CN112635018A - 一种提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法属于无创血糖检测领域，本发明通过对测出体温进行修正，以减小降糖药物对代谢热整合法检测血糖干扰的方法。该方法通过建立降糖药物的代谢动力学方程，基于代谢动力学方程建立体温修正通用公式，然后采用预标定方式建立适合于个人及其使用药物的体温修正量计算公式，最后将扣除个人体温修正量后的修正体温用于代谢热整合法中计算个人血糖值，以消除降糖药物对血糖检测准确性的影响。临床实例表明，经本发明方法进行体温修正后，采用无创代谢热整合法计算血糖的准确性能得到显著提高。

Description

一种提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法

技术领域

本发明属于无创血糖检测领域，具体为一种提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法。

背景技术

代谢热整合法是目前无创血糖检测技术的主流方法。该方法基于能量代谢守恒的有关理论,应用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器和血氧传感器等采集皮肤表面温度或口腔深部体温的动态信号。根据这些信号与当前血糖的定量关系，用DSP(数字信号处理器)进行处理，实时给出使用者的血糖值。在采用MEMS技术将多种传感器集成化,减小检测电路体积和重量,提高可靠性和信噪比，优化检测算法的基础上，部分无创检测产品已通过中国或欧盟的认证，即将开始商业化。

但与其他无创血糖测量技术一样，代谢热整合法也受到很多内在和外界因素的干扰，使其准确性不能达标。为此，不得不设置一些限制使用的条件。比如某款已获CFDA认证的产品就限制了血糖测量范围，尤其注明不能用于胰岛素使用者。但是胰岛素是非常有效的血糖控制药物，几乎所有1型和将近一半的2型糖尿病人都使用胰岛素。上述限制使得该产品的实用价值大大降低。

根据医学常识，使用胰岛素控制血糖并不会“上瘾”。糖尿病患者为了保持长期稳定的血糖，需要坚持按医生处方，每天定时，定量注射规定类型的胰岛素。胰岛素促使葡萄糖的氧化导致血糖迅速下降。但很多病人在注射后一段时间会感到发冷，甚至出现寒颤。

因此，研究血糖与体温之间的关系、胰岛素与体温之间的关系，对于提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,包括以下步骤：

步骤一、建立降糖药物的代谢动力学方程；

步骤二、基于代谢动力学方程，建立体温修正通用公式；

步骤三、采用预标定方式建立适合于个人及其使用药物的体温修正量计算公式；

步骤四、将扣除个人体温修正量后的修正体温用于代谢热整合法中计算个人血糖值，以消除降糖药物对血糖检测准确性的影响。

优选地，所述降糖药物为预混和混合胰岛素，预混和混合胰岛素的代谢动力学方程按速效胰岛素、短效胰岛素或中效胰岛素、长效胰岛素三者的代谢动力学方程叠加，通过各自比例加权平均后建立。

优选地，所述降糖药物为速效胰岛素，速效胰岛素从起效到峰值出现阶段的代谢动力学方程为C(t)＝ɑ+βt，其中ɑ和β为比例常数；速效胰岛素从峰值出现后至药效结束前的代谢动力学方程为C(t)＝λ+γe^-kt，其中k是速效胰岛素代谢速率常数，λ和γ是比例常数。

优选地，所述降糖药物为短效胰岛素或中效胰岛素，短效胰岛素或中效胰岛素从起效后到药效结束前的代谢动力学方程为C(t)＝ω(C_f-C_o)Exp[-(lnt–lnt_f)²/(2σ²)]/[(2π)^0.5σt]+C_o，其中σ和ω为经验参数，C_f为胰岛素峰值浓度，C_o为体内基础胰岛素浓度，t_f峰值出现时间；对于短效胰岛素而言，σ＝0.9～1.1，ω＝1.52～1.55；对于中效胰岛素而言，σ＝0.4～0.6，ω＝0.91～1.16，中效胰岛素的起效时间为0。

优选地，所述降糖药物为长效胰岛素，长效胰岛素起效后至平台区出现前的代谢动力学方程为C(t)＝ρ+φt，其中ρ和φ为比例常数；长效胰岛素从平台区出现后至药效结束前的代谢动力学方程为C(t)＝C_f，其中C_f为胰岛素平台区浓度。

优选地，所述体温修正通用公式为ΔT(t)＝a C(t)²+b C(t)+c，其中ΔT(t)是注射胰岛素后t时刻体温的修正量，C(t)为t时刻体内胰岛素浓度，a(℃/(IU)²)、b(℃/IU)和c(℃)是与个体及胰岛素产品相关的经验参数。

优选地，采用预标定方式建立适合于个人及其使用药物的体温修正量计算公式的步骤包括：

步骤一、第一天不注射胰岛素，在确定的时间段内选择三个时间点，时间点的间隔不低于30min，测量个人体温和血糖，记录测量数据和测量时间；

步骤二、第二天在同一时间段注射胰岛素，并按第一天测量时间三次测量体温和血糖，记录测量数据，并将三次测量时间换算为注射胰岛素后的时间值；

步骤三、根据第一天测出的体温数据，采用代谢热整合法计算出三个时间点的血糖值，并与测出的有创血糖值对比，如果相对误差均不超过15％，认可该代谢热整合法的血糖计算方法，否则需要调整；

