CN112704666A

CN112704666A - 富马酸卢帕他定片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN112704666A
Application number: CN202110098926.9A
Authority: CN
Inventors: 刘路路; 魏建华; 孟中斌; 李海华
Original assignee: Aomei Pharmaceutical Suzhou Co ltd
Current assignee: Aomei Pharmaceutical Hainan Co ltd
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2021-01-25
Publication date: 2021-04-27
Anticipated expiration: 2041-01-25
Also published as: CN112704666B

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定片剂及其制备方法。本发明通过将富马酸卢帕他定与微晶纤维素之外的其它赋形剂制粒之后，再加入微晶纤维素，可以避免微晶纤维素对富马酸卢帕他定产生吸附作用，减少富马酸卢帕他定与微晶纤维素中水分的接触，从而避免杂质的增加，改善颗粒流动性，所得富马酸卢帕他定片剂具有稳定性高、主药溶出速度快、生物利用度高等优点，应用前景良好。

Description

富马酸卢帕他定片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定片剂及其制备方法。

背景技术

富马酸卢帕他定的化学名为8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶富马酸盐，分子式为C₂₆H₂₆ClN₃·C₄H₄O₄，结构式为：

富马酸卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活性因子(PAF)双重作用，适用于治疗过敏性鼻炎及过敏性荨麻疹。然而现有的富马酸卢帕他定制剂在制备过程中存在各方面的缺陷，导致所得制剂普遍存在稳定性不佳、患者顺应性差的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种富马酸卢帕他定片剂及其制备方法，旨在解决现有富马酸卢帕他定片剂存在的稳定性差的技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明一方面，提供了一种富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其包括如下步骤：

提供处方量的富马酸卢帕他定、微晶纤维素和其它赋形剂；

将所述富马酸卢帕他定与所述其它赋形剂进行混合制粒，得到颗粒；

将所述颗粒与所述微晶纤维素进行混合处理、压片处理，得到富马酸卢帕他定片剂。

本发明另一方面，提供了一种富马酸卢帕他定片剂，其由本发明所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法制备得到。

本发明提供的富马酸卢帕他定片剂的制备方法，通过将富马酸卢帕他定与微晶纤维素之外的其它赋形剂制粒之后，再加入微晶纤维素，可以避免微晶纤维素对富马酸卢帕他定产生吸附作用，减少富马酸卢帕他定与微晶纤维素中水分的接触，从而避免杂质的增加，改善颗粒流动性，提高所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性，减少变色现象的出现。此外，在所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性得到提高的基础上，也提高了难溶性主药的溶出速度，进而提高其生物利用度。本发明提供的富马酸卢帕他定片剂的制备方法步骤简单，容易实施，且具有成本较低的优势，有利于规模化生产。

本发明提供的富马酸卢帕他定片剂，由于其制备过程中的微晶纤维素是在制粒之后加入，因此该富马酸卢帕他定片剂具有稳定性高、主药溶出速度快、生物利用度高等优点，应用前景良好。

附图说明

图1为本发明实施例1所得富马酸卢帕他定片剂在拉曼光谱下的原辅料分布情况；

图2为富马酸卢帕他定参比制剂、本发明实施例1-2所得富马酸卢帕他定片剂和对比例1-3所得富马酸卢帕他定片剂在pH为1.0的盐酸介质中0-60分钟内的溶出曲线；

图3为富马酸卢帕他定参比制剂、本发明实施例1-2所得富马酸卢帕他定片剂和对比例1-3所得富马酸卢帕他定片剂在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中0-120分钟内的溶出曲线。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

在本发明的描述中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

需要理解的是，本发明实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明公开的范围之内。具体地，本发明实施例中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的重量单位。

另外，除非上下文另外明确地使用，否则词的单数形式的表达应被理解为包含该词的复数形式。术语“包括”或“具有”旨在指定特征、数量、步骤、操作、元件、部分或者其组合的存在，但不用于排除存在或可能添加一个或多个其它特征、数量、步骤、操作、元件、部分或者其组合。

