描述的方法具有用于相对于在诊断为癌症晚期的群体中建立的对照水平，确定患者或患者组中细胞基因标签的表达水平的特定用途。为了用于本文所述的检测方法，技术人员具有标记本发明涵盖的多肽或寡核苷酸的能力。如本领域常规实践的那样，可根据本领域已知的标准方法标记和可视化用于检测mRNA水平的杂交探针和/或用于IHC方法的抗体或抗体片段。常用系统的非限制性实例包括使用放射性标记、酶标记、荧光标签、生物素-亲和素复合物、化学发光等。
还可通过利用免疫凝集、免疫沉淀(例如免疫扩散、免疫电泳、免疫固定)、western印迹技术(例如原位免疫组织化学、原位免疫细胞化学、亲和层析、酶免疫测定)等以蛋白水平确定表1中列出的一种或多种细胞基因标签的表达水平。纯化的多肽的量也可通过物理方法例如光度测定确定。量化混合物中特定多肽的方法通常依赖于例如抗体的特异性结合。
如上所述，本发明的生物标志物/指示蛋白的表达水平也可反映编码细胞基因标签的相应基因的表达升高或降低。因此，可在翻译之前对基因产物(例如剪接的、未剪接的或部分剪接的mRNA)进行定量评估，以评估相应基因的表达。本领域的技术人员意识到要在这种情况下使用的标准方法，或者可从标准教科书(例如Sambrook, 2001)中导出这些方法。例如，可通过Northern印迹、实时PCR等获得关于编码本文所述的一种或多种细胞基因标签的mRNA的相应浓度/量的定量数据。
治疗方法
本发明提供用于给予患有癌症、病症或疾病的患者靶向疗法的方法，其中靶向疗法可为免疫疗法、化学疗法、基于细胞的疗法(例如CAR-T细胞)、放射或其他类型的疗法或其在本领域中可获得的组合。
本发明进一步提供如果确定患者在本文公开的任何基因集中一种或多种细胞基因标签的表达水平发生变化，则给予患有癌症(例如肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或宫颈癌)的患者活化或抑制免疫疗法的方法。在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：通知患者他/她们对疗法有应答的可能性增加。在另一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：向患者推荐特定的治疗性治疗。在其他实施方案中，本发明的方法进一步包括以下步骤：如果确定患者可受益于疗法，则给予患者该疗法。
在一个实施方案中，如果在细胞毒性基因集中一种或多种细胞基因标签(即GZMA、GZMB、GZMH、PRF1、GNLY中的一种或多种)的表达水平升高，则给予患者活化免疫疗法。在其他实施方案中，如果细胞毒性基因集中一种或多种细胞基因标签(即GZMA、GZMB、GZMH、PRF1、GNLY中的一种或多种)的表达水平降低，则给予患者抑制免疫疗法。在其他实施方案中，除确定淋巴样和/或细胞毒性基因集中一种或多种细胞基因标签的表达水平之外，可在给予患者特定免疫疗法方案(例如活化免疫疗法方案或抑制免疫疗法方案)之前确定表2-17中所示的任何一种基因集的组合中一种或多种细胞基因标签的表达水平。
在一些实施方案中，活化免疫疗法包括GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合。在特定的实施方案中，激动剂在患有癌症的患者中增加、增强或刺激免疫应答或功能。在一些实施方案中，激动剂调节配体(例如T细胞受体配体)的表达和/或活性，和/或增加或刺激配体与其免疫受体的相互作用，和/或增加或刺激通过配体与免疫受体结合介导的细胞内信号传导。在其他实施方案中，抑制免疫疗法包括CTLA4、PD-1轴、TIM3、BTLA、VISTA、LAG3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合。在特定的实施方案中，拮抗剂为抑制和/或阻断配体(例如T细胞受体配体)与其免疫受体相互作用的物质，或者为配体和/或受体表达和/或活性的拮抗剂，或者为阻断通过配体(例如T细胞受体配体)与其免疫受体介导的细胞内信号传导的物质。
在一些实施方案中，本发明的方法可进一步包括给予活化免疫疗法(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或抑制免疫疗法(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)与另外的疗法。另外的疗法可为放射疗法、手术、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法或前述的组合。另外的疗法可为辅助或新辅助疗法的形式。在一些实施方案中，另外的疗法为给予副作用限制剂(例如旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重性的物质，比如抗恶心剂等)。在一些实施方案中，另外的疗法为放射疗法。在一些实施方案中，另外的疗法为手术。在一些实施方案中，另外的疗法可为上文描述的一种或多种化学治疗剂。例如，这些方法涉及共同给予活化免疫疗法(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或抑制免疫疗法(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)与如下进一步描述的一种或多种另外的化学治疗剂(例如卡铂和/或紫杉醇)。任选地与一种或多种化学治疗剂(例如卡铂和/或紫杉醇)组合的免疫疗法优选地延长和/或改善存活，包括无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)。在一个实施方案中，对于所治疗的癌症，免疫疗法比通过给予经批准的抗肿瘤剂或护理标准所获得的存活，使存活延长至少约20%。
在另一个实施方案中，免疫疗法包括检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法、溶瘤疫苗、细胞因子激动剂或细胞因子拮抗剂或其组合，或本领域可获得的任何其他免疫疗法。
溶瘤病毒疗法涉及使用选择性地感染并杀死癌细胞的裂解性病毒。溶瘤病毒可为任何溶瘤病毒。优选地，其为具有复制能力的病毒，至少在靶肿瘤细胞中具有复制能力。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤单纯疱疹病毒(oncolytic herpes simplex virus)、溶瘤呼肠孤病毒(oncolytic reovirus)、溶瘤牛痘病毒(oncolytic vaccinia virus)、溶瘤腺病毒(oncolytic adenovirus)、溶瘤新城疫病毒(o oncolytic Newcastle DiseaseVirus)、溶瘤柯萨奇病毒(oncolytic Coxsackie virus)、溶瘤麻疹病毒(oncolyticmeasles virus)中的一种。溶瘤病毒为优选地以选择性方式裂解癌细胞(溶瘤)的病毒。相对于非分裂细胞在分裂细胞中选择性地复制的病毒通常为溶瘤的。溶瘤病毒为本领域众所周知的，并且在Molecular Therapy Vol.18 No.2 2010年2月第233-234页中进行了综述，并且也在WO2014/053852中进行了描述。
活化免疫疗法可进一步包括使用检查点抑制剂。检查点抑制剂为本领域易于获得的，并且包括(但不限于) PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂或其组合。
另外，根据本发明的方法提供给需要它的患者的免疫疗法包括提供细胞因子激动剂或细胞因子拮抗剂，其为干扰素、IL-2、GMCSF、IL-17E、IL-6、IL-1a、IL-12、TFGB2、IL-15、IL-3、IL-13、IL-2R、IL-21、IL-4R、IL-7、M-CSF、MIF、肌肉生长抑制素、Il-10、Il-24、CEA、IL-11、IL-9、IL-15、IL-2Ra、TNF或其组合的激动剂或拮抗剂。
