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CN112386706A - 低取代羟丙基纤维素及固体制剂 - Google Patents

低取代羟丙基纤维素及固体制剂 Download PDF

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CN112386706A CN202010809071.1A CN202010809071A CN112386706A CN 112386706 A CN112386706 A CN 112386706A CN 202010809071 A CN202010809071 A CN 202010809071A CN 112386706 A CN112386706 A CN 112386706A
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Abstract

提供一种具有良好的粘合性、抗封盖性能和崩解性的低取代羟丙基纤维素(L‑HPC)。更具体地，提供一种L‑HPC，其羟丙氧基含量为5至16质量％，并且长纤维颗粒的体积分数占所有L‑HPC颗粒的超过50.0％，其中根据动态图像分析，所有L‑HPC颗粒被分类为细颗粒、球形颗粒、所述长纤维颗粒和短纤维颗粒；以及含有所述L‑HPC的固体制剂。

Description

低取代羟丙基纤维素及固体制剂
技术领域
本发明涉及药物或食品领域中的固体制剂所包含的作为粘合剂或崩解剂的低取代羟丙基纤维素；以及该固体制剂。
背景技术
例如用作药物或保健食品的固体制剂由于该固体制剂中所包含的崩解剂吸水和溶胀而崩解。崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素(以下也称为“L-HPC”)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、淀粉和淀粉衍生物。
特别是在药物领域，在新开发的药物中不稳定药物增加，并且从药物相互作用的角度来看，可用的添加剂也有限。在这些情况下，L-HPC已被广泛用作非离子崩解剂或粘合剂，并且可以说是优选的添加剂。
片剂是药物或食品的固体剂型之一，是通过将粉末压缩成型为一定形状而得到的，具有容易处理等优点。片剂是最常用的，并且在制药领域中占总产量的约50％。
制备片剂的方法的实例包括干法直接压片、干法制粒压片、挤压制粒压片法和湿法制粒压片。
干法直接压片是将药物和赋形剂等的混合物直接压片以获得片剂的方法。干法直接压片的优点在于，与湿法制粒压片相比，可以省去制粒、干燥和尺寸调节的步骤，因此生产步骤简单并且可以显著降低生产成本。另一方面，与湿法制粒压片相比，趋于更容易发生诸如药物含量的均匀性、片剂之间的重量变化和压片失败等问题。
压片失败是压片步骤中的麻烦，其典型的例子包括粘结、粘合和封盖。特别地，封盖(capping)是片剂剥落成盖状的现象，并且在包衣、包装和运输片剂期间也可见到。有必要抑制封盖，因为除了异常的外观以外，药物含量也降低了。为了防止封盖，已经提出了加入低取代羟丙基纤维素(JP 2018-062653A)，其中羟丙氧基含量为5至16质量％，长纤维颗粒的体积分数为15至50％，短纤维颗粒的体积分数为23％至60％，或者加入低取代羟丙基纤维素(JP 2018-062654A)，其中羟丙氧基含量为5至16质量％，长纤维颗粒的体积分数为20至40％，短纤维颗粒的体积分数为26％至60％，并且短纤维颗粒的体积分数大于长纤维颗粒的体积分数，其中低取代羟丙基纤维素的所有颗粒都被分成细颗粒、球形颗粒以及由长和短纤维颗粒组成的纤维颗粒。
发明内容
然而，当将JP 2018-062653A或JP 2018-062654A中描述的L-HPC以低剂量用于干法直接压片等的时候，因为存在由粘合性不足而发生封盖的情况，因此存在改进的空间。
鉴于上述情况，本发明的目的是提供具有良好的粘合性、抗封盖性能和崩解性的低取代羟丙基纤维素。
为了实现上述目的而进行了广泛研究，结果发明人发现，具有受控含量的纤维颗粒，特别是长纤维颗粒的L-HPC，展现良好的粘合性、抗封盖性能和崩解性，从而完成了本发明。
在本发明的一个方面，提供一种低取代羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为5至16质量％，长纤维颗粒的体积分数占全部低取代羟丙基纤维素颗粒的超过50.0％，其中根据动态图像分析，所述全部低取代羟丙基纤维素颗粒被分类为细颗粒、球形颗粒、所述长纤维颗粒和短纤维颗粒；
其中
所述细颗粒的纤维长度小于40μm；
所述球形颗粒的纤维长度为40μm以上，并且由第一球形颗粒和第二球形颗粒组成，其中所述第一球形颗粒的伸长率为0.5以上，所述伸长率是纤维直径与纤维长度的比，并且所述第二球形颗粒的伸长率小于0.5，长径比为0.5以上，所述长径比是最小Feret直径与最大Feret直径的比，并且圆度为0.7以上，所述圆度是面积与颗粒的投影面积相同的圆的周长(PEQPC)与颗粒的实际周长(Preal)的比；
所述长纤维颗粒的纤维长度为200μm以上，伸长率小于0.5，并且由第一长纤维颗粒和第二长纤维颗粒组成，其中所述第一长纤维颗粒的长径比小于0.5，所述第二长纤维颗粒的长径比为0.5以上，并且圆度小于0.7；并且
所述短纤维颗粒的纤维长度为40μm以上且小于200μm，伸长率小于0.5，并且由第一短纤维颗粒和第二短纤维颗粒组成，其中所述第一短纤维颗粒的长径比小于0.5，所述第二短纤维颗粒的长径比为0.5以上，并且圆度小于0.7。
在本发明的另一方面，还提供一种包含低取代羟丙基纤维素的固体制剂。
根据本发明，可以制备具有良好粘合性、抗封盖性能和崩解性的高质量固体制剂。此外，即使低含量的L-HPC也可以使固体制剂具有良好的粘合性、抗封盖性能和崩解性，使得与传统的固体制剂相比，可以增加固体制剂中L-HPC以外的组分的含量，或者可以使片剂的尺寸更小。
附图说明
图1示出将L-HPC的“所有颗粒”分为四种颗粒类型的流程图：“细颗粒”、“长纤维颗粒(LF1和LF2)”、“短纤维颗粒(SF1和SF2)”和“球形颗粒(S1和S2)”。
具体实施方式
首先，将描述L-HPC。