本发明实施例提供了一种富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其包括如下步骤：

S1、提供处方量的富马酸卢帕他定、微晶纤维素和其它赋形剂；

S2、将富马酸卢帕他定与其它赋形剂进行混合制粒，得到颗粒；

S3、将颗粒与微晶纤维素进行混合处理、压片处理，得到富马酸卢帕他定片剂。

微晶纤维素是由α-纤维素(从植物纤维浆中获得)稀无机酸溶液通过可控水解作用，水解纤维素经过滤纯化，水性混悬液喷雾干燥后得到粒径分布广的干燥、过孔颗粒。微晶纤维素的杂质为葡萄糖、甲醛、硝酸盐和亚硝酸盐，本发明发明人在研发过程中发现，上述杂质的吸湿性会导致水解作用增强、与残留葡萄糖的美拉德反应、碱性药物的吸附等问题，且氢离子结合能力会导致非特异性配伍禁忌。此外还发现，由于富马酸卢帕他定为弱碱性药物，微晶纤维素对原料药有所吸附，进而增加与水分的接触面积，促使杂质的生成和增加，导致富马酸卢帕他定片剂的稳定性变差。为了克服上述问题，本发明实施例通过将富马酸卢帕他定与微晶纤维素之外的其它赋形剂制粒之后，再加入微晶纤维素，可以避免微晶纤维素对富马酸卢帕他定产生吸附作用，减少富马酸卢帕他定与微晶纤维素中水分的接触，从而避免杂质的增加，改善颗粒流动性，提高所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性，减少变色现象的出现。此外，在所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性得到提高的基础上，也提高了难溶性主药的溶出速度，进而提高其生物利用度。本发明实施例提供的富马酸卢帕他定片剂的制备方法步骤简单，容易实施，且具有成本较低的优势，有利于规模化生产。

具体地，S1中，富马酸卢帕他定为本发明实施例提供的富马酸卢帕他定片剂的药物活性成分。在一些实施例中，选择D₉₀小于等于100微米的富马酸卢帕他定，优选D₉₀小于等于40微米。通过选择该粒度范围的富马酸卢帕他定，可以提升所得富马酸卢帕他定片剂的体外溶出释放度，进而提高其生物利用度。

其它赋形剂，在本发明实施例中是指除了微晶纤维素之外的赋形剂。在一些实施例中，其它赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂中的至少一种，且其它赋形剂中的填充剂为微晶纤维素之外的填充剂。

本发明实施例通过添加着色剂，可以避免所得富马酸卢帕他定片剂出现变色现象或色斑，使富马酸卢帕他定片剂具有良好、颜色均匀的外观，患者顺应性良好。在一具体实施例中，着色剂选自红氧化铁、黄氧化铁中的至少一种。红氧化铁、黄氧化铁均为不溶性着色剂，具有易对固体制剂进行染色、比表面积大，有利于提升所得产品外观颜色的均匀性等优点。

进一步地，粘合剂选择淀粉类粘合剂。淀粉类粘合剂与其它药物制剂用的粘合剂相比，在湿法制粒制备富马酸卢帕他定片剂时，具有制备工艺简单、可提高物料可压性、无安全隐患等优点，更加适合工业化规模生产。在一些具体实施例中，淀粉类粘合剂选自玉米淀粉、豌豆淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉中的至少一种，优选预胶化淀粉和/或玉米淀粉，更优选预胶化淀粉。

进一步地，淀粉类粘合剂为固含量为5％-15％(w/w)的浆料。本发明发明人在研究过程中发现，干法制粒制备富马酸卢帕他定片剂时，存在颗粒较硬的问题、所得富马酸卢帕他定片剂表面容易出现色斑、影响产品外观的问题。因此，本发明实施例优选加入固含量为5％-15％的溶液态淀粉类粘合剂进行湿法制粒，不仅可以改善所得颗粒的流动性，避免颗粒过硬的问题，还可以改善富马酸卢帕他定片剂的外观。

进一步地，填充剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇中的至少一种，优选乳糖。乳糖具有极低的吸湿性，有利于提高所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性；同时乳酸的水溶性好，可提供很好的致孔性，可促进药物溶出。