为了预防或治疗癌症(例如本文公开的癌症)，本文公开的激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)的剂量取决于如上定义的要治疗的癌症类型、癌症的严重性和病程、是出于预防还是治疗目的而给予抗体、既往疗法、患者的临床病史和对药物的应答以及主治医生的酌处权。
在一个实施方案中，给予固定剂量的激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)。固定剂量可适当地以一次或经一系列治疗给予患者。当给予固定剂量时，优选地其在约20 mg-约2000 mg的范围内。例如，固定剂量可为约420 mg、约525mg、约840 mg或大约1050 mg的激动剂(例如CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA或2B4激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)。在给予一系列剂量的情况下，这些剂量可例如约每周、约每2周、约每3周或约每4周，但是优选地约每3周给予。固定剂量可例如继续给予直至疾病进展、不良事件或由医生确定的其他时间。例如，可给予约2个、3个或4个直至约17或更多个固定剂量。
在一个实施方案中，给予一个或多个加载剂量的激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)，然后给予一个或多个维持剂量。在另一个实施方案中，给予患者多个相同剂量。
尽管激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)可作为单一抗肿瘤剂给予，但患者任选地用激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)和一种或多种(另外的)化学治疗剂的组合治疗。本文的示例性的化学治疗剂包括：吉西他滨(gemcitabine)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、氟嘧啶(例如5-FU)、紫杉醇(paclitaxel) (例如纳布-紫杉醇(nab-paclitaxel))、多西他赛(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、卡培他滨(capecitabine)、替莫唑胺(temozolomide)、干扰素-α和/或脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin) (例如聚乙二醇化脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin))。组合给予包括使用分开的制剂或单一药用制剂的共同给予或同时给予，以及以任一顺序连续给予，其中优选地存在两者(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性的时间段。因此，化学治疗剂可在给予激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)之前或之后给予。在该实施方案中，至少一次给予化学治疗剂和至少一次给予(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)之间的时间优选地为约1个月或更短(3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天、1天)。或者，化学治疗剂和激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)以单一制剂或分开的制剂同时给予患者。用化学治疗剂(例如卡铂和/或紫杉醇)和激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)的组合治疗可导致对患者的协同或大于加和的治疗益处。
用于与激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)组合的、例如用于卵巢癌疗法的特别期望的化学治疗剂包括：化学治疗剂比如铂化合物(例如卡铂)、泰素(比如紫杉醇或多西他赛)、拓扑替康或脂质体多柔比星。
用于与激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)组合的、例如用于乳腺癌疗法的特别期望的化学治疗剂包括：化学治疗剂比如卡培他滨和泰素比如紫杉醇(例如纳布-紫杉醇)或多西他赛。
用于与激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)组合的、例如用于结直肠癌疗法的特别期望的化学治疗剂包括：化学治疗剂比如氟嘧啶(例如5-FU)、紫杉醇、顺铂、拓扑替康、伊立替康、氟嘧啶-奥沙利铂、氟嘧啶-伊立替康、FOLFOX4 (5-FU、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂)和IFL (伊立替康、5-FU、甲酰四氢叶酸)。
用于与激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)组合的、例如用于肾细胞癌疗法的特别期望的化学治疗剂包括：化学治疗剂比如干扰素-α2a。
如果给予化学治疗剂，则其通常以因此已知的或者由于药物的联合作用或可归因于给予化学治疗剂的负面副作用而任选地降低的剂量给予。这种化学治疗剂的制备和给药方案可根据制造商的说明使用，或由熟练从业人员凭经验确定。在化学治疗剂为紫杉醇的情况下，优选地以例如约130 mg/m2-200 mg/m2 (例如约175 mg/m2)的剂量，经3小时，每3周一次给予。在化学治疗剂为卡铂的情况下，优选地通过使用Calvert公式计算卡铂的剂量来给予，该公式基于患者先前存在的肾功能或肾功能以及期望的血小板最低值。肾脏排泄为卡铂消除的主要途径。与基于体表面积的经验剂量计算相比较，使用该给药公式允许补偿患者治疗前肾功能的变化，否则该变化可能导致给药不足(肾功能高于平均水平的患者)或给药过量(肾功能受损的患者)。使用单一药物卡铂的目标AUC为4-6 mg/mL/min，似乎为先前治疗的患者提供最合适的剂量范围。除激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)和化学治疗剂之外，可与之组合其他治疗方案。例如，可给予第二(第三、第四等)化学治疗剂，其中第二化学治疗剂为抗代谢化学治疗剂或不为抗代谢物的化学治疗剂。例如，第二化学治疗剂可为紫杉烷(比如紫杉醇或多西他赛)、卡培他滨或基于铂的化学治疗剂(比如卡铂、顺铂或奥沙利铂)、蒽环类药物(比如多柔比星，包括脂质体多柔比星)、拓扑替康、培美曲塞、长春花生物碱(比如长春瑞滨)和TLK 286。
可给予不同化学治疗剂的“鸡尾酒(Cocktail)”。