在本说明书中，L-HPC颗粒分类为四种类型的颗粒：“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”、“球形颗粒”和“细颗粒”。图1示出将L-HPC的“所有颗粒”分类为“细颗粒”、“长纤维颗粒(LF1和LF2)”、“短纤维颗粒(SF1和SF2)”和“球形颗粒(S1和S2)”这四种颗粒类型的方法的流程图。
可以通过基于动态图像分析测量形状参数，如纤维长度(LEFI)、纤维直径(DIFI)、伸长率、长径比和圆度，来计算每种L-HPC颗粒的体积分数。动态图像分析是连续拍摄分散在诸如气体或溶剂的流体中的颗粒的图像，并且将图像二值化并进行分析以获得粒径或颗粒形状的方法。可以通过使用例如动态图像分析型粒径分布分析仪QICPIC/R16(由Sympatec GmbH制造)进行该分析。
将所有的颗粒A分为纤维长度(LEFI)为40μm以上的颗粒C和纤维长度小于40μm的细颗粒B。LEFI被定义为在颗粒轮廓内连接颗粒端部的最长直接路径的长度。配备有M7镜头的QICPIC/R16的检测极限为4.7μm，因此无法检测到LEFI小于4.7μm的颗粒。然而，LEFI小于4.7μm的颗粒的体积相对于所有L-HPC颗粒的体积非常小，因此对于本发明的目的而言可以忽略不计。
LEFI为40μm以上的颗粒C被分为伸长率为0.5以上的第一球形颗粒(S1)和伸长率小于0.5的颗粒D，其中伸长率是纤维直径(DIFI)与颗粒LEF的比(DIFI/LEFI)。DIFI被定义为颗粒的短径，并且通过将颗粒的投影面积除以颗粒的纤维分支的所有长度的总和来计算。
LEFI为40μm以上且伸长率小于0.5的颗粒D被分为长径比小于0.5的颗粒E和长径比为0.5以上的颗粒F，其中长径比是最小Feret直径(Fmin)与最大Feret直径(Fmax)之比(Fmin/Fmax)。每个颗粒的长径比大于0且不大于1。Feret直径是将颗粒置于其间的两条平行切线之间的距离。最大Feret直径(Fmax)是通过将方向从0°改变到180°来考虑所有可能取向的颗粒的切线对之间的最大距离，最小Feret直径(Fmin)是通过将方向从0°改变到180°来考虑所有可能取向的颗粒的切线对之间的最小距离。
LEFI为40μm以上、伸长率小于0.5且长径比小于0.5的纤维颗粒E被分为LEFI为200μm以上的第一长纤维颗粒(LF1)和LEFI小于200μm的第一短纤维颗粒(SF1)。
LEFI为40μm以上、伸长率小于0.5且长径比为0.5以上的颗粒F被分为圆度为0.7以上的第二球形颗粒(S2)和圆度小于0.7的纤维颗粒G。圆度是面积与颗粒的投影面积(AP)相同的圆的周长(PEQPC)与颗粒的实际周长(Preal)之比，并由以下等式定义。每个颗粒的圆度大于0且不大于1。圆度较小的颗粒具有更不规则的形状。EQPC是具有相等投影面积的圆的直径，并且被定义为面积与颗粒的投影面积相同的圆的直径，也称为Heywod直径。
Figure BDA0002630255290000051
LEFI为40μm以上、伸长率小于0.5、长径比为0.5以上且圆度小于0.7的纤维颗粒G被分为LEFI为200μm以上的第二长纤维颗粒(LF2)和LEFI小于200μm的第二短纤维颗粒(SF2)。
L-HPC的细颗粒的体积(Vm)可以通过以下等式来计算，其中每个细颗粒被假定是直径为EQPC的球。
Vm＝(π/6)×(EQPC)3×Nm，
其中Nm是样品中细颗粒的数量，并且EQPC是细颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值EQPC。
在本说明书中，将所有颗粒当中除了LEFI小于40μm的细颗粒以外的LEFI为40μm以上的颗粒分为被彼此区分的“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”和“球形颗粒”。该划分或分类是基于颗粒的上述形状参数，包括LEFI、伸长率、长径比和圆度。
<长纤维颗粒>
满足以下LF1或LF2定义的颗粒被分类为“长纤维颗粒”。
LF1：伸长率小于0.5、长径比小于0.5且LEFI(纤维长度)为200μm以上的颗粒，以及
LF2：伸长率小于0.5、长径比为0.5以上、圆度小于0.7且LEFI(纤维长度)为200μm以上的颗粒。
L-HPC的长纤维颗粒的体积(VLF)可以通过以下等式计算，其中每个长纤维颗粒被假定是底部直径为DIFI且高度为LEFI的圆柱体。
VLF＝(π/4)×(DIFI)2×(LEFI)×NLF，
其中NLF是样品中长纤维颗粒的数量，DIFI是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值DIFI，并且LEFI是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值LEFI。
根据上式分别计算出满足LF1定义的颗粒的体积和满足LF2定义的颗粒的体积，并且这些体积的总和表示L-HPC的长纤维颗粒的体积。
<短纤维颗粒>
满足以下SF1或SF2定义的颗粒被分类为“短纤维颗粒”。
SF1：伸长率小于0.5、长径比小于0.5、LEFI(纤维长度)为40μm以上且小于200μm的颗粒，以及
SF2：伸长率小于0.5、长径比为0.5以上、圆度小于0.7、LEFI(纤维长度)为40μm以上且小于200μm的颗粒。
L-HPC的短纤维颗粒的体积(VSF)可以通过以下等式计算，其中每个短纤维颗粒被假定是底部直径为DIFI且高度为LEFI的圆柱体，其方式与用于上述长纤维颗粒的方式相同。
VSF＝(π/4)×(DIFI)2×(LEFI)×NSF,
其中NSF是样品中短纤维颗粒的数量，DIFI是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值DIFI，并且LEFI是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值LEFI。
根据上式分别计算出满足SF1定义的颗粒的体积和满足SF2定义的颗粒的体积，这些体积的总和表示L-HPC的短纤维颗粒的体积。
<球形颗粒>
满足以下S1或S2定义的颗粒被分类为“球形颗粒”。
S1：LEFI(纤维长度)为40μm以上且伸长率为0.5以上的颗粒，以及
S2：LEFI(纤维长度)为40μm以上、伸长率小于0.5、长径比为0.5以上且圆度为0.7以上的颗粒。
L-HPC的球形颗粒的体积(VS)可以通过以下等式计算，其中每个球形颗粒被假定是直径为EQPC的球体。
VS＝(π/6)×(EQPC)3×NS，