步骤四、根据第二天测出的血糖数据，采用代谢热整合法反推出三个时间点的体温数据；

步骤五、用第二天测出的三个时间的体温分别减去反推出的三个时间点的体温，得到的差值即为个人体温在这三个时间点的修正量；

步骤六、根据注射胰岛素的种类、剂量和注射时间，找到相应的胰岛素代谢动力学方程；

步骤七、将得到的三个时间点的体温修正量及注射胰岛素后的时间值以及相应的动力学方程代入所述体温通用修正公式中，求出a，b和c三个经验参数的具体值；

步骤八、将a,b和c三个经验参数值代入所述体温通用修正公式中，得到适合于针对该胰岛素品牌和个人体质的体温修正量计算公式。

优选地，胰岛素峰值出现时间与胰岛素剂量的关系为t_f＝t_fo+pL，其中t_f0是最短高峰出现时间,L是胰岛素剂量，p是经验系数，代表胰岛素剂量对不同种类胰岛素高峰出现时间的延后影响程度，对速效胰岛素而言，p＝0。

优选地，药效结束时间与胰岛素剂量的关系为t_e＝m+nL，其中t_e是药效结束时间，L是胰岛素剂量，m和n是经验系数。

与现有技术相比，本发明的特点和有益效果为：本发明提供了一种通过对测出体温进行修正，以减小降糖药物对代谢热整合法检测血糖干扰的方法。该方法通过建立降糖药物的代谢动力学方程，基于代谢动力学方程建立体温修正通用公式，然后采用预标定方式建立适合于个人及其使用药物的体温修正量计算公式，最后将扣除个人体温修正量后的修正体温用于代谢热整合法中计算个人血糖值，以消除降糖药物对血糖检测准确性的影响。临床实例表明，经本发明方法进行体温修正后，采用无创代谢热整合法计算血糖的准确性能得到显著提高。

附图说明

图1为引自文献的不同类型胰岛素代谢动力学曲线(浓度-时间曲线)

图2为μ不变的条件下，不同σ时的对数正态分布曲线。

具体实施方式

为使本发明实现的技术手段、创新特征、达成目的与功效易于明白了解，下面对本发明进一步说明。

在此记载的实施例为本发明的特定的具体实施方式，用于说明本发明的构思，均是解释性和示例性的，不应解释为对本发明实施方式及本发明范围的限制。除在此记载的实施例外，本领域技术人员还能够基于本申请权利要求书和说明书所公开的内容采用显而易见的其它技术方案，这些技术方案包括采用对在此记载的实施例的做出任何显而易见的替换和修改的技术方案。

1.胰岛素引起体温失真的机制

2009年美国斯克里普斯研究所的科学家发现胰岛素与核心体温之间存在直接的联系。自从1920年代发现胰岛素以来，已经对胰岛素进行了大量研究，但这是首次发现与温度调节的基本过程有关。科学家发现，当将胰岛素直接注射到啮齿动物的大脑的特定区域中时，核心体温上升，新陈代谢增加，并且棕色脂肪(脂肪)组织被激活释放热量。该研究小组还发现，这些影响与剂量相关，胰岛素越多，这些代谢指标的上升就越多。

通常，人体核心体温会保持在狭窄范围内波动，这与关键的酶促反应相关。当核心体温长时间超出此范围时(发烧或体温过低)就对人体有害。核心体温的适度变化与每天24小时睡眠-觉醒周期相一致。

本发明认为，胰岛素能通过特定途径(涉及从大脑的视前区域到脊髓的神经元)引导棕色脂肪组织消耗能来产生热量。胰岛素水平越高，核心体温就越高。进而可以推导出：纯粹因胰岛素供应不足的1型糖尿病患者，其核心体温较低。实际上，体温低于华氏97F是该疾病的最早征兆之一。同样，与2型糖尿病相关的胰岛素水平升高会使身体变热而不是使身体变凉。但是，长期处于高胰岛素状态可能会耗尽触发脂肪燃烧过程的信号机构，导致产热过程障碍，核心体温不升反降。

为什么注射胰岛素(尤其是速效或短效胰岛素)后，患者会觉得全身发冷，甚至寒颤？本发明认为，恒温动物的体温是在下丘脑体温调节中枢的控制下，通过增减皮肤的血流量，发汗，寒颤等生理调节反应来维持于一个稳定的水平。这种生理性体温调节是由生物自身控制系统来完成的。该系统的中心是位于下丘脑的调定点(Set Point)。如果胰岛素通过某种机制向下丘脑发出信号，使得调定点原先预设的体温水平调高，如从36.8℃调高至37.1℃，则人体就会自动通过寒颤，提高骨骼肌和肝脏利用葡萄糖氧化效率等方式产生更多的热量来维持调高的体温。正如高烧会让患者感觉发冷一样，注射胰岛素后的寒颤不是因为体温下降而是机体产热的反应。胰岛素信号之所以能够调高体温调定点，发明认为是因为胰岛素能够促进全身葡萄糖氧化效率，增加产热量，下丘脑调定点感受到胰岛素信号后会立即自动调高体温，以便在增加产热量的情况下也能维持恒定的体温水平。但如果调定点反应过度，体温调节点过高，那就需要通过寒颤等方式来弥补新体温下所需的产热量。随着胰岛素代谢过程的进行，胰岛素进入下丘脑的信号逐渐减弱或者消失，调定点的体温设置自动恢复至原先的水平，患者的寒冷感觉也就逐渐消失。