可与激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)和/或化学治疗剂组合的其他治疗剂包括以下任何一种或多种：HER抑制剂、HER二聚化抑制剂(例如生长抑制性HER2抗体(比如曲妥珠单抗)或诱导HER2过表达细胞的细胞凋亡的HER2抗体(比如7C2、7F3或其人源化变体)；针对不同的肿瘤相关抗原(比如EGFR、HER3、HE R4)的抗体；抗激素化合物(例如抗雌激素化合物，比如他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂；心脏保护剂(用于预防或减少与疗法相关的任何心肌功能障碍)；细胞因子； EGFR靶向药物(比如TARCEVA®、IRESSA®或西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂；COX抑制剂(例如COX-1或COX-2抑制剂)；非甾体抗炎药(塞来昔布(celecoxib) (CELEBREX®))；法呢基转移酶抑制剂(例如可得自Johnson and Johnson的替吡法尼(Tipifarnib)/ZARNESTRA® R1 15777或可得自Schering-Plough的洛那法尼(Lonafarnib) SCH66336)；结合癌胚蛋白CA 125的抗体，比如奥戈伏单抗(Oregovomab) (MoAb B43.13)；HER2疫苗(比如来自Pharmexia的HER2AutoVac疫苗或来自Dendreon的APC8024蛋白疫苗或来自GSK/Corixa的HER2肽疫苗)；另一种HER靶向疗法(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF、EMD7200、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、CP724714、CM 033、GW572016、IMC-11 F8、TAK165等)；Raf和/或ras抑制剂(参见例如WO 2003/86467)；多柔比星HCl脂质体注射剂(DOXIL®)；拓扑异构酶1抑制剂，比如拓扑替康；紫杉烷；HER2和EGFR双重酪氨酸激酶抑制剂，比如拉帕替尼(lapatinib)/GW572016；TLK286 (TELCYTA®)；EMD-7200；治疗恶心的药物，比如血清素拮抗剂、类固醇或苯二氮
Figure DEST_PATH_IMAGE002
类；预防或治疗皮疹的药物或标准痤疮疗法，包括局部或口服抗生素；治疗或预防腹泻的药物；体温降低药物，比如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、苯海拉明(diphenhydramine)或哌替啶(meperidine)；造血生长因子等。
用于任何上述共同给予的药物的合适剂量为目前使用的那些剂量，并且可由于药物和激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)的联合作用(协同作用)而降低。除上述治疗方案之外，可对患者进行手术切除肿瘤和/或癌细胞和/或放射疗法。
在激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)为抗体的情况下，优选地所给予的抗体为裸抗体。给予的激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)可与细胞毒剂缀合。优选地，缀合物和/或与其结合的抗原被细胞内在化，从而导致缀合物在杀死与其结合的癌细胞中的治疗功效提高。在一个优选的实施方案中，细胞毒剂靶向或干扰癌细胞中的核酸。这种细胞毒剂的实例包括美登木素生物碱类、加利车霉素、核糖核酸酶和DNA核酸内切酶。
激动剂(例如GITR、OX40、TIM3、LAG3、KIR、CD28、CD137、CD27、CD40、CD70、CD276、ICOS、HVEM、NKG2D、NKG2A、MICA、2B4或41BB激动剂或其组合)或拮抗剂(例如CTLA-4、PD-1轴、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT或CD226拮抗剂或其组合)可通过基因疗法来给予。关于使用基因疗法产生细胞内抗体参见例如1996年3月14日公开的WO 96/07321。使核酸(任选地包含在载体中)进入患者细胞中的方法主要有两种：体内和离体。对于体内递送，通常在其中需要抗体的部位将核酸直接注射到患者体内。对于离体治疗，取出患者的细胞，将核酸引入到这些分离的细胞中，并将修饰的细胞直接给予患者，或者例如包封在植入患者体内的多孔膜中(参见例如美国专利号4892538和5283187)。有多种技术可用于将核酸引入到活细胞中。该技术取决于核酸在预期宿主的细胞中是在体外还是体内转移到培养的细胞中而变化。适用于将核酸体外转移到哺乳动物细胞中的技术包括脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、DEAE-葡聚糖、磷酸钙沉淀法等的使用。用于离体递送基因的常用载体为逆转录病毒。目前优选的体内核酸转移技术包括用病毒载体(比如腺病毒、单纯疱疹I病毒或腺相关病毒)和基于脂质的系统(用于脂质介导的基因转移的有用脂质为例如DOTMA、DOPE和DC-Choi)转染。在某些情况下，希望提供给核酸源靶向靶细胞的物质，比如对细胞表面膜蛋白或靶细胞具有特异性的抗体、靶细胞上受体的配体等。在采用脂质体的情况下，结合于与内吞作用相关的细胞表面膜蛋白的蛋白可用于靶向和/或促进摄取，例如对于特定细胞类型具有向性的衣壳蛋白或其片段、在循环中经历内在化作用的蛋白的抗体以及靶向细胞内定位并延长细胞内半衰期的蛋白。受体介导的内吞作用的技术例如由Wu et al.,J. Biol. Chem. 262:44294432 (1 987); 和Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA 87:3410-3414 (1990)进行描述。对于目前已知的基因标记和基因疗法方案的综述，参见Anderson et al., Science 256:808-813 (1992)。还请参见WO 93/25673和其中引用的参考文献。
本文公开的靶向治疗剂，比如激动剂或拮抗剂，其中将靶向治疗剂给予需要它的受试者，所述靶向治疗剂包括药学上可接受的载体或稀释剂。靶向治疗剂可以口服或胃肠外，例如经皮(例如贴剂)、静脉内(注射)、腹膜内(注射)、皮下和局部(注射)给予。
试剂盒
本公开涵盖试剂盒，其包括(但不限于)用于确定来自每种细胞基因标签集的基因的表达水平或由每种细胞基因标签集产生的蛋白水平的测定、探针和说明书(关于其使用的书面说明)。以上列出的组件可针对要进行的特定研究进行定制。试剂盒可进一步包括本领域已知用于进行必要测定的合适的缓冲液和试剂。
可将任何以上方面和实施方案与在概述和/或详细描述部分中在此公开的任何其他方面或实施方案组合。
呈现以下实施例以更充分地说明本发明的优选实施方案。然而，它们绝不应解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
实施例1：如果是免疫肿瘤学的内在生物学的单一标签，则进行训练
为了获得度量给定生物学过程的标签，使用领域知识和文献搜索来识别其表达有可能跟踪该过程的候选基因。为了确保每种标签均保持强的生物学合理性，寻求的是已知积极参与生物学过程的基因，而不仅仅是先前报道与其相关的基因。例如，这些包括编码通过细胞毒性颗粒递送的蛋白的细胞毒性候选基因，以及编码用于在肿瘤内转运抗原并将其展示在细胞表面上的分子的抗原加工候选基因。
为了筛查无法度量其预期生物学过程的基因，测试候选基因的共表达模式，该模式会是从其表达与讨论中的生物学过程相关的基因中预计到的。因此，如果一组基因度量一个过程，那么那些基因均会随着该过程上升和下降而上升和下降，并且它们将相互关联。具体地讲，不仅需要候选基因相关，而且还需要其相关性不能由另一个生物学变量来解释。例如，对于在CD8和NK细胞中表达的细胞毒性基因，表明即使在没有任何细胞毒活性的情况下，可变的CD8和NK细胞丰度也可能潜在地诱导这些基因之间的相关性。因此，为了相信候选细胞毒性基因正在度量细胞毒性，而不仅仅是CD8和NK细胞的丰度，细胞毒性标签基因必须显示出超出通过CD8和NK细胞丰度所能解释的共表达。
对于给定的一组候选基因，用于移除性能不佳的基因的程序如下：
1. 利用生物学知识来识别潜在的混淆标签：可合理地解释候选基因共表达的任何标签。
2. 在每个癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据集内，对每个候选基因基于混淆标签进行回归，并保存残差。
3. 在每个TCGA数据集内，计算标签基因残差的相关矩阵，并将基因的相似性矩阵定义为这些数据集特异性的相关矩阵的平均值。