其中NS是样品中球形颗粒的数量，EQPC是球形颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值EQPC。
根据上式分别计算出满足定义S1的颗粒的体积和满足定义S2的颗粒的体积，并且这些体积的总和表示L-HPC的球形颗粒的体积。
可以基于以上定义的体积Vm、VLF、VSF和VS由以下相应的等式计算L-HPC的每种类型的颗粒的体积分数。
细颗粒的体积分数＝{Vm/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
长纤维颗粒的体积分数＝{VLF/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
短纤维颗粒的体积分数＝{VSF/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
球形颗粒的体积分数＝{VS/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
如下确定每种类型的颗粒的体积分数，即长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒。在帧速率为500Hz，喷射器为4mm，分散压力为1bar的条件下，使用配备有定量进料器VIBRI/L、气流型分散器RODOS/L和M7镜头的动态图像分析型粒径分布分析仪QICPIC/R16(由Sympatec GmbH制造)。通过分析软件WINDOX5版本5.9.1.1分析成像颗粒的图形，以确定关于每种类型的颗粒的基于数量的中值EQPC、基于数量的中值LEFI、基于数量的中值DIFI、伸长率、长径比和圆度。基于所测量的值通过上述等式计算每种类型的颗粒的体积分数。注意，M7被用于分析的划分。
L-HPC的羟丙氧基含量为5.0至16.0质量％，优选为6.0至15.0质量％，更优选为7.0至14.0质量％。当羟丙氧基的含量小于5.0质量％时，吸水后L-HPC的溶胀性降低。当羟丙氧基含量超过16.0质量％时，L-HPC的水溶性增加，使得当在固体制剂中使用时崩解性变得不足。
L-HPC的羟丙氧基含量可以通过日本药典第十七版的“低取代羟丙基纤维素”中描述的测定法来测量。
L-HPC的长纤维颗粒的体积分数大于50.0％，优选为51.0至100.0％，更优选为52.5至99.0％，进一步优选为65.0至98.0％，特别优选为75.0至95.0％。当L-HPC的长纤维颗粒的体积分数小于50％时，向固体制剂中添加少量的L-HPC导致粘合性不足，从而引起封盖。
从L-HPC的良好流动性、高成型性(粘合性)和抗封盖性能的角度来看，L-HPC的短纤维颗粒的体积分数优选为小于50.0％，更优选为1.0至40.0％，进一步优选为2.0至35.0％，特别优选为3.0至25.0％。
从L-HPC的高成型性(粘合性)和抗封盖性能的角度来看，L-HPC的纤维颗粒的体积分数(即，长纤维颗粒和短纤维颗粒的体积分数之和)优选为80.0％以上，更优选为82.0至100.0％，进一步优选为85.0至99.0％，进一步更优选为88.0至98.0％，特别优选为90.0至98.0％。
从L-HPC的高成型性(粘合性)和抗封盖性能的角度来看，L-HPC的球形颗粒的体积分数优选为19.0％以下，更优选为0.0至18.0％，进一步优选为1.0至15.0％，特别优选为2.0至10.0％。
从L-HPC的良好流动性的角度来看，L-HPC的细颗粒的体积分数优选为20.0％以下，更优选为0.0至10.0％，进一步优选为0.3至2.0％，特别优选为0.5至1.0％。
从L-HPC的崩解性、成型性(粘合性)、抗封盖性能和流动性的角度来看，通过干法激光衍射法测定的L-HPC的基于体积的D50(中值直径)优选为30至200μm，更优选为70至180μm，进一步优选为78至160μm，特别优选为90至150μm，最优选为120至140μm。
从L-HPC的崩解性、成型性(粘合性)、抗封盖性能和流动性的角度来看，通过干法激光衍射法测定的L-HPC的基于体积的D90优选为100至500μm，更优选为240至480μm，进一步优选为260至450μm，特别优选为300至430μm，最优选为340-410μm。
在2bar的分散压力和2至10％的散射强度的条件下，根据夫琅和费衍射理论，通过使用激光衍射式颗粒尺寸分布分析仪Mastersizer 3000(由Malvern Panalytical Ltd.生产)以干式方法测量通过干式激光衍射法测得的L-HPC的基于体积的D50(中值直径)和D90。在基于体积的累积尺寸分布曲线中，确定对应于50％和90％累积值的直径。
当L-HPC包含在制剂中时，从有效成分的良好的粘合性、崩解性和保存稳定性的角度来看，L-HPC的水含量(基于干燥时的失重)优选为15.0质量％以下，更优选为0.1至10.0质量％。
L-HPC的水含量(基于干燥时的失重)可以根据日本药典第17版中的“低取代羟丙基纤维素”中引用的一般测试的“2.41干燥失重测试”来测定。
接下来，将描述用于准备上述L-HPC的方法。
该L-HPC可以通过包括以下步骤的方法来制备：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，得到碱纤维素；使碱纤维素与环氧丙烷反应，得到含有L-HPC的反应产物混合物；将反应产物混合物与水和酸混合，得到L-HPC的沉淀物(即，粗L-HPC)；洗涤沉淀物，得到L-HPC；干燥L-HPC，得到干燥的L-HPC；以及将干燥的L-HPC粉碎并且/或者筛分，得到L-HPC粉末。
首先，使浆粕和碱金属氢氧化物溶液彼此接触，得到碱纤维素。
浆粕的实例包括源自木材的浆粕和源自棉绒的浆粕。从不存在GMO(基因工程生物)的角度来看，浆粕优选源自木材。木材的树种的实例可包括针叶树，如松树、云杉和铁杉，以及硬木，如桉树和枫树。浆粕形状的实例包括片、碎片和粉末。
从粉碎步骤中适当促进粉碎的角度来看，浆粕的长度加权平均宽度优选为10至40μm，更优选为25至35μm。从调整效率或与碱金属氢氧化物溶液的混溶性的角度来看，浆粕的长度加权平均长度优选为0.1至3.0mm。
浆粕的长度加权平均宽度和长度加权平均长度可以通过根据JIS(日本工业标准)P 8226的方法(自动光学分析)来测量。例如，可以使用Kayaani纤维长度分析仪FS300(由Metso Automation生产)来进行测量。
碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾。从经济的角度来看，碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠。作为碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠水溶液。从碱纤维素的均匀性和反应效率的角度来看，碱金属氢氧化物水溶液中的碱金属氢氧化物的浓度优选为20至50质量％。
在使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触之后，可以对碱纤维素进行压缩以获得包含期望量的碱金属氢氧化物的碱纤维素。
从环氧丙烷的反应效率的角度来看，碱纤维素的碱金属氢氧化物含量优选为5至35质量％。碱纤维素中碱金属氢氧化物的含量可以通过用具有已知浓度的酸(例如硫酸)中和滴定碱纤维素来测量。
用于将浆粕与碱金属氢氧化物溶液混合的混合温度优选为20至80℃。用于将浆粕与碱金属氢氧化物溶液混合的混合时间优选为5至120分钟。
接下来，使碱纤维素与环氧丙烷反应，得到含有L-HPC的反应产物混合物。
从反应可控性的角度来看，优选在自转式反应器、具有内部搅拌器的反应器等中进行反应，反应器优选能够通过夹套来调节内部温度。从环氧丙烷的反应效率的角度来看，相对于100质量份的无水浆粕，环氧丙烷的量优选为5.5至30.0质量份。
从反应可控性和生产率的角度来看，反应温度优选为40至80℃。从反应可控性和生产率的角度来看，反应时间优选为0.5至6小时。
接下来，将反应产物混合物与水和酸混合，得到L-HPC的沉淀物(即，粗L-HPC)。
混合可以例如在具有内部搅拌器、夹套双轴捏合器等的反应器中进行。
从反应产物(L-HPC)的溶解性的角度来看，相对于100质量份的碱纤维素，水的量优选为100至1000质量份。注意，可以一次性使用(或添加)所述量的水，或者可以分多次使用(或添加)所述量的水。
酸的实例包括乙酸和盐酸。从减少L-HPC中残留的碱金属氢氧化物的量的角度来看，酸的量优选为碱纤维素中包含的碱金属氢氧化物的当量的95％至100％。酸可以原样使用或作为酸和水的混合物使用。从避免反应产物混合物和酸之间的局部中和反应的角度来看，优选作为该酸和水的混合物使用该酸。
此外，可以将反应产物混合物与含有酸的酸水溶液混合，该酸的量对应于中和碱纤维素中所含的碱金属氢氧化物所需的当量的一部分，使得反应产物的一部分可以被溶解。或者，可以将反应产物混合物与含有酸的酸水溶液混合，该酸的量对应于中和可以混合的碱纤维素中所含的碱金属氢氧化物所需的当量，使得反应产物可以完全不溶解以沉淀L-HPC。
当一部分反应产物被溶解时，进一步添加包含酸的酸水溶液，直到其达到中和碱纤维素中所含的碱金属氢氧化物以沉淀L-HPC所需的当量。
从反应产物的溶解性的角度来看，混合温度优选为5至80℃。混合温度可以通过夹套温度来控制。
接下来，洗涤L-HPC的沉淀物以获得L-HPC。
洗涤步骤可以包括例如使沉淀物与水接触以获得混合物，然后用脱水器使混合物脱水。从可洗性的角度来看，用于洗涤的水的温度优选为50℃以上。从经济效率的角度来看，相对于100质量份的碱纤维素，用于洗涤的水的量优选为1000至10000质量份。
脱水器的实例包括压力式脱水器和间歇式离心脱水器。可以选择间歇式离心脱水器的离心效果以进行充分的脱水，并且从生产率的角度来看，优选为500G以上的离心加速度。
接下来，将通过洗涤获得的L-HPC干燥以获得干燥的L-HPC。
可以通过使用干燥器来进行干燥。干燥器的实例包括流化床干燥器、气流干燥器、箱式干燥器、振动干燥器、自然对流型恒温烤箱、强制对流恒温烤箱、强制对流恒温恒湿烤箱和柜式干燥器。从干燥效率的角度来看，干燥温度可以优选为60至120℃。从生产率的角度来看，干燥时间可以优选为0.5至36小时。
接下来，将干燥的L-HPC粉碎并且/或者筛分以获得L-HPC粉末。
可以使用粉碎机进行粉碎。粉碎机的实例优选包括冲击式粉碎机，如锤式磨机、冲击式磨机和Victory磨机。可以根据L-HPC的目标粒径分布适当地选择粉碎机中的筛网直径(screen diameter)。优选为0.1mm至6.0mm。可以根据筛分机的类型或L-HPC的目标体积分数适当地选择粉碎条件。
可以使用振筛机进行筛分。振筛机的实例包括振动筛分机、平面运动筛分机和Ro-Tap型筛分机。
振动筛分机的实例包括波纹流K和R筛网(由Kobukuro Techno Co.,Ltd.生产)、低扬程K和R筛网(由Kobukuro Techno Co.,Ltd.生产)、电磁筛网(由Sinfonia TechnologyCo.,Ltd.生产)、电磁式labo筛分机(由Fritsch GmbH生产)、RV筛网(由SinfoniaTechnology Co.,Ltd.生产)、平衡筛网(由Sinfonia Technology Co.,Ltd.生产)、BM筛网(由Sinfonia Technology Co.,Ltd.生产)、波筛网(由Sinfonia Technology Co.,Ltd.生产)、线性驱动筛网(由Sinfonia Technology Co.,Ltd.生产)、陀螺筛网(由SinfoniaTechnology Co.,Ltd生产)、橡胶弹簧筛网(由Sinfonia Technology Co.,Ltd.生产)、格筛进料器(由Sinfonia Technology Co.,Ltd.生产)和圆形振动筛分机(由DaltonCorporation生产)。
平面运动筛分机的实例包括铝方形筛子(由Meiji Machine Co.,Ltd.生产)、平面筛子(由Meiji Machine Co.,Ltd.生产)、回旋筛子(由Meiji Machine Co.,Ltd.生产)、陀螺筛子(由TOKUJU CORPORATION生产)、ROTEX筛子(由ROTEX Co.,Ltd.生产)和Allgaier筛子(由Allgaier Co.,Ltd.生产)。
Ro-Tap型筛分机的实例包括Ro-Tap型振动筛分机(由TAKEDA Corporation和Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)和BS振动筛分机(由SEISHIN ENTERPRISE Co.,Ltd.生产)。
