CN112402703A - 一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜及其制备方法。所述复合膜包括：第一层膜和附着于所述第一层膜表面的第二层膜；所述第一层膜由聚乳酸、PLGA、聚乳酸‑己内酯共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、丝素蛋白中的一种或多种成膜材料组成，所述第一层膜为致密层；所述第二层膜由聚乳酸、PLGA、聚乳酸‑己内酯共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、丝素蛋白SF中的一种或多种成膜材料和生物活性矿物质材料组成，所述第二层膜为多孔层。本发明的制备方法避免了NaCl、NaHCO3作为致孔剂的传统溶剂浇筑/盐淅沥方法中，造孔剂被成膜材料包裹从而导致造孔剂无法溶出、闭孔及Cl‑残留等问题。
Description
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜及其制备方法。
背景技术
引导骨再生(GBR)技术指的是利用屏障膜的特性，机械性地阻碍了纤维结缔组织和周围软组织进入骨缺损部位，确保骨面外成骨细胞有充分的时间进行增殖，从而实现阻止再生与定向修复的治疗目的。
但是单一的屏障膜对于促进成骨细胞的增殖能力有限，难以同时满足骨组织修复的各项要求，而复合材料能够综合各单一材料的优势，在提高屏障膜的物理、化学和生物性能的同时更易满足骨组织工程要求。
聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]等成膜材料，具有良好的生物相容性，在生物工程领域已经得到了广泛的应用，并且已通过美国FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。
生物活性矿物质材料具有良好的生物活性及生物相容性，作为骨骼或牙齿修复的诱导因子，具有良好的促进细胞增殖作用。例如生物活性硅、生物活性玻璃等遇水能够迅速发生离子交换，通过一系列反应在表面形成与骨组织成分类似的羟基磷灰石层，从而与人体的骨组织或软组织形成稳固的化学键合，吸附大量生物分子(生长因子、胶原蛋白等)，从而促进细胞的增殖，诱导骨组织再生。
现有技术中基本上是将聚乳酸等成膜材料与生物活性玻璃粉体完全混合后制备单一复合支架、复合膜或医疗用品，比如专利CN108721694A中，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于溶剂后再将生物活性玻璃粉加入，然后通过烧结的方式获得复合降解骨钉，其制备方法过于复杂。而且采用单一复合膜不能满足骨组织修复的各项要求。
发明内容
针对现有技术存在的不足及缺陷，本发明的目的之一在于提供一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，该复合生物膜即可起到良好的物理屏障以选择性地分隔不同的组织，多孔结构为细胞的吸附和新生组织的再生提供了充足的生长空间，同时又能够在降解过程中缓慢释放生物活性矿物质材料，促进新组织的生成，从而促进软组织及硬组织的愈合。
本发明的目的之二在于提供一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，该制备方法简单易行，又可制备得到性能优异的复合生物膜。
本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：
一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，所述复合膜包括：第一层膜和附着于所述第一层膜表面的第二层膜；所述第一层膜由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、丝素蛋白(SF)中的一种或多种成膜材料组成，所述第一层膜为致密层；所述第二层膜由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、丝素蛋白(SF)中的一种或多种成膜材料和生物活性矿物质材料组成，所述第二层膜为多孔层。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述双层多孔复合生物膜在使用时，所述第一层膜贴近纤维组织，所述第二层膜贴近骨组织。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述第二层膜上的孔径分布为50μm-750μm(例如100μm、 200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm)，孔隙率为50％-90％ (例如60％、65％、70％、75％、80％、85％)。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述第一层膜的厚度为0.5-2.5mm(例如0.6mm、0.8mm、 1.0mm、1.5mm、2.0mm)。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述第二层膜的厚度为0.5-3.5mm(例如0.7mm、0.9mm、1.4 mm、1.9mm、2.4mm、2.9mm、3.3mm)。