总之，注射胰岛素后，由于调定点的调节，人体会在短时间内会出现核心体温升高的现象。这就造成对代谢热整合法测量血糖的严重干扰。理由是：(1)代谢热整合法建立在机体产热和散热动态平衡的基础上。在当前的一段时间内，如果血液中葡萄糖浓度一直较高，这段时间内的代谢产热就较多，而散热条件在该时间段内的改变相对滞后，产热多于散热，则体温就会升高。进餐后由于食物中的葡萄糖持续进入血液，一段时间内测量出的餐后血糖与口腔温度均双双增高，显示出血糖增量与体温增量之间明显的正相关关系。所以可通过后者的测量计算出前者。(2)注射胰岛素后，当前一段时间内的产热主要来自胰岛素促进的血糖氧化。在散热条件不变的情况下，核心体温会升高。但由于葡萄糖快速氧化分解却不能及时补充，血糖浓度将下降，所以在该一段时间内，血糖增量与温度增量呈反比例关系。按原有的代谢热整合法，通过后者的测量无法正确计算出前者。(3)随着胰岛素在血液中的代谢，葡萄糖氧化速率逐渐降低，血糖浓度缓慢下降并维持较低水平，当前一段时间内的代谢产热就较少，而散热条件在该时间段内的改变相对滞后，产热少于散热，则体温就会降低。呈现血糖下降与体温降低的正相关关系，代谢热整合法重新有效。直到血糖降至基础血糖(空腹血糖)，体温降至基础体温为止，机体产热和散热达到新的动态平衡。

所以，在注射胰岛素后的一段时间内，根据现有代谢热整合法公式推算出的血糖浓度将会产生极大的误差。这就是该方法不适用于胰岛素使用者的根本原因。

这种因降糖药物引起的体温变化及血糖值误差，本发明称为体温药物失真。临床试验显示体温药物失真有以下特点：(1)胰岛素引起的失真远大于其他降糖药物。(2)在胰岛素中，速效或短效胰岛素导致的失真最为显著。(3)体温药物失真与注射胰岛素的量呈正相关关系。(4)体温药物失真与注射时间相关，其实质是与药物在血液中的浓度相关。

2.体温药物失真的解决方法

如前所述，降糖药(主要是胰岛素)会引起体温调定点上升，从而导致按测出的体温计算血糖值偏高。本发明者认为：实测体温不变，调定点升高等效于调定点不变，实测体温降低。所以解决体温药物失真的方法是按照一定规律，将实测体温适当降低后再进行血糖计算。这个实测体温的向下修正量简称为体温药物修正量。体温药物修正量需要考虑以下因素：(1)降糖药种类；(2)降糖药在体内的代谢动力学；(3)降糖药的使用量；(4)降糖药的使用时间；(5)降糖药物与其它血糖影响因素的相互关系。

(1)胰岛素种类

胰岛素大致可分为以下几类：

a)速效胰岛素(超短效胰岛素)

药名：赖脯胰岛素，天冬胰岛素或谷赖胰岛素等；商品名:诺和锐，优泌乐等。通常三餐前注射，以降低餐后血糖。用量一次一般不超过10个单位。

b)普通胰岛素(短效胰岛素)

商品名:诺和灵R，优泌林R等。

c)中效胰岛素

药名:低精蛋白胰岛素等。商品名：诺和灵N，优泌林N等。

d)长效胰岛素

药名：地特胰岛素，甘精胰岛素等。

e)预混胰岛素：

将短效胰岛素(R)和中效胰岛素(N)事先按照一定比例混合，称为预混胰岛素。商品名如诺和灵30R、诺和灵50R、优泌林70/30。30R是指将30％的短效R与70％的中效N胰岛素混合；50R是指短效R和中效N各占50％。这类胰岛素的共同特点是双时相作用，即混合后两种胰岛素各自发挥作用，相当于一次注射了短效和中效胰岛素，且每天只需注射1-2次。

f)混合胰岛素

糖尿病人在注射前把作用时间不同的胰岛素混合起来，一起使用，称为混合胰岛素方式。常用的配方有：①短效+长效：最常用的为普通胰岛素(RI)与精蛋白锌胰岛素(PZI)混合。根据需要RI与PZI的比例可为2：1、3：1或4：1。一般地讲，RI：PZI＝2：1时，混合胰岛素相当于中效胰岛素；当其比例>2：1时相当于中短效胰岛素；当比例<2：1时相当于中长效胰岛素。②短效+中效：除固定混合种类诺和灵30R、优必林70/30等外，可将普通胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)混合。RI及NPH的不同比例，其作用高峰时间不同，一般讲RI比例大，高峰提前，反之则延后。

(2)胰岛素代谢动力学特性

药物的代谢动力学研究的是药物在血液中浓度随时间的变化规律。根据不同胰岛素的代谢动力学曲线(即浓度与时间的关系曲线)可以清楚了解注射胰岛素后，不同时间点的胰岛素浓度。图1是引自文献的不同类型胰岛素代谢动力学曲线(浓度--时间曲线)。

从图1中可以看出，速效胰岛素起效最快(10-20分钟)，注射后1-2小时出现高峰，药效维持时间4-6小时。所以对于注射这类胰岛素的患者，需要从注射后的15分钟开始，直到4小时以内的的体温进行向下修正(即体温药物修正)，才能得到准确的血糖值。而且在这期间，修正幅度应与血浆胰岛素水平相匹配。也就是说，在注射后30-45分钟左右的体温向下修正值最大，在3小时候的修正值逐渐接近于0。