从工业可用性的角度来看，筛子中的有效筛分面积优选为0.0001至1,000m2，更优选为0.0010至100m2。
可以根据目的适当地选择筛子中的筛分表面的开口。从处理速率或L-HPC的流动性、崩解性和粘合性的角度来看，优选为0.045至0.500mm，更优选为0.060至0.300mm。
可以根据目的适当地选择筛子中的筛分表面的线径。从强度的角度来看，优选为0.001至5.0mm，更优选为0.01至1.0mm。
可以根据要使用的筛分机的类型或L-HPC的目标体积分数来适当地选择筛分条件。这样，可以回收过筛的部分、筛上残留物或以所需比例包含前者和后者的混合物。
可以根据L-HPC的目标粒径分布来适当地选择从L-HPC的筛分开始到L-HPC的筛分完成的筛分时间、以及回收过筛的部分或筛上残留物的时间。从生产率的角度来看，它们优选为总共0.1至12小时。
接下来，将描述包含上述L-HPC的固体制剂。
固体制剂的剂型的实例包括片剂、颗粒剂和细颗粒剂。从易于处理和最常用的角度来看，片剂是优选的。通过将包含L-HPC的粉末状组合物制粒来获得颗粒剂和细颗粒剂。可以将颗粒剂或细颗粒剂填充到胶囊中。
固体制剂可以任选地包含有效成分和/或添加剂。
有效成分没有特别限制，只要可以口服即可。有效成分的实例包括药物产品中使用的药物和保健食品中使用的有效成分，如具有营养功能要求的食品、特定保健用途的食品和具有功能要求的食品。如果需要，可以包含两种或更多种类型的有效成分。可以使用市售的有效成分。
在药物产品中使用的药物的实例包括用于中枢神经系统的药物、用于心血管系统的药物、用于呼吸系统的药物、用于消化系统的药物、抗生素、镇咳祛痰药、抗组胺药、解热消炎镇痛药、利尿剂、自主神经药、抗疟药、止泻药、精神药物以及维生素及其衍生物。
用于中枢神经系统的药物的实例包括安定、艾地苯醌、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝基安定、苯妥英钠、对乙酰氨基酚、乙柳酰胺、酮洛芬和氯二氮杂卓。
用于心血管系统的药物的实例包括莫斯多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、潘生丁、呋塞米、氨苯地平、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、哌多洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依特芬灵、洋地黄毒苷和盐酸阿普洛尔。
用于呼吸系统的药物的实例包括氨来呫诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚。
用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡作用的苯并咪唑药物，如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西咪替丁；雷尼替丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶；和5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸酞氨西林、盐酸巴坎西林、头孢克洛和红霉素。
镇咳祛痰药的实例包括盐酸那可汀、柠檬酸喷托维林、异柠檬酸4-二甲氨基-2,2-异丙基苯基戊腈和二甲啡烷磷酸盐。
抗组胺药的实例包括马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。
解热消炎镇痛药的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、舒比林、阿司匹林和酮洛芬。
利尿剂的实例包括咖啡因。
自主神经药的实例包括磷酸二氢可待因、dl-甲基麻黄碱盐酸盐、硫酸阿托品、氯化乙酰胆碱和新斯的明。
抗疟药的实例包括盐酸奎宁。
止泻药的实例包括盐酸洛哌丁胺。
精神药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、糠醛胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。
保健食品中使用的有效成分的实例包括上述维生素及其衍生物、矿物质、类胡萝卜素、氨基酸及其衍生物、植物提取物和保健食品材料。
矿物的实例包括钙、镁、锰、锌、铁、铜、硒、铬、硫和碘。
类胡萝卜素的实例包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素、隐黄质、玉米黄素、番茄红素、虾青素和多胡萝卜素。
氨基酸的实例包括酸性氨基酸、碱性氨基酸、中性氨基酸和酸性氨基酸酰胺。
酸性氨基酸的实例包括天冬氨酸和谷氨酸。
碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
中性氨基酸的实例包括直链脂肪族氨基酸，如丙氨酸和甘氨酸；支链脂族氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；羟氨基酸，如丝氨酸和苏氨酸；含硫氨基酸，如半胱氨酸和蛋氨酸；芳香氨基酸，如苯丙氨酸和酪氨酸；杂环氨基酸，如色氨酸；和亚氨基酸，如脯氨酸。
酸性氨基酸酰胺的实例包括天冬酰胺和谷氨酰胺。
氨基酸衍生物的实例包括乙酰谷氨酰胺、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙酰基酪氨酸、乙酰羟脯氨酸、5-羟脯氨酸、谷胱甘肽、肌酸、S-腺苷甲硫氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰谷氨酰胺、多巴、丙氨酰谷氨酰胺、肉碱和γ-氨基丁酸。
植物提取物的实例包括芦荟提取物、蜂胶提取物、伞菌属(agaricus)提取物、人参提取物、银杏叶提取物、姜黄提取物、姜黄素、发芽糙米提取物、香菇菌丝体提取物、悬钩子(Rubus suavissimus)提取物、甜绣球叶提取物、桑黄(Fomes yucatensis)提取物、芝麻提取物、大蒜提取物、玛咖(Lepidium meyenii)提取物、虫草(Cordyceps sinensis)提取物、甘菊提取物和红辣椒提取物。