4. 最初将“活性”基因集定义为该集中的所有候选基因。
5. 经连续迭代，鉴定与活性基因集中的其他基因具有最低平均相似性的基因，并将其从活性基因集中移除。保存每次迭代时活性基因之间的平均相似性。
6. 排列检验：对于1000个随机基因集，重复步骤2-5。每次迭代的p值为活性基因在该次迭代时获得更高平均相似性的排列的基因集的比例。
7. 选择其中排列p值<0.01且与其他活性基因的最小活性基因相似性> 0.2的第一次迭代。
权重优化
给定一组p个标签基因，从单个数据集中训练优化权重的过程如下：
将y pX1称为随机患者中p个选定基因的log2表达值的随机向量。
将x kX1称为所讨论中的过程和k-1混淆过程的log2活性水平的随机向量。让该向量的第一元素代表所讨论中的过程的活性水平，并且将其表示为x1。
将Σx称为x的协方差。
将βpXk称为每个过程和每个基因之间的线性关联矩阵，使得β1,2为与第二过程中x的单位增加相关的基因1中log2表达的增加速率。
标签基因的表达建模如下：
Y = βx + ε，
其中ε pX1 为误差的向量，其中var(εi) = σi2。并将ε的协方差矩阵写为Σε= diag(σ1 2,…, σp 2)。
最后，将标签权重称为wpX1，其中标签分数计算为w T y。正在寻求的是使var(w T y- x 1 )，即标签分数与所讨论中的过程的真实活性水平之间差异的方差，最小化的w。(由于x 1 的度量单位是不确定的，因此平均差异无关紧要)。进一步要求w的每个元素均为正值，从而使每个标签成为其表达基因的简单加权平均值。还要求w共计为1，将每个标签置于log2标度上，使得单位增加大致对应于标签基因表达的两倍。
然后，正式计算以下内容：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
满足w≥0和Σ i w i = 1。现w T y-x 1 = w T (βx + ε)-x 1 = (w T β +h T )x+w T ε，其中h = (1,0,…,0) T ，使得h T x = x 1 。然后var (w T y-x 1 )=var((w T β +h T )x+w T ε)=(w T β +h T ) Σ x (w T β +h T ) T +w T Σ ε w= w T (βΣ x β T +Σ ε )w+w T (2β Σ ε h) T +h T Σ x h。
由于最后一项为常数，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
的计算如下，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
满足w≥0和Σ i w i = 1。这是一个标准的二次优化问题，其使用R库quadprog解决。
在优化之前，必须估算优化函数中的常数：Σx、β和σ 1 2 ，…，σ p 2 。所有这些数量的估算取决于对训练数据集中所讨论中的标签及其混淆标签的分数的了解。作为所讨论中的生物学过程的未知真实水平的替代，确定选定基因的平均值，并对于混淆标签则依赖于先前计算的分数。然后可将Σx计算为这些标签分数的经验协方差矩阵。
每一排β对应于单个基因与所考虑的生物学过程之间的关联。为了估算对应于给定基因的一排β，然后将基因的log2表达相对于所讨论中的过程和混淆标签的标签分数进行回归。为了避免在该模型中产生偏差，将所讨论中的过程的分数重新计算为其余基因的log2表达的平均值而不是所有基因的平均值。
最后，为了获得基因的残差方差σ j 2 ，从该回归模型确定残差的方差。一旦定义了这些常数，就计算二次优化问题并计算最佳权重向量。
以上部分详细说明了从单个数据集中估算最佳权重向量的过程。为了得出我们的最终权重向量，将以上过程分别应用于每个TCGA数据集，并确定所得权重向量的平均值。
以下表2阐述经上述过程产生的用于计算本发明基因标签的标签分数的示例性加权系数集。
表2-示例性的基因权重
基因标签 基因 权重
增殖 MKI67 0.091114
增殖 CEP55 0.116275
增殖 KIF2C 0.118987
增殖 MELK 0.085436
增殖 CENPF 0.095276
增殖 EXO1 0.082624
增殖 ANLN 0.080802
增殖 RRM2 0.081381
增殖 UBE2C 0.067309
增殖 CCNB1 0.096929
增殖 CDC20 0.083867
基质 FAP 0.134653
基质 COL6A3 0.211119
基质 ADAM12 0.112668
基质 OLFML2B 0.179006
基质 PDGFRB 0.242222
基质 LRRC32 0.120331
淋巴样 CXCL10 0.010413
淋巴样 CXCR3 0.022631
淋巴样 CX3CL1 0.008287
淋巴样 PRF1 0.021885
淋巴样 GZMK 0.015327
淋巴样 GZMB 0.016324
淋巴样 CD27 0.023481
淋巴样 IL2RG 0.023319
淋巴样 KLRK1 0.022768
淋巴样 CTLA4 0.014502
淋巴样 GZMH 0.017586
淋巴样 CD3D 0.028817
淋巴样 KLRB1 0.009325
淋巴样 KLRD1 0.013017
淋巴样 LCK 0.024795
淋巴样 CD5 0.017805
淋巴样 IRF4 0.01149
淋巴样 CD8A 0.026744
淋巴样 CD38 0.009396
淋巴样 EOMES 0.012484
淋巴样 GZMM 0.012494
淋巴样 GNLY 0.006649
淋巴样 IFITM1 0.0083
淋巴样 IDO1 0.00774
淋巴样 MS4A1 0.004497
淋巴样 GZMA 0.020973
淋巴样 CD2 0.041952
淋巴样 CD3E 0.046196
淋巴样 CD3G 0.018133
淋巴样 CD40LG 0.010665
淋巴样 CD6 0.020622
淋巴样 CD7 0.015825
淋巴样 CD79A 0.005826
淋巴样 CD8B 0.011294
淋巴样 CXCL11 0.008773
淋巴样 CXCL13 0.006097
淋巴样 CXCL9 0.012208
淋巴样 HLA-DOB 0.008473
淋巴样 IFNG 0.018151
淋巴样 LAG3 0.014957
淋巴样 LY9 0.015996
淋巴样 PDCD1 0.018796
淋巴样 TBX21 0.029064
淋巴样 TIGIT 0.030909
淋巴样 ZAP70 0.018452
淋巴样 SLAMF7 0.012334
淋巴样 CD96 0.030636
淋巴样 PVR 0.024396
淋巴样 STAT1 0.020179
淋巴样 JAK1 0.025708
淋巴样 JAK2 0.015418
淋巴样 STAT2 0.031651
淋巴样 IRF9 0.019892
淋巴样 IGF2R 0.015111
淋巴样 CD48 0.021603
淋巴样 ICOS 0.019632
髓样 ITGAM 0.034733
髓样 TLR4 0.018114
髓样 IL1B 0.013049
髓样 CSF1R 0.031755
髓样 CSF3R 0.031024
髓样 TLR2 0.02849
髓样 TLR1 0.014478
髓样 ITGAX 0.029154
髓样 HCK 0.048681
髓样 TLR8 0.022877
髓样 SLC11A1 0.032729
髓样 CD47 0.029953
髓样 CD14 0.038081
髓样 CLEC4E 0.013908
髓样 CLEC7A 0.032998
髓样 FCAR 0.024558
髓样 FCN1 0.012618
髓样 LILRA5 0.022702
髓样 LILRB2 0.046666