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述生物活性矿物质材料在所述第二层膜中的质量百分比为 0.1％-50％(例如1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％)；优选地，所述生物活性矿物质材料在所述第二层膜中的质量百分比为 1％-40％(例如2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％)；更优选地，所述生物活性矿物质材料在所述第二层膜中的质量百分比为5％-30％(例如 8％、10％、15％、20％、25％)。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述生物活性矿物质材料为生物活性硅、生物活性玻璃、羟基磷灰石、半水硫酸钙、磷酸三钙、自体骨粉颗粒或DBM颗粒中的任意一种或几种的混合物。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述生物活性矿物质材料的粒径为1纳米-150微米。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，所述生物活性硅为包括40-70wt％二氧化硅和30-60wt％选自磷、钙和钠的氧化物；其中所述二氧化硅形成三维网状结构，钙离子和磷离子有序分布在三维网状硅原子中间；其中5价硅原子和/或6价硅原子占全部硅原子的1mol％至10mol％；磷的氧化物的含量为2-5wt％。生物活性硅中所述钙的氧化物的含量优选为10-20wt％。所述钠的氧化物的含量优选为 10-20wt％。本发明的生物活性硅可以按照公开号为CN106362214A的专利申请中记载的方法制备，也可以采用市售的北京幸福益生高新技术有限公司生产的Regesi再生硅，该产品任何型号的Regesi再生硅均可用于本发明。该材料是由SiO2、CaO、P2O5组成的Regesi再生硅，呈固体粉末，具有巨大的比表面积，接触体液后具有稳定的pH。本发明的生物活性硅还可以是按照中国专利公开号为CN109771692A中记载的方法制备的再生硅材料-POSS基再生医学材料，该材料为以多面体笼型低聚倍半硅氧烷煅烧去其有机成分后的产物，形成以硅氧化物中的Si-O-Si键为框架组成的多面体笼型结构，钙、磷元素镶嵌其中的新型生物活性材料。本发明的生物活性硅也可以按照专利号为CN110101904B的专利申请中记载的方法制备。
一种上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，所述制备方法包括：
1)将成膜材料溶于溶剂中，充分溶解后，于磨具中成膜，得到第一层膜 (致密层)；
2)将生物活性矿物质材料加入到溶剂中，混合均匀后，加入成膜材料充分搅拌溶解，然后再混合均匀，得到混合液；
3)将步骤2)得到的所述混合液冷冻干燥，然后除去残留溶剂，干燥之后得到第二层膜(多孔层)；
4)将所述第一层膜表面润湿，之后将所述第二层膜置于润湿后的所述第一层膜表面，压合使所述第一层膜和所述第二层膜紧密结合，即得所述双层多孔复合生物膜。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤1)和2)中，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、三氯甲烷、四氢呋喃、六氟异丙醇、乙腈、二氧六环中的一种或几种的混合物。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤2)中，采用超声震荡进行所述混合，使得生物活性矿物质材料和溶剂混合均匀，以及生物活性矿物质材料、溶剂和成膜材料混合均匀。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤3)中，在所述冷冻干燥之前，先将所述混合液进行预冷冻，再进行所述冷冻干燥；优选地，所述预冷冻的温度为 -30℃～-10℃(例如-25℃、-20℃、-15℃)，时间为1h-3h(例如1.5h、2h、 2.5h)。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，在所述步骤3)中，所述冷冻干燥的温度为-65℃～-35℃(例如 -60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃)，时间为12h-48h(例如17h、22h、27h、 32h、37h、42h)。在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，在所述步骤3)中，采用无水乙醇浸泡以除去所述残留溶剂。
在上述含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜中，作为一种优选实施方式，在所述步骤4)中，采用向第一层膜表面连续通入溶剂蒸汽的方式将所述第一层膜表面润湿，优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、三氯甲烷、四氢呋喃、六氟异丙醇、乙腈和二氧六环的至少一种。
本发明与现有技术相比具有如下积极效果：
(1)本发明复合膜具有双层膜结构，第一层膜为致密层，具有光滑的表面，具有良好的细胞阻隔作用，第二层膜为多孔结构，为细胞的吸附和新生组织的再生提供了充足的生长空间，有利于骨细胞与膜的结合。
(2)本发明复合膜中的第二层膜能够在降解过程中缓慢释放生物活性矿物质材料，生物活性矿物质材料与水发生离子交换，在表面形成一层羟基磷灰石，吸附大量生物分子(生长因子、胶原蛋白等)，从而引导软组织和硬组织细胞及血管内生组织与复合膜贴合生长，促进细胞的增殖，诱导骨组织再生、促进硬组织(骨)的修复。
(3)本发明的制备方法中，避免了NaCl、NaHCO3作为致孔剂的传统溶剂浇筑/盐淅沥方法中，造孔剂被成膜材料包裹从而导致造孔剂无法溶出、闭孔及Cl-残留等问题，影响到细胞的粘附、生长。