保健食品材料的实例包括蜂王浆；膳食纤维；蛋白质；双歧杆菌；乳酸菌；壳聚糖；酵母；氨基葡萄糖；卵磷脂；多酚；动物、鱼类和贝类的软骨；甲鱼；乳铁蛋白；淡水蛤；二十碳五烯酸；锗；酶；肌酸；肉碱；柠檬酸；覆盆子酮；辅酶Q10；甲磺酰甲烷；和与磷脂结合的大豆肽。
添加剂的实例包括崩解剂、粘合剂、增量剂、调味成分、香料和润滑剂。如果需要，可以包含两种或更多种添加剂。可以使用市售的添加剂。
崩解剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预糊化的淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素和交聚维酮。
粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。
增量剂的实例包括赤藓糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、磷酸钙和硫酸钙。
调味成分的实例包括柠檬酸、酒石酸和苹果酸。
香料的实例包括薄荷醇、薄荷油和香草醛。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。
从粘合性、崩解性和保存稳定性的角度来看，固体制剂中L-HPC含量优选为2至50质量％，更优选为2至30质量％，进一步优选为3至20质量％。特别地，当使用上述L-HPC时，即使将L-HPC含量降低至优选1至4.5质量％，更优选1至3.5质量％，也可以赋予固体制剂良好的硬度和崩解性，并且可以防止封盖。
固体制剂中有效成分的含量没有特别限制。从药物功效或效果的角度来看，优选为0.05至98.95质量％，更优选为0.1至97.9质量％，进一步优选为0.5至96.5质量％。
从例如片剂的成型性、崩解性和/或有效成分的溶解的角度来看，固体制剂中添加剂含量优选为0.05至98.95质量％，更优选为0.1至97.9质量％，进一步优选为0.5至96.5质量％。
可以通过用于制备片剂的方法来制备作为固体制剂之一的片剂，该方法包括以下步骤：将L-HPC和任选的有效成分和/或任选的添加剂混合以获得用于压片的粉末；和将所得的粉末压片以获得片剂。
压片的实例包括干式直接压片、湿式搅拌制粒压片、流化床制粒压片和干式制粒压片。从生产过程的简单性、与湿式搅拌制粒压片相比更简化的生产工艺以及显著降低生产成本的角度来看，优选干式直接压片。可以通过使用压片机，如旋转压片机和单冲压片机来进行压片。
在压片步骤中可以使用任选的润滑剂。
润滑剂的实例包括滑石粉；硬脂酸镁；硬脂酸钙；硬脂富马酸钠；蔗糖脂肪酸酯；蜡类，如石蜡和巴西棕榈蜡；以及硬化油，如硬化的蓖麻油、硬化的菜籽油和硬化的牛脂油。相对于100质量份的用于压片的粉末(润滑剂除外)，润滑剂的量优选为0.05至2.0质量份。使用润滑剂的润滑可以是外部润滑或内部润滑。
从操作性和摄取性的角度来看，片剂直径优选为3至20mm。从可操作性和摄取性的角度来看，片剂重量优选为每片70至700mg。从压片硬度和减少压片紊乱的角度来看，压片期间的压片压力优选为3至20kN。
实施例
将参考实施例和比较例详细描述本发明。不应解释为本发明限于实施例或受实施例限制。
实施例1
将600g(按无水含量计为566g)粉状浆粕放入反应器中，该粉状浆粕源自松木，其长度加权平均宽度为26μm、长度加权平均长度为0.5mm，该反应器具有内部搅拌器并且内部体积为10L，在搅拌的同时加入240g的35质量％的氢氧化钠水溶液。然后，将粉状浆粕和氢氧化钠水溶液在45℃的夹套温度混合30分钟，得到含有10质量％的氢氧化钠的碱纤维素。
接下来，用氮气吹扫反应器，并向其中加入90.6g的环氧丙烷(相对于100质量份的无水浆粕为16.0质量份)，在60℃搅拌反应2小时，得到920g含有L-HPC的反应产物混合物。
接下来，将6300g(中和当量的100％)的量的通过将水与冰醋酸混合而制备的2质量％的乙酸水溶液加入到反应器中，并在60℃的夹套温度搅拌进行中和以沉淀出粗L-HPC。
之后，将粗L-HPC用60℃的水洗涤(相对于100质量份的碱纤维素为2500质量份)，并通过间歇式离心脱水以1000G的离心加速度进行脱水，然后在柜式干燥器中在80℃干燥18小时，得到干燥的L-HPC。
将干燥的L-HPC在筛网直径为0.5mm的冲击式磨机(由Hosokawa Micron Ltd.生产的Victory Mill VP-1)中进行粉碎，得到粉碎的L-HPC。
将全部粉碎的L-HPC放入平面运动筛分机(由TOKUJU Corporation生产的Gyro-Sifter GS-A1H)中，用200目的筛子(有效筛分面积为0.14m2，筛孔为77μm，线径为50μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟。收集过筛的部分，得到水含量(基于干燥时的重量损失)为2.0质量％的L-HPC。
对获得的L-HPC进行羟丙氧基含量、中值直径(D50)、D90和各种形状的颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的体积分数的测量。结果示于表1。
<片剂评价>
(1)对乙酰氨基酚片剂的制备
将490g的对乙酰氨基酚(细粉级，由Yamamoto Chemical Industry Co.,Ltd.生产)置于流化床制粒机(由Powrex Corporation生产的Multiplex MP-01)中，并且在以下条件下用200g的5质量％的羟丙基甲基纤维素的水溶液(羟丙氧基含量为8.8质量％，甲氧基含量为29.0质量％，在2质量％水溶液中测定的在20℃的粘度为3.0mPa·s)对其进行喷雾的同时制粒：进气温度为60℃，气流为0.5至0.7m3/min，排气温度为30至35℃，喷雾空气压力为200kPa，喷雾速率为10g/min。随后，将制粒产物干燥，直至排气温度为45℃，然后使其通过具有500μm筛孔的筛子，得到含有98质量％对乙酰氨基酚的对乙酰氨基酚颗粒。
将95至97质量份的所获得的对乙酰氨基酚颗粒与3至5质量份的L-HPC混合以使总量为100质量份，得到用于压片的粉末。接下来，将用于压片的粉末与1.0质量份的作为润滑剂的硬脂酸镁混合，并用旋转式压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.生产的VIRGO)以10kN的压片压力和20rpm的压片速度进行压片，制得对乙酰氨基酚片剂，其直径(片剂直径)为8mm，曲率半径为6.5mm，片剂质量为200mg。