髓样 LYZ 0.010314
髓样 NFAM1 0.03044
髓样 P2RY13 0.01101
髓样 S100A8 0.013836
髓样 S100A9 0.015231
髓样 SERPINA1 0.01047
髓样 SIRPA 0.022067
髓样 SIRPB2 0.025276
髓样 TREM1 0.018972
髓样 CLEC5A 0.025164
髓样 CSF1 0.014595
髓样 CYBB 0.036902
髓样 FCGR1A 0.021665
髓样 MARCO 0.009061
髓样 NLRP3 0.026562
髓样 FPR1 0.026696
髓样 FPR3 0.025551
髓样 CCL3 0.014343
髓样 DAB2 0.015733
髓样 OLR1 0.012732
髓样 C5AR1 0.033396
髓样 TREM2 0.016772
髓样 MRC1 0.013418
髓样 CEBPB 0.023226
内皮细胞 BCL6B 0.04523
内皮细胞 CDH5 0.123398
内皮细胞 CLEC14A 0.098468
内皮细胞 CXorf36 0.106952
内皮细胞 EMCN 0.053754
内皮细胞 FAM124B 0.032154
内皮细胞 KDR 0.043769
内皮细胞 MMRN2 0.102035
内皮细胞 MYCT1 0.102441
内皮细胞 PALMD 0.031286
内皮细胞 ROBO4 0.067891
内皮细胞 SHE 0.048303
内皮细胞 TEK 0.054209
内皮细胞 TIE1 0.090109
抗原呈递机构(APM) B2M 0.113864
抗原呈递机构(APM) TAP1 0.180766
抗原呈递机构(APM) TAP2 0.118815
抗原呈递机构(APM) TAPBP 0.129885
抗原呈递机构(APM) HLA-A 0.138324
抗原呈递机构(APM) HLA-B 0.167481
抗原呈递机构(APM) HLA-C 0.150865
MHC2 HLA-DRB5 0.071544
MHC2 HLA-DPA1 0.157085
MHC2 HLA-DPB1 0.166988
MHC2 HLA-DQB1 0.073489
MHC2 HLA-DRA 0.166587
MHC2 HLA-DRB1 0.18042
MHC2 HLA-DMA 0.103877
MHC2 HLA-DOA 0.080009
干扰素-γ STAT1 0.261104
干扰素-γ CXCL9 0.188978
干扰素-γ CXCL10 0.308838
干扰素-γ CXCL11 0.24108
细胞毒性 GZMA 0.226344
细胞毒性 GZMB 0.198289
细胞毒性 GZMH 0.180784
细胞毒性 PRF1 0.237575
细胞毒性 GNLY 0.157007
免疫蛋白酶体 PSMB8 0.397488
免疫蛋白酶体 PSMB9 0.318256
免疫蛋白酶体 PSMB10 0.284256
细胞凋亡 AXIN1 0.203918
细胞凋亡 BAD 0.18699
细胞凋亡 BAX 0.249206
细胞凋亡 BBC3 0.192091
细胞凋亡 BCL2L1 0.167796
炎性趋化因子 CCL2 0.197584
炎性趋化因子 CCL3 0.205297
炎性趋化因子 CCL4 0.23028
炎性趋化因子 CCL7 0.155351
炎性趋化因子 CCL8 0.211488
缺氧 BNIP3 0.099679
缺氧 SLC2A1 0.072022
缺氧 PGK1 0.130471
缺氧 BNIP3L 0.119342
缺氧 P4HA1 0.154173
缺氧 ADM 0.054241
缺氧 PDK1 0.109277
缺氧 ALDOC 0.051235
缺氧 PLOD2 0.068027
缺氧 P4HA2 0.07164
缺氧 MXI1 0.069893
MAGE MAGEA3 0.154693
MAGE MAGEA6 0.15147
MAGE MAGEA1 0.112482
MAGE MAGEA12 0.13496
MAGE MAGEA4 0.077596
MAGE MAGEB2 0.118492
MAGE MAGEC2 0.121232
MAGE MAGEC1 0.129074
糖酵解活性 AKT1 0.076033
糖酵解活性 HIF1A 0.071693
糖酵解活性 SLC2A1 0.054196
糖酵解活性 HK2 0.062052
糖酵解活性 TPI1 0.100451
糖酵解活性 ENO1 0.101153
糖酵解活性 LDHA 0.106651
糖酵解活性 PFKFB3 0.066591
糖酵解活性 PFKM 0.057343
糖酵解活性 GOT1 0.061029
糖酵解活性 GOT2 0.092339
糖酵解活性 GLUD1 0.058242
糖酵解活性 HK1 0.092228
干扰素下游 IFI16 0.025849
干扰素下游 IFI27 0.026465
干扰素下游 IFI35 0.052622
干扰素下游 IFIH1 0.040208
干扰素下游 IFIT1 0.037882
干扰素下游 IFIT2 0.032315
干扰素下游 IFITM1 0.033252
干扰素下游 IFITM2 0.025157
干扰素下游 IRF1 0.038673
干扰素下游 APOL6 0.032011
干扰素下游 TMEM140 0.036513
干扰素下游 PARP9 0.053613
干扰素下游 TRIM21 0.054735
干扰素下游 GBP1 0.028901
干扰素下游 DTX3L 0.046913
干扰素下游 PSMB9 0.038147
干扰素下游 OAS1 0.044569
干扰素下游 OAS2 0.055781
干扰素下游 ISG15 0.03628
干扰素下游 MX1 0.044668
干扰素下游 IFI6 0.032674
干扰素下游 IFIT3 0.064899
干扰素下游 IRF9 0.067692
干扰素下游 STAT2 0.050182
髓样炎症 CXCL1 0.092222
髓样炎症 CXCL3 0.152267
髓样炎症 CXCL2 0.151529
髓样炎症 CCL20 0.060025
髓样炎症 AREG 0.064212
髓样炎症 FOSL1 0.089301
髓样炎症 CSF3 0.090233
髓样炎症 PTGS2 0.070274
髓样炎症 IER3 0.132017
髓样炎症 IL6 0.097919
所有标签的训练
第一步是训练可能影响大量基因，但不大可能受所考虑的其他标签驱动的高级生物学的标签：基质丰度和肿瘤增殖。为了避免因批次效应或强大的生物学效应(如亚型)引起的虚假共表达，以每个TCGA数据集的免疫相关基因的主要成分中我们所有初始候选基因的前3种主要成分为条件，评估这些标签基因。仅对1699种候选基因而不是整个转录组进行主成分分析(Principal Component Analysis) (PCA)的选择为任意的，但可能是保守的，因为与免疫肿瘤学相关的基因的主要成分比适合于更远端生物学的主要成分更有可能解释免疫肿瘤学基因簇的方差。所有其他标签均经过训练，包括基质、增殖以及在其混淆变量当中数据的前3种主要成分。
下一步为训练最广泛范围的免疫标签：淋巴样和髓样细胞活性的那些标签。这对标签形成我们标签依赖关系层次结构中的唯一循环：每种标签均作为另一种的混淆标签包括在内。为了调和这两种标签的相互依赖关系，将淋巴样和髓样标签的初始版本计算为所有其候选基因log2表达的简单均值，当训练最终髓样和淋巴样标签时，那些初始标签将作为混淆因子包括在内。所有其余标签包括其混淆因子当中的淋巴样和髓样标签。其余标签具有多种另外的依赖关系：依赖于免疫细胞类型丰度的标签以及依赖于彼此。表3描绘标签之间的完整条件关系。
表3-标签之间的条件关系.