进一步地，崩解剂选自预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素中的至少一种，优选预胶化淀粉。预胶化淀粉的流动性和可压性好，有良好的崩解作用，同时可增加所得富马酸卢帕他定片剂的硬度，减少脆碎度，保证产品质量。

进一步地，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的至少一种，优选硬脂酸镁。硬脂酸镁易与颗粒混匀，可减少颗粒与冲模之间的摩檫力，可使压制得到富马酸卢帕他定片剂表面光洁美观。

S2中，将微晶纤维素以外的其它赋形剂与富马酸卢帕他定进行混合制粒的步骤可采用本领域常规方法进行。在一些实施例中，优选以湿法制粒工艺进行混合制粒。具体地，先将富马酸卢帕他定与其它赋形剂(填充剂、崩解剂和着色剂)进行混合处理，然后加入淀粉类粘合剂制成软材，经干燥处理、整粒，得到颗粒。通过湿法制粒工艺并加入淀粉类粘合剂，可以改善颗粒的流动性，而且没有安全隐患，有利于工业化生产。

在一些实施例中，湿法制粒过程中的干燥处理的温度为40℃-70℃。在该温度范围内进行干燥处理，既可保证干燥效率，又可提高所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性。通过干燥处理，可以减少颗粒中的水分含量。具体地，典型而非限制性的干燥处理温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃。

传统的富马酸卢帕他定片剂制备过程中，将颗粒的干燥失重(LOD)控制在5.0％即可。本发明发明人在研发过程中发现，通过干燥处理，使颗粒的干燥失重小于等于3.0％，可以避免所得富马酸卢帕他定片剂中的杂质RSA(化学式为C₃₀H₃₀ClO₄N₃，分子量为532.03)和总杂增长趋势过快的问题，从而显著提升所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性。

进一步地，采用0.8mm孔径筛网进行整粒，使所得颗粒的直径小于等于0.8mm，有利于得到均匀的颗粒，保证压片可压性及所得富马酸卢帕他定片剂的均匀度。

S3中，与传统的富马酸卢帕他定片剂的制备方法相比，本发明实施例是在混合制粒得到颗粒之后再加入微晶纤维素，从而避免微晶纤维素对富马酸卢帕他定产生吸附作用，也可减少富马酸卢帕他定与微晶纤维素中水分的接触，进而避免杂质的增加，提高所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性。具体地，将颗粒与微晶纤维素和润滑剂进行混合处理，润滑剂作为其它赋形剂之一，在总混时加入可以改善物料的流动性，有利于后续的压片处理，促进工业化放大生产的实现。

本发明实施例还提供了一种富马酸卢帕他定片剂，该富马酸卢帕他定片剂是由本发明实施例提供的富马酸卢帕他定片剂的制备方法制备得到。

本发明实施例提供的富马酸卢帕他定片剂，由于其制备过程中的微晶纤维素是在制粒之后加入，因此该富马酸卢帕他定片剂具有稳定性高、主药溶出速度快、生物利用度高等优点，应用前景良好。

在一些实施例中，富马酸卢帕他定片剂包括如下按照重量份数计的组分：

富马酸卢帕他定(以卢帕他定计) 5-15份

微晶纤维素 5-40份

其它赋形剂 36.51-140.3份。

进一步地，其它赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂和润滑剂，其在富马酸卢帕他定片剂中的重量份数为：

本发明实施例提供的富马酸卢帕他定片剂中，填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂的具体选择，以及富马酸卢帕他定的粒径范围均如前文所述，此处不再赘述。

为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例富马酸卢帕他定片剂及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过具体实施例来举例说明上述技术方案。

实施例1

本实施例提供了一种富马酸卢帕他定片剂的制备方法，步骤如下：

(11)将富马酸卢帕他定12.8g(D₉₀为32μm)、乳糖60.1g、预胶化淀粉10g、红氧化铁0.025g和黄氧化铁0.075g于湿法制粒机中混合均匀，加入预胶化淀粉浆18g(固含量10％)制成软材，烘干温度为55℃，烘干至水分≤3.0％，0.8mm孔径筛网整粒，得到颗粒；