相反，长效胰岛素起效稍慢，无明显高峰，体内浓度低但维持时间长达24小时。所以对于注射这类胰岛素的患者，需要从注射后3分钟到全天进行体温药物修正，但修正幅度很小而且修正值在注射2小时后就基本不变。

普通(短效)和中效胰岛素的动力学曲线介于速效和长效胰岛素之间。前者起效时间20～30分钟，作用高峰2～4小时，持续时间6～10小时。所以从注射后20分钟起到8小时左右，需要进行体温药物修正。后者起效时间1.5～4小时，作用高峰为4～8小时，持续时间约14～20小时。所以从注射后1小时到18小时内，需要进行体温药物修正。

预混胰岛素主要剂型分为三种：预混30R、预混50R和预混胰岛素类似物30/70。

1)预混30R是30％短效胰岛素加70％中效胰岛素的混合液：起效时间0.5小时，最大时间作用时间第2-8小时，持续时间15-20小时。所以从注射后的30分钟到18小时内都应进行体温药物修正。

2)预混50R是50％短效胰岛素加50％中效胰岛素的混合液：起效时间在0.5小时之内，最大浓度时间为2-8小时，持续时间最多24小时。所以也是从注射后的30分钟到20小时内都应进行体温药物修正。

3)和锐30—30％可溶性门冬胰岛素和70％精蛋白结合结晶门冬胰岛素：皮下注射后，将在

分钟内起效，作用最强时间在注射后

小时之间，任用持续时间可达24小时。所以从注射后的10分钟到20小时内都应进行体温药物修正。

(3)胰岛素用量

本发明中，设定体温药物修正量与胰岛素用量成正比关系。并且根据胰岛素用量对不同种类胰岛素代谢动力学特性的影响进行必要修正。这些影响包括：

1)对于速效胰岛素，不论剂量大小，其起效时间和到达峰值时间保持不变，但作用持续时间与剂量有关。剂量低于10个单位(IU)，持续时间4小时(或更短)，注射25–30单位(IU)则能持续5-6小时。

2)对于普通胰岛素和中效胰岛素而言。用量小，起效时间较短和峰值出现较早，药效持续时间也较短。用量大，起效较快，峰值出现较晚，药效持续时间较长。

3)对于长效胰岛素，胰岛素用量对动力学特性影响不大，可不予考虑。

另一方面，在计算体温药物修正量时，还需要考虑胰岛素敏感性等个人因素。大约40-50％的每日胰岛素用量,用来补充夜间、空腹和两餐之间的需要。这个用量称为背景(或基础)胰岛素补充量。这个基础胰岛素需要量基本每天不变。另外50-60％的每日胰岛素用量，用来转化饮食中的碳水化合物和纠正高血糖这个用量称为胰岛素追加量。临床上一般采用长效胰岛素来补充基础胰岛素用量。胰岛素注射时间和注射量均固定不变。在进行体温药物修正时，只需将胰岛素用量代入体温药物修正计算公式即可。但对于胰岛素追加量而言，其注射时间和注射量可能会随时调整。在计算体温药物修正量时需要特别注意。

1)按转化碳水化合物需要计算胰岛素追加量

转化碳水化合物的胰岛素追加量，是按照胰岛素和碳水化合物的比例来计算的，这个比例代表一个单位胰岛素可以转化多少克碳水化合物。一般来讲,一个单位的速效胰岛素可以转化12-15克碳水化合物。但是根据每个人胰岛素敏感性的不同，可以从6到30克不等，甚至更多。胰岛素敏感性可因不同人，不同时间而有所不同，并且会受活动量和情绪压力的影响。所以在计算体温药物修正量时，需要考虑个人因素。

2)按纠正高血糖需要计算胰岛素追加量(又称为胰岛素敏感性系数)

纠正高血糖的胰岛素追加量，是按照一个单位的速效胰岛素可以降低多少血糖来定义的。一般来讲,一个单位的速效胰岛素可以降低血糖50mg/dl(2.78mmol/L)。但是依个人胰岛素敏感性和其他情况的不同,可以从30到100mg/dl(1.67-5.56mmol/L)不等。这种胰岛素用量同样需要考虑个人因素。

3)按进餐中碳水化合物比例计算胰岛素追加量

胰岛素追加量(IU)＝食物中碳水化合物总量(克)÷单位胰岛素转化碳水化合物量(g/IU)假设午餐含60克碳水化合物，单位胰岛素转化碳水化合物量是(10g/IU)。则该餐前胰岛素追加量＝60÷10＝6(IU)。

但进餐量和食品类型通常不固定，难以确定每次进餐中的碳水化合物含量。而且个人的胰岛素敏感程度不一，敏感性随时间的变化规律也不相同。有的人早晨有胰岛素抵抗，但中午对胰岛素较敏感，因此要在不同进餐时段调整单位胰岛素转化碳水化合物量。比如基础胰岛素可能仍然是20单位，但早餐的单位胰岛素转化碳水化合物量是8克，午餐可能是15克，晚餐则可能是12克。所以，这种胰岛素追加量计算也需要考虑个人因素。在计算体温药物修正量时，可通过前期标定过程给予解决。