附图说明
附图1为实施例1、2、3所得的双层多孔复合生物膜的孔隙率结果；
附图2为实施例1与对比例1所得的生物膜的细胞增殖率测试结果。
具体实施方式
为了突出表达本发明的目的、技术方案及优点，下面结合实施例对本发明进一步说明，示例通过本发明的解释方式表述而非限制本发明。本发明技术方案不局限于以下所列举的具体实施方式，还包括各具体实施方式之间的任意组合。
本发明以聚乳酸等成膜材料、生物活性矿物质材料制备双层多孔复合膜，既能够起到良好的物理屏障来选择性地分隔不同的组织，用于GBR(引导骨再生术)、GTR(引导性组织再生术)及防粘连领域，又可以充分发挥生物活性矿物质材料的诱导活性的优势，刺激组织细胞及血管内生组织生长。
本发明的制备方法中选用真空冷冻干燥技术制备含有生物活性矿物质材料的多孔结构(其中溶剂冷冻后形成固化的颗粒，真空状态下直接由固态挥发为气态，由此形成空隙)，避免了NaCl、NaHCO3作为致孔剂的传统溶剂浇筑/盐淅沥方法中，造孔剂被成膜材料包裹从而导致造孔剂无法溶出、闭孔及Cl-残留等问题，影响到细胞的粘附、生长；同时以溶剂挥发法制备出致密结构，而后将两层膜复合在一起，制备出可以促进诱导细胞增殖的屏障膜。
实施例1
1)将3g PLGA溶于10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，充分溶解后，于聚四氟乙烯磨具中成膜，自然条件下干燥24h，得第一层膜(致密层)；
2)将0.3g市售的北京幸福益生高新技术有限公司生产的Regesi再生硅 (V型)加入到10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，超声震荡均匀后，加入3g PLGA 充分搅拌溶解，然后再超声震荡10min；
3)将步骤2得到的溶液于聚四氟乙烯模具中-20℃冷冻2h，然后放入真空冷冻干燥机中于-45℃冷冻干燥24h，得多孔结构，然后将多孔结构浸泡于无水乙醇中，每3小时换一次无水乙醇，以除去残留溶剂，最后放于通风橱中于室温下干燥24h，得第二层膜(多孔层)；
4)向第一层膜表面连续通入二氧六环蒸汽10min，均匀润湿后，将第二层膜置于润湿后的第一层膜表面，轻轻按压使两层膜充分紧密结合，室温下干燥2h，即得双层多孔复合生物膜。
实施例2
1)将3g PLGA溶于10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，充分溶解后，于聚四氟乙烯磨具中成膜，自然条件下干燥24h，得第一层膜(致密层)；
2)将0.6g市售的北京幸福益生高新技术有限公司生产的Regesi再生硅 V型加入到10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，超声震荡均匀后，加入3g PLGA 充分搅拌溶解，然后再超声震荡10min；
3)将步骤2得到的溶液于聚四氟乙烯模具中-20℃冷冻2h，然后放入真空冷冻干燥机中于-45℃冷冻干燥24h，得多孔结构，然后将多孔结构浸泡于无水乙醇中，每3小时换一次无水乙醇，以除去残留溶剂，最后放于通风橱中于室温下干燥24h，得第二层膜(多孔层)；
4)向第一层膜表面连续通入二氧六环蒸汽10min，均匀润湿后，将第二层膜置于润湿后的第一层膜表面，轻轻按压使两层膜充分紧密结合，室温下干燥2h，即得双层多孔复合生物膜。
实施例3
1)将3g PLGA溶于10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，充分溶解后，于聚四氟乙烯磨具中成膜，自然条件下干燥24h，得第一层膜(致密层)；
2)将0.9g市售的北京幸福益生高新技术有限公司生产的Regesi再生硅V型加入到10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，超声震荡均匀后，加入3g PLGA 充分搅拌溶解，然后再超声震荡10min；
3)将步骤2得到的溶液于聚四氟乙烯模具中-20℃冷冻2h，然后放入真空冷冻干燥机中于-45℃冷冻干燥24h，得多孔结构，然后将多孔结构浸泡于无水乙醇中，每3小时换一次无水乙醇，以除去残留溶剂，最后放于通风橱中于室温下干燥24h，得第二层膜(多孔层)；
4)向第一层膜表面连续通入二氧六环蒸汽10min，均匀润湿后，将第二层膜置于润湿后的第一层膜表面，轻轻按压使两层膜充分紧密结合，室温下干燥2h，即得双层多孔复合生物膜。
对比例1
1)将3g PLGA溶于10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，充分溶解后，于聚四氟乙烯磨具中成膜，自然条件下干燥24h，得第一层膜(致密层)；
2)将3g PLGA加入到10ml二氧六环、2ml二氯甲烷中，充分搅拌溶解；
3)将步骤2得到的溶液于聚四氟乙烯模具中-20℃冷冻2h，然后放入真空冷冻干燥机中于-45℃冷冻干燥24h，得多孔结构，然后将多孔结构浸泡于无水乙醇中，每3小时换一次无水乙醇，以除去残留溶剂，最后放于通风橱中于室温下干燥24h，得第二层膜(多孔层)；
4)向第一层膜表面连续通入二氧六环蒸汽10min，均匀润湿后，将第二层膜置于润湿后的第一层膜表面，轻轻按压使两层膜充分紧密结合，室温下干燥2h，即得双层多孔复合生物膜。
测试例1
孔隙率：对实施例1、2、3及对比例1所得的双层多孔复合生物膜的孔隙率进行表征，测试结果。
孔隙率实验采用体积法测试，每组抽取6个样品，求平均值，公式如下：
孔隙率(％)＝(V1-V3)/(V2-V3)
V1：量筒中无水乙醇的初始体积
V2：量筒中加入材料后的体积