(12)加入微晶纤维素15g于颗粒中，一起于混合机中混合均匀；再加入硬脂酸镁2g，混合均匀后进行压片，得到富马酸卢帕他定片剂。

本实施例所得富马酸卢帕他定片剂中，每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量如表1所示。

表1每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量

实施例2

(21)将富马酸卢帕他定12.8g(D₉₀为32μm)、乳糖60.1g、预胶化淀粉10g、红氧化铁0.025g和黄氧化铁0.075g于湿法制粒机中混合均匀，加入玉米淀粉浆18g(固含量10％)制成软材，烘干温度为55℃，烘干至水分≤3.0％，0.8mm孔径筛网整粒，得到颗粒；

(22)加入微晶纤维素15g于颗粒中，一起于混合机中混合均匀；再加入硬脂酸镁2g，混合均匀后进行压片，得到富马酸卢帕他定片剂。

本实施例所得富马酸卢帕他定片剂中，每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量如表2所示。

表2每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量

对比例1

本对比例提供了一种富马酸卢帕他定片剂的制备方法，步骤如下：

(31)将富马酸卢帕他定12.8g(D₉₀为32μm)、乳糖60.1g、预胶化淀粉10g、红氧化铁0.025g和黄氧化铁0.075g于湿法制粒机中混合均匀，加入预胶化淀粉浆18g(固含量10％)制成软材，烘干温度为55℃，烘干至水分为4.0％-5.0％，0.8mm孔径筛网整粒，得到颗粒；

(32)加入微晶纤维素15g于颗粒中，一起于混合机中混合均匀；再加入硬脂酸镁2g，混合均匀后进行压片，得到富马酸卢帕他定片剂。

本对比例所得富马酸卢帕他定片剂中，每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量如表3所示。

表3每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量

对比例2

(41)将富马酸卢帕他定12.8g(D₉₀为32μm)、乳糖60.1g、预胶化淀粉10g、微晶纤维素15g、红氧化铁0.025g和黄氧化铁0.075g于湿法制粒机中混合均匀，加入预胶化淀粉浆18g(固含量10％)制成软材，烘干温度为55℃，烘干至水分≤3.0％，0.8mm孔径筛网整粒，得到颗粒；

(42)加入硬脂酸镁2g于颗粒中，混合均匀后进行压片，得到富马酸卢帕他定片剂。

本对比例所得富马酸卢帕他定片剂中，每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量如表4所示。

表4每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量

对比例3

(51)将富马酸卢帕他定12.8g(D₉₀为32μm)、乳糖60.1g、预胶化淀粉10g、微晶纤维素15g、红氧化铁0.025g和黄氧化铁0.075g于湿法制粒机中混合均匀，加入预胶化淀粉浆18g(固含量10％)制成软材，烘干温度为55℃，烘干至水分为4.0％-5.0％，0.8mm孔径筛网整粒，得到颗粒；

(52)加入硬脂酸镁2g于颗粒中，混合均匀后进行压片，得到富马酸卢帕他定片剂。

本对比例所得富马酸卢帕他定片剂中，每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量如表5所示。

表5每1000片富马酸卢帕他定片所用原料及含量

实验例1

对实施例1和实施例2所得富马酸卢帕他定片在拉曼光谱下的原辅料分布情况进行检测。图1示出了实施例1所得富马酸卢帕他定片在拉曼光谱下的原辅料分布情况，其中乳糖在拉曼光谱下有2个峰，分别为一水乳糖和脱去结晶水的乳糖。通过图1可以看出，实施例1所得富马酸卢帕他定片中的原辅料分布均匀。实施例2所得富马酸卢帕他定片在拉曼光谱下的原辅料分布情况与图1类似，不再赘述。

实验例2

以富马酸卢帕他定参比制剂(RLD)、实施例1和实施例2所得富马酸卢帕他定片，以及对比例1-对比例3所得富马酸卢帕他定片的溶出度进行检测，其中，富马酸卢帕他定空腹达峰时间0.75小时，进食后，达峰时间延迟1小时。为模拟空腹和进食状态下的产品溶出释放度，故选择pH1.0盐酸介质(模拟胃液)和pH6.8磷酸盐缓冲液(模拟肠液)，桨法50rpm条件下，与参比制剂对比溶出。表6和图2示出了RLD、实施例1～2、对比实施例1～3在pH1.0盐酸介质中的取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min的溶出度数据及溶出曲线。