(4)胰岛素注射时间

如前述，必须确定胰岛素注射时间，才能计算出注射后各时间点的体温药物修正量。基础胰岛素通常有固定注射时间，如早餐前空腹时段。但追加胰岛素注射时间会随进餐时间或血糖高峰时间变化，可能每天都不一样，需要仔细确认注射时间。

(5)不同类胰岛素之间的相互影响

根据需要，特别是对高血糖失控的糖尿病人，医生会采用在不同时间段注射两种甚至三种胰岛素的方式来控制血糖。本发明假定各种胰岛素之间没有明显的相互干扰。假定不同胰岛素在混合使用的情况下，各自降糖效果(单位胰岛素转化碳水化合物量或单位胰岛素降血糖值)不变，代谢动力学特性也不变。所以在计算体温药物修正量时，多种胰岛素的作用可以按各自用量进行线性叠加。这一条规定也适合于使用预混胰岛素的情况。

3.建立胰岛素代谢动力学方程的方法

(1)药物代谢动力学方程

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化。血药浓度随时间变化的规律可用微分方程表示：

dC/dt＝－kCⁿ (1)

公式中dC/dt为药物消除速率；C为药物浓度(常用血浆药物浓度表征)；t为时间；k为消除速率常数；负号表示药物浓度随时间变化而下降；n决定药物消除的动力学类型，n＝1，称为一级动力学，其消除速率与药物浓度成正比，单位时间内消除恒定比例的药物(恒比消除)。其曲线在半对数坐标上呈直线，称线性动力学。大多数药物，包括胰岛素都呈一级动力学方式消除。一级动力学消除的特点：①当体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的能力之内，此时药物按恒比消除；②采用用普通坐标时，动力学曲线为指数曲线。③半衰期恒定：t_1/2＝0.693/k；④一次用药后，停药时间达到5个t_1/2，药量可消除96％。

方程(1)中当n＝0时，称为零级动力学消除方程。少数药物按零级动力学消除。其特点是：①当体内药物浓度较高时，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即恒量消除；②采用用普通坐标时，动力学曲线为直线；③半衰期不恒定：t_1/2＝0.5C₀/k₀，与初始浓度C₀有关；④一次用药后，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长。

有些药物如阿司匹林、苯妥英钠等，在大剂量给药时为零级动力学消除，当血中浓度降到常用剂量时则呈一级动力学消除。此混合型消除称为非线性动力学消除。本发明假定速效胰岛素在体内浓度的增加呈现零级动力学形式，到达峰值后呈一级动力学形式。

(2)胰岛素代谢动力学方程的建立条件

本发明针将对不同类胰岛素，建立各自胰岛素浓度-时间的动力学方程。这些方程的建立遵照下列原则：

1)时间段划分原则：

本发明按照胰岛素注射时间，起效时间，高峰出现时间和药效持续时间将整个动力学过程分为若干时间段来进行描述的。为此，需要先确定这些时间点：

1.起效时间t_s的确定

t_s＝t_so+t_sp (2)

其中t_so是最短起效时间，t_sp是起效调整时间。对于速效胰岛素，普通胰岛素和中效胰岛素，t_so分别取为5，20，60(min)。起效调整时间可根据不同品牌胰岛素的说明书进行确定。比如某品牌门冬胰岛素的t_sp可选为10(min)。某品牌的中性鱼精蛋白锌人类胰岛素(NPH)的T_sp可选为30(min)等等。

2.高峰出现时间t_f的确定

t_f＝t_fo+pL(min) (3)

其中t_f0是最短高峰出现时间,L是胰岛素剂量(IU)，p是经验系数，代表胰岛素剂量对不同种类胰岛素高峰出现时间的延后影响程度。对速效胰岛素而言，剂量影响甚小，故p＝0。其他种类胰岛素可查阅产品说明书进行调整确认。比如根据某种品牌的中性鱼精蛋白锌人类胰岛素(NPH)说明书，剂量越大，t_f越长。注射5个单位(U)时t_f为240(min).注射20个单位(IU)时，t_f为330(min)。代入公式(3)中可推出该品牌胰岛素的t_fo＝210(min)，p＝6(min/IU)。

3.药效持续时间t_e的确定

t_e＝m+nL(min) (4)

其中t_e是药效持续时间(从注射后到药效消除)，L是胰岛素剂量，m和n是经验系数，可查阅产品说明书配合临床试验进行确定。比如根据某种品牌的门冬胰岛素说明书，当剂量为5个单位时，药效可持续4小时，但增加到30单位则会持续6小时。代入公式(4)中，可计算出m＝216(min),n＝4.8(min/IU)。

2)自身胰岛素水平不变原则

人体自身胰岛细胞分泌的动力学特性与进餐有关。健康情况下，进餐后2-5分钟胰岛素分泌量就会迅速增加到基础值的3-8倍，然后在数分钟内迅速回落到接近基础水平。随后又缓慢增加，在1小时左右达到高峰(分泌速率约4-10IU/h)，随后缓慢回落，约1小时再次回至基础水平。前一个短暂的分泌高峰是胰岛细胞存储的胰岛素快速释放的结果。本发明者认为，注射胰岛素的患者，其胰岛细胞不能正常分泌胰岛素，不能因为进餐形成上述自身胰岛素分泌的两个高峰。所以假定注射胰岛素前，人体本身的血清胰岛素水平为常数值C₀，注射胰岛素后体内血清胰岛素逐渐升高，到达峰值后逐渐回落，药效结束时又回到C₀常数水平。通过临床测试，可以找出糖尿病患者的C₀值。