V3：材料取出后量筒中剩余无水乙醇的体积
实施例1、2、3所得的双层多孔复合生物膜的孔隙率结果见附图1，从附图中看出实施例1、2、3所得的双层多孔复合生物膜具有较高的孔隙率，其中，实施例1的孔隙率为86.8；实施例2的孔隙率为82.3；实施例3的孔隙率为74.2；对比例1的孔隙率为76.2。
测试例2
细胞增殖实验：取适量MG-63细胞悬浮液接种于24孔板内已预湿的实施例1和对比例1的双层多孔复合生物膜上，然后分别于12、24、48h后取出膜，漂洗，然后转移到新的24孔板中，加入适量改良马丁培养基与检测试剂盒，37℃培养3h后，测试吸光度。
细胞增殖率(％)＝(处理组A值-阴性对照组A值)/(处理组A值) *100％
实施例1与对比例1所得的生物膜的测试结果见附图2，从图2可看出采用本申请实施例1的双层多孔复合生物膜在12、24、48h后细胞增殖率分别为：20.5、28.5、37.6，对比例1的双层多孔复合生物膜在12、24、48h后细胞增殖率分别为20.4、26.8、34.1；采用本申请实施例1双层多孔复合生物膜比对比例1的双层多孔复合生物膜，特别是在培养24、48h后细胞增殖率更大。
Claims (10)
1.一种含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，其特征在于，所述复合膜包括：第一层膜和附着于所述第一层膜表面的第二层膜；所述第一层膜由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、丝素蛋白中的一种或多种成膜材料组成，所述第一层膜为致密层；所述第二层膜由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、丝素蛋白中的一种或多种成膜材料和生物活性矿物质材料组成，所述第二层膜为多孔层。
2.根据权利要求1所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，其特征在于，所述双层多孔复合生物膜在使用时，所述第一层膜贴近纤维组织，所述第二层膜贴近骨组织。
3.根据权利要求1所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，其特征在于，所述第二层膜上的孔径分布为50μm-750μm，孔隙率为50％-90％。
4.根据权利要求1所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，其特征在于，所述第一层膜的厚度为0.5-2.5mm；优选地，所述第二层膜的厚度为0.5-3.5mm；
优选地，所述生物活性矿物质材料在所述第二层膜中的质量百分比为0.1％-50％；
优选地，所述生物活性矿物质材料在所述第二层膜中的质量百分比为1％-40％；更优选地，所述生物活性矿物质材料在所述第二层膜中的质量百分比为5％-30％。
5.根据权利要求1所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜，其特征在于，所述生物活性矿物质材料为生物活性硅、生物活性玻璃、羟基磷灰石、半水硫酸钙、磷酸三钙、自体骨粉颗粒或DBM颗粒中的任意一种或几种的混合物；
优选地，所述生物活性矿物质材料的粒径为1纳米-150微米。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)将成膜材料溶于溶剂中，充分溶解后，于磨具中成膜，得到第一层膜；
2)将生物活性矿物质材料加入到溶剂中，混合均匀后，加入成膜材料充分搅拌溶解，然后再混合均匀，得到混合液；
3)将步骤2)得到的所述混合液冷冻干燥，然后除去残留溶剂，干燥之后得到第二层膜；
4)将所述第一层膜表面润湿，之后将所述第二层膜置于润湿后的所述第一层膜表面，压合使所述第一层膜和所述第二层膜紧密结合，即得所述双层多孔复合生物膜。
7.根据权利要求6所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，其特征在于，在所述步骤1)和2)中，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、三氯甲烷、四氢呋喃、六氟异丙醇、乙腈、二氧六环中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求6所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，采用超声震荡进行所述混合，使得生物活性矿物质材料和溶剂混合均匀，以及生物活性矿物质材料、溶剂和成膜材料混合均匀。
9.根据权利要求6所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，其特征在于，在所述步骤3)中，在所述冷冻干燥之前，先将所述混合液进行预冷冻，再进行所述冷冻干燥；
优选地，所述预冷冻的温度为-30℃～-10℃，时间为1h-3h。
优选地，所述冷冻干燥的温度为-65℃～-35℃，时间为12h-48h。
10.根据权利要求6所述的含有生物活性矿物质材料的双层多孔复合生物膜的制备方法，其特征在于，在所述步骤3)中，采用无水乙醇浸泡以除去所述残留溶剂；
优选地，在所述步骤4)中，采用向第一层膜表面连续通入溶剂蒸汽的方式将所述第一层膜表面润湿，优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、三氯甲烷、四氢呋喃、六氟异丙醇、乙腈和二氧六环的至少一种。
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