表6富马酸卢帕他定参比制剂、实施例1-2和对比例1-3所得富马酸卢帕他定片剂在pH为1.0的盐酸介质中的溶出度

通过表6和图2所显示的结果可以看出，各样品在pH为1.0的盐酸介质中均为快速溶出。说明本发明实施例制备得到的富马酸卢帕他定片剂在胃液中为快速释放，胃中均与参比制剂溶出行为相似。

表7和图3示出了RLD、实施例1～2、对比实施例1～3在pH6.8磷酸盐缓冲液中的取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min的溶出度数据及溶出曲线。

表7富马酸卢帕他定参比制剂、实施例1-2和对比例1-3所得富马酸卢帕他定片剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度

通过表7和图3所显示的结果可以看出，实施例1和实施例2与参比制剂的溶出相似，且对比例1～3稍快于参比制剂。肠道中pH偏碱性，原料药在碱性介质中溶解度较小。对比例1～3pH6.8介质中溶出较快，说明在肠道中释放快，但溶解度较小，肠道中易析出，进而降低生物利用度。

实验例3

对富马酸卢帕他定参比制剂(RLD)、实施例1和实施例2所得富马酸卢帕他定片，以及对比例1-对比例3所得富马酸卢帕他定片在0天和加速6月的稳定性进行对比，结果如表8所示。

表8富马酸卢帕他定参比制剂、实施例1-2、对比例1-3所得富马酸卢帕他定片的稳定性

通过表8的结果可知，本发明实施例1和实施例2，通过在制粒之后，将所得颗粒中加入微晶纤维素，同时控制颗粒的水分小于等于3.0％，所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性良好。对比例1中，虽然也是在制粒之后加入微晶纤维素，但是由于没有将颗粒的水分控制在3.0％以下，导致水分增加，杂质A及总杂的增长趋势加快，稳定性较差。对比例2和对比例3中，微晶纤维素是在制粒过程中添加，因此对所得富马酸卢帕他定片剂的稳定性具有明显的负面影响。同时，对比例2将颗粒的水分控制在3.0％以下，所得富马酸卢帕他定片剂的杂质A和总杂虽然比对比例3低，但是仍显著高于本发明实施例1和实施例2所得富马酸卢帕他定片剂。因此，本发明实施例1和实施例2，通过在制粒之后，将所得颗粒中加入微晶纤维素，同时控制颗粒的水分小于等于3.0％，可以显著提升富马酸卢帕他定片剂的稳定性，减少杂质的生成。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

提供处方量的富马酸卢帕他定、微晶纤维素和其它赋形剂；

2.根据权利要求1所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述颗粒的干燥失重小于等于3.0％。

3.根据权利要求1所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述其它赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂中的至少一种。

4.根据权利要求3所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为淀粉类粘合剂；和/或

所述填充剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇中的至少一种；和/或

所述崩解剂选自预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素中的至少一种；和/或

所述着色剂选自红氧化铁、黄氧化铁中的至少一种；和/或

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的至少一种。

5.根据权利要求4所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述淀粉类粘合剂选自玉米淀粉、豌豆淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉中的至少一种。

6.根据权利要求4所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述淀粉类粘合剂为固含量5％-15％的浆料。

7.根据权利要求1-6任一项所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述富马酸卢帕他定的D₉₀小于等于100微米。

8.根据权利要求1-6任一项所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法，其特征在于，所述颗粒的直径小于等于0.8mm。

9.一种富马酸卢帕他定片剂，其特征在于，所述富马酸卢帕他定片剂由权利要求1-8任一项所述富马酸卢帕他定片剂的制备方法制备得到。

10.根据权利要求9所述的富马酸卢帕他定片剂，其特征在于，所述富马酸卢帕他定片剂包括如下按照重量份数计的组分：

富马酸卢帕他定 5-15份

微晶纤维素 5-40份

其它赋形剂 36.51-140.3份。