3)胰岛素峰值确定原则

本发明假定采用正常胰岛素治疗方案的糖尿病患者，当其注射后能够使得体内胰岛素浓度及变化特性基本上达到健康人的水平。不同种类胰岛素的注射剂量会影响峰值出现时间t_f和药效持续时间t_e(见公式(3)和(4))，但不影响起效时间t_s。不同胰岛素之间的t_s差别较大，通过查阅产品说明书可以找到。胰岛素峰值C_f则与注射剂量成正比关系。

4)胰岛素特性线性叠加原则

本发明假定两种或两种以上胰岛素混合注射后，其代谢动力学特性等效于各种胰岛素特性的加权平均结果。比如诺和灵30R是30％短效胰岛素加70％中效胰岛素的混合液：按加权平均方法计算，药效持续时间t_e＝0.3t_es+0.7t_em＝0.3*8+0.7*20＝16.4(h)，其中t_es是短效胰岛素药效持续时间，t_em是中效胰岛素药效持续时间。

(3)胰岛素代谢过程的动力学方程

本发明以体内血浆胰岛素浓度与时间的数学关系来表述整个动力学过程。

1)速效胰岛素的动力学方程

1.起效前的动力学方程

C(t)＝C₀(0≤t<t_s) (5)

其中，C(t)是时刻t的胰岛素浓度，C₀是体内基础胰岛素浓度。

2.起效后至高峰出现前的动力学方程

本发明假定从胰岛素起效到高峰出现前遵从零级动力学增长规律：

C(t)＝ɑ+βt(t_s≤t<t_f) (6)

其中，ɑ和β为比例常数，与t_s,t_f,C₀和胰岛素峰值C_f相关。

ɑ＝C₀–(C_f-C_o)t_s/(t_f–t_s) (7)

β＝(C_f-C_o)/(t_f–t_s) (8)

3.高峰出现后至药效结束前的动力学方程

本发明假定速效胰岛素高峰出现后的消除速率遵从一级动力学规律，从方程(1)可推出：

C(t)＝λ+γe^-kt(t_s≤t<t_e) (9)

其中，k是胰岛素代谢速率(即药物消除速率)常数。可查阅产品说明书配合临床试验进行确定。Λ和γ是比例常数，与k,t_e,t_f,C₀和C_f相关。

Λ＝C_f–(C_f-C_o)e^-ktf/(e^-ktf-e^-kte) (10)

Γ＝(C_f-C_o)e^-ktf/(e^-ktf-e^-kte) (11)

2)短效(普通)胰岛素和中效胰岛素的动力学方程

1.起效前的动力学方程

C(t)＝C₀(0≤t<t_s) (12)

其中，C(t)是时刻t的胰岛素浓度，C₀是体内基础胰岛素浓度。

2.起效后到药效结束前的动力学方程

本发明借用对数正态分布函数的数学形式来描述短效和中效胰岛素动力学特性。

设F(x)服从对数正态分布，其密度函数为：F(x)＝Exp[-(lnx–μ)²/(2σ²)]/[(2π)^0.5σx](x>0) (13)

其数学期望和方差分别为：E(x)＝Exp(μ+σ²/2) (14)

D(x)＝(Expσ²–1)Exp(2μ+σ²) (15)

其中σ和μ是两个重要参数，他们决定了对数正态分布曲线的形状。图2是μ不变的条件下，不同σ时的对数正态分布曲线。对比图1，可以看出当σ在1左右时，接近于短效胰岛素动力学曲线。当σ在1/2左右时，接近于中效胰岛素动力学曲线。

但方程(13)并不能直接用于描述胰岛素代谢动力学特性。经改造后动力学方程是：

C(t)＝ω(C_f-C_o)Exp[-(lnt–lnt_f)²/(2σ²)]/[(2π)^0.5σt]+C_o(t_s≤t<t_e) (16)

其中，σ和ω为经验参数。它们的取值范围与胰岛素种类相关。对于短效(普通)胰岛素，σ＝0.9-1.1，ω＝1.52-1.55。对于中效胰岛素，σ＝0.4-0.6，ω＝0.91-1.16。此外，对于中效胰岛素，其动力学方程曲线显著上升之前有一段接近于0值的水平时段(见图2σ＝1/2的曲线)，其持续时间与到达高峰期时间之比约为1：4。而中效胰岛素起效时间与高峰时间之比也是1：4左右。所以可以认为中效胰岛素的动力学曲线完全覆盖了注射之后的整个过程，曲线开始的水平时段就等于药物起效期。换言之，可不考虑中效胰岛素起效前的动力学方程，而直接采用方程(16)描述。

3)长效胰岛素的动力学方程

长效胰岛素起效慢，大约2小时内体内浓度逐渐上升到一定水平，然后呈现稳定平台状，维持时间长达24小时。所以其动力学方程较为简单，同样分为三个阶段：

1.起效前的动力学方程

C(t)＝C₀(0≤t<t_s) (17)

其中，C(t)是时刻t的胰岛素浓度，C₀是体内基础胰岛素浓度。

2.起效后至胰岛素平台出现前的动力学方程

本发明假定这段时间内遵从零级动力学增长规律：

C(t)＝ρ+φt(t_s≤t<t_f) (18)