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE014
结果
免疫疗法的预测算法的标签训练和改进训练
设计的方法使31个候选基因列表中的12个完全失败；在平均通过的标签中，其使24%的候选基因失败。表1显示所训练的标签，并且每种标签的基因集中共表达的强度如图1所示。其共表达与其度量靶标生物学不一致的值得注意的候选基因列表包括CD8耗竭、共刺激和共抑制性信号传导、MDSC活性和β连环蛋白信号传导。
早期临床试验限制典型的小样本量不足以推动使用大基因集的预测因子训练练习，从而延迟将预测性生物标志物掺入到试验方案中。基于精选的标签的小集进行算法训练可通过控制维数、将训练努力放在与药物应答最合理相关的生物学领域上并减少单个基因中所见的测量误差来提高统计能力。
表1-基因标签
基因标签 基因标签基因成员
增殖 MKI67, CEP55, KIF2C, MELK, CENPF, EXO1, ANLN, RRM2, UBE2C, CCNB1, CDC20
基质 FAP, COL6A3, ADAM12, OLFML2B, PDGFRB, LRRC32
淋巴样 CXCL10, CXCR3, CX3CL1, PRF1, GZMK, GZMB, CD27, IL2RG, KLRK1, CTLA4, GZMH, CD3D, KLRB1, KLRD1,LCK, CD5, IRF4, CD8A, CD38, EOMES, GZMM, GNLY, IFITM1, IDO1, MS4A1, GZMA, CD2, CD3E, CD3G,CD40LG, CD6, CD7, CD79A, CD8B, CXCL11, CXCL13, CXCL9, HLA-DOB, IFNG, LAG3, LY9, PDCD1,TBX21,TIGIT, ZAP70, SLAMF7, CD96, PVR, STAT1, JAK1, JAK2, STAT2, IRF9,IGF2R, CD48, ICOS
髓样 ITGAM, TLR4, IL1B, CSF1R, CSF3R, TLR2, TLR1, ITGAX, HCK, TLR8, SLC11A1, CD47, CD14, CLEC4E,CLEC7A, FCAR, FCN1, LILRA5, LILRB2, LYZ, NFAM1, P2RY13, S100A8, S100A9, SERPINA1, SIRPA, SIRPB2,TREM1,CLEC5A,CSF1, CYBB, FCGR1A, MARCO, NLRP3, FPR1, FPR3, CCL3, DAB2, OLR1, C5AR1, TREM2, MRC1,CEBPB
内皮细胞 BCL6B, CDH5, CLEC14A, CXorf36, EMCN, FAM124B,KDR, MMRN2, MYCT1, PALMD, ROBO4, SHE, TEK, TIE1
抗原呈递机构(APM) B2M, TAP1, TAP2, TAPBP, HLA-A, HLA-B, HLA-C
MHC2 HLA-DRB5, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQB1, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DMA, HLA-DOA
干扰素-γ STAT1, CXCL9, CXCL10, CXCL11
细胞毒性 GZMA, GZMB, GZMH, PRF1, GNLY
免疫蛋白酶体 PSMB8, PSMB9, PSMB10
细胞凋亡 AXIN1, BAD, BAX, BBC3, BCL2L1
炎性趋化因子 CCL2, CCL3, CCL4, CCL7, CCL8
缺氧 BNIP3, SLC2A1, PGK1, BNIP3L, P4HA1, ADM, PDK1, ALDOC, PLOD2, P4HA2, MXI1
MAGE MAGEA3, MAGEA6, MAGEA1, MAGEA12, MAGEA4, MAGEB2, MAGEC2, MAGEC1
糖酵解活性 AKT1, HIF1A, SLC2A1, HK2, TPI1, ENO1, LDHA, PFKFB3, PFKM, GOT1, GOT2, GLUD1, HK1
干扰素下游 IFI16, IFI27, IFI35, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFITM1, IFITM2, IRF1, APOL6, TMEM140, PARP9, TRIM21,GBP1, DTX3L, PSMB9, OAS1, OAS2, ISG15, MX1, IFI6, IFIT3, IRF9, STAT2
髓样炎症 CXCL1, CXCL3, CXCL2, CCL20, AREG, FOSL1, CSF3, PTGS2, IER3, IL6
在具有8个应答者和34个非应答者的免疫疗法数据集中使用单个基因相对于我们的标签评估预测因子训练的有效性。在具有8个应答者和34个非应答者的、用伊匹木单抗治疗之前进行活检的黑色素瘤数据集中，使用单个基因相对于我们的标签评估预测因子训练的有效性。使用掺入另外30种基因的770种基因NanoString PanCancer Immune组对样品进行概况分析。将数据划分为1000个训练测试分割，并且在每个训练集中，弹性网络用于训练仅来自基因、仅来自标签以及来自基因和标签两者的应答的预测因子。在所有模型中，使用交叉验证来选择调整参数。在具有基因和标签两者的模型中，使用交叉验证来选择另外的调整参数：介于0.1-1之间的常数因子，通过该常数因子来减少应用于标签的惩罚，从而增加其在所得模型中的权重。每种算法的性能均通过其匹配测试集中ROC曲线下面积(AUC)来度量。
实施例2：预测对免疫治疗剂的应答
在此，我们证明了使用这些标签来预测对免疫治疗剂的应答。Pratt等人(2017)收集了用抗PD1免疫疗法治疗的多种肿瘤的基因表达谱。使用来自该论文的公开可获得的补充数据，我们计算了本专利申请中提及的免疫标签，并将其与应答者/非应答者状态进行比较。
方法
使用数据中可获得的基因和实施例1中所述的加权推导方法计算标签分数。表4提供基因列表。进行性疾病相对于稳定疾病之间的应答分为两种：部分应答和完全应答。使用t检验比较应答者相对于非应答者中每种标签的平均值。为了评估标签对是否具有预测性，对来自标签对的预测应答进行逻辑回归以及似然比检验，以确定具有两种标签的模型预测的应答是否比无效的仅拦截模式更好。
表4-基因列表.