(2)氨基葡萄糖片剂的制备
此外，作为第二种配方，将40质量份的氨基葡萄糖(由Koyo Chemical Co.,Ltd.生产的Koyo氨基葡萄糖SC)与57质量份的乳糖(由Freund Corporation生产的Dilactose S)和3质量份的L-HPC混合，得到用于压片的粉末。接下来，将用于压片的粉末与0.5质量份的作为润滑剂的硬脂酸镁混合，并使用旋转压片机(VIRGO，由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)以12kN的压片压力和20rpm的压片速度进行压片，得到葡糖胺片剂，其直径(片剂直径)为8mm，曲率半径为6.5mm，片剂质量为300mg。
(3)封盖发生率的评价
评价所获得的片剂的封盖发生率。结果示于表1。通过以下方式获得片剂的封盖发生率：将50个片剂置于脆碎度测试仪(TA，由ERWEKA GmbH生产)的转鼓中；将转鼓以25rpm旋转500次，持续20分钟；然后计数发生封盖的片剂的数量，即，分为两层的片剂的数量，用于通过下式计算封盖发生率。
封盖发生率(％)＝{(发生封盖的片剂的数量)/50}×100
(4)片剂硬度和崩解时间的评价
评价了对乙酰氨基酚片剂和葡萄糖氨基片剂的硬度和崩解时间。结果示于表1。使用片剂硬度计(TBH-125，由ERWEKA GmbH生产)以1mm/sec的速度在片剂的直径方向上施加载荷，测量片剂破裂时的最大破裂强度作为片剂的硬度。根据日本药典第十七版的崩解测试方法(测试溶液：水，无盘)，使用片剂崩解测试仪(NT-400，由Toyama Sangyo Co.,Ltd.生产)测量片剂的崩解时间。
实施例2
以与实施例1相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.0质量％的L-HPC，不同之处在于，将干燥的L-HPC在冲击式磨机(Victoria mill VP-1，由HosokawaMicron Ltd.生产)中进行粉碎，筛网直径为0.3mm，然后用100目筛(有效筛分面积为0.14m2，筛孔为154μm，线径为100μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟；然后将过筛的部分用350目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为38μm，线径为35μm，由KansaiWire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟，回收筛子上的残留物。以与实施例1相同的方式测量羟丙氧基含量、中值直径(D50)、D90、各种形状的颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的体积分数以及片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
实施例3
以与实施例1相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.5质量％的L-HPC，不同之处在于，在反应中使用源自松木的长度加权平均宽度为30μm且长度加权平均长度为0.5mm的粉状浆粕；用筛网直径为0.3mm的冲击式磨机(Victory Mill VP-1，由Hosokawa Micron Ltd.生产)粉碎干燥的L-HPC，然后用100目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为154μm，线径为100μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟，收集过筛的部分。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
实施例4
以与实施例1相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.0重量％的L-HPC，不同之处在于，用筛网直径为0.5mm的冲击式磨机(Victory Mill VP-1，由HosokawaMicron Ltd.生产)粉碎干燥的L-HPC，然后用350目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为38μm，线径为35μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟，收集筛子上的残留物。以与实施例1相同的方式评价羟丙氧基含量、中值粒径(D50)、D90和各种形状的颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的体积分数以及片剂的硬度和崩解时间。结果示于表1。
实施例5
以与实施例1相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.0质量％的L-HPC，不同之处在于，在粉碎之后用80目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为198μm，线径为120μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟；然后用350目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为38μm，线径为35μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)进一步筛分过筛的部分20分钟，收集筛子上的残留物。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。
结果示于表1。
实施例6
将以与实施例3相同的方式获得的干燥的L-HPC用200目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为77μm，线径为50μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟，收集筛子上的残留物，以获得水含量(基于干燥时的重量损失)为2.5质量％的L-HPC。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