其中，t_f代表到达胰岛素浓度平台的时间，ρ和φ为比例常数，与t_s,t_f,C₀和胰岛素平台浓度C_f相关。

ρ＝C₀–(C_f-C_o)t_s/(t_f–t_s) (19)

φ＝(C_f-C_o)/(t_f–t_s) (20)

3.胰岛素平台出现至药效结束前的动力学方程

C(t)＝C_f(t_f≤t<t_e) (21)

4)预混和混合胰岛素的动力学方程

对于这类胰岛素的动力学方程按前述胰岛素特性线性叠加原则，可以分别采用不同胰岛素的动力学方程，通过加权平均后建立。

4.体温药物修正量计算方法

上述动力学方程(1)-(21)是建立在理想条件上的普适方程。对于具体的个人和使用的胰岛素产品，必须考虑自身胰岛素敏感性和产品特殊性，直接用普适方程进行体温药物修正可能出现偏差。为此，需要针对个人及所用药物采用预标定方法，然后才能进行体温药物修正。其步骤如下：

(1)建立通用修正公式

ΔT(t)＝a C(t)²+b C(t)+c (22)

其中，ΔT(t)是注射胰岛素后t时刻体温的修正量，C(t)是t时刻体内的胰岛素水平，根据使用的胰岛素种类，注射剂量和注射时间，可以从前述动力学方程中选出合适的方程进行计算。a(℃/(IU)²)，b(℃/IU)和c(℃)是与个体及胰岛素产品相关的经验参数。

(2)通过预标定建立个人修正公式

在连续两天内的同一时间段(如从早餐前注射胰岛素开始到进餐后若干小时)进行预标定。两天的进食时间，食物种类和进食量应基本保持不变，作息习惯(如工作，运动，淋浴)也尽量相同。

1)第一天不注射胰岛素，在确定的时间段内选择三个时间点(间隔不低于30min)，用精度不低于0.02℃的温度计测量个人体温(最好是口腔温度)，同时用准确性较高的有创血糖仪测量这三个时间点的血糖。记录测量数据和测量时间。

2)第二天在该时间段按医嘱注射胰岛素，并按第一天测量时间三次测量体温和血糖，记录测量数据。并将三次测量时间换算为注射胰岛素后的时间值。比如7:00注射胰岛素，9:30测量体温和血糖，则本次时间值是150min。

3)根据第一天测出的体温数据，采用代谢热整合法计算出三个时间点的血糖值，并与测出的有创血糖值对比，如果相对误差均不超过15％，认可该代谢热整合法的血糖计算方法，否则需要调整。

4)根据第二天测出的血糖数据，采用代谢热整合法反推出三个时间点的体温数据。

5)用第二天测出的三个时间的体温分别减去反推出的三个时间点的体温，得到的差值即为个人体体温在这三个时间点的修正量。

6)根据注射胰岛素的种类，剂量和注射时间，找到相应的胰岛素动力学方程，查找胰岛素产品说明书，确定方程中的经验参数。

7)将得到的三个时间点的体温修正量及注射胰岛素后的时间值以及相应的动力学方程代入通用修正公式(22)，可得到三个三元一次方程，这些方程中只有三个未知数，即a,b和c。通过简单的求解，获得这三个经验参数的具体值。

8)将三个经验参数值代入公式(22)，即得到适合于针对该种胰岛素品牌和个人体质的个人体温药物修正公式。

9)标定完成后，即可按照原有的代谢热整合法，在体温药物修正的基础上，通过任何时刻测出的体温进行任何时刻的血糖计算，其计算结果应有足够的准确性。

10)如果更换胰岛素种类，需要按上述步骤重新进行标定。

(3)计算实例

李某某，女，59岁，2型糖尿病。尊医嘱使用中效低精蛋白胰岛素控制血糖。第一天不使用胰岛素，第二天早餐前注射18单位胰岛素。两天内同一时刻测量的体温和血糖数据如表1所示。

表1.两天内同一时刻测量的体温和血糖数据

取注射胰岛素后80,270,和360三个时间点的口腔体温和血糖值，按上述方法计算得到三个时间点的体温修正量为ΔT(80)＝0.11℃,ΔT(270)＝1.34℃和ΔT(360)＝1.17℃。将其代入方程(22)，得到三元一次方程组:

0.11＝a C(80)²+b C(80)+c

1.34＝a C(270)²+b C(270)+c

1.17＝a C(360)²+b C(360)+c

将σ＝0.5，ω＝1.0，t＝80,t_f＝240，C_f＝18，C₀＝0代入方程(16)中，得到C(80)＝1.28,同样将σ＝0.5，ω＝1.0，t＝270，t_f＝240，C_f＝18，C₀＝0代入方程(16)中，得C(270)＝13.97，再将σ＝0.5，ω＝1.0，t＝360，t_f＝240，C_f＝18，C₀＝0代入方程(16)中，得C(360)＝10.33，于是获得只含a，b，c三个参数的三元方程组：

0.11＝1.64a+1.28b+c

1.34＝195.16a+13.97b+c

1.17＝106.7a+10.33b+c

解方程得到：a＝-0.0055,b＝0.181,c＝-0.113。于是，适合于该志愿者使用该品牌中效胰岛素的体温药物修正方程是：

ΔT(t)＝-0.0055 C(t)²+0.181 C(t)–0.113 (23)