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
结果
许多免疫基因标签与应答相关(图3)，表明这些标签在免疫疗法应答在临床上明显之前预测免疫疗法应答的能力。
在该数据中，许多免疫标签对也与抗PD1应答相关(图4)。
结论
在此描述的免疫标签可单独或组合使用以预测免疫疗法应答。
已经参考附图描述了本发明的优选实施方案，应当理解的是本发明不限于精确的实施方案，并且本领域的技术人员可在其中进行各种变化和修改而不背离如所附权利要求限定的本发明的范围或精神。

Claims (71)

1.一种为需要它的癌症患者选择治疗的方法，其包括确定从所述患者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中所述至少一种基因标签中一种或多种基因的表达水平的变化为治疗鉴定患者。
2.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定所述标签(a)-(q)中至少一种中的至少两种基因的表达水平。
3.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定所述标签(a)-(q)中至少一种中的至少三种基因的表达水平。
4.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定所述标签(a)-(q)中至少一种中的每种基因的表达水平。
5.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定所述标签(a)-(q)中至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种或至少16种中的至少一种基因的表达水平。
6.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定所述标签(a)-(q)中每一种中的至少一种基因的表达水平。
7.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定所述标签(a)-(q)中每一种中的每种基因的表达水平。
8.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1或CDC20中一种或多种的表达水平。
9.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB或LRRC32中一种或多种的表达水平。
10.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48或ICOS中一种或多种的表达水平。
11.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1或CEBPB中一种或多种的表达水平。
12.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK或TIE1中一种或多种的表达水平。
13.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B或HLA-C中一种或多种的表达水平。
14.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA或HLA-DOA中一种或多种的表达水平。
15.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定STAT1、CXCL9、CXCL10或CXCL11中一种或多种的表达水平。
16.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定GZMA、GZMB、GZMH、PRF1或GNLY中一种或多种的表达水平。
17.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定PSMB8、PSMB9或PSMB10中一种或多种的表达水平。
18.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定AXIN1、BAD、BAX、BBC3或BCL2L1中一种或多种的表达水平。
19.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定CCL2、CCL3、CCL4、CCL7或CCL8中一种或多种的表达水平。
20.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2或MXI1中一种或多种的表达水平。
21.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2或MAGEC1中一种或多种的表达水平。
22.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1或HK1中一种或多种的表达水平。
23.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9或STAT2中一种或多种的表达水平。
24.权利要求1的方法，其中在从所述患者获得的生物样品中确定CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3或IL6中一种或多种的表达水平。
25.权利要求1的方法，其进一步包括通知所述患者他/她们对疗法有应答的可能性增加的步骤。
26.权利要求1或25的方法，其进一步包括向所述患者推荐特定的治疗性治疗的步骤。
27.权利要求1、25或26的方法，其进一步包括如果确定所述患者可受益于疗法，则给予所述患者所述疗法的步骤。
28.权利要求1、25、26或27的方法，其中所述疗法为免疫疗法。
29.权利要求28的方法，其中所述免疫疗法包括检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法、溶瘤疫苗、细胞因子激动剂或细胞因子拮抗剂或其组合。
30.权利要求28的方法，其中所述免疫疗法包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、GITR激动剂、OX40激动剂、TIM3激动剂、LAG3激动剂、KIR激动剂、CD28激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂、CD40激动剂、CD70激动剂、CD276激动剂、ICOS激动剂、HVEM激动剂、NKG2D激动剂、NKG2A激动剂、MICA激动剂、2B4激动剂、41BB激动剂、CTLA4拮抗剂、PD-1轴拮抗剂、TIM3拮抗剂、BTLA拮抗剂、VISTA拮抗剂、LAG3拮抗剂、B7H4拮抗剂、CD96拮抗剂、TIGIT拮抗剂、CD226拮抗剂或其组合。
31.权利要求29的方法，其中所述细胞因子激动剂或细胞因子拮抗剂为干扰素、IL-2、GMCSF、IL-17E、IL-6、IL-1a、IL-12、TFGB2、IL-15、IL-3、IL-13、IL-2R、IL-21、IL-4R、IL-7、M-CSF、MIF、肌肉生长抑制素、Il-10、Il-24、CEA、IL-11、IL-9、IL-15、IL-2Ra、TNF或其组合的激动剂或拮抗剂。
32.权利要求1的方法，其中所述癌症为肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞样白血病、脑低级别神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。
33.权利要求1的方法，其中所述癌症为乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌。
34.权利要求1的方法，其中所述癌症为神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或宫颈癌。
35.权利要求1的方法，其中通过测量mRNA确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
36.权利要求1的方法，其中通过测量血浆中的mRNA确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
37.权利要求1的方法，其中通过测量组织中的mRNA确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
38.权利要求1的方法，其中通过测量FFPE组织中的mRNA确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
39.权利要求1的方法，其中通过测量蛋白水平确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
40.权利要求1的方法，其中通过测量血浆中的蛋白水平确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
41.权利要求1的方法，其中通过测量组织中的蛋白水平确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
42.权利要求1的方法，其中通过测量FFPE组织中的蛋白水平确定来自所述患者的生物样品中一种或多种基因的表达。
43.权利要求1的方法，其中所述生物样品为肿瘤组织。
44.权利要求1的方法，其中所述生物样品为血液。