实施例7
以与实施例2相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.7质量％的L-HPC，不同之处在于，将环氧丙烷的量改变为65.7g(相对于100重量份的无水木浆为11.6质量份)。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
实施例8
以与实施例2相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.1质量％的L-HPC，不同之处在于，将环氧丙烷的量改变为121g(相对于100重量份的无水木浆为21.6质量份)。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
比较例1
以与实施例2相同的方式制备水含量(基于干燥时的重量损失)为2.0质量％的L-HPC，不同之处在于，粉碎干燥的L-HPC，然后用100目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为154μm，线径为100μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟，收集过筛的部分。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
比较例2
将324g(按无水含量计为300g)的源自松木的长度加权平均长度为2.56mm且长度加权平均宽度为26μm的片状浆粕浸入43％质量的氢氧化钠水溶液中，然后将其压缩，得到663g的碱纤维素，其含有22.0质量％的氢氧化钠。
将获得的碱纤维素放入内部容积为5L的自转式反应器中，然后用氮气吹扫反应器，并将77g(相对于100质量份的无水木浆粕为25.7质量份)的环氧丙烷放入反应器中。在50℃的夹套温度通过搅拌使碱纤维素与环氧丙烷反应2小时，然后在60℃反应1小时，得到740g含有L-HPC的反应产物混合物。
接下来，将包含L-HPC的反应产物混合物和通过将冰醋酸与水混合而制备的199g(中和当量的30％)的33质量％的乙酸水溶液放入捏合机反应器中。将含有L-HPC的反应产物混合物分散在乙酸水溶液中，然后在45℃的夹套温度搅拌40分钟以溶解一部分L-HPC。
然后，将通过将冰醋酸与水混合而制备的464g(中和当量的70％)的33质量％的乙酸水溶液加入到反应产物混合物中，用于完全中和以沉淀出粗L-HPC。
将粗L-HPC沉淀物分散在3000重量份的约90℃的热水中，用间歇式离心分离机以1000G的离心加速度洗涤并脱水，并且在柜式干燥器中在80℃干燥18小时，得到干燥的L-HPC。
用具有0.3mm筛网的冲击式磨机(Victory Mill VP-1，由Hosokawa Micron Ltd.生产)粉碎干燥的L-HPC。
将全部粉碎产物放入平面运动筛分机(Gyro-Sifter GS-A1H，由TOKUJUCorporation生产)中，并用100目筛(有效筛分面积为0.14m2，网孔为154μm，线径为100μm，由Kansai Wire Netting Co.,Ltd.生产)筛分20分钟，收集过筛的部分，用于获得水含量(基于干燥时的重量损失)为2.1重量％的L-HPC。以与实施例1相同的方式评价片剂的封盖发生率、硬度和崩解时间。结果示于表1。
从实施例1和比较例1和2的结果发现，当制备并评价包含长纤维颗粒的体积分数超过50.0％的L-HPC的片剂(作为固体制剂)时，封盖发生率降低。
此外，从实施例1至8的结果发现，随着L-HPC中长纤维颗粒的体积分数增加，以及随着L-HPC的量增加，有利效果进一步增强。另外，从实施例7和8的结果，确认了对于具有不同含量的羟丙氧基的L-HPC，有利效果相同。
另外发现，对于片剂的硬度，随着L-HPC中长纤维颗粒的体积分数增加，以及L-HPC的量增加，可以获得更高的硬度值。至于崩解时间，随着L-HPC的量增加，在短时间内观察到崩解。令人惊讶地发现，随着L-HPC中长纤维颗粒的体积分数增加，尽管呈现出高的片剂成型性，但是无论L-HPC中长纤维颗粒的体积分数如何，都观察到相同程度的快速崩解。这可能归因于如下事实：在L-HPC中以高体积分数包含具有强溶胀力的长纤维颗粒。
Figure BDA0002630255290000231

Claims (5)

1.一种低取代羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为5至16质量％，长纤维颗粒的体积分数占全部低取代羟丙基纤维素颗粒的超过50.0％，其中根据动态图像分析，所述全部低取代羟丙基纤维素颗粒被分类为细颗粒、球形颗粒、所述长纤维颗粒和短纤维颗粒；
其中
所述细颗粒的纤维长度小于40μm；
所述球形颗粒的纤维长度为40μm以上，并且由第一球形颗粒和第二球形颗粒组成，其中所述第一球形颗粒的伸长率为0.5以上，所述伸长率是纤维直径与纤维长度的比，并且所述第二球形颗粒的伸长率小于0.5，长径比为0.5以上，所述长径比是最小Feret直径与最大Feret直径的比，并且圆度为0.7以上，所述圆度是面积与颗粒的投影面积相同的圆的周长PEQPC与颗粒的实际周长Preal的比；
所述长纤维颗粒的纤维长度为200μm以上，伸长率小于0.5，并且由第一长纤维颗粒和第二长纤维颗粒组成，其中所述第一长纤维颗粒的长径比小于0.5，所述第二长纤维颗粒的长径比为0.5以上，并且圆度小于0.7；并且
所述短纤维颗粒的纤维长度为40μm以上且小于200μm，伸长率小于0.5，并且由第一短纤维颗粒和第二短纤维颗粒组成，其中所述第一短纤维颗粒的长径比小于0.5，所述第二短纤维颗粒的长径比为0.5以上，并且圆度小于0.7。
2.根据权利要求1所述的低取代羟丙基纤维素，其中由所述长纤维颗粒和所述短纤维颗粒组成的纤维颗粒的体积分数为80.0％以上。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的低取代羟丙基纤维素，其中所述球形颗粒的体积分数为19.0％以下。
4.一种固体制剂，其包含权利要求1-3中任一项所述的低取代羟丙基纤维素。
5.根据权利要求4所述的固体制剂，其中所述固体制剂是片剂。
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