按照方程(23)可以求出该志愿者注射胰岛素后任一时刻的体温修正量，修正之后的体温用于代谢热整合法之中，可以算出较准确的血糖值。为检验方程(23)的准确性，该志愿者第三天又进行了若干次体温和血糖的检测，结果如表2所示。

表2.志愿者第三天体温和血糖的检测结果

从表2可以看出，经本发明方法进行体温修正后，采用无创代谢热整合法计算血糖的准确性得到显著提高。

5.口服降糖药的体温药物修正量计算方法

一般而言，口服降糖药对体温的影响要远小于胰岛素的影响。服药后不会感觉明显有寒颤。产热量和体温调定点也基本不变。所以体温药物修正量很小。尽管如此，如果大剂量服药或静脉输液情况下，出现有寒颤和产热量及体温调定点的改变，仍然可以参考注射胰岛素后的体温修正方法进行修正，以提高无创血糖检测准确性。

以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于包括以下步骤：

步骤一、建立降糖药物的代谢动力学方程；

步骤二、基于代谢动力学方程，建立体温修正通用公式；

步骤三、采用预标定方式建立适合于个人及其使用药物的体温修正量计算公式；

步骤四、将扣除个人体温修正量后的修正体温用于代谢热整合法中计算个人血糖值，以消除降糖药物对血糖检测准确性的影响。

2.根据权利要求1所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，所述降糖药物为预混和混合胰岛素，预混和混合胰岛素的代谢动力学方程按速效胰岛素、短效胰岛素或中效胰岛素、长效胰岛素三者的代谢动力学方程叠加，通过各自比例加权平均后建立。

3.根据权利要求2所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，所述降糖药物为速效胰岛素，速效胰岛素从起效到峰值出现阶段的代谢动力学方程为C(t)＝ɑ+βt，其中ɑ和β为比例常数；速效胰岛素从峰值出现后至药效结束前的代谢动力学方程为C(t)＝λ+γe^-kt，其中k是速效胰岛素代谢速率常数，λ和γ是比例常数。

4.根据权利要求2所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，所述降糖药物为短效胰岛素或中效胰岛素，短效胰岛素或中效胰岛素从起效后到药效结束前的代谢动力学方程为C(t)＝ω(C_f-C_o)Exp[-(lnt–lnt_f)²/(2σ²)]/[(2π)^0.5σt]+C_o，其中σ和ω为经验参数，C_f为胰岛素峰值浓度，C_o为体内基础胰岛素浓度，t_f峰值出现时间；对于短效胰岛素而言，σ＝0.9～1.1，ω＝1.52～1.55；对于中效胰岛素而言，σ＝0.4～0.6，ω＝0.91～1.16，中效胰岛素的起效时间为0。

5.根据权利要求2所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，所述降糖药物为长效胰岛素，长效胰岛素起效后至平台区出现前的代谢动力学方程为C(t)＝ρ+φt，其中ρ和φ为比例常数；长效胰岛素从平台区出现后至药效结束前的代谢动力学方程为C(t)＝C_f，其中C_f为胰岛素平台区浓度。

6.根据权利要求1所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，所述体温修正通用公式为ΔT(t)＝a C(t)²+b C(t)+c，其中ΔT(t)是注射胰岛素后t时刻体温的修正量，C(t)为t时刻体内胰岛素浓度，a(℃/(IU)²)、b(℃/IU)和c(℃)是与个体及胰岛素产品相关的经验参数。

7.根据权利要求6所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，采用预标定方式建立适合于个人及其使用药物的体温修正量计算公式的步骤包括：

步骤一、第一天不注射胰岛素，在确定的时间段内选择三个时间点，时间点的间隔不低于30min，测量个人体温和血糖，记录测量数据和测量时间；

步骤二、第二天在同一时间段注射胰岛素，并按第一天测量时间三次测量体温和血糖，记录测量数据，并将三次测量时间换算为注射胰岛素后的时间值；

步骤三、根据第一天测出的体温数据，采用代谢热整合法计算出三个时间点的血糖值，并与测出的有创血糖值对比，如果相对误差均不超过15％，认可该代谢热整合法的血糖计算方法，否则需要调整；

步骤四、根据第二天测出的血糖数据，采用代谢热整合法反推出三个时间点的体温数据；

步骤五、用第二天测出的三个时间的体温分别减去反推出的三个时间点的体温，得到的差值即为个人体温在这三个时间点的修正量；

步骤六、根据注射胰岛素的种类、剂量和注射时间，找到相应的胰岛素代谢动力学方程；

步骤七、将得到的三个时间点的体温修正量及注射胰岛素后的时间值以及相应的动力学方程代入所述体温通用修正公式中，求出a,b和c三个经验参数的具体值；

步骤八、将a,b和c三个经验参数值带入所述体温通用修正公式中，得到适合于针对该胰岛素品牌和个人体质的体温修正量计算公式。

8.根据权利要求3-5任意一项所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，胰岛素峰值出现时间与胰岛素剂量的关系为t_f＝t_fo+pL，其中t_f0是最短高峰出现时间,L是胰岛素剂量，p是经验系数，代表胰岛素剂量对不同种类胰岛素高峰出现时间的延后影响程度，对速效胰岛素而言，p＝0。

9.根据权利要求3-5任意一项所述的提高无创血糖代谢热整合法检测的准确性的方法,其特征在于，药效结束时间与胰岛素剂量的关系为t_e＝m+nL，其中t_e是药效结束时间，L是胰岛素剂量，m和n是经验系数。

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