45.权利要求1的方法，其中MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1或CDC20中一种或多种的表达水平与肿瘤增殖相关。
46.权利要求1的方法，其中FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB或LRRC32中一种或多种的表达水平与生物样品中的基质成分相关。
47.权利要求1的方法，其中CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、 ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48 或ICOS中一种或多种的表达水平与生物样品内的淋巴样丰度和活性相关。
48.权利要求1的方法，其中ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1或CEBPB中一种或多种的表达水平与生物样品中的髓样丰度和活性相关。
49.权利要求1的方法，其中BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK或TIE1中一种或多种的表达水平与生物样品中内皮细胞的丰度相关。
50.权利要求1的方法，其中B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B或HLA-C中一种或多种的表达水平与肿瘤中的抗原呈递和/或加工相关。
51.权利要求1的方法，其中HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA或HLA-DOA中一种或多种的表达水平与生物学样品中II类抗原呈递的量相关。
52.权利要求1的方法，其中STAT1、CXCL9、CXCL10或CXCL11中一种或多种的表达水平与生物样品中的干扰素-γ信号传导相关。
53.权利要求1的方法，其中GZMA、GZMB、GZMH、PRF1或GNLY中一种或多种的表达水平与生物样品中细胞毒活性的量相关。
54.权利要求1的方法，其中PSMB8、PSMB9或PSMB10中一种或多种的表达水平与生物样品中的蛋白酶体活性相关。
55.权利要求1的方法，其中AXIN1、BAD、BAX、BBC3或BCL2L1中一种或多种的表达水平与生物样品中的细胞凋亡相关。
56.权利要求1的方法，其中CCL2、CCL3、CCL4、CCL7或CCL8中一种或多种的表达水平与将髓样和淋巴样细胞募集到生物样品的信号传导相关。
57.权利要求1的方法，其中BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2或MXI1中一种或多种的表达水平与生物样品中的缺氧相关。
58.权利要求1的方法，其中MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2或MAGEC1中一种或多种的表达水平与生物样品中黑色素瘤相关抗原的存在相关。
59.权利要求1的方法，其中AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1或HK1中一种或多种的表达水平与生物样品中的糖酵解相关。
60.权利要求1的方法，其中IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9或STAT2中一种或多种的表达水平与生物样品中对干扰素的应答相关。
61.权利要求1的方法，其中CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3或IL6中一种或多种的表达水平与生物样品中髓样来源的细胞因子和趋化因子的存在相关。
62.一种选择患有癌症的受试者用于以治疗剂治疗的方法，其包括确定从所述受试者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中基因标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平的变化为以治疗剂治疗鉴定受试者。
63.一种鉴定患有癌症的受试者为可能对以治疗剂治疗有应答的方法，其包括确定从所述受试者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平：
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；
其中基因标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平的变化鉴定患者可能对以治疗剂治疗有应答。
64.一种用于在受试者中监测癌症治疗的药效学活性的方法，其包括：
(i) 测量从所述受试者获得的生物样品中以下标签(a)-(q)中至少一种中的一种或多种基因的表达水平，其中所述受试者已用治疗剂治疗
(a) MKI67、CEP55、KIF2C、MELK、CENPF、EXO1、ANLN、RRM2、UBE2C、CCNB1和CDC20；
(b) FAP、COL6A3、ADAM12、OLFML2B、PDGFRB和LRRC32；
(c) CXCL10、CXCR3、CX3CL1、PRF1、GZMK、GZMB、CD27、IL2RG、KLRK1、CTLA4、GZMH、CD3D、KLRB1、KLRD1、LCK、CD5、IRF4、CD8A、CD38、EOMES、GZMM、GNLY、IFITM1、IDO1、MS4A1、GZMA、CD2、CD3E、CD3G、CD40LG、CD6、CD7、CD79A、CD8B、CXCL11、CXCL13、CXCL9、HLA-DOB、IFNG、LAG3、LY9、PDCD1、TBX21、TIGIT、ZAP70、SLAMF7、CD96、PVR、STAT1、JAK1、JAK2、STAT2、IRF9、IGF2R、CD48和ICOS；
(d) ITGAM、TLR4、IL1B、CSF1R、CSF3R、TLR2、TLR1、ITGAX、HCK、TLR8、SLC11A1、CD47、CD14、CLEC4E、CLEC7A、FCAR、FCN1、LILRA5、LILRB2、LYZ、NFAM1、P2RY13、S100A8、S100A9、SERPINA1、SIRPA、SIRPB2、TREM1、CLEC5A、CSF1、CYBB、FCGR1A、MARCO、NLRP3、FPR1、FPR3、CCL3、DAB2、OLR1、C5AR1、TREM2、MRC1和CEBPB；
(e) BCL6B、CDH5、CLEC14A、CXorf36、EMCN、FAM124B、KDR、MMRN2、MYCT1、PALMD、ROBO4、SHE、TEK和TIE1；
(f) B2M、TAP1、TAP2、TAPBP、HLA-A、HLA-B和HLA-C；
(g) HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DMA和HLA-DOA；
(h) STAT1、CXCL9、CXCL10和CXCL11；
(i) GZMA、GZMB、GZMH、PRF1和GNLY；
(j) PSMB8、PSMB9和PSMB10；
(k) AXIN1、BAD、BAX、BBC3和BCL2L1；
(l) CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和CCL8；
(m) BNIP3、SLC2A1、PGK1、BNIP3L、P4HA1、ADM、PDK1、ALDOC、PLOD2、P4HA2和MXI1；
(n) MAGEA3、MAGEA6、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2和MAGEC1；
(o) AKT1、HIF1A、SLC2A1、HK2、TPI1、ENO1、LDHA、PFKFB3、PFKM、GOT1、GOT2、GLUD1和HK1；
(p) IFI16、IFI27、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT2、IFITM1、IFITM2、IRF1、APOL6、TMEM140、PARP9、TRIM21、GBP1、DTX3L、PSMB9、OAS1、OAS2、ISG15、MX1、IFI6、IFIT3、IRF9和STAT2；
(q) CXCL1、CXCL3、CXCL2、CCL20、AREG、FOSL1、CSF3、PTGS2、IER3和IL6；和
(ii) 基于从所述受试者获得的样品中一种或多种基因的表达水平确定治疗显示药效学活性，其中从所述受试者获得的样品中一种或多种基因的表达水平升高或降低表明所述治疗剂的药效学活性。
65.权利要求63或64的方法，其中所述生物样品为在将所述治疗剂给予受试者之前从所述受试者获得。
66.权利要求63或64的方法，其中所述生物样品为在将所述治疗剂给予受试者之后从所述受试者获得。
67.权利要求1、62、63或64中任何一项的方法，其进一步包括给予所述受试者至少一种治疗有效量的至少一种治疗。
68.权利要求67的方法，其中所述至少一种治疗包括抗癌疗法。
69.权利要求67的方法，其中所述至少一种治疗包括免疫疗法。
70.权利要求69的方法，其中免疫疗法包括活化免疫疗法、抑制免疫疗法或者活化和抑制免疫疗法的组合。
71.权利要求69的方法，其中免疫疗法包括给予至少一种治疗有效量的至少一种检查点抑制剂、至少一种治疗有效量的至少一种嵌合抗原受体T细胞疗法、至少一种治疗有效量的至少一种溶瘤疫苗、至少一种治疗有效量的至少一种细胞因子激动剂、至少一种治疗有效量的至少一种细胞因子拮抗剂或其任何组合。
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